Lenangio: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LENANGIO (LENANGIO)

Composizione:

Principio attivo: lenalidomide;

1 capsula rigida contiene lenalidomide sotto forma di Povidone Premix, calcolato come lenalidomide 5 mg, oppure 10 mg, oppure 15 mg, oppure 25 mg;

Eccipienti:

Capsule rigide da 5 mg: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, capsula rigida in gelatina n. 4 (composizione della shell: gelatina, acqua purificata, biossido di titanio (E 171));

Capsule rigide da 10 mg: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, capsula rigida in gelatina n. 2 (composizione della shell: gelatina, acqua purificata, biossido di titanio (E 171), indigocarminio (E 132), ossido di ferro giallo (E 172));

Capsule rigide da 15 mg: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, capsula rigida in gelatina n. 1 (composizione della shell: gelatina, acqua purificata, biossido di titanio (E 171), indigocarminio (E 132));

Capsule rigide da 25 mg: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, capsula rigida in gelatina n. 0 (composizione della shell: gelatina, acqua purificata, biossido di titanio (E 171)).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Capsule rigide da 5 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione «4», costituite da un cappuccio opaco di colore bianco con la scritta «RDY» in inchiostro nero e da un corpo opaco di colore bianco con la scritta «5 mg» in inchiostro nero, contenenti una polvere da bianca a quasi bianca;

Capsule rigide da 10 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione «2», costituite da un cappuccio di colore verde pallido con la scritta «RDY» in inchiostro nero e da un corpo di colore giallo pallido con la scritta «10 mg» in inchiostro nero, contenenti una polvere da bianca a quasi bianca;

Capsule rigide da 15 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione «1», costituite da un cappuccio di colore blu con la scritta «RDY» in inchiostro nero e da un corpo di colore bianco con la scritta «15 mg» in inchiostro nero, contenenti una polvere da bianca a quasi bianca;

Capsule rigide da 25 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione «0», costituite da un cappuccio opaco di colore bianco con la scritta «RDY» in inchiostro nero e da un corpo opaco di colore bianco con la scritta «25 mg» in inchiostro nero, contenenti una polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Immunosoppressori. Altri immunosoppressori. Codice ATC L04A X04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione di lenalidomide si basa sulle proprietà antitumorali, antiangiogenetiche, proeritropoietiche e immunomodulanti. Lenalidomide inibisce la proliferazione cellulare di alcuni tumori ematopoietici, inclusi i plasmacellule tumorali del mieloma multiplo (MM) e le cellule con anomalie citogenetiche del cromosoma 5. Lenalidomide potenzia l'immunità cellulare mediata dalle cellule T e dalle cellule Natural Killer (NK), aumenta il numero di cellule T NK. Lenalidomide inibisce l'angiogenesi bloccando la migrazione e l'adesione delle cellule endoteliali e la formazione di microvasi, aumenta la produzione di emoglobina fetale da parte delle cellule staminali ematopoietiche CD34+ e inoltre inibisce la secrezione di citochine proinfiammatorie (ad esempio, fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) e interleuchina-6 (IL-6)) da parte dei monociti.

Nel sindrome mielodisplastico con Del (5q) è stato dimostrato che lenalidomide inibisce selettivamente la clonazione anomala aumentando l'apoptosi delle cellule Del (5q).

Lenalidomide si lega direttamente alla proteina cereblon, componente dell'anello culina E3 del complesso enzimatico ubiquitin-ligasi, che comprende la proteina 1 (DDB1) che lega il DNA danneggiato, culina 4 (CUL4) e regolatore di culina 1 (Roc1). In presenza di lenalidomide, cereblon si lega alle proteine substrato Aiolos e Ikaros, che sono fattori di trascrizione linfoidi, portando alla loro ubiquitinazione e successiva degradazione, con effetto citotossico e immunomodulante.

Farmacocinetica.

Lenalidomide possiede un atomo di carbonio asimmetrico e può quindi esistere in forme otticamente attive S(-) e R(+). Lenalidomide è una miscela racemica di questi isomeri. Lenalidomide è generalmente ben solubile in solventi organici e raggiunge la massima solubilità in soluzione tampone 0,1N HCl.

Absorbimento

Lenalidomide viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale a digiuno in volontari sani, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica (Cmax) da 0,5 a 2 ore dopo l'assunzione. Nei pazienti e nei volontari sani, Cmax e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano proporzionalmente all'aumentare della dose. La somministrazione ripetuta non determina un accumulo significativo del farmaco. Nella plasma, l'esposizione relativa degli enantiomeri S- e R- di lenalidomide è rispettivamente di circa il 56% e il 44%.

L'assunzione contemporanea con cibo ricco di grassi e calorie riduce il grado di assorbimento del farmaco, determinando una riduzione di circa il 20% dell'AUC e del 50% della Cmax nel plasma. Tuttavia, negli studi principali pre-registrazione sul mieloma multiplo e sul sindrome mielodisplastico, in cui sono state stabilite l'efficacia e la sicurezza di lenalidomide, il farmaco è stato assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Pertanto, lenalidomide può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

L'analisi farmacocinetica di popolazione indica che il livello di assorbimento dopo somministrazione orale di lenalidomide è simile nei pazienti con mieloma multiplo, sindrome mielodisplastico e linfoma a cellule della zona mantello.

Distribuzione

In vitro, il legame del (14C)-lenalidomide alle proteine plasmatiche nei pazienti con mieloma multiplo e nei volontari sani è basso, con valori medi rispettivamente del 23% e del 29%.

Lenalidomide è presente nello sperma umano (< 0,01% della dose) dopo somministrazione alla dose di 25 mg al giorno e non è rilevabile dopo 3 giorni dall'interruzione del farmaco (vedi sezione «Misure precauzionali particolari»).

Biotrasformazione ed eliminazione

I risultati degli studi sul metabolismo umano basati su dati in vitro dimostrano che gli isoenzimi del sistema citocromo P450 non partecipano al metabolismo di lenalidomide; pertanto, interazioni farmacologiche metaboliche sono improbabili quando lenalidomide viene somministrato con farmaci che inibiscono gli isoenzimi del sistema citocromo P450. Studi in vitro hanno dimostrato l'assenza di effetto inibitorio di lenalidomide sugli isoenzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A o UGT1A1. Di conseguenza, lenalidomide difficilmente provocherà interazioni clinicamente significative con altri farmaci quando somministrato contemporaneamente a substrati di questi enzimi.

Secondo dati in vitro, lenalidomide non è substrato della proteina di resistenza al cancro al seno umano (BCRP), del trasportatore di proteina di resistenza multipla (MRP) trasportatori MRP1, MRP2 o MRP3, trasportatori OAT1 e OAT3 di anioni organici (OAT), polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1), trasportatori di cationi organici (OCT) OCT1 e OCT2, proteina di resistenza multipla ed eliminazione di tossine MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, e trasportatori di cationi organici (OCTN) OCTN1 e OCTN2.

Studi in vitro hanno mostrato che lenalidomide non inibisce la pompa di esportazione dei sali biliari umana BSEP (Bile Salt Export Pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 e OCT2.

La maggior parte di lenalidomide viene eliminata attraverso l'urina. La frazione di escrezione renale nel clearance totale nei pazienti con funzione renale normale è del 90%, mentre il 4% di lenalidomide viene eliminato con le feci.

Lenalidomide è praticamente non metabolizzato nell'organismo; l'82% della dose viene eliminato in forma invariata nell'urina. L'idrossi-lenalidomide e l'N-acetil-lenalidomide rappresentano rispettivamente il 4,59% e l'1,83% dell'escrezione totale. Il clearance renale di lenalidomide supera la velocità di filtrazione glomerulare, indicando una secrezione attiva.

Alle dosi da 5 a 25 mg al giorno, il tempo di dimezzamento plasmatico è di circa 3 ore nei volontari sani e varia da 3 a 5 ore nei pazienti con mieloma multiplo, sindrome mielodisplastico o linfoma a cellule della zona mantello.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare la farmacocinetica nei pazienti anziani. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha incluso pazienti di età compresa tra 39 e 85 anni. I risultati indicano che l'età non influenza il clearance di lenalidomide (esposizione plasmatica). Considerando l'aumentata probabilità di alterazioni della funzione renale nei pazienti anziani, si deve prestare cautela nella scelta della dose e monitorare attentamente la funzione renale durante la terapia.

Pazienti con alterazioni della funzione renale

La farmacocinetica di lenalidomide è stata studiata in pazienti con insufficienza renale in patologie non neoplastiche. In questo studio sono stati utilizzati due metodi per classificare la funzione renale: misurazione del clearance della creatinina (CCr) nell'urina delle 24 ore e stima del CCr secondo la formula di Cockcroft-Gault. I risultati mostrano che con il ridursi della funzione renale (< 50 ml/min) il clearance totale di lenalidomide diminuisce proporzionalmente all'aumentare dell'AUC.

L'AUC è aumentata rispettivamente di circa 2,5, 4 e 5 volte nei pazienti con insufficienza renale moderata, grave e in stadio terminale, rispetto al gruppo che includeva pazienti con funzione renale normale e con alterazioni renali lievi. Il tempo di dimezzamento di lenalidomide aumenta da circa 3,5 ore nei pazienti con CCr > 50 ml/min a oltre 9 ore nei pazienti con funzione renale ridotta (CCr < 50 ml/min). Tuttavia, l'insufficienza renale non altera l'assorbimento orale di lenalidomide. La Cmax è risultata simile nei volontari sani e nei pazienti con insufficienza renale. Circa il 30% del farmaco viene eliminato durante una singola seduta di emodialisi di 4 ore. Il dosaggio raccomandato per i pazienti con alterazioni della funzione renale è descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Pazienti con alterazioni della funzione epatica

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha incluso pazienti con lievi alterazioni della funzione epatica (N=16, bilirubina totale da >1 a ≤1,5 x LSN (limite superiore della norma) o AST > LSN). I risultati indicano che lievi alterazioni della funzione epatica non influenzano il clearance di lenalidomide (esposizione plasmatica). Non sono disponibili dati sull'uso del farmaco in pazienti con alterazioni epatiche da moderate a gravi.

Altri fattori interni

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che peso corporeo (33–135 kg), sesso, razza e tipo di neoplasia ematologica (mieloma multiplo, sindrome mielodisplastico o linfoma a cellule della zona mantello) non hanno un impatto clinicamente significativo sul clearance di lenalidomide negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Mieloma multiplo

Lenalidomide come monoterapia è indicato per il trattamento di mantenimento negli adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che hanno subito un trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.

Lenalidomide in associazione è indicato per il trattamento di adulti con mieloma multiplo precedentemente non trattato nei quali il trapianto non è indicato.

Lenalidomide in combinazione con desametasone è indicato per il trattamento di adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia.

Sindromi mielodisplastiche

Come monoterapia, il medicinale Lenangio è indicato per il trattamento di adulti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a sindromi mielodisplastiche a basso o intermedio-1 rischio, associate all’aberrazione citogenetica di delezione isolata del cromosoma 5q, quando altre opzioni terapeutiche sono insufficienti o inaccettabili.

Linfoma a cellule della zona marginale

Come monoterapia, il medicinale Lenangio è indicato per il trattamento di adulti con linfoma a cellule della zona marginale recidivante o refrattario.

Linfoma follicolare

Il medicinale Lenangio in combinazione con rituximab (anticorpo anti-CD20) è indicato per il trattamento di adulti con linfoma follicolare precedentemente trattato (stadio 1 – 3a).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedi sezione «Composizione»);
Gravidanza;
Età fertile nelle donne, tranne quelle che rispettano tutte le condizioni del «Programma di prevenzione della gravidanza» (vedi sezioni «Misure precauzionali particolari» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Misure precauzionali particolari.

Gravidanza

Lenalidomide è un analogo strutturale del talidomide. Il talidomide è un noto teratogeno umano che può causare difetti congeniti gravi e potenzialmente letali o la morte del feto.

Studi sperimentali su scimmie con lenalidomide hanno mostrato risultati simili a quelli descritti per il talidomide (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). Si prevede che lenalidomide abbia effetti teratogeni se assunto durante la gravidanza.

Tutte le pazienti devono rispettare le condizioni del «Programma di prevenzione della gravidanza», salvo che non vi siano prove affidabili dell’assenza di capacità riproduttiva.

Criteri per donne senza capacità riproduttiva

Una paziente o la partner di un paziente maschio è considerata non in grado di procreare solo se soddisfa almeno uno dei seguenti criteri:

Età ≥ 50 anni e amenorrea da ≥ 1 anno*;
Menopausa precoce confermata da un ginecologo specialista;
Previa salpingo-ooforectomia bilaterale o isterectomia;
Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

* L’amenorrea dopo trattamento oncologico o durante l’allattamento non esclude la presenza di potenziale riproduttivo.

Consulenza

L’uso di lenalidomide in donne con potenziale riproduttivo è controindicato, salvo che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

Donna:

Comprende il rischio teratogeno del farmaco per il feto;
Comprende la necessità di utilizzare continuativamente metodi contraccettivi efficaci per 4 settimane prima dell’inizio del trattamento, per tutta la durata della terapia e per 4 settimane dopo la sua interruzione;
Anche in caso di amenorrea, deve rispettare tutte le raccomandazioni relative alla contraccezione efficace;
Deve essere in grado di rispettare le misure contraccettive efficaci;
Deve essere informata e comprendere le conseguenze possibili di una gravidanza e la necessità di consultare immediatamente il medico in caso di rischio di gravidanza;
Comprende la necessità di iniziare il trattamento con lenalidomide immediatamente dopo un test di gravidanza negativo;
Comprende e accetta di sottoporsi a test di gravidanza ogni 4 settimane, salvo che non sia stata confermata la sterilizzazione tubarica;
Riconosce di comprendere i pericoli e la necessità di misure preventive legate all’uso di lenalidomide.

Per quanto riguarda gli uomini che assumono lenalidomide, dati farmacocinetici hanno mostrato che durante il trattamento lenalidomide è presente nel liquido seminale a livelli estremamente bassi e nei soggetti sani non è rilevabile entro 3 giorni dall’interruzione del trattamento.

Come misura precauzionale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono soddisfare i seguenti requisiti.

Uomo:

Deve comprendere il rischio teratogeno atteso in caso di rapporti sessuali con una donna incinta o in età fertile;
Deve comprendere la necessità di utilizzare sempre il preservativo durante i rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile senza uso di metodi contraccettivi efficaci, durante il trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione (anche se sottoposto a vasectomia); i pazienti maschi in trattamento con lenalidomide non devono donare sperma per 4 settimane dopo l’interruzione del farmaco;
Deve comprendere che, se la sua partner dovesse rimanere incinta durante il trattamento o subito dopo l’interruzione, deve informare immediatamente il medico; si raccomanda inoltre di indirizzare la partner verso un medico specializzato o esperto in teratologia per una valutazione del rischio e raccomandazioni.

Il medico prescrittore deve garantire che le donne in età fertile:

Rispettino le condizioni del «Programma di prevenzione della gravidanza», in particolare confermando che abbiano compreso pienamente le informazioni;
Abbiano riconosciuto esplicitamente le condizioni sopra indicate.

Contraccezione

Le donne con potenziale riproduttivo devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace per 4 settimane prima dell’inizio del trattamento, per tutta la durata della terapia e per 4 settimane dopo la sua interruzione, anche in caso di sospensione temporanea della terapia, salvo che la paziente confermi un’astinenza assoluta e continua dal farmaco per un mese. Se la contraccezione efficace non è garantita, la paziente deve essere indirizzata verso un operatore sanitario qualificato per una consulenza sulla contraccezione efficace.

I metodi contraccettivi accettabili includono:

Impianti;
Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (IUD);
Preparati iniettabili di acetato di medrossiprogesterone;
Sterilizzazione tubarica;
Vasectomia del partner (la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale);
Contraccettivi orali progestinici che inibiscono l’ovulazione (desogestrel).

Non è raccomandato l’uso di contraccettivi orali combinati nei pazienti con mieloma multiplo in trattamento con lenalidomide in combinazione, e in misura minore nei pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche o linfoma a cellule della zona marginale in trattamento con lenalidomide come monoterapia, a causa del rischio aumentato di tromboembolia venosa. Se una paziente sta attualmente utilizzando contraccettivi orali combinati, deve passare a uno dei metodi sopra indicati. Il rischio di tromboembolia venosa persiste per 4–6 settimane dopo l’interruzione dei contraccettivi orali combinati. L’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta durante la terapia concomitante con desametasone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso di impianti e sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel è associato a un rischio aumentato di infezione durante l’inserimento e a sanguinamenti vaginali irregolari. Nei pazienti, specialmente con neutropenia, si deve considerare attentamente l’uso profilattico di antibiotici.

L’IUD contenente rame non è generalmente raccomandato a causa del rischio potenziale di infezione durante l’inserimento e delle perdite mestruali, che possono peggiorare la condizione di pazienti con neutropenia o trombocitopenia.

Test di gravidanza

In conformità con le pratiche locali, il test di gravidanza nelle donne in età fertile deve essere effettuato sotto supervisione medica come indicato di seguito. La sensibilità minima del test deve essere di 25 mUI/ml. Questo requisito si applica anche alle donne in età fertile che praticano astinenza assoluta e prolungata. Il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del farmaco devono avvenire nello stesso giorno. La dispensazione di lenalidomide alle donne in età fertile deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione.

Prima dell’inizio del trattamento

Il test di gravidanza deve essere effettuato sotto supervisione medica durante la consulenza, quando lenalidomide è già stato prescritto, oppure entro 3 giorni prima della visita dal medico prescrittore, se la paziente ha utilizzato metodi contraccettivi efficaci per almeno 4 settimane. Al momento dell’inizio del trattamento con lenalidomide, il test di gravidanza deve garantire che la donna non sia incinta.

Durante e dopo il trattamento

Il test di gravidanza deve essere ripetuto sotto supervisione medica ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive all’interruzione del trattamento, salvo che non sia confermata la sterilizzazione tubarica. Il test deve essere effettuato nel giorno della prescrizione o entro 3 giorni prima della visita dal medico prescrittore.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli stimolanti dell’eritropoiesi o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) devono essere usati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo in trattamento con lenalidomide e desametasone (vedi sezioni «Misure precauzionali particolari» e «Effetti indesiderati»).

Contraccettivi orali

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con contraccettivi orali. Lenalidomide non è un induttore enzimatico. Studi in vitro su epatociti umani hanno dimostrato che lenalidomide, a diverse concentrazioni testate, non induce i citocromi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Pertanto, con l’uso esclusivo di lenalidomide, non si prevede induzione enzimatica che possa ridurre l’efficacia di farmaci, inclusi i contraccettivi ormonali. Tuttavia, il desametasone è noto come debole o moderato induttore del CYP3A4 e probabilmente influisce anche su altri enzimi e trasportatori. Non si può escludere che l’efficacia della contraccezione orale possa ridursi durante il trattamento. Per prevenire efficacemente la gravidanza, è necessario utilizzare i metodi indicati nel «Programma di prevenzione della gravidanza» (vedi sezioni «Misure precauzionali particolari» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Warfarin

L’assunzione concomitante di più dosi di lenalidomide (10 mg) non influenza la farmacocinetica di una dose singola di warfarin R- e S-. L’assunzione concomitante di una dose singola di 25 mg di warfarin non influenza la farmacocinetica di lenalidomide. Tuttavia, non è noto se vi sia interazione nell’uso clinico (terapia concomitante con desametasone). Il desametasone è un debole o moderato induttore enzimatico, ma il suo effetto sul warfarin non è noto. Durante il trattamento si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin.

Digossina

L’uso concomitante di lenalidomide (10 mg al giorno) con digossina aumenta la concentrazione plasmatica di digossina (0,5 mg, dose singola) del 14%, con un intervallo di confidenza al 90% [0,52%–28,2%]. Non è noto se l’effetto possa differire nell’uso clinico (dosi più elevate di lenalidomide in combinazione con desametasone). Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide si raccomanda il monitoraggio della concentrazione di digossina.

Statiniche

Esiste un rischio aumentato di rabdomiolisi con l’uso concomitante di statine e lenalidomide. Per questo motivo, nelle prime settimane di trattamento si raccomanda un attento monitoraggio clinico e di laboratorio.

Desametasone

L’assunzione concomitante di una o più dosi di desametasone (40 mg una volta al giorno) non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di lenalidomide somministrato ripetutamente (25 mg al giorno).

Interazione con inibitori della glicoproteina P (P-gp)

Lenalidomide in vitro è un substrato della P-gp, ma non un suo inibitore. L’assunzione concomitante di più dosi di chinidina (inibitore forte della P-gp, 600 mg due volte al giorno) o di temsirolimus (inibitore moderato della P-gp/substrato, 25 mg) non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di lenalidomide (25 mg al giorno). L’assunzione concomitante di lenalidomide non altera la farmacocinetica di temsirolimus.

Caratteristiche di impiego.

Precauzioni aggiuntive

I pazienti non devono trasmettere questo medicinale ad altre persone e le capsule non utilizzate devono essere restituite all’istituto sanitario dopo la fine del trattamento per un’idonea eliminazione.

I pazienti non devono donare sangue durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’interruzione del lenalidomide.

Il personale medico e chi assiste i pazienti deve indossare guanti monouso quando manipola la confezione blister o le capsule.

Le donne in stato di gravidanza o che sospettano di poter essere incinte non devono toccare la confezione blister o le capsule.

Materiali educativi, restrizioni nella prescrizione e nella dispensazione del medicinale

Per aiutare i pazienti a prevenire l’esposizione al lenalidomide durante la gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire al personale sanitario materiale informativo contenente informazioni per rafforzare l’avvertenza riguardo al potenziale effetto teratogeno del lenalidomide, le raccomandazioni per l’uso della contraccezione prima dell’inizio della terapia e le indicazioni sulla necessità di eseguire test di gravidanza. Il medico deve informare i pazienti di sesso maschile e femminile sul rischio teratogeno del lenalidomide e sulle rigorose misure di prevenzione della gravidanza come indicato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedi sezioni «Misure di sicurezza particolari» e «Uso in gravidanza o allattamento»), e fornire al paziente un opuscolo informativo e una scheda paziente e/o documento equivalente conformemente al sistema nazionale di schede paziente implementato. Il sistema nazionale di dispensazione controllata è stato implementato in collaborazione con ciascuna autorità nazionale competente. Il sistema di dispensazione controllata comprende l’uso della scheda paziente e/o documento equivalente per controllare la prescrizione e/o la dispensazione, nonché la raccolta di dati dettagliati sulla prescrizione al fine di un rigoroso monitoraggio nazionale dell’uso del medicinale per indicazioni non autorizzate. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione del trattamento e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. La dispensazione del lenalidomide alle donne in età fertile deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione del trattamento e dal conseguimento di un risultato negativo del test di gravidanza. La dispensazione del medicinale alle donne in grado di procreare deve avvenire per non più di 4 settimane di trattamento, mentre per tutte le altre categorie di pazienti non deve superare le 12 settimane.

Altre avvertenze e precauzioni particolari di impiego

Infarto miocardico

È noto che l’infarto miocardico si è verificato in pazienti che ricevevano lenalidomide, specialmente in quelli con fattori di rischio noti e durante i primi 12 mesi di trattamento in combinazione con desametasone. I pazienti con fattori di rischio noti, in particolare con anamnesi di trombosi, devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate misure preventive per ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio, fumo, ipertensione arteriosa, iperlipidemia).

Tromboembolia venosa e arteriosa

Nei pazienti con mieloma multiplo, la combinazione di lenalidomide con desametasone è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e tromboembolia arteriosa (principalmente infarto miocardico e disturbi cerebrovascolari), rischio che è inferiore con il trattamento a base di lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisolone (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con sindrome mielodisplastica, linfoma a cellule della zona mantellare e mieloma multiplo, il trattamento con lenalidomide in monoterapia è stato associato a un rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), ma in misura minore rispetto ai pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in terapia combinata. Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose nei pazienti con mieloma multiplo è inferiore con la monoterapia a base di lenalidomide rispetto alla terapia combinata. Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti di tromboembolia, in particolare con anamnesi di trombosi, devono essere attentamente monitorati. Devono essere adottate misure preventive per ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio, fumo, ipertensione arteriosa, iperlipidemia). L’uso concomitante di stimolanti dell’eritropoiesi o la presenza di episodi tromboembolici in anamnesi possono aumentare ulteriormente il rischio di trombosi in questi pazienti. Pertanto, gli stimolanti dell’eritropoiesi o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) devono essere usati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che ricevono lenalidomide con desametasone. Quando la concentrazione di emoglobina supera 12 g/dl, l’uso di stimolanti dell’eritropoiesi deve essere interrotto.

Si raccomanda ai pazienti e ai medici di monitorare segni e sintomi di tromboembolia. Ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi come difficoltà respiratorie, dolore al petto, gonfiore di un braccio o di una gamba. Si raccomanda l’uso di agenti antitrombotici per la prevenzione della tromboembolia venosa, specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio di trombosi. La decisione di usare agenti antitrombotici a scopo profilattico deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione dei principali fattori di rischio del singolo paziente.

Se si verifica una qualsiasi complicanza tromboembolica, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia anticoagulante standard. Dopo la stabilizzazione del paziente con terapia anticoagulante e la risoluzione di tutte le complicanze tromboemboliche, il trattamento con lenalidomide può essere ripreso alla dose iniziale, a seconda della valutazione del rapporto rischio/beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante per tutta la durata del trattamento con lenalidomide.

Ipertensione polmonare

Sono stati riportati casi di ipertensione polmonare in pazienti che assumevano lenalidomide, alcuni con esito fatale. Prima dell’inizio e durante il trattamento con lenalidomide, i pazienti devono essere sottoposti a esame per segni e sintomi di malattie cardio-polmonari di base.

Neutropenia e trombocitopenia

Le tossicità dose-limitanti gravi che possono essere causate dal lenalidomide includono neutropenia e trombocitopenia. Un emocromo completo, compreso il conteggio dei leucociti con formula leucocitaria, il conteggio delle piastrine, l’emoglobina e l’ematocrito, deve essere eseguito prima dell’inizio della terapia, settimanalmente durante i primi 8 settimane di trattamento con lenalidomide e successivamente mensilmente per monitorare la citopenia. Nei pazienti con linfoma a cellule della zona mantellare, gli esami devono essere eseguiti ogni due settimane nei cicli 3 e 4 e successivamente all’inizio di ogni ciclo. In caso di sviluppo di neutropenia, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose (vedi sezione «Modalità e dose di somministrazione»). In caso di neutropenia, il medico deve considerare l’uso di fattori di crescita. Ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare immediatamente episodi febbrili. Pazienti e medici devono prestare attenzione alla comparsa di segni o sintomi di emorragia, inclusi petecchie ed emorragie nasali. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci che possono causare emorragia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L’uso concomitante di lenalidomide con altri agenti mielosoppressivi deve essere effettuato con cautela.

Mieloma multiplo di nuova diagnosi in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali e in trattamento con lenalidomide

La neutropenia di grado III e IV si è verificata con maggiore frequenza nel gruppo che assumeva lenalidomide rispetto al gruppo placebo in due studi che valutavano il trattamento di mantenimento con lenalidomide in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali. La neutropenia febbrile di grado IV si è verificata con frequenza simile nel gruppo di mantenimento con lenalidomide e nel gruppo placebo. Ai pazienti deve essere consigliato di segnalare immediatamente episodi febbrili, poiché potrebbe rendersi necessaria l’interruzione del trattamento e/o la modifica della dose. Pazienti e medici devono prestare attenzione alla comparsa di segni o sintomi di emorragia, inclusi petecchie ed emorragie nasali. I medici devono prestare particolare attenzione ai pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci che possono causare emorragia.

Mieloma multiplo di nuova diagnosi in pazienti in trattamento con lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone e per i quali non è indicato il trapianto

La neutropenia di grado IV si è verificata con minore frequenza nel gruppo che assumeva lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone rispetto al gruppo di confronto. Gli episodi di neutropenia febbrile di grado IV erano in linea con il gruppo di confronto. Ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare immediatamente episodi febbrili, poiché potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose.

La trombocitopenia di grado III-IV si è verificata con minore frequenza nei gruppi Rd e Rd18 in trattamento rispetto al gruppo di confronto (rispettivamente 8,1 % contro 11,1 %). Pazienti e medici devono monitorare segni e sintomi di emorragia, in particolare petecchie ed emorragie nasali, specialmente nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono causare emorragia.

Mieloma multiplo di nuova diagnosi in pazienti per i quali non è indicato il trapianto e che hanno ricevuto lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisolone

La combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisolone negli studi clinici con pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi è associata a una maggiore frequenza di neutropenia di grado IV. Gli episodi di neutropenia febbrile di grado IV si sono verificati raramente.

L’uso della combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisolone in pazienti con mieloma multiplo è associato a una maggiore frequenza di trombocitopenia di grado III-IV. Pazienti e medici devono monitorare segni e sintomi di emorragia, in particolare petecchie ed emorragie nasali, specialmente nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono causare emorragia.

Mieloma multiplo con almeno una precedente linea di terapia

L’uso della combinazione di lenalidomide con desametasone in pazienti con mieloma multiplo precedentemente trattati con almeno un ciclo di terapia è associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado IV (5,1 % nel gruppo trattato con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6 % nel gruppo placebo/desametasone); gli episodi di neutropenia febbrile di grado IV si sono verificati raramente (0,6 % nel gruppo lenalidomide/desametasone rispetto a 0,0 % nel gruppo placebo/desametasone). Ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare immediatamente episodi febbrili al personale sanitario. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose. In caso di neutropenia, il medico deve considerare l’uso di fattori di crescita.

L’uso della combinazione di lenalidomide con desametasone nel mieloma multiplo è associato a una maggiore frequenza di trombocitopenia di grado III-IV (9,9 % e 1,4 % rispettivamente nel gruppo lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3 % e 0,0 % nel gruppo placebo/desametasone). Pazienti e medici devono monitorare segni e sintomi di emorragia, inclusi petecchie ed emorragie nasali, specialmente nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono causare emorragia.

Sindromi mielodisplastiche

Il trattamento con lenalidomide delle sindromi mielodisplastiche è associato a una maggiore frequenza di neutropenia e trombocitopenia di grado III-IV rispetto ai pazienti che ricevevano placebo.

Linfoma a cellule della zona mantellare

Il trattamento con lenalidomide è associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado III-IV rispetto ai pazienti del gruppo di controllo.

Linfoma follicolare

La combinazione di lenalidomide con rituximab in pazienti con linfoma follicolare è associata a una maggiore frequenza di neutropenia di grado III-IV rispetto ai pazienti nel gruppo placebo/rituximab. La neutropenia febbrile e la trombocitopenia di grado III-IV sono state segnalate più frequentemente nel gruppo combinato lenalidomide/rituximab.

Disturbi della funzione tiroidea

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo e ipertiroidismo. È considerato più appropriato controllare le condizioni concomitanti che possono influenzare la funzione tiroidea prima dell’inizio del trattamento. Si raccomanda di valutare la funzione tiroidea prima dell’inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento con il medicinale.

Neuropatia periferica

Il lenalidomide è strutturalmente correlato al talidomide, noto per causare neuropatia periferica grave. Con l’uso prolungato di lenalidomide per il trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi, non è stata osservata un’aumentata frequenza di neuropatia periferica.

Reazione di flare tumorale e sindrome da lisi tumorale

Poiché il lenalidomide ha attività antitumorale, può verificarsi una complicanza come la sindrome da lisi tumorale (SLT). La SLT e la reazione di flare tumorale (RFT) si osservano generalmente in pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) e talvolta in pazienti con linfomi che hanno precedentemente ricevuto lenalidomide. Durante il trattamento con lenalidomide sono stati riportati casi fatali di SLT. I pazienti a rischio di sviluppare SLT e RFT sono quelli con un alto carico tumorale prima dell’inizio del trattamento. Si deve usare cautela nel trattare questi pazienti con lenalidomide. Tutti i pazienti devono ricevere profilassi per la SLT (allopurinolo, rasburicasi o equivalente), nonché supporto di idratazione. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati, specialmente durante la prima settimana del primo ciclo o in caso di aumento della dose, e devono essere adottate misure appropriate se necessario. Sono stati riportati singoli casi di SLT in pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide, e non ci sono segnalazioni di SLT in pazienti trattati con lenalidomide per sindrome mielodisplastica.

Carico tumorale

Linfoma a cellule della zona mantellare

Il lenalidomide non è raccomandato per il trattamento di pazienti con alto carico tumorale se sono disponibili alternative terapeutiche.

I pazienti con alto carico tumorale devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati, in particolare per la RFT (vedi sezione «Modalità e dose di somministrazione»). Inoltre, dati di uno studio indicano un rischio aumentato di mortalità all’inizio del trattamento in pazienti con alto carico tumorale.

Un alto carico tumorale è definito come almeno una lesione ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni ≥ 3 cm di diametro.

Reazione di flare tumorale

Linfoma a cellule della zona mantellare

La reazione di flare tumorale (RFT), inclusi casi con esito fatale, è stata riportata negli studi clinici con farmaci contenenti lenalidomide per il trattamento della LLC e dei linfomi. La RFT si caratterizza per gonfiore dei linfonodi, temperatura subfebbrile, dolore ed eruzioni cutanee. Il lenalidomide non è indicato né raccomandato per l’uso nella LLC al di fuori di studi clinici controllati.

Nei pazienti con linfoma a cellule della zona mantellare, linfoma follicolare o sindrome mielodisplastica, si raccomanda un rigoroso monitoraggio e valutazione per la RFT. I pazienti con alto indice prognostico internazionale per linfoma a cellule della zona mantellare (IPM) o linfadenopatia generalizzata (almeno una lesione ≥ 7 cm nel diametro maggiore) sono a rischio di sviluppare RFT. La reazione di flare tumorale può simulare una progressione della malattia. I pazienti che sviluppano RFT hanno ricevuto terapia con corticosteroidi, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o analgesici oppioidi per il trattamento dei sintomi di RFT. La decisione di iniziare la terapia per la RFT deve essere presa dopo un’attenta valutazione clinica del singolo paziente.

Linfoma follicolare

Si raccomanda un rigoroso monitoraggio e valutazione per la RFT. La reazione di flare tumorale può simulare una progressione della malattia. I pazienti che sviluppano RFT di grado 1-2 hanno ricevuto terapia con corticosteroidi, FANS e/o analgesici oppioidi per il trattamento dei sintomi di RFT. La decisione di iniziare la terapia per la RFT deve essere presa dopo un’attenta valutazione clinica del singolo paziente.

Si raccomanda un rigoroso monitoraggio e valutazione per lo sviluppo di SLT. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e ricevere terapia profilattica per la SLT in aggiunta a un esame biochimico settimanale del sangue durante il primo ciclo di terapia o più a lungo, a seconda delle indicazioni cliniche.

Reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con lenalidomide. I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche durante il trattamento con talidomide devono essere attentamente monitorati, poiché letteratura riporta possibili reazioni crociate tra lenalidomide e talidomide.

Reazioni cutanee gravi

Sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni cutanee da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) con l’uso di lenalidomide. I pazienti devono essere informati dai medici sui segni o sintomi di queste reazioni e devono segnalare immediatamente il personale sanitario in caso di comparsa di tali sintomi. Il lenalidomide deve essere interrotto in caso di dermatite esfoliativa o bollosa o in caso di sospetto di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o DRESS. La ripresa del trattamento è possibile solo dopo la scomparsa di queste reazioni. L’interruzione temporanea del trattamento o la sospensione del lenalidomide possono essere considerate anche per altri tipi di reazioni cutanee, a seconda della gravità. Il lenalidomide non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di reazioni cutanee gravi durante il trattamento con talidomide.

Neoplasie maligne primarie di altro sito (NMPA)

Negli studi clinici è stata osservata una maggiore incidenza di neoplasie maligne primarie di altro sito (NMPA) in pazienti precedentemente trattati con lenalidomide e desametasone rispetto al gruppo di controllo. Le NMPA non invasive includono carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle. La maggior parte delle NMPA invasive apparteneva a tumori solidi.

Negli studi clinici sul mieloma multiplo di nuova diagnosi in pazienti non idonei al trapianto, si è osservato un aumento di 4,9 volte dell’incidenza di forme ematologiche di NMPA (casi di leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica) in pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisolone fino alla progressione rispetto a melfalan in combinazione con prednisolone. Un aumento di 2,12 volte dell’incidenza di NMPA solide è stato osservato in pazienti trattati con lenalidomide (9 cicli) in combinazione con melfalan e prednisolone rispetto a melfalan in combinazione con prednisolone.

In pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi, l’incidenza di NMPA ematologiche non è risultata aumentata rispetto ai pazienti trattati con talidomide in combinazione con melfalan e prednisolone. Un aumento di 1,3 volte dell’incidenza di tumori solidi NMPA è stato osservato in pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi rispetto ai pazienti trattati con talidomide in combinazione con melfalan e prednisolone.

L’aumentato rischio di NMPA associate al lenalidomide è paragonabile al mieloma multiplo di nuova diagnosi (MMND) dopo trapianto autologo di cellule staminali. Poiché il rischio non è sufficientemente studiato, ciò deve essere considerato nell’uso del farmaco in tale situazione.

Il rischio di sviluppare neoplasie ematologiche, in particolare leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, neoplasie maligne a cellule B (incluso linfoma di Hodgkin) è stato maggiore nel gruppo trattato con lenalidomide rispetto al gruppo placebo. L’incidenza di tumori solidi, NMPA, è stata maggiore nel gruppo trattato con lenalidomide rispetto al gruppo placebo.

Il rischio di sviluppare NMPA ematologiche deve essere considerato prima di iniziare il farmaco, sia in combinazione con melfalan che subito dopo l’uso di alte dosi di melfalan e trapianto autologo di cellule staminali. I medici devono valutare attentamente lo stato dei pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando screening standard per il cancro per rilevare NMPA e un trattamento tempestivo.

Progressione ad acuta leucemia mieloide in sindrome mielodisplastica a basso e medio-1 rischio

Cariotipo

Le variabili basali, inclusa la complessa anomalia citogenetica, sono associate alla progressione ad acuta leucemia mieloide in pazienti trasfusioni-dipendenti con anomalia genetica Del(5q).

Stato TP53

La mutazione TP53 è presente nel 20-25 % dei pazienti con Del(5q) a basso rischio e si associa a un aumento del rischio di progressione ad acuta leucemia mieloide.

Progressione ad altre neoplasie maligne nel linfoma a cellule della zona mantellare

Nei pazienti con linfoma a cellule della zona mantellare esiste un potenziale rischio di sviluppare acuta leucemia mieloide, leucemia a cellule B e cancro della pelle non melanoma (CPNM).

Neoplasie maligne primarie di altro sito (NMPA) nel linfoma follicolare

In uno studio su pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente recidivante/refrattario (iLNH), che includeva pazienti con linfoma follicolare, non è stata osservata un’aumentata incidenza di NMPA nel gruppo combinato lenalidomide/rituximab rispetto al gruppo placebo/rituximab. Nel gruppo combinato lenalidomide/rituximab, l’incidenza di NMPA ematologiche come LMA era di 0,29 per 100 anni-persona rispetto a 0,29 per 100 anni-persona nei pazienti che ricevevano placebo/rituximab. L’incidenza complessiva di NMPA ematologiche e solide (incluso CPNM) era di 0,87 per 100 anni-persona nel gruppo lenalidomide/rituximab rispetto a 1,17 per 100 anni-persona nei pazienti che ricevevano placebo/rituximab, con un periodo medio di follow-up fino a 30,59 mesi (intervallo: 0,6 – 50,9 mesi).

Il CPNM rappresenta un rischio identificato e comprende carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma basocellulare.

I medici devono monitorare i pazienti per lo sviluppo di NMPA. Quando si considera la prescrizione di lenalidomide, si devono valutare sia il potenziale beneficio di lenalidomide che il rischio di sviluppare NMPA.

Disturbi epatici

L’insufficienza epatica, inclusi casi con esito fatale, è stata riportata in pazienti trattati con lenalidomide in terapia combinata: sono stati riportati insufficienza epatica acuta, epatite tossica, epatite citolitica, epatite colestatica ed epatite mista citolitica/colestasica. Il meccanismo della grave epatotossicità da farmaci rimane sconosciuto, sebbene in alcuni casi infezioni virali epatiche preesistenti, livelli elevati di enzimi epatici e possibilmente il trattamento antibiotico possano essere fattori di rischio.

Sono state spesso riportate alterazioni delle prove di funzionalità epatica, generalmente asintomatiche e che tornano alla normalità con l’interruzione del farmaco. Dopo il ritorno dei parametri ai livelli iniziali, può essere presa in considerazione la ripresa del trattamento a dose ridotta.

Il lenalidomide viene eliminato dai reni. È importante aggiustare la dose nei pazienti con compromissione renale per evitare concentrazioni plasmatiche che potrebbero aumentare il rischio di reazioni avverse ematologiche più gravi o epatotossicità. Il monitoraggio della funzionalità epatica è particolarmente raccomandato in caso di anamnesi di infezione epatica virale multipla o quando il lenalidomide è usato in combinazione con farmaci che possono causare disfunzione epatica.

Infezioni con o senza neutropenia

I pazienti con mieloma multiplo sono soggetti a sviluppare infezioni, inclusa la polmonite. Una maggiore frequenza di infezioni è stata osservata con la combinazione di lenalidomide con desametasone rispetto alla combinazione con melfalan, prednisolone o talidomide (MPT), in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (MMND) per i quali non è indicato il trapianto, e con il trattamento di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo in pazienti con MMND sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali. Complicanze infettive di grado III si sono verificate in meno di un terzo dei pazienti con neutropenia. Lo stato dei pazienti con fattori di rischio noti di complicanze infettive deve essere attentamente monitorato. A tutti i pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico al primo segno di infezione (ad esempio, tosse, mal di gola), per permettere un trattamento precoce e ridurre la gravità.

Reattivazione di infezione virale.

Sono stati riportati casi di reattivazione di infezioni virali in pazienti trattati con lenalidomide, inclusi gravi casi di herpes zoster o reattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni con esito fatale. La reattivazione del virus dell’herpes zoster in alcuni casi ha portato a herpes zoster disseminato, meningite da questo virus, cheratite erpetica, richiedendo l’interruzione temporanea o permanente del lenalidomide e un appropriato trattamento antivirale. Meno frequentemente sono stati riportati casi di reattivazione del virus dell’epatite B in pazienti precedentemente infettati dal virus dell’epatite B (HBV) durante il trattamento con lenalidomide. In alcuni casi si è osservata una progressione verso insufficienza epatica acuta, che ha portato all’interruzione del lenalidomide e a un appropriato trattamento antivirale. Prima dell’inizio del trattamento con lenalidomide, i pazienti devono sottoporsi a esami di laboratorio per lo stato di infezione da virus dell’epatite B. Ai pazienti con infezione da virus dell’epatite B confermata in laboratorio si raccomanda una consulenza con un medico specialista in malattie infettive con esperienza nel trattamento dell’epatite B. Si deve usare cautela nella prescrizione di lenalidomide a pazienti precedentemente infettati dal virus dell’epatite B, inclusi pazienti anti-HBc-positivi ma HBsAg-negativi. Lo stato di questi pazienti deve essere attentamente monitorato per segni e sintomi di attivazione dell’infezione da HBV durante la terapia.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Poiché il lenalidomide è principalmente eliminato dai reni, nei pazienti con insufficienza renale si deve usare cautela nella scelta della dose e si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità e dose di somministrazione»).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati riportati casi di PML, inclusi casi fatali, con l’uso di lenalidomide. Sono stati riportati casi di PML diversi mesi o anni dopo l’inizio del trattamento con lenalidomide. In generale, tali casi sono stati osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente desametasone o avevano precedentemente ricevuto altra chemioterapia immunosoppressiva. I medici devono monitorare regolarmente lo stato dei pazienti e considerare la PML nel processo diagnostico differenziale in pazienti con nuovi sintomi neurologici o peggioramento di sintomi esistenti, con segni o sintomi cognitivi o comportamentali. I pazienti devono anche essere incoraggiati a informare i loro partner o caregiver del loro trattamento, poiché questi potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è a conoscenza. La valutazione della PML deve basarsi su esame neurologico, risonanza magnetica del cervello, analisi del DNA del liquido cerebrospinale per il virus di John Cunningham (JCV) con reazione a catena della polimerasi (PCR) o biopsia cerebrale con analisi per JCV. Un’analisi PCR negativa per JCV non esclude la presenza di PML. Potrebbero essere necessari ulteriori controlli e valutazioni se non può essere stabilito un altro diagnosi.

Se si sospetta PML, l’assunzione del farmaco deve essere sospesa fino a quando la PML non sia esclusa. Se la PML è confermata, l’assunzione di lenalidomide deve essere interrotta definitivamente.

Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi

È stato osservato un aumento dell’intolleranza con l’uso di combinazioni di lenalidomide (effetti indesiderati di grado III-IV, effetti indesiderati gravi, interruzione del trattamento) in pazienti di età ≥ 75 anni, stadio III secondo il sistema internazionale di stadiazione (ISS), stato generale (SG) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 o clearance della creatinina (CCr) < 60 ml/min. Lo stato dei pazienti deve essere attentamente valutato per la loro capacità di tollerare le combinazioni di lenalidomide, considerando età, stadio III secondo ISS, SG ≤ 2 o CCr < 60 ml/min.

Cataratta

È stato riportato che la cataratta si verifica più frequentemente in pazienti che ricevono lenalidomide in combinazione con desametasone, specialmente con un uso prolungato. Si raccomanda un monitoraggio regolare della qualità visiva.

Uso in gravidanza o allattamento.

A causa del potenziale teratogeno del trattamento con lenalidomide, il farmaco deve essere prescritto solo nell’ambito del Programma di Prevenzione della Gravidanza, eccetto nei casi dimostrati in cui i pazienti non hanno capacità riproduttiva.

Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace. Se una donna in trattamento con lenalidomide diventa incinta, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere indirizzata a un medico specializzato o con esperienza in teratologia per una valutazione dei rischi e raccomandazioni. Se la partner di un uomo in trattamento con lenalidomide diventa incinta, si raccomanda di indirizzare la partner a un medico specializzato o con esperienza in teratologia per una valutazione dei rischi e raccomandazioni.

Il lenalidomide è presente nel liquido seminale a concentrazioni molto basse durante il trattamento e non è rilevabile in uomini sani già 3 giorni dopo l’interruzione. Come misura precauzionale e considerando specifiche popolazioni con compromissione renale e prolungato tempo di eliminazione del farmaco, tutti gli uomini in trattamento con lenalidomide devono sempre usare un preservativo durante il trattamento, durante le interruzioni temporanee e per 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento, se la loro partner è incinta o in grado di riprodursi e non usa altri metodi contraccettivi.

Gravidanza

Il lenalidomide è un analogo strutturale del talidomide. Il talidomide è un noto teratogeno umano che può causare difetti congeniti gravi e potenzialmente letali o morte del feto.

Studi sperimentali su scimmie con lenalidomide hanno mostrato risultati simili a quelli descritti per il talidomide. Poiché il lenalidomide ha effetto teratogeno, il suo uso è controindicato in gravidanza.

Allattamento

Attualmente non è noto se il lenalidomide passi nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Effetto sulla funzione riproduttiva

In uno studio sulla fertilità nei ratti con dosi di lenalidomide fino a 500 mg/kg (circa 200-500 volte superiori alle dosi terapeutiche umane di 25 mg e 10 mg, rispettivamente, basate sulla superficie corporea) non è stato osservato alcun effetto negativo sulla fertilità né tossicità parentale.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il lenalidomide ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Durante l’uso di lenalidomide sono stati riportati affaticamento, capogiri, sonnolenza, vertigini e visione offuscata. Pertanto, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella terapia antineoplastica.

Per tutte le indicazioni riportate di seguito:

la dose deve essere adattata in base a valutazioni cliniche e di laboratorio (vedere le sezioni «Precauzioni particolari» e «Particolari avvertenze per l’uso»);
durante il trattamento e il trattamento ripetuto, si raccomanda l’aggiustamento della dose in caso di trombocitopenia di grado III-IV, neutropenia o altra tossicità di grado III o IV ritenuta correlata all’uso di lenalidomide;
in caso di sviluppo di neutropenia, si deve considerare l’uso di fattori di crescita nel trattamento dei pazienti;
se sono trascorse meno di 12 ore dall’assunzione della dose dimenticata, il paziente può assumere la dose mancata; se sono trascorse più di 12 ore dalla dose dimenticata, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve assumere la dose successiva all’orario previsto il giorno seguente.

Modalità di somministrazione

Per via orale. Le capsule di lenalidomide devono essere assunte alla stessa ora ogni giorno, in conformità allo schema di trattamento. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate. Le capsule devono essere inghiottite intere, preferibilmente con acqua, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Si raccomanda di premere solo un’estremità della capsula per rimuoverla dalla confezione blister, riducendo così il rischio di deformazione o rottura della capsula.

Dosaggio

Mieloma multiplo alla prima diagnosi

Terapia di mantenimento con lenalidomide in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)

La terapia di mantenimento con lenalidomide deve essere iniziata dopo un adeguato recupero ematologico a seguito di ASCT in pazienti senza segni di progressione della malattia. Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) è <1,0 x 10⁹/l e/o il conteggio delle piastrine è <75 x 10⁹/l.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg per via orale, una volta al giorno, in modo continuativo (giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni), da assumere fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di intolleranza. Dopo 3 cicli di terapia di mantenimento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, in caso di buona tollerabilità.

Raccomandazioni per la riduzione della dose

	Dose iniziale (10 mg)	Se il dosaggio è stato aumentato (15 mg)a
Livello di dosaggio 1	5 mg	10 mg
Livello di dosaggio 2	5 mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni)	5 mg
Livello di dosaggio 3	non previsto	5 mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni)
	dosaggio non inferiore a 5 mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni)

a Dopo 3 cicli di trattamento con lenalidomide, la dose può essere aumentata fino a 15 mg per via orale una volta al giorno, a condizione che sia ben tollerata.

Trombocitopenia

Plaquettes	Corso raccomandato
Quando la riduzione è < 30 x 109/l	Interrompere il trattamento con Lenangio
Quando il recupero è ≥ 30 x 109/l	Riprendere l'assunzione di Lenangio al livello di dose 1, una volta al giorno
Ad ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 109/l	Interrompere il trattamento con Lenangio
Quando il recupero è ≥ 30 x 109/l	Riprendere l'assunzione di Lenangio al livello di dose successivo più basso, una volta al giorno

Neutropenia

Neutrofili	Terapia raccomandata*
In caso di riduzione a < 0,5 x 109/l	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Al ripristino a ≥ 0,5 x 109/l	Riprendere l'assunzione di lenalidomide al livello di dose 1, una volta al giorno
Ad ogni successiva riduzione sotto 0,5 x 109/l	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Al ripristino a ≥ 0,5 x 109/l	Riprendere l'assunzione di lenalidomide al livello di dose successivo più basso, una volta al giorno

* Su giudizio del medico, se la neutropenia è l'unica tossicità a qualsiasi livello di dose, si deve aggiungere al trattamento un fattore di stimolazione delle colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.

Medicinale Lenangio in associazione con desametasone fino alla progressione della malattia in pazienti non candidati al trapianto

Non si deve iniziare il trattamento con lenalidomide se i neutrofili assoluti sono inferiori a 1,0 x 10⁹/l e/o il numero di piastrine è inferiore a 50 x 10⁹/l.

Dosaggio raccomandato

Il dosaggio iniziale raccomandato del medicinale Lenangio è di 25 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni. Il dosaggio raccomandato di desametasone è di 40 mg una volta al giorno per via orale nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti possono continuare la terapia con Lenangio e desametasone fino alla progressione della malattia o fino all'insorgenza di intolleranza. Sulla base dei dati clinici e di laboratorio, il regime posologico del medicinale viene continuato o modificato. Per i pazienti di età pari o superiore a 75 anni, la dose iniziale di desametasone è di 20 mg al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di 28 giorni. Il dosaggio raccomandato del medicinale Lenangio nei pazienti con insufficienza renale moderata è di 10 mg una volta al giorno.

Aggiustamento posologico raccomandato durante il trattamento o alla ripresa del trattamento

L'aggiustamento della dose riportato di seguito è raccomandato per gestire la trombocitopenia, la neutropenia di grado III-IV o altre manifestazioni di tossicità di grado III-IV associate a lenalidomide.

Fasi di riduzione della dose

	Lenalidomide*	Dexamethasone*
Dose iniziale	25 mg	40 mg
Livello di dose 1	20 mg	20 mg
Livello di dose 2	15 mg	12 mg
Livello di dose 3	10 mg	8 mg
Livello di dose 4	5 mg	4 mg
Livello di dose 5	2,5 mg**	non applicabile

* - La riduzione della dose per entrambi i farmaci può essere applicata indipendentemente.

** - Se necessario, per la dose da 2,5 mg utilizzare il farmaco in corrispondente dosaggio.

Trombocitopenia

Numero di piastrine	Terapia raccomandata
Diminuita a 25 x 109/litro	Interrompere il trattamento fino alla fine del ciclo*
Ripristinata a ≥ 50 x 109/litro	Ridurre il livello di dose di un livello quando si riprende il farmaco durante il ciclo successivo

* Se la tossicità dose-limitante (DLT) si verifica entro il giorno 15 del ciclo, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta almeno fino al termine del ciclo corrente di 28 giorni.

Neutropenia

Numero di neutrofili	Terapia consigliata
È diminuito per la prima volta a < 0,5 x 109/litro	Interrompere il trattamento con Lenangio
È tornato a ≥ 1 x 109/litro, quando la neutropenia è l'unico segno di tossicità	Riprendere l'assunzione di Lenangio alla dose iniziale di 1 volta al giorno
È tornato a ≥ 0,5 x 109/litro, quando si osserva una ematotossicità dipendente dalla dose, diversa dalla neutropenia	Riprendere l'assunzione di Lenangio al livello di dose iniziale di 1 volta al giorno
A ogni successivo calo a < 0,5 x 109/litro	Interrompere il trattamento con Lenangio
È tornato a ≥ 0,5 x 109/litro	Riprendere l'assunzione di Lenangio al livello di dose successivo più basso, 1 volta al giorno

In caso di neutropenia, si deve considerare l'uso di fattori di crescita nel paziente.

Se la dose di lenalidomide è stata ridotta a causa di tossicità ematologica dose-limitante (DLT), il trattamento con lenalidomide può essere ripreso con il livello di dose immediatamente superiore (fino alla dose iniziale) a discrezione del medico curante, qualora il proseguimento della terapia con lenalidomide/desametasone abbia determinato un miglioramento della funzione del midollo osseo (assenza di DLT per almeno 2 cicli consecutivi e conta dei globuli bianchi ≥ 1,5 x 10⁹/litro, piastrine ≥ 100 x 10⁹/litro all'inizio di un nuovo ciclo alla dose corrente).

Lenalidomide in associazione con melfalan e prednisolone seguita da terapia di mantenimento con monoterapia in pazienti non candidati al trapianto

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se la conta dei globuli bianchi è < 1,5 x 10⁹/litro e/o le piastrine < 75 x 10⁹/litro.

Dosaggio raccomandato

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg una volta al giorno per via orale dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni, per un massimo di 9 cicli; di melfalan 0,18 mg/kg per via orale dal giorno 1 al giorno 4 di cicli di 28 giorni; di prednisolone 2 mg/kg per via orale dal giorno 1 al giorno 4 di cicli di 28 giorni. I pazienti che hanno completato 9 cicli di trattamento o che non sono in grado di completare la terapia combinata a causa di intolleranza al farmaco, devono essere trattati con lenalidomide da solo alla dose di 10 mg una volta al giorno per via orale dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni fino alla progressione della malattia. Il regime posologico viene proseguito o modificato in base ai dati clinici e di laboratorio.

Aggiustamento posologico raccomandato durante il trattamento o alla ripresa dello stesso

L'aggiustamento della dose riportato di seguito è raccomandato per gestire trombocitopenia, neutropenia di grado III-IV o altre manifestazioni di tossicità di grado III-IV ritenute correlate al lenalidomide.

Fasi di riduzione della dose

	Lenalidomide*	Melphalan	Prednisolone
Dose iniziale	10 mg**	0,18 mg/kg	2 mg/kg
Livello di dose 1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
Livello di dose 2	5 mg	non applicabile	0,5 mg/kg
Livello di dose 3	2,5 mg	non applicabile	0,25 mg/kg

* - Se necessario, utilizzare il medicinale con dosaggi corrispondenti per dosi di 2,5 mg o 7,5 mg.

** - Se la neutropenia è l'unico segno di tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere al trattamento il G-CSF e mantenere il dosaggio di lenalidomide.

Trombocitopenia

Conteggio delle piastrine	Terapia raccomandata
È diminuito per la prima volta a < 25 x 109/litro	Interrompere il trattamento con lenalidomide
È tornato a ≥ 25 x 109/litro	Riprendere l'assunzione di lenalidomide e melfalan al livello di dose 1
Ad ogni successiva riduzione a < 30 x 109/litro	Interrompere il trattamento con lenalidomide
È tornato a ≥ 30 x 109/litro	Riprendere l'assunzione di lenalidomide al successivo livello di dose inferiore (livello di dose 2 o 3) una volta al giorno

Neutropenia

Quantità di neutrofili	Terapia raccomandata
È diminuita per la prima volta a < 0,5 x 109/litro*	Interrompere il trattamento con lenalidomide
È ritornata a ≥ 0,5 x 109/litro, quando la neutropenia è l'unico segno di tossicità	Riprendere lenalidomide alla dose iniziale, 1 volta al giorno
È ritornata a ≥ 0,5 x 109/litro, quando è presente una tossicità ematica dipendente dalla dose, diversa dalla neutropenia	Riprendere lenalidomide al livello di dose 1, assumere 1 volta al giorno
Ad ogni successiva riduzione a < 0,5 x 109/litro	Interrompere il trattamento con lenalidomide
È ritornata a ≥ 0,5 x 109/litro	Riprendere lenalidomide al livello di dose successivo più basso, 1 volta al giorno

* Se il paziente non riceve una terapia con G-CSF, questa deve essere iniziata. Nel giorno 1 del ciclo successivo, se necessario, continuare il trattamento con G-CSF e mantenere la dose di melfalan, se la neutropenia è stata l'unico evento di tossicità dose-limitante (DLT). Altrimenti, ridurre la dose di un livello all'inizio del ciclo successivo.

In caso di neutropenia, si deve considerare l'uso di fattori di crescita per il paziente.

Mieloma multiplo con almeno una precedente linea di terapia

Dosaggio raccomandato

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-4, 9-12 e 17-20 di ciascun ciclo di 28 giorni durante i primi 4 cicli di trattamento, e successivamente 40 mg una volta al giorno nei giorni 1-4 ogni 28 giorni. Il regime posologico del medicinale prosegue o viene modificato in base ai dati clinici e di laboratorio. Il medico curante deve valutare attentamente la scelta della dose di desametasone appropriata per il trattamento, tenendo conto dello stato del paziente e dello stadio della malattia.

Non si deve iniziare il trattamento con lenalidomide se i neutrofili sono < 1,0 x 10⁹/litro e/o le piastrine < 75 x 10⁹/litro oppure, in base all'infiltrazione midollare da parte delle cellule plasmatiche, se le piastrine sono < 30 x 10⁹/litro.

Aggiustamento posologico raccomandato durante il trattamento o al suo ripristino

L'aggiustamento della dose riportato di seguito è raccomandato per gestire la neutropenia o la trombocitopenia di grado III-IV, o altri eventi di tossicità di grado III-IV ritenuti associati all'assunzione di lenalidomide.

Fasi di riduzione della dose

Dose iniziale	25 mg
Livello di dose 1	15 mg
Livello di dose 2	10 mg
Livello di dose 3	5 mg

Trombocitopenia

Numero di piastrine	Terapia consigliata
È diminuita per la prima volta a < 30 x 109/litro	Interrompere il trattamento con Lenangio
È tornata a ≥ 30 x 109/litro	Riprendere l'assunzione di Lenangio al livello di dose 1
Ad ogni successiva riduzione a < 30 x 109/litro	Interrompere il trattamento con Lenangio
È tornata a ≥ 30 x 109/litro	Riprendere l'assunzione di Lenangio al livello di dose immediatamente inferiore (livello di dose 2 o 3) 1 volta al giorno. Non assumere meno di 5 mg 1 volta al giorno.

Neutropenia

Numero di neutrofili	Corso raccomandato
Diminuiti per la prima volta a < 0,5 x 109/litro	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Risaliti a ≥ 0,5 x 109/litro, quando la neutropenia è l'unico segno di tossicità	Riprendere lenalidomide alla dose iniziale, 1 volta al giorno
Risaliti a ≥ 0,5 x 109/litro, in caso di tossicità ematologica dipendente dalla dose diversa dalla neutropenia	Riprendere lenalidomide al livello di dose 1, 1 volta al giorno
Ad ogni successiva riduzione a < 0,5 x 109/litro	Interrompere il trattamento con lenalidomide
Risaliti a ≥ 0,5 x 109/litro	Riprendere lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore (livello di dose 1, 2 o 3), 1 volta al giorno. Non assumere meno di 5 mg 1 volta al giorno.

In caso di neutropenia, si deve prendere in considerazione l'uso di fattori di crescita nel paziente.

Sindrome mielodisplastica

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se il numero di neutrofili assoluti (ANC) è < 0,5 x 10⁹/litro e/o le piastrine sono < 25 x 10⁹/litro.

Dosaggio raccomandato

Il dosaggio iniziale raccomandato di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni. Il regime posologico del medicinale viene proseguito o modificato in base ai dati clinici e di laboratorio.

Aggiustamento del dosaggio raccomandato durante il trattamento o al momento della ripresa del trattamento

L’aggiustamento del dosaggio riportato di seguito è raccomandato per gestire neutropenie o trombocitopenie di grado III-IV, oppure altri eventi di tossicità di grado III-IV ritenuti correlati a lenalidomide.

Fasi di riduzione del dosaggio*

Dose iniziale	10 mg una volta al giorno dal 1° al 21° giorno ogni 28 giorni
Livello di dose 1	5,0 mg una volta al giorno dal 1° al 28° giorno ogni 28 giorni
Livello di dose 2	2,5 mg una volta al giorno dal 1° al 28° giorno ogni 28 giorni
Livello di dose 3	2,5 mg ogni altro giorno dal 1° al 28° giorno ogni 28 giorni

* Se necessario, utilizzare il medicinale con la posologia corrispondente per dosi da 2,5 mg.

Per i pazienti che inizialmente hanno ricevuto 10 mg e nei quali si è verificata trombocitopenia o neutropenia.

Trombocitopenia

Numero di piastrine	Terapia consigliata
Diminuita a < 25 x 109/litro	Interrompere il trattamento con Lenangio
Ripristinata a ≥ 25 x 109/litro - < 50 x 109/litro almeno 2 volte per ≥ 7 giorni oppure quando il numero di piastrine è tornato a ≥ 50 x 109/litro in qualsiasi momento	Riprendere l'assunzione di Lenangio con il livello di dose inferiore successivo (livello di dose 1, 2 o 3)

Neutropenia

Numero di neutrofili	Terapia raccomandata
È diminuito al di sotto di 0,5 x 10⁹/litro	Interrompere il trattamento con lenalidomide
È tornato a ≥ 0,5 x 10⁹/litro	Riprendere l'assunzione di lenalidomide al livello di dose inferiore successivo (livello di dose 1, 2 o 3)

Sospensione del trattamento con lenalidomide

Ai pazienti che non mostrano almeno una risposta eritroide minima entro 4 mesi dall'inizio della terapia, ovvero che presentano una riduzione dell'assunzione di trasfusioni di almeno il 50% oppure, in assenza di trasfusioni, un aumento dell'emoglobina di 1 g/dL, deve essere interrotto il trattamento con lenalidomide.

Linfoma a cellule della zona manto

Dosaggio raccomandato

Il dosaggio iniziale raccomandato di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

Il regime posologico del medicinale prosegue o viene modificato in base ai dati clinici e di laboratorio.

Adattamento posologico raccomandato durante il trattamento o alla ripresa dello stesso

L'adattamento posologico riportato di seguito è raccomandato per gestire neutropenia o trombocitopenia o altre tossicità di grado III-IV ritenute correlate al lenalidomide.

Fasi di riduzione della dose*

Dose iniziale	25 mg una volta al giorno dal 1° al 21° giorno ogni 28 giorni
Livello di dose 1	20 mg una volta al giorno dal 1° al 21° giorno ogni 28 giorni
Livello di dose 2	15 mg una volta al giorno dal 1° al 21° giorno ogni 28 giorni
Livello di dose 3	10 mg una volta al giorno dal 1° al 21° giorno ogni 28 giorni
Livello di dose 4	5 mg una volta al giorno dal 1° al 21° giorno ogni 28 giorni
Livello di dose 5	2,5 mg una volta al giorno dal 1° al 21° giorno ogni 28 giorni 5 mg ogni altro giorno dal 1° al 21° giorno ogni 28 giorni

* Se necessario, utilizzare il medicinale con la posologia corrispondente per dosi da 2,5 mg.

Trombocitopenia

Numero di piastrine	Terapia raccomandata
Diminuite al di sotto di 50 x 10⁹/litro	Interrompere il trattamento con lenalidomide ed effettuare un emocromo completo almeno ogni 7 giorni
Ripristinate a ≥ 60 x 10⁹/litro	Riprendere il trattamento con lenalidomide al livello inferiore successivo (livello di dose 1)
Ad ogni successiva riduzione al di sotto di 50 x 10⁹/litro	Interrompere il trattamento con lenalidomide ed effettuare un emocromo completo almeno ogni 7 giorni
Ripristinate a ≥ 60 x 10⁹/litro	Riprendere il trattamento con lenalidomide al livello inferiore successivo (livello di dose 2, 3, 4 o 5). La dose non deve essere inferiore al livello di dose 5

Neutropenia

Numero di neutrofili	Terapia consigliata
Diminuiti a < 1 x 10⁹/litro per almeno 7 giorni oppure Diminuiti a < 1 x 10⁹/litro con febbre concomitante (temperatura corporea ≥ 38,5 °C) oppure diminuiti a < 0,5 x 10⁹/litro	Interrompere il trattamento con Lenangio e effettuare un emocromo completo almeno ogni 7 giorni
Risaliti a ≥ 1 x 10⁹/litro	Riprendere Lenangio al successivo livello di dose inferiore (livello di dose 1)
Ad ogni successiva riduzione a < 1 x 10⁹/litro per almeno 7 giorni oppure riduzione a < 1 x 10⁹/litro con febbre concomitante (temperatura corporea ≥ 38,5 °C), oppure riduzione a < 0,5 x 10⁹/litro	Interrompere il trattamento con Lenangio
Risaliti a ≥ 1 x 10⁹/litro	Riprendere Lenangio al successivo livello di dose inferiore (livello di dose 2, 3, 4 o 5). La dose non deve essere inferiore al livello di dose 5

Linfoma follicolare

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se il conteggio dei neutrofili assoluti (ANC) è < 1 x 10⁹/l e/o il livello delle piastrine è < 50 x 10⁹/l, salvo nei casi in cui tali valori siano secondari all'infiltro di linfoma nel midollo osseo.

Dosaggio raccomandato

Il dosaggio iniziale raccomandato di lenalidomide è di 20 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni, per una durata del trattamento fino a 12 cicli. Il dosaggio iniziale raccomandato di rituximab è di 375 mg/m² per via endovenosa (e.v.) settimanalmente durante il primo ciclo (giorni 1, 8, 15 e 22) e, nei cicli 2-5, il giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni.

Fasi di riduzione del dosaggio

Dose iniziale	20 mg una volta al giorno dal 1° al 21° giorno ogni 28 giorni
Livello di dose 1	15 mg una volta al giorno dal 1° al 21° giorno ogni 28 giorni
Livello di dose 2	10 mg una volta al giorno dal 1° al 21° giorno ogni 28 giorni
Livello di dose 3	5 mg una volta al giorno dal 1° al 21° giorno ogni 28 giorni

Per l'aggiustamento della dose in relazione alla tossicità di rituximab, è necessario consultare il foglietto illustrativo appropriato del medicinale.

Trombocitopenia

Numero di piastrine	Terapia raccomandata
Ridotta a < 50 x 109/litro	Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire un emocromo completo almeno ogni 7 giorni
Ripristinata a ≥ 50 x 109/litro	Riprendere il trattamento con lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore (livello di dose 1)
Ad ogni successiva riduzione al di sotto di 50 x 109/litro	Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire un emocromo completo almeno ogni 7 giorni
Ripristinata a ≥ 50 x 109/litro	Riprendere il trattamento con lenalidomide al livello di dose immediatamente inferiore (livello di dose 2 o 3). La dose non deve essere inferiore al livello di dose 3

Neutropenia

Numero di neutrofili	Terapia consigliata
Diminuiti a < 1 x 109/litro per almeno 7 giorni oppure Diminuiti a < 1 x 109/litro con febbre concomitante (temperatura corporea ≥ 38,5 °C) oppure diminuiti a < 0,5 x 109/litro	Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire un emocromo completo almeno ogni 7 giorni
Ripristinati a ≥ 1 x 109/litro	Riprendere lenalidomide al livello di dose inferiore successivo (livello di dose 1)
Ad ogni successiva riduzione sotto 1 x 109/litro per almeno 7 giorni oppure ridotti a < 1 x 109/litro con febbre concomitante (temperatura corporea ≥ 38,5 °C), oppure ridotti a < 0,5 x 109/litro	Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire un emocromo completo almeno ogni 7 giorni
Ripristinati a ≥ 1 x 109/litro	Riprendere lenalidomide al livello di dose inferiore successivo (livello di dose 2 o 3). La dose non deve essere inferiore al livello di dose 3

e su decisione del medico, se la neutropenia è l'unico effetto tossico a qualsiasi livello di dose, aggiungere G-CSF.

Linfoma a cellule della zona mantellare (MZCL) o linfoma follicolare

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Tutti i pazienti devono ricevere profilassi per la TLS (con allopurinolo, rasburicase o farmaco equivalente secondo le raccomandazioni in vigore) e assumere un'adeguata quantità di liquidi (per via orale) durante la prima settimana del primo ciclo o per un periodo più lungo se clinicamente indicato. Per il monitoraggio della TLS, ai pazienti deve essere effettuato un esame biochimico del sangue settimanalmente durante il primo ciclo e secondo le indicazioni cliniche.

Il trattamento con lenalidomide può essere proseguito (dose di mantenimento) nei pazienti con TLS di laboratorio o TLS clinico di grado I, oppure, su decisione del medico, la dose di lenalidomide può essere ridotta di un livello e il trattamento proseguito. Deve essere garantita un'idratazione endovenosa intensiva e un adeguato supporto medico del paziente secondo gli standard locali di trattamento, fino alla risoluzione dello squilibrio elettrolitico. Per ridurre l'iperuricemia può essere necessario l'uso di rasburicase. L'ospedalizzazione del paziente è a discrezione del medico.

Nei pazienti con TLS clinico di grado II-IV, il trattamento con lenalidomide deve essere sospeso e deve essere effettuato un esame biochimico del sangue settimanalmente o secondo le indicazioni cliniche. È necessario garantire un'idratazione endovenosa intensiva e un adeguato supporto medico del paziente secondo gli standard locali di trattamento, fino alla risoluzione dello squilibrio elettrolitico. L'uso di rasburicase e l'ospedalizzazione del paziente sono a discrezione del medico. Dopo la risoluzione della TLS fino al grado 0, il trattamento con lenalidomide può essere ripreso a una dose inferiore su decisione del medico.

Reazione da flare tumorale

I pazienti con reazione da flare tumorale (RFT) di grado I-II possono continuare a ricevere lenalidomide senza interruzione o modifica della terapia, su decisione del medico. Il medico può prescrivere terapia con FANS, corticosteroidi a breve durata d'azione e/o analgesici oppioidi.

Nei pazienti con RFT di grado III-IV, il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto e deve essere iniziata la terapia con FANS, corticosteroidi a breve durata d'azione e/o analgesici oppioidi, fino a quando la RFT non si riduce a grado ≤ I, dopodiché il trattamento con lenalidomide può essere ripreso allo stesso livello di dose per la parte rimanente del ciclo. I pazienti possono ricevere un trattamento sintomatico secondo le raccomandazioni per il trattamento della RFT di grado I e II.

Tutte le indicazioni

In caso di tossicità di grado III e IV ritenuta correlata a lenalidomide, il trattamento deve essere interrotto e può essere ripreso, su decisione del medico, solo a partire dal livello di dose immediatamente inferiore, quando la tossicità si riduce a ≤ grado II.

In caso di rash cutaneo di grado II-III, è necessario interrompere o sospendere l'assunzione di lenalidomide. Il trattamento con lenalidomide deve essere sospeso in caso di angioedema, rash di grado IV, rash esfoliativi o bollosi, o se si sospetta lo sviluppo del sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) o della necrolisi epidermica tossica (TEN), o in caso di sindrome DRESS; il trattamento non deve essere ripreso dopo la scomparsa di tali reazioni.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Lenalidomide è stato utilizzato negli studi clinici su pazienti con mieloma multiplo fino a 91 anni, su pazienti con sindrome mielodisplastica fino a 95 anni e su pazienti fino a 88 anni con linfoma a cellule della zona mantellare. Poiché nei pazienti anziani è più probabile una ridotta funzionalità renale, si deve adottare un approccio cauto nella scelta della dose e sarebbe opportuno monitorare la funzionalità renale.

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non candidabili al trapianto

Nei pazienti di età ≥ 75 anni con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide, si è osservata una maggiore frequenza di nuovi eventi avversi gravi e di eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento. Prima dell'inizio del trattamento, è necessaria una valutazione accurata dei pazienti di età ≥ 75 anni con mieloma multiplo di nuova diagnosi.

Per i pazienti di età ≥ 75 anni trattati con lenalidomide in combinazione con desametasone, la dose iniziale di desametasone è di 20 mg al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.

Non è necessaria alcuna correzione della dose per i pazienti di età ≥ 75 anni che ricevono lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisolone. Nei pazienti di età ≥ 75 anni che assumono lenalidomide, esiste un rischio aumentato di sviluppare reazioni avverse gravi che possono portare all'interruzione del trattamento.

Negli studi clinici sul mieloma multiplo di nuova diagnosi in pazienti non candidabili al trapianto, la terapia combinata con lenalidomide è stata tollerata peggio nei pazienti di età ≥ 75 anni rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti anziani, l'interruzione del farmaco è avvenuta con un tasso più elevato di intolleranza (reazioni avverse di grado III-IV e reazioni avverse gravi) rispetto ai pazienti più giovani (età < 75 anni).

Mieloma multiplo con almeno una precedente linea di terapia

La percentuale di pazienti con mieloma multiplo di età ≥ 65 anni non differiva sostanzialmente nei gruppi trattati con lenalidomide più desametasone o placebo più desametasone. Non sono state osservate differenze nei profili di sicurezza ed efficacia tra questi e i pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore suscettibilità nei pazienti anziani.

Sindrome mielodisplastica

Per i pazienti con sindrome mielodisplastica trattati con lenalidomide, non vi sono differenze in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti di età ≥ 65 anni e pazienti più giovani.

Poiché i pazienti anziani sono più soggetti a una ridotta funzionalità renale, è necessario scegliere con cautela la dose del medicinale. Si raccomanda inoltre di monitorare la funzionalità renale in questi pazienti.

Linfora a cellule della zona mantellare

Per i pazienti con linfoma a cellule della zona mantellare trattati con lenalidomide, non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti di età ≥ 65 anni e pazienti più giovani.

Poiché i pazienti anziani sono più soggetti a una ridotta funzionalità renale, è necessario scegliere con cautela la dose del medicinale; si raccomanda inoltre di monitorare la funzionalità renale in questi pazienti.

Linfora follicolare

Nei pazienti con linfoma follicolare trattati con lenalidomide in combinazione con rituximab, la frequenza complessiva di reazioni avverse è simile nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto ai pazienti più giovani. Non è stata osservata alcuna differenza generale di efficacia tra i due gruppi di età.

Pazienti con compromissione renale

Lenalidomide viene principalmente eliminato attraverso i reni; pazienti con una compromissione renale più grave possono tollerare peggio il trattamento. Si deve prestare cautela nella scelta della dose e si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale.

Non è necessaria alcuna correzione della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, affetti da mieloma multiplo, sindrome mielodisplastica, linfoma a cellule della zona mantellare o linfoma follicolare. Le seguenti correzioni della dose sono raccomandate all'inizio del trattamento e durante la terapia per i pazienti con compromissione renale moderata o grave o per i pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD).

Non sono disponibili dati di studi clinici di fase III nei pazienti con ESRD (clearance della creatinina < 30 ml/min che richiede dialisi).

Mieloma multiplo

Funzione renale (CLR)	Adattamento del dosaggio (dal 1° al 21° giorno di un ciclo di 28 giorni)
Insufficienza renale moderata (30 ≤ CLR < 50 ml/min)	10 mg una volta al giorno1
Insufficienza renale grave (CLR < 30 ml/min, senza dialisi)	7,5 mg una volta al giorno2 15 mg ogni due giorni
INSF (CLR < 30 ml/min, richiede dialisi)	5 mg una volta al giorno. Nei giorni della dialisi, la somministrazione del medicinale deve essere effettuata dopo la dialisi.

1 - La dose può essere aumentata fino a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli, se il paziente non risponde al trattamento e tollera il trattamento.

2 - Se necessario, per dosi di 7,5 mg – somministrare il medicinale alla dose corrispondente.

Sindromi mielodisplastiche^

Funzione renale (CLR)

Aggiustamento della dose

Insufficienza renale moderata

(30 ≤ CLR < 50 ml/min)

Dose iniziale

5 mg una volta al giorno.

(dal giorno 1 al giorno 21 di un ciclo di 28 giorni)

Livello di dose 1*

2,5 mg una volta al giorno.

(dal giorno 1 al giorno 28 di un ciclo di 28 giorni)

Livello di dose 2*

2,5 mg ogni due giorni

(dal giorno 1 al giorno 28 di un ciclo di 28 giorni)

Insufficienza renale grave

(CLR < 30 ml/min, senza dialisi)

Dose iniziale

2,5 mg una volta al giorno.

(dal giorno 1 al giorno 21 di un ciclo di 28 giorni)

Livello di dose 1*

2,5 mg ogni due giorni

(dal giorno 1 al giorno 28 di un ciclo di 28 giorni)

Livello di dose 2*

2,5 mg due volte alla settimana

(dal giorno 1 al giorno 28 di un ciclo di 28 giorni)

IRC (CLR < 30 ml/min, richiede dialisi)

Nei giorni di dialisi, il medicinale deve essere assunto dopo la dialisi.

Dose iniziale

2,5 mg una volta al giorno.

(dal giorno 1 al giorno 21 di un ciclo di 28 giorni)

Livello di dose 1*

2,5 mg ogni due giorni

(dal giorno 1 al giorno 28 di un ciclo di 28 giorni)

Livello di dose 2*

2,5 mg due volte alla settimana

(dal giorno 1 al giorno 28 di un ciclo di 28 giorni)

* - Misure raccomandate per la riduzione della dose del medicinale durante il trattamento e al ripristino della terapia per gestire la neutropenia o trombocitopenia di grado III-IV o altre manifestazioni di tossicità di grado III-IV associate a lenalidomide.

^ - Se necessario, utilizzare dosi da 2,5 mg – somministrare il medicinale nella corretta concentrazione.

Linfa della zona mantello

Funzione renale (clearance della creatinina)	Adattamento del dosaggio (dal giorno 1 al giorno 21 del ciclo di 28 giorni)
Insufficienza renale moderata (30 ≤ clearance della creatinina < 50 ml/min)	10 mg una volta al giorno¹
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min, senza dialisi)	7,5 mg una volta al giorno² 15 mg ogni due giorni
Fase terminale dell'insufficienza renale (ESRD) (clearance della creatinina < 30 ml/min, richiede dialisi)	5 mg una volta al giorno. Nei giorni di dialisi, il medicinale deve essere assunto dopo la dialisi.

1 - La dose può essere aumentata fino a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli, se il paziente non risponde al trattamento e tollera bene la terapia.

2 - In caso di necessità di dosi da 7,5 mg – somministrare il medicinale alla dose corrispondente.

Linforoma follicolare

Funzione renale (clearance della creatinina)	Adattamento del dosaggio (dal giorno 1 al giorno 21 di un ciclo di 28 giorni)
Insufficienza renale moderata (30 ≤ clearance della creatinina < 50 ml/min)	10 mg una volta al giorno1, 2
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min, senza dialisi)	5 mg una volta al giorno
Insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 30 ml/min, richiede dialisi)	5 mg una volta al giorno. Nei giorni di dialisi, il medicinale deve essere somministrato dopo la dialisi.

1 - Se il paziente tollera il trattamento per 2 cicli, la dose può essere aumentata fino a 15 mg una volta al giorno.

2 - Nei pazienti con dose iniziale di 10 mg, in caso di riduzione della dose per trattare neutropenia o trombocitopenia di grado III o IV o un altro effetto tossico di grado III o IV. Se si sviluppa un effetto tossico correlato a lenalidomide, non si devono somministrare dosi inferiori a 5 mg ogni due giorni o 2,5 mg una volta al giorno.

Dopo l'inizio del trattamento con lenalidomide, ulteriori aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale devono basarsi sulla tollerabilità individuale del trattamento da parte del paziente, come indicato sopra.

Pazienti con insufficienza epatica

L'uso di lenalidomide non è stato studiato ufficialmente in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica e non esistono raccomandazioni specifiche per la scelta della dose.

Popolazione pediatrica

Per motivi di sicurezza, lenalidomide non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio

Non sono disponibili dati specifici riguardo al sovradosaggio di lenalidomide, anche se negli studi di determinazione della dose ottimale alcuni pazienti hanno ricevuto fino a 150 mg del farmaco e negli studi di somministrazione singola alcuni pazienti hanno ricevuto dosi fino a 400 mg. La tossicità dose-limitante osservata in questi studi è stata principalmente ematologica. In caso di sovradosaggio, si raccomanda una terapia di supporto.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Mioma multipla newly diagnosed: pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali e trattati con terapia di mantenimento a base di lenalidomide

Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥5%) con lenalidomide rispetto al placebo furono:

polmonite, infezione polmonare, infezioni delle vie respiratorie superiori, neutropenia, bronchite, diarrea, nasofaringite, crampi muscolari, leucopenia, astenia, tosse, trombocitopenia, eruzione cutanea, gastroenterite e febbre, affaticamento, anemia.

Mioma multipla newly diagnosed in pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone

Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥5%) con lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone rispetto alla combinazione melphalan, prednisone e talidomide (MPT) furono: polmonite e insufficienza renale. Le reazioni avverse osservate più frequentemente furono: diarrea, affaticamento, dolore alla schiena, astenia, insonnia, eruzione cutanea, perdita di appetito, tosse, ipertermia e crampi muscolari.

Mioma multipla newly diagnosed in pazienti non candidati al trapianto e trattati con lenalidomide in combinazione con melphalan e prednisone

Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥5%) con melphalan, prednisone e lenalidomide seguiti da terapia di mantenimento con lenalidomide o melphalan, prednisone e lenalidomide, rispetto a melphalan e prednisone seguiti da placebo, furono: neutropenia febbrile e anemia.

Le reazioni avverse osservate più frequentemente furono: neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, costipazione, diarrea, eruzione cutanea, ipertermia, edema periferico, tosse, perdita di appetito e astenia.

Mioma multipla in pazienti con almeno una precedente linea di terapia

Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente con la combinazione lenalidomide-desametasone rispetto al placebo-desametasone furono: tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare), neutropenia di grado IV.
Le reazioni avverse indesiderate si verificavano più frequentemente con la combinazione lenalidomide-desametasone rispetto al placebo-desametasone: affaticamento, neutropenia, costipazione, diarrea, crampi muscolari, anemia, trombocitopenia ed eruzione cutanea.

Sindromi mielodisplastiche

La maggior parte delle reazioni avverse si verificava generalmente entro le prime 16 settimane di terapia con lenalidomide. Le reazioni avverse gravi includevano tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare); neutropenia di grado III-IV, neutropenia febbrile e trombocitopenia di grado III-IV.

Nei pazienti trattati con lenalidomide si osservavano più frequentemente rispetto al gruppo di controllo le seguenti reazioni avverse: neutropenia, trombocitopenia, diarrea, costipazione, nausea, prurito, eruzione cutanea, affaticamento e crampi muscolari.

Linfaoma delle cellule della zona mantellare

Le reazioni avverse gravi osservate nel gruppo trattato con lenalidomide rispetto al gruppo di controllo furono: neutropenia, embolia polmonare, diarrea.

Le reazioni avverse che si verificavano più frequentemente nel gruppo lenalidomide rispetto al gruppo di controllo furono: neutropenia, anemia, diarrea, affaticamento, costipazione, ipertermia, eruzione cutanea (in particolare dermatite allergica). I pazienti con un carico tumorale elevato all'inizio del trattamento sono a maggior rischio di mortalità precoce.

Linfaoma follicolare

Le reazioni avverse gravi più comuni (con una differenza di almeno 1 punto percentuale) nel gruppo lenalidomide/rituximab rispetto al gruppo placebo/rituximab furono: neutropenia febbrile, embolia polmonare, polmonite.

Le reazioni avverse più comuni nel gruppo lenalidomide/rituximab rispetto al gruppo placebo/rituximab furono (differenza di frequenza tra i gruppi di almeno il 2%): neutropenia, diarrea, leucopenia, costipazione, tosse e affaticamento.

L'elenco delle reazioni avverse è riportato in tabella

Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con lenalidomide sono riportate nella tabella 1 e classificate per frequenza e per sistema/organo. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito è definita secondo la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (da < 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

La tabella 1 è stata ottenuta dai dati raccolti durante numerosi studi di trattamento del mieloma in monoterapia.

Tabella 1

Reazioni avverse osservate nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide come monoterapia

Classe di sistema/organo/termine preferito

Tutti gli effetti indesiderati/frequenza

Effetti indesiderati di grado III-IV/frequenza

Infezioni e infestazioni

Molto comune

Pneumonia1,4, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni neutropeniche, bronchite1, influenza1, gastroenterite1, sinusite, nasofaringite, rinite.

Comune

Infezioni1, infezioni del tratto urinario1,2, infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezioni polmonari

Molto comune

Pneumonia1,4, infezioni neutropeniche,

Comune

Setticemia1,5, batteriemia, infezioni polmonari1, infezioni batteriche delle vie respiratorie inferiori, bronchite1, influenza1, gastroenterite1, herpes zoster1, infezioni1

Neoplasie benigne, maligne e di natura imprecisata (incluse cisti e polipi)

Comune

Sindromi mielodisplastiche1,2

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Molto comune

Neutropenia3,1, neutropenia febbrile3,1, trombocitopenia3,1, anemia, leucopenia1, linfopenia

Molto comune

Neutropenia3,1, neutropenia febbrile3,1, trombocitopenia3,1, anemia, leucopenia1, linfopenia

Comune

Pancitopenia1

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune

Ipotaliemia

Comune:

Ipotaliemia, disidratazione

Patologie del sistema nervoso

Molto comune

Parestesia

Comune

Neuropatia periferica6

Comune

Cefalea

Patologie vascolari

Comune

Embolia polmonare1,2

Comune

Trombosi venosa profonda 3,1,7

Patologie dell'apparato respiratorio, torace e mediastino

Molto comune

Tosse

Comune

Dispnea1, rinorrea

Comune

Dispnea1

Patologie gastrointestinali

Molto comune

Diarrea, costipazione, dolore addominale, nausea

Comune

Vomito, dolore nell'area superiore dell'addome

Comune

Diaria, vomito, nausea

Patologie epatiche e della colecisti

Molto comune

Alterazioni dei test epatici

Comune

Alterazioni dei test epatici

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune

Eruzione cutanea, secchezza della cute

Comune

Eruzione cutanea, prurito cutaneo

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune

Crampi muscolari

Comune

Mialgia, dolore muscolare, dolore osseo

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune

Stanchezza, astenia, brividi

Comune

Stanchezza, astenia

1 - Reazioni avverse riportate come gravi negli studi clinici nei pazienti con MMBM che avevano subito ASCT.

2 - Si applica solo alle reazioni avverse gravi.

3 - Vedere la descrizione delle singole reazioni avverse.

4 - Il termine combinato «Pneumonia» include le seguenti condizioni: broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite da Pneumocystis jiroveci, polmonite, polmonite causata da Klebsiella, Legionella, polmonite micoplasmatica, polmonite pneumococcica, polmonite streptococcica, polmonite virale, disturbi polmonari, polmonite.

5 - Il termine combinato «Sepsis» include le seguenti condizioni patologiche: sepsi batterica, sepsi pneumococcica, shock settico, sepsi stafilococcica.

6 - Il termine «Neuropatia periferica» comprende le seguenti condizioni patologiche: neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, polineuropatia.

7 - «Trombosi venosa profonda» è un termine combinato che include le seguenti condizioni patologiche: trombosi venosa profonda, trombosi, trombosi venosa.

Reazioni avverse osservate nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in terapia combinata

La tabella 2 riportata di seguito è stata ottenuta dai dati raccolti durante gli studi condotti su pazienti con mieloma multiplo in terapia combinata. I dati non sono stati aggiustati in base alla durata del trattamento nel gruppo lenalidomide fino alla progressione della malattia, rispetto al gruppo di controllo negli studi principali sul mieloma multiplo.

Tabella 2

Reazioni avverse osservate nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in combinazione con desametasone o melfalan più prednisone

Classe di sistema/organo/termine preferito

Tutti gli effetti indesiderati/frequenza

Effetti indesiderati di grado III-IV/frequenza

Infezioni e infestazioni

Molto frequente

Pneumonia, infezione delle vie respiratorie superiori, infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche), nasofaringite, faringite, bronchite

Frequente

Setticemia, sinusite

Frequente

Pneumonia, infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche), sepsi, bronchite

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi)

Raro

Carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose della pelle^*

Frequente

Leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, carcinoma a cellule squamose della pelle**

Raro

Leucemia acuta a cellule T, carcinoma basocellulare, sindrome da lisi tumorale

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Molto frequente

Neutropenia^, trombocitopenia^,

anemia, disturbi emorragici^, leucopenia

Frequente

Neutropenia febbrile, pancitopenia

Raro

Emolisi, anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica

Molto frequente

Neutropenia^, trombocitopenia^, anemia, leucopenia

Frequente

Neutropenia febbrile^, pancitopenia, anemia emolitica

Raro

Ipercoagulazione, coagulopatia

Patologie del sistema immunitario

Raro

Reazioni di ipersensibilità^

Patologie del sistema endocrino

Frequente

Ipotiroidismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto frequente

Ipopotassiemia, iperglicemia, ipocalcemia, riduzione dell'appetito, perdita di peso

Frequente

Ipossiemia, iperuricemia, disidratazione

Frequente

Ipopotassiemia, iperglicemia, ipocalcemia, diabete mellito, ipofosfatemia, iponatriemia, iperuricemia, gotta, perdita di appetito, perdita di peso

Disturbi psichiatrici

Molto frequente

Depressione, insonnia

Raro

Perdita di libido

Frequente

Depressione, insonnia

Patologie del sistema nervoso

Molto frequente

Neuropatie periferiche (esclusa la neuropatia motoria), capogiri, tremore, disgeusia, cefalea

Frequente

Atassia, disturbi dell'equilibrio

Frequente

Disturbi della circolazione cerebrale, capogiri, svenimento

Non frequente

Emorragia intracranica^, attacco ischemico transitorio, ischemia cerebrale

Patologie dell'occhio

Molto frequente

Cataratta, annebbiamento della vista

Frequente

Diminuzione dell'acutezza visiva

Frequente

Cataratta

Raro

Cecità

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Frequente

Sordità (inclusa ipoacusia), acufeni

Patologie cardiache

Frequente

Fibrillazione atriale, bradicardia Raro

Aritmia, prolungamento dell'intervallo QT, svolazzo atriale, extrasistolia ventricolare

Frequente

Infarto del miocardio (in particolare acuto)^, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia, insufficienza cardiaca, ischemia miocardica

Patologie vascolari

Molto frequente

Tromboembolia venosa, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^

Frequente

Ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, ecchimosi^

Molto frequente

Tromboembolia venosa, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^

Frequente

Vasculite

Raro

Ischemia, ischemia periferica, trombosi dei seni venosi intracranici

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Molto frequente

Dispnea, epistassi^

Frequente

Insufficienza respiratoria, dispnea

Patologie gastrointestinali

Molto frequente

Diarrea, stitichezza, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia

Frequente

Emorragia gastrointestinale (inclusa emorragia rettale, emorragia emorroidaria, emorragia da ulcera peptica gastrica, sanguinamento delle gengive)^, secchezza orale, stomatite, disfagia

Non frequente

Colite, infiammazione del cieco

Frequente

Diarrhea, stitichezza, dolore addominale, nausea, vomito

Patologie epatiche e della colecisti

Frequente

Alterazioni dei test epatici

Raro

Insufficienza epatica^

Frequente

Colostasi, alterazioni dei test epatici

Raro

Insufficienza epatica^

Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo

Molto frequente

Eruzione cutanea, prurito

Frequente

Orticaria, iperidrosi, secchezza della pelle, iperpigmentazione cutanea, eczema, eritema

Raro

Decolorazione della pelle, reazione di fotosensibilità

Frequente

Eruzione cutanea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto frequente

Crampi muscolari, dolore osseo, dolore e disagio del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo, dolore articolare

Frequente

Debolezza muscolare, gonfiore articolare, dolore muscolare

Frequente

Debolezza muscolare, dolore osseo

Raro

Gonfiore articolare

Patologie renali e urinarie

Molto frequente

Insufficienza renale (in particolare acuta)

Frequente

Ematuria^, ritenzione urinaria, incontinenza urinaria

Raro

Sindrome di Fanconi acquisita

Raro

Necrosi tubulare renale

Patologie del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria

Frequente

Disfunzione erettile

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto frequente

Stanchezza, edemi (inclusi edemi periferici), ipertermia, astenia, sindrome simil-influenzale (inclusi brividi, tosse, dolore muscolare, dolore osseo, cefalea, brividi, rigidità muscolare)

Frequente

Dolore toracico, letargia

Frequente

Stanchezza, brividi, astenia

Esami di laboratorio

Frequente

Aumento della concentrazione

di proteina C-reattiva

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure diagnostiche

Frequente

Incidente da caduta, contusioni^

^ - Vedi descrizione delle singole reazioni avverse.

* - Il carcinoma a cellule squamose della pelle è stato riportato negli studi clinici su pazienti precedentemente trattati per mieloma con lenalidomide in associazione a desametasone, rispetto al gruppo di controllo.

** - È stato riportato carcinoma a cellule squamose della pelle in uno studio clinico su pazienti con mieloma multiplo newly diagnosed trattati con lenalidomide in associazione a desametasone, rispetto al gruppo di controllo.

Reazioni avverse con monoterapia nel sindrome mielodisplastico e linfoma delle cellule della zona mantella

Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati per il sindrome mielodisplastico e linfoma delle cellule della zona mantella sono riportate nella tabella 3 sottostante, classificate per frequenza e per classe del sistema organo. Entro ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (da < 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Reazioni avverse osservate nei pazienti con sindrome mielodisplastico trattati con lenalidomide

Classe di sistema/organo/termine preferito	Tutti gli effetti indesiderati/frequenza	Effetti indesiderati di grado III-IV/frequenza
Infezioni e infestazioni	Molto frequenti Infezioni batteriche, virali e fungine (in particolare infezioni opportunistiche)	Molto frequenti Polmonite◊ Frequenti Infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche)◊, bronchite
Ematologico e sistema linfatico	Molto frequenti Trombocitopenia^, neutropenia^, leucopenia	Molto frequenti Trombocitopenia^◊, neutropenia^◊, leucopenia Frequenti Neutropenia febbrile^◊
Sistema endocrino	Molto frequenti Ipotiroidismo
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Molto frequenti Diminuzione dell'appetito Frequenti Carico di ferro eccessivo, perdita di massa corporea	Frequenti Iperglicemia◊, diminuzione dell'appetito
Disturbi psichiatrici		Frequenti Alterazione dell'umore◊~
Sistema nervoso	Molto frequenti Vertigini, cefalea Frequenti Parestesia
Cardiaco		Frequenti Infarto miocardico acuto^◊, fibrillazione atriale◊, insufficienza cardiaca◊
Vascolare	Frequenti Ipertensione arteriosa, ematomi	Frequenti Tromboembolia venosa, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^◊
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Frequenti Bronchite Molto frequenti Epistassi^
Apparato gastrointestinale	Molto frequenti Diarrea, dolore addominale (incluso dolore epigastrico), nausea, vomito, costipazione Frequenti Secchezza orale, dispepsia	Frequenti Diarrea◊, nausea, dolore dentale
Fegato e vie biliari	Frequenti Alterazioni degli esami epatici	Frequenti Alterazioni degli esami epatici
Pelle e tessuto sottocutaneo	Molto frequenti Eruzione cutanea, secchezza della pelle, prurito	Frequenti Eruzione cutanea, prurito
Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto frequenti Crampi muscolari, dolori muscoloscheletrici (incluso dolore alla schiena, dolore agli arti), artralgia, mialgia	Frequenti Dolore alla schiena◊
Renale e delle vie urinarie		Frequenti Insufficienza renale◊
Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione	Molto frequenti Stanchezza, edema periferico, sindrome simil-influenzale (inclusi ipertermia, tosse, faringite, mialgia, dolori muscoloscheletrici, cefalea)	Frequenti Ipertermia
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedura		Frequenti Cadute

^ - Vedere descrizione delle singole reazioni avverse.

◊ - Reazioni avverse riportate come gravi durante gli studi clinici sul trattamento del sindrome mielodisplastico.

Tabella 4

Reazioni avverse osservate nei pazienti con linfoma a cellule della zona mantella trattati con lenalidomide

Classe di sistema/organo/termine preferito

Tutti gli effetti indesiderati/frequenza

Effetti indesiderati di grado III-IV/frequenza

Infezioni e infestazioni

Molto frequenti

Infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche), nasofaringite, polmonite

Frequenti

Sinusite

Frequenti

Infezioni batteriche, virali e fungine (inclusi infezioni opportunistiche)◊, polmonite◊

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi)

Frequenti

Reazione da "flare tumorale"

Frequenti

Reazione da "flare tumorale", carcinoma a cellule squamose della pelle^◊, carcinoma basocellulare◊

Ematologico e sistema linfatico

Molto frequenti

Trombocitopenia^, neutropenia^, leucopenia, anemia

Frequenti

Neutropenia febbrile

Molto frequenti

Trombocitopenia^, neutropenia^◊, anemia◊

Frequenti

Neutropenia febbrile^◊, leucopenia◊

Metabolismo e nutrizione

Molto frequenti

Diminuzione dell'appetito, perdita di peso corporeo, ipokaliemia

Frequenti

Disidratazione

Frequenti

Disidratazione◊, iponatriemia, ipocalcemia

Disturbi psichici

Frequenti

Insonnia

Sistema nervoso

Frequenti

Disgeusia, cefalea, neuropatia periferica

Frequenti

Neuropatia periferica sensoriale, letargia

Dell'orecchio e dell'apparato vestibolare

Frequenti

Vertigini

Cardiaco

Frequenti

Infarto miocardico acuto (incluso acuto)^◊, insufficienza cardiaca

Vascolare

Frequenti

Ipotensione arteriosa

Frequenti

Trombosi venosa profonda◊, embolia polmonare^◊, ipotensione arteriosa◊

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Molto frequenti

Dispnea

Frequenti

Dispnea◊

Gastrointestinale

Molto frequenti

Diarrhea, nausea◊, vomito◊, stitichezza

Frequenti

Dolore addominale

Frequenti

Diarrhea◊, dolore addominale◊, stitichezza

Cute e tessuto sottocutaneo

Molto frequenti

Eruzione cutanea (inclusa dermatite allergica), prurito

Frequenti

Albore notturna, secchezza della pelle

Frequenti

Eruzione cutanea

Sistema muscoloscheletrico e connettivo

Molto frequenti

Crampi muscolari, dolore alla schiena

Frequenti

Artralgia, dolore agli arti, debolezza muscolare

Frequenti

Dolore alla schiena, debolezza muscolare◊, artralgia, dolore agli arti

Renale e delle vie urinarie

Frequenti

Insufficienza renale◊

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto frequenti

Stanchezza, astenia, edemi periferici, sindrome simil-influenzale (inclusa ipertermia, tosse)

Frequenti

Brividi

Frequenti

Ipertermia◊, astenia◊, stanchezza

^ - Vedi descrizione delle singole reazioni avverse.

◊ - Reazioni avverse riportate come gravi durante gli studi clinici di trattamento del linfoma delle cellule della zona mantellare.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse osservate durante l'uso di lenalidomide in terapia combinata per il linfoma follicolare

I dati della tabella 5 sono stati ottenuti durante l'uso della terapia combinata con lenalidomide e rituximab per il trattamento del linfoma follicolare.

Tabella 5

Reazioni avverse osservate negli studi clinici in pazienti con linfoma follicolare che hanno ricevuto lenalidomide in combinazione con rituximab

Classe di sistema organo/denominazione preferenziale

Tutte le reazioni avverse/frequenza

Reazioni avverse di grado III-IV/frequenza

Infezioni e infestazioni

Molto comune

Infezioni delle vie respiratorie superiori

Comune

Pneumonia◊, influenza, bronchite, sinusite, infezione delle vie urinarie

Comune

Pneumonia◊, sepsi◊, infezione polmonare, bronchite, gastroenterite, sinusite, infezioni delle vie urinarie,

cellulite◊

Neoplasie benigne, maligne e di natura incerta (incluse cisti e polipi)

Molto comune

Riacutizzazione del tumore^

Comune

Carcinoma a cellule squamose della pelle◊,^,+

Comune

Carcinoma basocellulare^,◊

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune

Neutropenia^,◊, anemia◊, trombocitopenia^, leucopenia**, linfopenia***

Molto comune

Neutropenia^,◊

Comune

Anemia◊, trombocitopenia^, neutropenia febbrile◊, pancitopenia, leucopenia**, linfopenia***

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune

Diminuzione dell'appetito, ipokaliemia

Comune

Ipoposfatemìa, disidratazione

Comune

Disidratazione, ipercalcemia◊,

ipokaliemia, ipofosfatemia,

iperuricemia

Patologie del sistema nervoso

Molto comune

Cefalea, capogiri Comune

Neuropatia sensoriale periferica, disgeusia

Comune

Sincopi

Patologie psichiatriche

Comune

Depressione, insonnia

Patologie cardiache

Non comune

Aritmia◊

Patologie vascolari

Comune

Ipotensione arteriosa

Comune

Embolia polmonare^,◊, ipotensione arteriosa

Patologie dell'apparato respiratorio, torace e mediastino

Molto comune

Dispnea◊, tosse

Comune

Dolore orofaringeo, disfonia

Comune

Dispnea◊

Patologie gastrointestinali

Molto comune

Dolore addominale◊,

diarrea, costipazione, nausea, vomito, dispepsia

Comune

Dolore nell'addome superiore, stomatite, bocca secca

Comune

Dolore addominale◊,

diarrea, costipazione, stomatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune

Eruzione cutanea*, prurito

Comune

Pelle secca, sudorazione notturna, eritema

Comune

Eruzione cutanea*, prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune

Crampi muscolari, dolore alla schiena, artralgia

Comune

Dolore agli arti, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo

Comune

Debolezza muscolare, dolore al collo

Patologie renali e delle vie urinarie

Comune

Insufficienza renale acuta◊

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune

Febbre, affaticamento, astenia, edema periferico

Comune

Malessere, brividi

Comune

Affaticamento, astenia

Esami di laboratorio

Molto comune

Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi

Comune

Perdita di peso, aumento dei livelli ematici di bilirubina

^ - Vedi descrizione delle singole reazioni avverse.

◊ - Reazioni avverse registrate come gravi durante gli studi clinici nei pazienti con linfoma follicolare.

- Si riferisce esclusivamente alle reazioni avverse gravi al medicinale.

* - L’eruzione cutanea comprende i termini preferenziali eruzione cutanea e rash maculopapulare.

** - La leucopenia comprende i termini preferenziali leucopenia e riduzione del livello dei leucociti.

*** - La linfopenia comprende i termini preferenziali linfopenia e riduzione del livello dei linfociti.

Reazioni avverse osservate negli studi post-commercializzazione

Oltre alle reazioni avverse sopra indicate identificate negli studi clinici, la tabella 6 è stata ottenuta dai dati raccolti negli studi post-commercializzazione.

Tabella 6

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione in pazienti trattati con lenalidomide

Classe di sistema/organo/termine preferenziale	Tutte le reazioni avverse/frequenza	Reazioni avverse di grado III-IV/frequenza
Infezioni e infestazioni	Frequenza sconosciuta Infezioni virali, compreso l'herpes zoster e la riattivazione dell'epatite virale B	Frequenza sconosciuta Infezioni virali, compreso l'herpes zoster e la riattivazione dell'epatite virale B
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi)		Raro Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema emolinfopoietico	Frequenza sconosciuta Emofilia acquisita
Patologie del sistema immunitario	Raro Reazione anafilattica^ Frequenza sconosciuta Rigetto di organi solidi trapiantati	Raro Reazione anafilattica^
Patologie del sistema endocrino	Comune Iper tireoidismo
Patologie dell'apparato respiratorio, torace e mediastino	Non comune Iperensione polmonare	Raro Iperensione polmonare Frequenza sconosciuta Pneumonite interstiziale
Patologie gastrointestinali		Frequenza sconosciuta Pancreatite, perforazione del tratto gastrointestinale (inclusa diverticolare, perforazione dell'intestino tenue e crasso)^
Patologie epatiche e della colecisti	Frequenza sconosciuta Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^, epatite citolitica^, epatite colostatica^, epatite mista citolitica/colestastica^	Frequenza sconosciuta Insufficienza epatica acuta^, epatite tossica^
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Non comune Angioedema di Quincke Raro Sindrome di Stevens-Johnson^, necrolisi epidermica tossica^ Frequenza sconosciuta Vasculite leucoclastica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)^

^ - Vedi descrizione delle singole reazioni avverse.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Teratogenicità

Lenalidomide è un analogo strutturale del talidomide. Il talidomide è un noto teratogeno umano che può causare gravi difetti congeniti, potenzialmente letali, o morte del feto.

Studi sperimentali su scimmie con lenalidomide hanno mostrato risultati simili a quelli descritti per il talidomide. Se assunto durante la gravidanza, si prevede che lenalidomide eserciti un’azione teratogena.

Neutropenia e trombocitopenia

Pazienti con mieloma multiplo appena diagnosticato, sottoposti ad ASCT e trattati con terapia di mantenimento con lenalidomide

La terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associata a una maggiore frequenza di neutropenia di grado IV rispetto al placebo. In alcuni casi, la neutropenia ha richiesto un trattamento urgente e l’interruzione della terapia con lenalidomide. La frequenza di neutropenia di grado IV nei gruppi trattati con lenalidomide come terapia di mantenimento è risultata comparabile al placebo in entrambi gli studi. La terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associata a una maggiore incidenza di trombocitopenia di grado III o IV rispetto al placebo.

Mieloma multiplo appena diagnosticato in pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone

La combinazione di lenalidomide con basse dosi di desametasone in pazienti con mieloma multiplo appena diagnosticato è associata a una riduzione dell’insorgenza di neutropenia di grado III-IV. La neutropenia febbrile di grado IV si è verificata meno frequentemente.

Mieloma multiplo appena diagnosticato in pazienti che assumono lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone

La combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisone in pazienti con mieloma multiplo appena diagnosticato è associata a un aumento dell’insorgenza di neutropenia di grado III-IV. Gli episodi di neutropenia febbrile di grado IV si sono verificati più frequentemente.

Mieloma multiplo con almeno una precedente linea di terapia

L’uso della combinazione di lenalidomide con desametasone in pazienti con mieloma multiplo è associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado III-IV. Gli episodi di neutropenia febbrile di grado IV si sono verificati meno frequentemente.

Sindromi mielodisplastiche

Nei pazienti con sindrome mielodisplastica, l’uso di lenalidomide è associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado III-IV. Episodi di neutropenia febbrile di grado III-IV sono stati osservati nel 2,2% dei pazienti trattati con lenalidomide, rispetto allo 0,0% nel gruppo placebo.

Linfoma a cellule della zona marginale

Nei pazienti con linfoma a cellule della zona marginale, l’uso di lenalidomide è associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado III-IV (43,7% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 33,7% del gruppo di controllo).

Pazienti con linfoma follicolare

L’uso della combinazione di lenalidomide con rituximab nel linfoma follicolare è associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado III o IV (50,7% nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto al 12,2% nei pazienti trattati con placebo/rituximab). Tutti i casi di neutropenia di grado III o IV si sono rivelati reversibili con l’interruzione o la riduzione della dose e/o l’uso di terapia di supporto con fattori di crescita. Inoltre, la neutropenia febbrile è stata riportata raramente (2,7% nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto allo 0,7% nei pazienti trattati con placebo/rituximab).

L’uso di lenalidomide in combinazione con rituximab è anche associato a una maggiore frequenza di trombocitopenia di grado III o IV (1,4% nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto allo 0% nei pazienti trattati con placebo/rituximab).

Tromboembolia venosa

Un aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) è associato all’uso di lenalidomide in combinazione con desametasone nei pazienti con mieloma multiplo, e in misura minore nei pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone o nei pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma a cellule della zona marginale trattati con lenalidomide in monoterapia. L’uso concomitante di stimolanti dell’eritropoiesi o la presenza di anamnesi di TVP può ulteriormente aumentare il rischio di trombosi in questi pazienti.

Infarto miocardico

L’infarto miocardico è stato riportato in pazienti in trattamento con lenalidomide, specialmente in coloro che presentavano fattori di rischio cardiovascolare preesistenti.

Disturbi emorragici

Disturbi emorragici sono stati segnalati in diverse classi di sistemi organi: alterazioni del sangue e del sistema linfatico; alterazioni del sistema nervoso (emorragie intracraniche); alterazioni dell’apparato respiratorio, torace e mediastino (epistassi); alterazioni del tratto gastrointestinale (sanguinamento gengivale, emorragia emorroidaria, emorragia rettale); alterazioni del rene e delle vie urinarie (ematuria); lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure (contusioni); alterazioni vascolari (ecchimosi).

Reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità. Letteratura scientifica indica la possibilità di una reazione crociata tra lenalidomide e talidomide.

Reazioni cutanee gravi

Sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni da farmaci con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). I pazienti con anamnesi di gravi eruzioni cutanee durante il trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide.

Altre neoplasie maligne

Negli studi clinici, nei pazienti precedentemente trattati per mieloma con lenalidomide e desametasone, rispetto al gruppo di controllo, le altre neoplasie maligne erano principalmente carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della cute.

Leucemia mieloide acuta

Mieloma multiplo

Casi di leucemia mieloide acuta (LMA) sono stati osservati negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo appena diagnosticato trattati con lenalidomide in combinazione con melfalan, o immediatamente dopo il trattamento con alte dosi di melfalan e trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Tale aumento non è stato osservato negli studi clinici su pazienti con mieloma multiplo appena diagnosticato trattati con lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone, rispetto al trattamento con talidomide in combinazione con melfalan e prednisone.

Sindromi mielodisplastiche

Fattori basali, inclusi complessi anomalie citogenetiche e mutazioni TP53, sono associati al rischio di progressione a LMA in pazienti trasfusione-dipendenti con anomalie genetiche del tipo Del(5q). Il rischio cumulativo previsto di progressione a LMA entro due anni è stimato al 13,8% nei pazienti con anomalie Del(5q), al 17,3% in quelli con Del(5q) e un’ulteriore anomalia citogenetica aggiuntiva e al 38,6% nei pazienti con cariotipo complesso.

Disturbi epatici

Nel periodo post-commercializzazione sono state riportate reazioni avverse (frequenza non nota): insufficienza epatica acuta e colangite (entrambe potenzialmente letali), epatite tossica, epatite citolitica, epatite mista citolitica/colestasica.

Rabdomiolisi

Raramente è stata osservata rabdomiolisi, in alcuni casi in cui lenalidomide è stato somministrato contemporaneamente a statine.

Alterazioni della funzione tiroidea

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo e ipertiroidismo.

Reazione da flare tumorale e sindrome da lisi tumorale

In uno studio clinico su linfoma a cellule della zona marginale (MZL), una reazione da "flare tumorale" si è verificata in 13/134 (circa il 10%) dei pazienti trattati con lenalidomide, rispetto allo 0% nel gruppo di controllo. La maggior parte dei casi si è verificata durante il primo ciclo ed è stata considerata correlata al trattamento; la maggior parte erano di grado I o II. Tutti gli eventi si sono verificati nel ciclo 1, e in un paziente la reazione da "flare tumorale" si è ripresentata nel ciclo 11. Nello studio AUGMENT su pazienti con linfoma follicolare (FL) o linfoma della zona marginale, la reazione da "flare tumorale" è stata riportata in 19/176 (10,8%) dei pazienti nel gruppo lenalidomide/rituximab; in un paziente di questo gruppo si è verificata una reazione di grado III. Nello studio MAGNIFY, 9/222 (4,1%) pazienti hanno sviluppato una reazione da "flare tumorale"; tutti i casi riportati erano di grado I o II, di cui uno grave. In uno studio di fase 2 separato su MZL, un caso di reazione da flare tumorale ha avuto esito fatale. Pazienti con un alto indice prognostico per linfoma a cellule della zona marginale o con linfadenopatia generalizzata (con almeno un’area ≥ 7 cm nel diametro maggiore) all’inizio del trattamento potrebbero essere a rischio di sviluppare una reazione da flare tumorale. Sono stati anche riportati casi di sindrome da lisi tumorale (SLT). La maggior parte dei casi si è verificata nel primo ciclo, erano di grado I o II e considerati correlati al trattamento.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Durante il trattamento con lenalidomide sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale. La perforazione gastrointestinale può portare a emorragie gastrointestinali e complicanze settiche e può essere associata a esito fatale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

28 capsule in un contenitore (per dosaggi da 5 mg e 10 mg) oppure 21 capsule in un contenitore (per dosaggi da 15 mg e 25 mg), in polietilene ad alta densità con tappo a prova di apertura per bambini. All’interno del contenitore è inserito un pacchetto-sacchetto con disidratante e avvertenza. Un contenitore per scatola di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

D-р Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Settore n. R1-R9, Fase III, VSE3, Duvvada, Distretto di Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, India

Segnalare una reazione avversa o l’assenza di efficacia durante l’uso del medicinale può essere fatto ai seguenti numeri (disponibili 24 ore su 24):

+380 44 207 51 97 oppure +380 50 414 39 39; oppure all’indirizzo e-mail: [email protected]