Lepsecard

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LEPSECARD (LEPSICAD)

Composizione:

Principio attivo: levetiracetam;

1 compressa contiene 250 mg o 500 mg o 750 mg o 1000 mg di levetiracetam;

Eccipienti: polividone (E 1202), croscarmellosio sodico, macrogol 6000, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio (E 470b);

Rivestimento filmogeno:

Compresse da 250 mg: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco, colorante lacca di indigo carminio alluminio (E 132);

Compresse da 500 mg: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E 172);

Compresse da 750 mg: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco, colorante lacca gialla tramonto (E 110), ossido di ferro rosso (E 172);

Compresse da 1000 mg: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 250 mg: compresse rivestite con film di forma ovale di colore blu, con linea di frattura su un lato e incisione "250" sull'altro;

Compresse da 500 mg: compresse rivestite con film di forma ovale di colore giallo, con linea di frattura su un lato e incisione "500" sull'altro;

Compresse da 750 mg: compresse rivestite con film di forma ovale di colore arancione, con linea di frattura su un lato e incisione "750" sull'altro;

Compresse da 1000 mg: compresse rivestite con film di forma ovale di colore bianco, con linea di frattura su un lato e incisione "1000" sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Levetiracetam.

Codice ATX N03A X14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo levitiracetam è un derivato della pirrolidone (l’enantiomero S dell’alfa-etil-2-ossopirolidin-acetammide), che differisce strutturalmente dai farmaci antiepilettici noti.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione del levitiracetam non è completamente chiarito. Sulla base di studi effettuati in vitro e in vivo, si ritiene che il levitiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali delle cellule nervose né la normale trasmissione neurotrasmettitoriale. Gli studi in vitro hanno dimostrato che il levitiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca²⁺ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del Ca²⁺ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca²⁺ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione del flusso mediato da GABA e glicina indotta dallo zinco e dai β-carbolini. Inoltre, negli studi in vitro il levitiracetam si legava a specifici siti nei tessuti cerebrali di roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A (SV2A), coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. L'affinità (in ordine di grandezza) del levitiracetam e dei suoi analoghi per la proteina SV2A ha mostrato una correlazione con l'efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogenica nei topi. Questi risultati suggeriscono che l'interazione tra levitiracetam e la proteina SV2A possa in parte spiegare il meccanismo d'azione antiepilettico del farmaco.

Effetti farmacodinamici

Il levitiracetam protegge dalle convulsioni in un'ampia gamma di modelli sperimentali di crisi parziali e generalizzate primarie negli animali, senza indurre effetti proconvulsivanti. Il metabolita principale è inattivo.

Nell'uomo, l'attività del farmaco è stata confermata sia nei confronti delle crisi parziali che di quelle generalizzate (manifestazioni epilettiformi/reazione fotoparossistica), indicando un profilo farmacologico ampio del levitiracetam.

Farmacocinetica.

Il levitiracetam è caratterizzato da elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare e caratterizzata da bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazione ripetuta, il clearance non cambia. Non sono stati osservati effetti di sesso, razza o ritmo circadiano sulla farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico è risultato simile sia nei volontari sani che nei pazienti con epilessia.

Grazie all'assorbimento completo e lineare, i livelli plasmatici del farmaco possono essere previsti sulla base della dose orale di levitiracetam espressa in mg/kg di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare i livelli plasmatici di levitiracetam.

Negli adulti e nei bambini è stata osservata una notevole correlazione tra la concentrazione del farmaco nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazioni saliva/plasma variava da 1 a 1,7 dopo assunzione di compresse per uso orale e dopo 4 ore dall’assunzione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti.

Assorbimento.

Il levitiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è di circa il 100%. La concentrazione plasmatica massima (C_max) viene raggiunta in media dopo 1,3 ore dall’assunzione del farmaco. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni di trattamento con somministrazione due volte al giorno. Le concentrazioni massime (C_max) sono generalmente pari a 31 e 43 µg/ml dopo una dose singola di 1000 mg e dopo una dose ripetuta di 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non è modificato dall’assunzione di cibo.

Distribuzione.

Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani. Né il levitiracetam né il suo metabolita principale si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione del levitiracetam è di circa 0,5-0,7 l/kg, approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo.

Il metabolismo del levitiracetam nell’uomo è minimo. La via principale di metabolismo (24% della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoenzimi del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L’idrolisi del gruppo acetammide avviene in numerosi tessuti, inclusi i globuli. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti minori: uno derivante dall’idrossilazione dell’anello pirrolidinico (1,6% della dose) e l’altro dalla rottura dell’anello pirrolidinico (0,9% della dose).

Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose.

Non è stata osservata interconversione degli enantiomeri del levitiracetam o del suo metabolita principale in condizioni in vivo.

Negli studi in vitro, il levitiracetam e il suo metabolita principale non hanno inibito l’attività delle principali isoenzimi del citocromo P450 umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), delle glucuroniltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) né dell’epossidoidrolasi. Inoltre, il levitiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell’acido valproico.

Nelle colture di epatociti umani, il levitiracetam ha mostrato un debole effetto o nessun effetto su CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. Il levitiracetam induce debolmente CYP2B6 e CYP3A4. I dati in vitro e in vivo riguardo alle interazioni con contraccettivi orali, digossina e warfarina indicano che in vivo non è attesa un’induzione clinicamente significativa degli enzimi. Pertanto, interazioni tra il farmaco Lepsecard e altre sostanze, o viceversa, sono improbabili.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico del farmaco negli adulti è di 7±1 ore e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione o dalla somministrazione ripetuta. Il clearance totale medio è di 0,96 ml/min/kg.

La maggior parte del farmaco, mediamente il 95% della dose, viene eliminata con le urine (circa il 93% della dose entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene eliminato con le feci.

L’eliminazione cumulativa con le urine di levitiracetam e del suo metabolita principale è stata rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. Il clearance renale di levitiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che il levitiracetam viene eliminato tramite filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene eliminato anche mediante secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L’eliminazione del levitiracetam correla con il clearance della creatinina.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani, il tempo di dimezzamento aumenta di circa il 40% (10-11 ore), a causa del deterioramento della funzione renale in questa popolazione (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzione renale.

Il clearance apparente del levitiracetam e del suo metabolita principale correla con il clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con alterazioni renali da moderate a gravi si raccomanda di aggiustare la dose di mantenimento giornaliera del farmaco Lepsecard in base al clearance della creatinina (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con anuria allo stadio terminale della malattia renale, il tempo di dimezzamento è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi. Durante una seduta tipica di dialisi di 4 ore, viene eliminato il 51% del levitiracetam.

Alterazioni della funzione epatica.

Il clearance del levitiracetam non cambia nei pazienti con alterazioni epatiche da lievi a moderate. Nella maggior parte dei pazienti con grave compromissione epatica, il clearance del levitiracetam è ridotto di oltre il 50%, a causa di un’alterazione concomitante della funzione renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica.

Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni.

Dopo somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) in bambini con epilessia (6-12 anni), il tempo di dimezzamento del levitiracetam è di 6 ore. Il clearance apparente, corretto per il peso corporeo, è circa il 30% più alto rispetto ai pazienti adulti con epilessia. Dopo somministrazione orale ripetuta (20-60 mg/kg/die) in bambini con epilessia (4-12 anni), il levitiracetam viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 0,5-1 ora dall’assunzione della dose. Le concentrazioni massime e l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano linearmente e sono dose-dipendenti. Il tempo di dimezzamento è di circa 5 ore; il clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia (farmaco di prima scelta) nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età, nei quali è stata recentemente diagnosticata l’epilessia.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento di:

• crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti e bambini a partire dai 6 anni di età affetti da epilessia;
• crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia mioclonica giovanile;
• crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levetiracetam o ad altri derivati della pirrolidone, nonché a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci antiepilettici.

I dati pre-registrazione ottenuti negli studi clinici condotti su pazienti adulti indicano che il levetiracetam non influenza le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone), e questi ultimi non influenzano a loro volta la farmacocinetica del levetiracetam.

Non sono disponibili dati riguardo interazioni clinicamente significative del medicinale in pazienti pediatrici, così come negli adulti che assumevano fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam.

Una valutazione retrospettiva dell’interazione farmacocinetica in bambini e adolescenti con epilessia (da 4 a 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam per via orale non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati indicano che la clearance del levetiracetam è del 20% più elevata nei bambini che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Probenecid.

La probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un farmaco che blocca la secrezione tubulare renale, inibisce la clearance renale del principale metabolita, ma non del levetiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di questo metabolita rimangono basse.

Metotrexato.

È stato riportato che la somministrazione contemporanea di levetiracetam e metotrexato riduce la clearance del metotrexato, portando ad un aumento e/o prolungamento della concentrazione plasmatica di metotrexato fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli plasmatici di metotrexato e levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti che ricevono il trattamento con entrambi i farmaci contemporaneamente.

Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri farmaci.

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indici endocrini (livelli dell’ormone luteinizzante e progesterone) non sono variati. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina, a loro volta, non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam quando somministrati contemporaneamente.

Lassativi.

In singoli casi è stato riportato un calo dell’efficacia del levetiracetam quando somministrato contemporaneamente al lassativo osmotico macrogol per via orale. Pertanto, non si deve assumere macrogol per via orale un’ora prima e un’ora dopo l’assunzione del levetiracetam.

Cibo e alcol.

Il grado di assorbimento del levetiracetam non dipende dall’assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto con il cibo. Non sono disponibili dati sull’interazione tra levetiracetam e alcol.

Caratteristiche particolari di impiego.

Insufficienza renale.

I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levetiracetam. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lesione renale acuta.

L’uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Esame emocromocitometrico completo.

Sono stati riportati rari casi di riduzione delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in seguito all’uso di levetiracetam, di solito all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un esame emocromocitometrico completo nei pazienti che presentano grave debolezza, febbre, infezioni ricorrenti o alterazioni della coagulazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio.

Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (incluso il levetiracetam) sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari. Una meta-analisi dei risultati di studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto. A causa di tale rischio, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione e/o pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, il trattamento deve essere adeguato. I pazienti (o i loro tutori) devono essere avvertiti della necessità di informare il medico in caso di comparsa di sintomi depressivi e/o pensieri o comportamenti suicidari.

Comportamento insolito o aggressivo.

Il levetiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. I pazienti in trattamento con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi psichici che indicano cambiamenti significativi dell’umore e/o della personalità. In caso di comparsa di tale comportamento, si raccomanda di adattare il trattamento o di interromperlo gradualmente. Per informazioni sull’interruzione del trattamento, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG.

È noto che durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi rari di prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG. Il levetiracetam deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc, nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che influenzano l’intervallo QTc e nei pazienti con malattie cardiache preesistenti o alterazioni elettrolitiche.

Peggioramento delle crisi.

Come con qualsiasi farmaco antiepilettico, il levetiracetam può causare un aumento della frequenza e della gravità delle crisi. Questo effetto paradossale è stato generalmente riportato entro il primo mese dall’inizio del trattamento con levetiracetam o dall’aumento della dose ed è risultato reversibile dopo l’interruzione del farmaco o la riduzione della dose. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di peggioramento delle crisi.

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse non è adatto per l’uso in neonati e bambini di età inferiore a 6 anni.

I dati disponibili nei bambini non indicano un effetto sullo sviluppo e la maturazione sessuale. Tuttavia, l’effetto a lungo termine sull’apprendimento, intelligenza, sviluppo, funzioni endocrine, maturazione sessuale e funzione riproduttiva nei bambini rimane sconosciuto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile.

Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levetiracetam deve essere riesaminato se una donna programma una gravidanza. Come con tutti i farmaci antiepilettici, deve essere evitata l’interruzione improvvisa del levetiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi epilettiche con conseguenze serie per la donna e per il feto. Ove possibile, si raccomanda la monoterapia, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici può essere associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci utilizzati.

Gravidanza.

Un ampio numero di dati post-marketing provenienti da donne in gravidanza che hanno assunto levetiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite significative. Esistono solo dati limitati riguardo allo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti alla monoterapia con Lepsecard in utero. Tuttavia, gli studi epidemiologici esistenti (circa 100 bambini) non indicano un aumento del rischio di disturbi o ritardi nello sviluppo del sistema nervoso. Il levetiracetam può essere usato durante la gravidanza se, dopo un’attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa.

Le modificazioni fisiologiche durante la gravidanza possono influenzare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza si è osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Tale riduzione è più marcata nel terzo trimestre (fino al 60% della concentrazione precedente la gravidanza). Alle donne in gravidanza in trattamento con levetiracetam deve essere garantito un adeguato monitoraggio clinico.

Allattamento.

Il levetiracetam penetra nel latte materno umano, pertanto l’allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se il levetiracetam deve essere usato durante l’allattamento, devono essere valutati attentamente i benefici e i rischi del trattamento e l’importanza dell’allattamento.

Influenza sulla funzione riproduttiva.
Non sono stati osservati effetti sulla funzione riproduttiva negli studi sugli animali. Il potenziale rischio nell’uomo non è noto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il levetiracetam ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all’effetto sul sistema nervoso centrale (SNC), specialmente all’inizio del trattamento o durante l’aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nell’eseguire attività che richiedono un’elevata concentrazione, come la guida di un’auto o il lavoro con macchinari. Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli e dall’uso di macchinari finché non si sia stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non sia compromessa.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Le compresse devono essere assunte per via orale, accompagnate da una quantità sufficiente di liquido, con o senza cibo. Quando somministrato per via orale, il levetiracetam può avere un sapore amaro. La dose giornaliera deve essere suddivisa in due dosi uguali.

Monoterapia.

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 16 anni

La monoterapia negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 16 anni deve essere iniziata con una dose di 500 mg/giorno (250 mg due volte al giorno). Dopo 2 settimane, la dose può essere aumentata alla dose terapeutica iniziale di 1000 mg/giorno (500 mg due volte al giorno). Successivamente, la dose può essere aumentata di 250 mg due volte al giorno ogni due settimane, in base alla risposta clinica. La dose massima giornaliera è di 3000 mg/giorno (1500 mg due volte al giorno).

Bambini e adolescenti di età inferiore a 16 anni

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Lepsecard come monoterapia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni non sono state stabilite.

Dati non disponibili.

Terapia aggiuntiva

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, la modalità di somministrazione e il numero di assunzioni più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose richiesta.

Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg

La dose terapeutica iniziale è di 1000 mg/giorno (500 mg due volte al giorno). Questa dose può essere iniziata già dal primo giorno di trattamento.

In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino a

3000 mg/giorno (1500 mg due volte al giorno). La dose può essere aumentata o ridotta di

1000 mg/giorno (500 mg due volte al giorno) ogni 2–4 settimane.

Terapia aggiuntiva per bambini di età pari o superiore a 6 anni e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg.

Nei neonati e nei bambini di età inferiore a 6 anni è preferibile utilizzare il medicinale sotto forma di soluzione orale.

La soluzione orale di levetiracetam deve essere utilizzata nei bambini di età pari o superiore a 6 anni per dosi inferiori a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando non è possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, e per i pazienti che non riescono a deglutire le compresse.

Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. La dose iniziale per un bambino o un adolescente con un peso corporeo di 25 kg deve essere di 250 mg due volte al giorno; la dose massima è di 750 mg due volte al giorno.

Nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, la dose deve essere stabilita secondo lo schema previsto per gli adulti.

Terapia aggiuntiva per neonati di età compresa tra 1 e 6 mesi.

Nei neonati, il medicinale deve essere somministrato sotto forma di soluzione orale.

Sospensione del trattamento

In caso di necessità di interruzione del trattamento, la sospensione del levetiracetam deve essere effettuata gradualmente (ad esempio, negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg, ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2–4 settimane; nei neonati di età superiore a 6 mesi, nei bambini e negli adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg, ridurre la dose di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; nei neonati di età inferiore a 6 mesi, ridurre la dose di non più di 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

La correzione della dose nei pazienti anziani è necessaria solo in caso di compromissione della funzionalità renale (vedere la sezione «Pazienti con compromissione della funzionalità renale» più avanti).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

La dose giornaliera di levetiracetam deve essere adattata individualmente.

Negli adulti, la dose del medicinale deve essere corretta come indicato nella tabella 3 riportata più avanti. Per la correzione della dose è necessario determinare il clearance della creatinina (CC) del paziente in ml/min.

Negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo di 50 kg o superiore, il CC in ml/min può essere calcolato in base al livello di creatinina nel siero (mg/dl) con la seguente formula:

[140 ─ età (in anni)] × peso corporeo (kg)

CC (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (per le donne).

72 × creatinina sierica (mg/dl)

Successivamente, il CC deve essere corretto in base alla superficie corporea (SC), come indicato di seguito:

CC (ml/min)

CC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73.

SC del paziente (m²)

Raccomandazioni per la correzione della dose negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo

di 50 kg o superiore con compromissione della funzionalità renale

Grado di insufficienza renale	Clearance della creatinina, (ml/min/1,73 m2)	Regime di dosaggio
Funzionalità renale normale	≥ 80	da 500 a 1500 mg 2 volte al giorno
Leggero	50–79	da 500 a 1000 mg 2 volte al giorno
Moderato	30–49	da 250 a 750 mg 2 volte al giorno
Grave	< 30	da 250 a 500 mg 2 volte al giorno
Fase terminale (pazienti in dialisi(1))		da 500 a 1000 mg 1 volta al giorno(2)

(1) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda di somministrare una dose di carico di levitiracetam pari a 750 mg.

(2) Dopo la dialisi si raccomanda di somministrare una dose aggiuntiva di 250–500 mg.

Nei bambini con insufficienza renale, la dose di levitiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché la clearance del levitiracetam è correlata alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su adulti con compromissione della funzione renale.

Nei ragazzi, bambini e lattanti, la clearance corporea (CC) in ml/min/1,73 m² può essere calcolata a partire dal livello di creatinina nel siero (mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

altezza (cm) × ks

CC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------- .

creatinina sierica (mg/dl)

Nei lattanti a termine di età inferiore a 1 anno, ks = 0,45; nei bambini fino ai 13 anni e nelle ragazze adolescenti, ks = 0,55; nei ragazzi adolescenti, ks = 0,7.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei lattanti, bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg e compromissione della funzione renale.

Grado di insufficienza renale	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2)	Bambini di età pari o superiore a 6 anni e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg(1)
Funzione renale normale	> 80	10−30 mg/kg (0,10−0,30 ml/kg) 2 volte al giorno
Leggera	50−79	10−20 mg/kg (0,10−0,20 ml/kg) 2 volte al giorno
Moderata	30−49	5−15 mg/kg (0,05−0,15 ml/kg) 2 volte al giorno
Grave	< 30	5−10 mg/kg (0,05−0,10 ml/kg) 2 volte al giorno
Fase terminale (pazienti in dialisi)	-	10−20 mg/kg (0,10−0,20 ml/kg) 1 volta al giorno (2)(3)

(1) Per dosaggi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando la dose raccomandata non può essere ottenuta assumendo diverse compresse, nonché per i pazienti che non possono deglutire le compresse, si deve utilizzare la soluzione orale di levetiracetam.

(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda di assumere una dose di carico di levetiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Dopo emodialisi si raccomanda di assumere una dose aggiuntiva di 5-10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non riflettere pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m², si raccomanda di ridurre la dose di mantenimento giornaliera del 50%.

Popolazione pediatrica

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la confezione più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose calcolata.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 6 anni. Per questo gruppo di pazienti è preferibile utilizzare levetiracetam sotto forma di soluzione orale. Inoltre, le concentrazioni disponibili in compresse non sono adatte per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per pazienti che non possono deglutire le compresse o per dosi inferiori a 250 mg. In tutti questi casi, il trattamento deve essere iniziato con il medicinale levetiracetam in forma di soluzione orale.

Popolazione pediatrica

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per bambini di età inferiore ai 6 anni. Nei neonati a partire da 1 mese di età e nei bambini di età inferiore ai 6 anni deve essere utilizzato levetiracetam sotto forma di soluzione orale.

Sovradosaggio

Manifestazioni

In caso di sovradosaggio del medicinale Lepsecard sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, depressione del livello di coscienza e coma.

Trattamento

In caso di sovradosaggio acuto è necessario praticare il lavaggio gastrico o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico per il levetiracetam. Se necessario, si deve effettuare un trattamento sintomatico, anche con l'impiego di emodialisi (viene eliminato fino al 60% di levetiracetam e il 74% del suo metabolita principale).

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nasofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo degli effetti indesiderati riportato si basa su un'analisi aggregata dei dati degli studi clinici controllati con placebo per tutte le indicazioni, in cui hanno partecipato complessivamente 3416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati dall'esperienza di utilizzo del levetiracetam negli studi aperti corrispondenti e dall'esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza del levetiracetam è generalmente simile tra diverse fasce d'età (adulti e bambini) e per diverse indicazioni approvate.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (relativamente ad adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono elencate nella tabella 3, classificate per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di incidenza e la loro frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 fino a < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000) e molto raro (< 1/10000).

Classi di sistemi e organi secondo MedDRA	Gruppi per frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni e infestazioni	Nasofaringite			Infezione
Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia, leucopenia	Pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi
Patologie del sistema immunitario				Reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), ipersensibilità (inclusi angioedema e anafilassi)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia	Perdita di peso, aumento di peso	Iponatriemia
Patologie psichiatriche		Depressione, ostilità/aggressività, ansia, insonnia, irrequietezza/irritabilità	Tentativi di suicidio, ideazione suicidaria, disturbi psicotici, comportamento anomalo, allucinazioni, collera, confusione mentale, attacchi di panico, labilità affettiva/cambiamenti dell'umore, eccitazione	Suicidio, disturbi della personalità, alterazioni del pensiero, delirio
Patologie del sistema nervoso	Sonnolenza, cefalea	Convulsioni, alterazione dell'equilibrio, vertigini, capogiri, letargia, tremore	Amnesia, disturbi della memoria, alterazione della coordinazione/atassia, parestesia, disturbi di attenzione	Coreoatetosi, discinesia, ipercinesia, disturbi della deambulazione, encefalopatia, peggioramento delle convulsioni
Patologie dell'occhio			Diplopia, visione offuscata
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Vertigini
Patologie cardiache				Prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico		Tosse
Patologie gastrointestinali		Dolore addominale, diarrea, dispepsia, vomito, nausea		Pancreatite
Patologie epatobiliari			Alterazioni dei test di funzionalità epatica	Insufficienza epatica, epatite
Patologie renali e urinarie				Danno renale acuto
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea	Alopecia, eczema, prurito	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Debolezza muscolare, mialgia	Rabdomiolisi e aumento del livello ematico della creatinfosfocinasi*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Astenia/stanchezza eccessiva
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure			Lesioni

* La frequenza è significativamente più elevata nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese.

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Il rischio di anoressia aumenta con l'uso concomitante di levetiracetam e topiramato. Nei casi di alopecia, in alcuni pazienti si è osservata la ricrescita dei capelli dopo l'interruzione del levetiracetam.

Nei casi di pancitopenia, in alcuni pazienti si è osservata la soppressione del midollo osseo.

I casi di encefalopatia si sono generalmente verificati all'inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono stati reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Bambini.

Tra i pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni, complessivamente 190 pazienti hanno ricevuto trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo e studi aperti aggiuntivi. Di questi, 60 pazienti hanno ricevuto levetiracetam in studi controllati con placebo. Tra i pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, complessivamente 645 pazienti hanno ricevuto trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo e studi aperti aggiuntivi. Di questi, 233 pazienti hanno ricevuto levetiracetam in studi controllati con placebo. Per entrambi i gruppi d'età menzionati, questi dati sono stati integrati con informazioni sull'uso del levetiracetam nel periodo post-registrazione.

Inoltre, in uno studio post-marketing sulla sicurezza del medicinale, 101 neonati di età inferiore a 12 mesi hanno ricevuto il trattamento. Non sono emerse nuove informazioni sulla sicurezza dell'uso di levetiracetam nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi.

Il profilo delle reazioni avverse del levetiracetam è in generale simile tra i diversi gruppi d'età e per tutte le indicazioni approvate nell'epilessia. I risultati sulla sicurezza dell'uso del medicinale nei bambini ottenuti negli studi clinici controllati con placebo corrispondono al profilo di sicurezza del levetiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche, che nei bambini si sono verificate con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto frequente, 11,2%), eccitabilità (frequente, 3,4%), alterazione dell'umore (frequente, 2,1%), labilità affettiva (frequente, 1,7%), aggressività (frequente, 8,2%), comportamento anomalo (frequente, 5,6%) e letargia (frequente, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi d'età o al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto frequente, 11,7%) e disturbi della coordinazione (frequente, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi d'età o al profilo generale di sicurezza.

In uno studio controllato con placebo in doppio cieco sulla sicurezza nei bambini, condotto per dimostrare l'equivalenza terapeutica del farmaco, è stato valutato l'effetto del levetiracetam sugli indicatori cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. Il medicinale Lepsecard non si è differenziato (non è risultato meno efficace) rispetto al placebo per quanto riguarda il cambiamento rispetto al valore iniziale dell'attenzione e della memoria secondo la scala Leiter-R e il punteggio totale del test della memoria nella popolazione per protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un aumento, nei pazienti trattati con levetiracetam, di comportamenti aggressivi, determinati in modo standardizzato e sistematico mediante strumenti validati (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista di controllo del comportamento infantile di Achenbach). Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto levetiracetam in uno studio aperto a lungo termine di follow-up, in media non si è osservato un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emotive, in particolare i parametri relativi al comportamento aggressivo non erano peggiori rispetto al valore iniziale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono pregati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo protetto dalla luce e inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Jubilant Generics Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Villaggio Sikandarpur, Bhainswal, Roorkee-Dehradun Highway, Bhagwanpur, Distretto Roorkee Haridwar, Uttarakhand, IN-247661, India.