Levenium
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LEVENIUM LEVENIUM
Composición:
Principio activo: levetiracetam;
Cada comprimido recubierto con película contiene 250 mg, 500 mg, 750 mg o 1000 mg de levitiracetam;
Excipientes:
Comprimidos de 250 mg: almidón de maíz, povidona, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry Blue 03B50622: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, índigo carmín FCF laca de aluminio (E 133);
Comprimidos de 500 mg: almidón de maíz, povidona, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry Yellow 03F52321: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000, talco, óxido de hierro amarillo (E 172);
Comprimidos de 750 mg: almidón de maíz, povidona, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry Orange 03B53743: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, amarillo ocaso FCF laca de aluminio (E 110), óxido de hierro rojo (E 172), índigo carmín laca de aluminio (E 132);
Comprimidos de 1000 mg: almidón de maíz, povidona, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry White YS-1-7003: dióxido de titanio (E 171), hipromelosa, macrogol 400, polisorbato 80.
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Propiedades físico-químicas principales:
Comprimidos de 250 mg: comprimidos bicóncavos en forma de cápsula, recubiertos con película de color azul, lisos por un lado y con una línea de fractura por el otro;
Comprimidos de 500 mg: comprimidos bicóncavos ovales, recubiertos con película de color amarillo claro, lisos por un lado y con una línea de fractura por el otro;
Comprimidos de 750 mg: comprimidos bicóncavos en forma de cápsula, recubiertos con película de color naranja claro, lisos por un lado y con una línea de fractura por el otro;
Comprimidos de 1000 mg: comprimidos bicóncavos ovales, recubiertos con película de color blanco, lisos por un lado y con una línea de fractura por el otro.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antiepilépticos. Levitiracetam. Código ATC N03A X14.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinamia.
El levetiracetam es un derivado del pirrolidón (el enantiómero S de la alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida), cuya estructura química difiere de la de los fármacos antiepilépticos conocidos.
El mecanismo de acción del levetiracetam no está completamente esclarecido, pero se sabe que difiere del mecanismo de acción de los fármacos antiepilépticos conocidos. Según estudios realizados in vitro e in vivo, se supone que el levetiracetam no altera las características fundamentales de la célula nerviosa ni la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro mostraron que el levetiracetam influye en los niveles intraneuronales de Ca²⁺ mediante la inhibición parcial de la corriente a través de los canales de Ca²⁺ de tipo N y la reducción de la liberación de Ca²⁺ desde los depósitos intraneuronales. Asimismo, contrarresta parcialmente la inhibición del flujo regulado por GABA y glicina inducida por el zinc y las β-carbolinas. Además, en estudios in vitro, el levetiracetam se unió a sitios específicos en los tejidos cerebrales de roedores. El sitio de unión es la proteína de las vesículas sinápticas 2A, que participa en la fusión de las vesículas y en la liberación de neurotransmisores. La afinidad (en orden de rango) del levetiracetam y sus análogos con la proteína de las vesículas sinápticas 2A correlacionó con la potencia de su efecto anticonvulsivo en modelos de epilepsia auditiva en ratones. Estos resultados sugieren que la interacción entre el levetiracetam y la proteína de las vesículas sinápticas 2A podría explicar parcialmente el mecanismo de acción antiepiléptica del fármaco.
El levetiracetam proporciona protección contra convulsiones en una amplia gama de modelos de crisis parciales y generalizadas primarias en animales, sin provocar efecto proconvulsivo. El metabolito principal es inactivo.
En humanos, la actividad del fármaco ha sido confirmada tanto en crisis epilépticas focales como generalizadas (manifestaciones epiléptiformes/reacción fotoparoxística), lo que indica un amplio espectro del perfil farmacológico del levetiracetam.
Farmacocinética.
El levetiracetam se caracteriza por una alta solubilidad y permeabilidad. Su farmacocinética es lineal, independiente del tiempo y presenta una baja variabilidad inter e intra-sujeto. Tras la administración repetida, el aclaramiento no cambia. No se han observado efectos del sexo, raza o ritmo circadiano sobre la farmacocinética. El perfil farmacocinético fue similar en voluntarios sanos y pacientes epilépticos.
Debido a la absorción completa y lineal, los niveles plasmáticos del fármaco pueden predecirse a partir de la dosis oral de levetiracetam expresada en mg/kg de peso corporal. Por lo tanto, no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam.
En adultos y niños se observó una fuerte correlación entre la concentración del fármaco en saliva y en plasma (la relación concentración saliva/plasma osciló entre 1 y 1,7 tras la administración de tabletas para uso oral y a las 4 horas tras la toma de la solución oral).
Adultos y adolescentes
Absorción.
El levetiracetam se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100 %. Las concentraciones máximas en plasma (Cmax) se alcanzan a las 1,3 horas tras la toma del fármaco. El estado de equilibrio se alcanza tras 2 días de tratamiento con dosis dos veces al día. Las concentraciones máximas (Cmax) suelen ser de 31 y 43 µg/ml tras una dosis única de 1000 mg y tras una dosis repetida de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. El grado de absorción no depende de la dosis ni se modifica por la ingesta de alimentos.
Distribución.
No existen datos sobre la distribución del fármaco en los tejidos humanos. Ni el levetiracetam ni su metabolito principal se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución del levetiracetam oscila entre 0,5 y 0,7 l/kg, lo que equivale aproximadamente al volumen total de agua corporal.
Metabolismo.
El metabolismo del levetiracetam en humanos es insignificante. La vía principal de metabolismo (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. Las isoformas del citocromo P450 hepático no participan en la formación del metabolito principal – ucb L057. La hidrólisis del grupo acetamida se observó en numerosos tejidos, incluyendo células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.
Asimismo, se han identificado dos metabolitos secundarios: uno formado por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6 % de la dosis) y otro por apertura del anillo pirrolidónico (0,9 % de la dosis).
Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6 % de la dosis.
No se observó conversión cruzada de los enantiómeros del levetiracetam ni de su metabolito principal en condiciones in vivo.
En estudios in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal no inhibieron la actividad de las principales isoformas del citocromo P450 hepático humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), ni la de las glucuroniltransferasas (UGT1A1 y UGT1A6) ni la epóxido hidrolasa. Además, el levetiracetam no inhibe in vitro la glucuronidación del ácido valproico.
En cultivos de hepatocitos humanos, el levetiracetam mostró un efecto débil o nulo sobre la conjugación de CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. A concentraciones elevadas (680 µg/ml), el levetiracetam indujo débilmente CYP2B6 y CYP3A4, pero a concentraciones similares a la Cmax tras la administración repetida de 1500 mg dos veces al día, este efecto no fue biológicamente significativo. Los datos in vitro e in vivo sobre interacciones con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que no se espera una inducción enzimática significativa in vivo. Por lo tanto, las interacciones del levetiracetam con otras sustancias son poco probables.
Eliminación.
El periodo de semivida de eliminación del fármaco en plasma en adultos fue de 7±1 h y no dependió de la dosis, la vía de administración ni de la administración repetida. El aclaramiento total medio fue de 0,96 ml/min/kg.
Aproximadamente el 95 % de la dosis se excreta principalmente por vía renal (cerca del 93 % de la dosis se elimina en 48 horas). Solo el 0,3 % de la dosis se excreta en heces.
La excreción acumulada en orina de levetiracetam y su metabolito principal fue del 66 % y del 24 % de la dosis, respectivamente, durante las primeras 48 horas. El aclaramiento renal del levetiracetam y del ucb L057 es de 0,6 y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que el levetiracetam se elimina mediante filtración glomerular seguida de reabsorción tubular, y que el metabolito principal también se excreta mediante secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación del levetiracetam se correlaciona con el aclaramiento de creatinina.
Pacientes de edad avanzada.
En pacientes de edad avanzada, el periodo de semivida aumenta aproximadamente un 40 % (10-11 horas). Esto se debe a la disminución de la función renal en esta población (ver sección «Posología y forma de administración»).
Alteraciones de la función renal.
El aclaramiento total aparente del levetiracetam y de su metabolito principal se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam según el aclaramiento de creatinina (ver sección «Posología y forma de administración»).
En pacientes con anuria en etapa terminal de enfermedad renal, el periodo de semivida fue de aproximadamente 25 y 3,1 horas entre sesiones de diálisis y durante la diálisis, respectivamente. Durante una sesión típica de diálisis de 4 horas, se eliminó el 51 % del levetiracetam.
Alteraciones de la función hepática.
La farmacocinética del levetiracetam no se modificó en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas (clase A y B según la escala de Child-Pugh). En pacientes con alteraciones hepáticas graves (clase C según la escala de Child-Pugh), el aclaramiento total fue un 50 % menor que en pacientes con función hepática normal, pero esto se debió principalmente a una disminución concomitante del aclaramiento renal (ver sección «Posología y forma de administración»).
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. En pacientes con alteración hepática grave, el aclaramiento de creatinina puede no reflejar completamente la gravedad de la insuficiencia renal. Por lo tanto, si el aclaramiento de creatinina es < 60 ml/min/1,73 m², se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento en un 50 % (ver sección «Posología y forma de administración»).
Población pediátrica.
Niños de 4 a 12 años.
Tras la administración de una dosis única (20 mg/kg) en niños epilépticos (de 6 a 12 años), el periodo de semivida del levetiracetam fue de 6 horas. El aclaramiento aparente, corregido por peso corporal, fue aproximadamente un 30 % mayor que en adultos epilépticos. Tras la administración oral repetida (20-60 mg/kg/día) en niños epilépticos (4-12 años), el levetiracetam se absorbió rápidamente. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzaron entre 0,5 y 1 hora tras la dosis. Las concentraciones máximas y el área bajo la curva de concentración-tiempo aumentaron linealmente y dependieron de la dosis. El periodo de semivida fue de aproximadamente 5 horas; el aclaramiento total aparente fue de 1,1 ml/min/kg.
Características clínicas.
Indicaciones.
Monoterapia (fármaco de primera elección) en el tratamiento de:
- crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños a partir de 16 años de edad con epilepsia recién diagnosticada.
Como terapia adyuvante en el tratamiento de:
- crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños a partir de 6 años de edad con epilepsia;
- crisis mioclónicas en adultos y niños a partir de 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil;
- crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y niños a partir de 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al levetiracetam o a otros derivados de la pirrolidona, así como a cualquiera de los componentes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Medicamentos antiepilépticos.
Los datos precomercialización obtenidos en estudios clínicos con adultos indican que el levetiracetam no influye sobre otros medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona), ni estos últimos afectan la farmacocinética del levetiracetam.
No existen datos sobre interacciones clínicamente relevantes del medicamento en niños ni en adultos que recibieron hasta 60 mg/kg/día de levetiracetam.
Una evaluación retrospectiva de la interacción farmacocinética en niños y adolescentes con epilepsia (de 4 a 17 años) confirmó que la terapia adyuvante con levetiracetam por vía oral no influyó sobre las concentraciones séricas en estado de equilibrio de carbamazepina y valproato administrados simultáneamente. Sin embargo, los datos indican que el aclaramiento del levetiracetam es un 20 % mayor en niños que toman medicamentos anticonvulsivos inductores enzimáticos. No se requiere ajuste de dosis.
Probenecida.
La probenecida (500 mg cuatro veces al día), un fármaco que bloquea la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito principal, pero no del propio levetiracetam. Sin embargo, las concentraciones de este metabolito permanecen bajas. Se espera que otros medicamentos excretados mediante secreción tubular activa también puedan reducir el aclaramiento renal del metabolito. No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre la probenecida, ni su efecto sobre otros fármacos que se secretan activamente, como los antiinflamatorios no esteroides y las sulfonamidas.
Metotrexato.
Se ha informado que la administración concomitante de levetiracetam y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que conduce a un aumento o prolongación de la concentración de metotrexato en sangre hasta niveles potencialmente tóxicos. Se debe controlar cuidadosamente los niveles de metotrexato y levetiracetam en sangre en pacientes que reciben tratamiento con ambos medicamentos simultáneamente.
Anticonceptivos orales e interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos.
El levetiracetam en una dosis diaria de 1000 mg no modifica la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (niveles de LH y progesterona) no se alteraron. El levetiracetam en una dosis diaria de 2000 mg no modifica la farmacocinética de la digoxina ni de la warfarina; los valores del tiempo de protrombina permanecieron sin cambios. Por su parte, la digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina no afectan la farmacocinética del levetiracetam cuando se administran simultáneamente.
Laxantes.
En casos aislados se ha informado de una disminución de la eficacia del levetiracetam cuando se administra simultáneamente con un laxante osmótico (macrogol) por vía oral. Por tanto, no se debe tomar macrogol por vía oral una hora antes ni una hora después de la administración de levetiracetam.
Antiácidos.
No existen datos sobre el efecto de los antiácidos sobre la absorción del levetiracetam.
Alimentos y alcohol.
El grado de absorción del levetiracetam no depende de la ingesta de alimentos, aunque la velocidad de absorción se reduce ligeramente cuando se toma con alimentos. No existen datos sobre la interacción entre el levetiracetam y el alcohol.
Características de uso.
Interrupción del tratamiento.
En caso de necesidad de interrumpir el tratamiento, se recomienda hacerlo de forma progresiva (por ejemplo, en adultos y adolescentes con peso corporal de 50 kg o más: reducir la dosis en 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas; en niños y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg: reducir la dosis individual en no más de 10 mg/kg dos veces al día cada 2 semanas).
Insuficiencia renal.
Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste de la dosis de leveticetam. Se recomienda evaluar la función renal en pacientes con alteraciones hepáticas graves antes de determinar la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Lesión renal aguda.
El uso de leveticetam se ha asociado muy raramente con lesión renal aguda, cuyo tiempo de aparición ha variado desde varios días hasta varios meses.
Análisis sanguíneo general.
Se han descrito casos raros de disminución en el número de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) relacionados con el uso de leveticetam, generalmente al inicio del tratamiento. Se recomienda realizar un análisis completo de sangre en pacientes que presenten debilidad marcada, fiebre, infecciones recurrentes o alteraciones en la coagulación sanguínea (ver sección «Reacciones adversas»).
Suicidio.
En pacientes que reciben tratamiento con medicamentos antiepilépticos (incluyendo leveticetam) se han observado casos de suicidio, intentos de suicidio, pensamientos y conductas suicidas. Un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos mostró un ligero aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. El mecanismo de este riesgo no está estudiado. Debido a la existencia de este riesgo, se debe controlar el estado de los pacientes en busca de signos de depresión, pensamientos y conductas suicidas, y ajustar el tratamiento si es necesario. Los pacientes (o sus cuidadores) deben ser advertidos sobre la necesidad de informar a su médico acerca de cualquier síntoma de depresión, pensamientos o conductas suicidas.
Pacientes pediátricos.
La forma de comprimidos del medicamento no es adecuada para su uso en niños menores de 6 años.
Los datos disponibles en niños no indican efectos sobre el desarrollo ni la maduración sexual. Sin embargo, el efecto a largo plazo sobre la capacidad de aprendizaje, inteligencia, desarrollo, funciones endocrinas, maduración sexual y función reproductiva en niños sigue siendo desconocido.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo.
Los estudios en animales indican toxicidad reproductiva. El análisis de datos de cerca de 1000 mujeres embarazadas incluidas en registros, tratadas con monoterapia de leveticetam durante el primer trimestre del embarazo, no ha confirmado un aumento significativo del riesgo de malformaciones graves, aunque no puede descartarse completamente el riesgo teratogénico. El uso de múltiples medicamentos antiepilépticos puede aumentar potencialmente la probabilidad de anomalías del desarrollo fetal en comparación con la monoterapia. No se debe utilizar leveticetam durante el embarazo, salvo en casos de absoluta necesidad, ni en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos. Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden alterar la concentración de leveticetam. Durante el embarazo se ha observado una disminución en la concentración plasmática de leveticetam, más pronunciada en el tercer trimestre (hasta un 60 % respecto a la concentración basal previa al embarazo). Se debe garantizar una adecuada vigilancia clínica en mujeres embarazadas que reciben leveticetam. La interrupción del tratamiento con medicamentos antiepilépticos puede provocar empeoramiento de la enfermedad, lo cual puede perjudicar a la madre y al feto.
Lactancia.
Leveticetam atraviesa la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia. Sin embargo, si es necesario utilizar leveticetam durante la lactancia, se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo del tratamiento y la importancia de la lactancia.
Efecto sobre la fertilidad.
No se ha observado efecto sobre la fertilidad en estudios realizados en animales. El riesgo potencial en humanos es desconocido, ya que no hay datos clínicos disponibles.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otras máquinas.
Leveticetam afecta ligeramente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar otras máquinas. Debido a la posible sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia, mareo u otros síntomas relacionados con el efecto sobre el sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento o durante el aumento de la dosis. Por ello, estos pacientes deben tener precaución al realizar actividades que requieran una concentración elevada, como conducir un automóvil o trabajar con maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está afectada.
Vía de administración y dosis.
Las tabletas se deben tomar por vía oral, con una cantidad suficiente de líquido, independientemente de la ingestión de alimentos. La dosis diaria debe dividirse en 2 tomas iguales.
Monoterapia.
Adultos y niños a partir de 16 años.
El tratamiento con monoterapia en adultos y niños a partir de 16 años debe iniciarse con la dosis recomendada de 500 mg/día (250 mg 2 veces al día), aumentando posteriormente la dosis hasta 1000 mg/día (500 mg 2 veces al día) tras 2 semanas. Es posible aumentar la dosis en 500 mg/día (250 mg 2 veces al día) cada 2 semanas, según la respuesta clínica. La dosis diaria máxima es de 3000 mg/día (1500 mg 2 veces al día).
Niños menores de 16 años.
La seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 16 años como monoterapia no han sido establecidas.
Datos no disponibles.
Terapia adyuvante.
Terapia adyuvante en adultos (≥18 años) y niños de 12 a 17 años con peso corporal igual o superior a 50 kg.
En adultos y niños a partir de 12 años con un peso corporal superior a 50 kg, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 1000 mg/día (500 mg 2 veces al día). Esta es la dosis inicial que se administra el primer día de tratamiento. Dependiendo del cuadro clínico y la tolerabilidad del medicamento, la dosis diaria puede aumentarse hasta la dosis máxima de 3000 mg/día (1500 mg 2 veces al día). La dosis puede ajustarse en incrementos de 1000 mg/día (500 mg 2 veces al día) cada 2-4 semanas.
Terapia adyuvante en niños de 6 a 17 años con peso corporal inferior a 50 kg.
El médico deberá elegir la forma farmacéutica más adecuada, la vía de administración y el número de tomas según el peso corporal y la dosis requerida.
Como terapia adyuvante, en niños a partir de 6 años, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 10 mg/kg de peso corporal 2 veces al día. Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia, la dosis puede aumentarse hasta 30 mg/kg 2 veces al día. La dosis no debe aumentarse ni reducirse en más de 10 mg/kg 2 veces al día cada 2 semanas. Debe utilizarse la dosis eficaz más baja posible.
El tratamiento en niños con un peso corporal igual o inferior a 25 kg debe iniciarse preferiblemente con la solución oral de levetiracetam 100 mg/ml.
En niños con un peso corporal superior a 50 kg, la dosificación se ajustará según el esquema indicado para adultos.
Terapia adyuvante en lactantes de 1 a 6 meses de edad
En lactantes, el medicamento debe administrarse en forma de solución oral.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años).
Se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con función renal alterada (véase la sección «Insuficiencia renal»).
Insuficiencia renal.
La dosis diaria debe ajustarse individualmente según el estado de la función renal.
Para ajustar la dosis en adultos, utilice la tabla que se indica más adelante.
Para ajustar la dosis según la tabla, es necesario determinar el nivel de aclaramiento de creatinina (AC) en ml/min.
El AC en adultos y adolescentes con peso corporal superior a 50 kg puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina mediante la siguiente fórmula:
[140 ─ edad (años)] × peso corporal (kg)
AC (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (para mujeres).
72 × creatinina sérica (mg/dl)
Posteriormente, el AC debe corregirse según la superficie corporal (SC), como se indica a continuación:
AC (ml/min)
AC (ml/min/1,73m²) = --------------------------- × 1,73.
SC del paciente (m²)
Régimen de dosificación en insuficiencia renal para adultos y adolescentes con insuficiencia renal y peso corporal superior a 50 kg.
| Grado de insuficiencia renal |
Depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) |
Régimen de dosificación |
| Función renal normal |
> 80 |
de 500 a 1500 mg dos veces al día |
| Leve |
50-79 |
de 500 a 1000 mg dos veces al día |
| Moderado |
30-49 |
de 250 a 750 mg dos veces al día |
| Grave |
< 30 |
de 250 a 500 mg dos veces al día |
| Fase terminal (pacientes en diálisis(1)) |
- |
de 500 a 1000 mg una vez al día(2) |
(1) El primer día de tratamiento con levitiracetam se recomienda una dosis de carga de 750 mg.
(2) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 250-500 mg.
En niños con insuficiencia renal, la dosis de levitiracetam debe ajustarse según la función renal, ya que la depuración (clearance) de levitiracetam está relacionada con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado con pacientes adultos con alteración de la función renal.
En niños, la clearance (CL) en ml/min/1,73 m² puede calcularse a partir de la concentración de creatinina en suero (mg/dl), utilizando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):
\ \ \ \ \ \ Altura (cm) × ks
CL (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------- .
\ \ \ \ \ \ Creatinina sérica (mg/dl)
En niños menores de 13 años y adolescentes mujeres, ks = 0,55; en adolescentes varones, ks = 0,7.
Recomendaciones para el ajuste de la dosis en niños (menores de 6 años) y adolescentes con alteración de la función renal y peso corporal inferior a 50 kg.
| Grado de insuficiencia renal |
Depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) |
Niños a partir de 6 años y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg(1) |
| Función renal normal |
> 80 |
10-30 mg/kg (0,10-0,30 ml/kg) 2 veces al día |
| Leve |
50-79 |
10-20 mg/kg (0,10-0,20 ml/kg) 2 veces al día |
| Moderado |
30-49 |
5-15 mg/kg (0,05-0,15 ml/kg) 2 veces al día |
| Grave |
< 30 |
5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg) 2 veces al día |
| Fase terminal (pacientes en diálisis) |
- |
10-20 mg/kg (0,10-0,20 ml/kg) 1 vez al día (2)(3) |
(1) Para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, y para pacientes que no puedan tragar tabletas, se debe utilizar leveteracetam en otras formas farmacéuticas.
(2) En el primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de leveteracetam de 15 mg/kg.
(3) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 5-10 mg/kg.
Insuficiencia hepática
En pacientes con alteración hepática leve o moderada no se requiere ajuste de la dosis. En pacientes con alteración hepática grave, la depuración de la creatinina puede no reflejar completamente el grado de insuficiencia renal. Por tanto, en pacientes con una depuración de la creatinina < 60 ml/min/1,73 m² se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento en un 50 %.
Niños
El médico debe elegir la forma farmacéutica, la concentración y el formato más adecuados según la edad, el peso corporal y la dosis requerida.
El medicamento en forma de tabletas no se recomienda para su uso en niños menores de 6 años. Además, las concentraciones disponibles en tabletas no son adecuadas para el tratamiento inicial de niños con un peso inferior a 25 kg, para pacientes que no puedan tragar tabletas o para la administración de dosis inferiores a 250 mg. Las restricciones de edad relacionadas con la forma de presentación de la enfermedad se indican en la sección «Indicaciones». A los niños menores de 6 años o con un peso corporal inferior a 25 kg se debe iniciar el tratamiento con leveteracetam en forma de solución oral.
Niños
El medicamento en forma de tabletas no se recomienda para su uso en niños menores de 6 años. En niños a partir de 1 mes de edad y menores de 6 años se debe administrar leveteracetam en forma de solución oral.
Monoterapia
La seguridad y eficacia del medicamento como monoterapia en niños menores de 16 años no han sido estudiadas.
Sobredosis
Síntomas
En caso de sobredosis se han observado somnolencia, excitación, agresividad, depresión respiratoria, depresión del nivel de conciencia y coma.
Tratamiento
En caso de sobredosis aguda, se debe realizar lavado gástrico o provocar el vómito. No existe antídoto específico. Si es necesario, se debe realizar un tratamiento sintomático, incluyendo la utilización de hemodiálisis (se elimina hasta el 60 % del leveteracetam y el 74 % de su metabolito primario).
Reacciones adversas.
Infecciones e invasiones: infecciones, nasofaringitis.
Alteraciones generales: astenia, fatiga.
Del sistema nervioso: somnolencia, cefalea, convulsiones, alteración del equilibrio, vértigo, letargo, temblor, amnesia, alteración de la memoria, ataxia, parestesia, alteración de la atención, hiperquinesia, disquinesia, coreoatetosis.
Del sistema sanguíneo: trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia, agranulocitosis.
Del sistema inmunitario: reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), hipersensibilidad (incluyendo angioedema y anafilaxia).
Del tubo digestivo: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos, pancreatitis.
Del sistema psíquico: depresión, hostilidad/agresión, ansiedad, insomnio, nerviosismo/irritabilidad, intentos de suicidio, pensamientos suicidas, trastornos psicóticos, conducta anómala, alucinaciones, ira, confusión mental, ataques de pánico, labilidad afectiva/cambios de humor, excitación, trastornos de la personalidad, alteración del pensamiento.
Del metabolismo: anorexia, aumento o disminución de peso, hiponatremia.
Del oído y del equilibrio: vértigo.
De la vista: diplopía, visión borrosa.
Del sistema musculoesquelético: mialgia, debilidad muscular. Rabdomiólisis e incremento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre (La frecuencia es significativamente mayor en japoneses en comparación con pacientes de origen no japonés).
Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales: lesiones.
Del sistema respiratorio: tos.
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea, eccema, prurito, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, alopecia (en varios casos de alopecia se observó recuperación del cabello tras la interrupción del tratamiento con levitiracetam).
Del sistema hepatobiliar: alteraciones de las pruebas hepáticas, hepatitis, insuficiencia hepática.
Del riñón y del sistema urinario: lesión renal aguda.
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración: astenia, fatiga.
Raramente se han observado casos de encefalopatía tras la administración de levitiracetam. Estos efectos adversos generalmente aparecieron al comienzo del tratamiento (desde varios días hasta varios meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.
Descripción de reacciones adversas específicas.
El riesgo de anorexia aumenta con la administración concomitante de levitiracetam y topiramato. En casos de alopecia, en algunos casos se observó recuperación del cabello tras la interrupción del tratamiento con levitiracetam.
En casos de pancitopenia, en algunos casos se observó supresión de la médula ósea.
Pacientes pediátricos.
Entre los pacientes de 1 mes a 4 años de edad, un total de 190 pacientes recibieron tratamiento con levitiracetam en estudios controlados con placebo y estudios abiertos adicionales. De estos pacientes, 60 recibieron levitiracetam en estudios controlados con placebo. Entre los pacientes de 4 a 16 años de edad, un total de 645 pacientes recibieron tratamiento con levitiracetam en estudios controlados con placebo y estudios abiertos adicionales. De estos pacientes, 233 recibieron levitiracetam en estudios controlados con placebo. En ambos grupos de edad mencionados, estos datos se complementan con datos del uso de levitiracetam en el período poscomercialización.
Además, en un estudio poscomercialización de seguridad del tratamiento, 101 niños menores de 12 meses recibieron el medicamento. No se obtuvieron datos nuevos sobre la seguridad del uso de levitiracetam en lactantes con epilepsia menores de 12 meses.
El perfil de reacciones adversas de levitiracetam es generalmente similar en los diferentes grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas para la epilepsia. Los resultados sobre la seguridad del medicamento en niños obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo son consistentes con el perfil de seguridad de levitiracetam en adultos, excepto por las reacciones adversas relacionadas con el comportamiento y el sistema psíquico, que son más frecuentes en niños que en adultos. En niños de 4 a 16 años, los vómitos (muy frecuentes, 11,2%), la excitación (frecuentes, 3,4%), el cambio de humor (frecuentes, 2,1 %), la labilidad afectiva (frecuentes, 1,7%), la agresión (frecuentes, 8,2%), la conducta anómala (frecuentes, 5,6 %) y el letargo (frecuentes, 3,9%) se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad. En niños de 1 mes a 4 años, la irritabilidad (muy frecuente, 11,7 %) y la alteración de la coordinación (frecuente, 3,3 %) se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad.
En un estudio doble ciego controlado con placebo sobre la seguridad en niños, diseñado para demostrar la no inferioridad del fármaco en comparación con un control activo, se evaluó el impacto de levitiracetam sobre parámetros cognitivos y neuropsicológicos en niños de 4 a 16 años con crisis parciales. El fármaco no fue inferior al placebo respecto al cambio desde el valor basal en atención y memoria según la escala Leiter-R, ni en el puntaje total de evaluación de la memoria en la población según protocolo. Los resultados relacionados con funciones conductuales y emocionales indicaron un aumento en la conducta agresiva en pacientes tratados con levitiracetam, determinada de forma estandarizada y sistemática mediante herramientas validadas (CBL-C – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista de control del comportamiento infantil de Achenbach). Sin embargo, en pacientes que recibieron levitiracetam en un estudio abierto de observación a largo plazo, no se observó empeoramiento medio en las funciones conductuales y emocionales; en particular, los índices de conducta agresiva no fueron peores que los valores basales.
Notificación de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.
Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster, con 3 o 5 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
- Sun Pharmaceuticals Industries Ltd.
- Sun Pharma Laboratories Limited
Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad.
- Surya nº 214, Parcela nº 20, Gavt. Indl. Area, Fase II, Piparia, Silvassa – 396230, U.T. Dadra y Nagar Haveli, India.
- 6-9, EPZ, Kartoli, Barri Brahmana, Jammu - 181133, Jammu y Cachemira, India.