Lekoxa

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Lekoxa (LEKOXA)

Composizione:

principio attivo: celecoxib;

1 capsula dura contiene celecoxib 100 mg oppure 200 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato; laurilsolfato sodico; croscarmellosa sodica; povidone; alcool isopropilico; stearato di magnesio;

capsule da 100 mg: capsula (ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171), gelatina);

capsule da 200 mg: capsula (biossido di titanio (E 171), gelatina).

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 100 mg – capsule rigide in gelatina, di dimensione n. 2, opache, con cappuccio e corpo di colore beige, contenenti una polvere di colore bianco o quasi bianco;

capsule da 200 mg – capsule rigide in gelatina, di dimensione n. 0, opache, con cappuccio e corpo di colore bianco, contenenti una polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico

Farmaci antinfiammatori e antireumatici. Coxibi. Codice ATC M01A H01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il celecoxib possiede proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e antipiretiche. Si ritiene che il suo meccanismo d'azione sia legato all'inibizione della sintesi delle prostaglandine, principalmente attraverso l'inibizione della cicloossigenasi-2 (COX-2). Il celecoxib è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine in vitro. Le concentrazioni di celecoxib raggiunte durante la terapia hanno determinato effetti in vivo.

Le prostaglandine aumentano la sensibilità dei nervi afferenti e potenziano l'azione della bradichinina, stimolando il dolore, nei modelli animali. Le prostaglandine sono mediatori dell'infiammazione. Poiché il celecoxib è un inibitore della sintesi delle prostaglandine, il suo meccanismo d'azione potrebbe essere determinato dalla riduzione dei livelli di prostaglandine nei tessuti periferici.

Proprietà farmacodinamiche

Effetto sulle piastrine

Negli studi clinici condotti su volontari sani, l'assunzione di celecoxib in dosi singole fino a 800 mg e in dosi multiple fino a 600 mg due volte al giorno per un periodo fino a 7 giorni (dosi superiori a quelle terapeutiche raccomandate) non ha influenzato l'aggregazione piastrinica né prolungato il tempo di coagulazione del sangue. A causa della mancanza di effetto sulle piastrine, il celecoxib non può essere utilizzato come sostituto dell'acido acetilsalicilico per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. Non è noto se il celecoxib influisca sulle piastrine aumentando il rischio di reazioni avverse trombotiche cardiovascolari gravi associate al suo utilizzo.

Ritenzione idrica

L'inibizione della sintesi della prostaglandina E2 (PGE2) può causare ritenzione di sodio e acqua, aumentando il riassorbimento nel ramo ascendente spesso della ansa di Henle del midollo renale e possibilmente in altri segmenti dei tubuli distali. Si ritiene che la PGE2 inibisca il riassorbimento dell'acqua nei tubuli collettori, ostacolando l'azione dell'ormone antidiuretico.

Farmacocinetica

I parametri di esposizione al celecoxib aumentano approssimativamente in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione di 200 mg due volte al giorno; a dosi superiori si osserva un aumento meno che proporzionale dei parametri. Il celecoxib è caratterizzato da un ampio volume di distribuzione e da un elevato legame con le proteine plasmatiche. Il celecoxib è metabolizzato principalmente dal CYP2C9 con un'emivita di eliminazione di circa 11 ore.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima di celecoxib nel plasma viene raggiunta in circa 3 ore. Quando assunto a digiuno in dosi fino a 200 mg due volte al giorno, sia la concentrazione massima nel plasma (Cmax) sia l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) sono approssimativamente proporzionali alla dose; a dosi superiori, i valori di Cmax e AUC aumentano in modo sublineare (vedi sezione «Effetto dell'assunzione di cibo»). Non sono stati condotti studi sulla biodisponibilità assoluta del celecoxib. Con l'assunzione ripetuta, lo stato di equilibrio viene raggiunto entro il quinto giorno o prima. I parametri farmacocinetici del celecoxib nel gruppo di volontari sani sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Cinetica della distribuzione di una dose singola (200 mg) di celecoxib in volontari sani¹

Valori medi (coefficiente di variazione, %) dei parametri farmacocinetici
Cmax, ng/ml	Tmax, ore	t1/2 effettivo, ore	Vss/F, l	CL/F, l/ora
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)
in 1 volontario dopo somministrazione di celecoxib a digiuno (n=36, 19– 52 anni)

Vss/F – volume di distribuzione allo stato stazionario.

CL/F – clearance plasmatico.

Effetto dell’assunzione con il cibo

Quando celecoxib viene assunto insieme a un pasto ricco di grassi, la Cmax si verifica con un ritardo di circa 1**–**2 ore, con un aumento dell’assorbimento totale (AUC) compreso tra il 10 % e il 20 %. Quando celecoxib viene assunto a digiuno in dosi superiori a 200 mg, si osserva un aumento sublineare dei valori di Cmax e AUC, attribuibile alla sua bassa solubilità in ambiente acquoso.

L’assunzione contemporanea di celecoxib con antiacidi contenenti alluminio e magnesio determina una riduzione della sua concentrazione plasmatica, con una diminuzione del parametro Cmax del 37 % e dell’AUC del 10 %. Celecoxib alle dosi fino a 200 mg due volte al giorno può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Per migliorare l’assorbimento, dosi più elevate (400 mg due volte al giorno) devono essere assunte insieme al cibo.

In volontari sani adulti, l’esposizione sistemica totale (AUC) di celecoxib non differisce tra l’assunzione della capsula intera e quella del contenuto mescolato con purea di mele. Dopo l’assunzione del contenuto della capsula con purea di mele, non sono state osservate variazioni significative nei parametri Cmax, tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) o emivita di eliminazione (t1/2) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione

In volontari sani, quando somministrato nel range clinico di dosaggio, celecoxib è quasi completamente legato alle proteine plasmatiche (circa il 97 %). Studi in vitro dimostrano che celecoxib si lega principalmente all’albumina e in misura minore all’α1-glicoproteina acida. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è di circa 400 l, indicando una vasta distribuzione di celecoxib nei tessuti. Celecoxib non mostra un legame preferenziale con i globuli rossi.

Metabolismo

Il metabolismo di celecoxib avviene principalmente tramite il CYP2C9. Nel plasma umano sono stati identificati tre metaboliti: l’alcol primario, l’acido carbossilico corrispondente e il suo coniugato glucuronico. Questi metaboliti non possiedono attività inibitoria nei confronti della COX-1 o della COX-2.

Eliminazione

Celecoxib viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico e solo una piccola quantità (meno del 3 %) della sostanza invariata viene escreta nelle urine e nelle feci. Dopo somministrazione orale di una dose singola di celecoxib marcati con radioisotopo, circa il 57 % della dose è stato eliminato attraverso le feci e il 27 % attraverso le urine. Il metabolita principale nelle urine e nelle feci è l’acido carbossilico (73 % della dose), mentre nelle urine è stata riscontrata anche una piccola quantità di glucuronide. Si ritiene che la bassa solubilità di celecoxib prolunghi il processo di assorbimento, rendendo l’emivita t1/2 più variabile. L’emivita efficace è di circa 11 ore quando somministrato a digiuno. Il clearance plasmatico è di circa 500 ml/min.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (età ≥65 anni), allo stato stazionario, la Cmax era del 40 % più alta e l’AUC del 50 % più alta rispetto ai pazienti più giovani. Nelle donne anziane, Cmax e AUC di celecoxib sono più elevate rispetto agli uomini anziani, ma questo incremento è principalmente dovuto alla minore massa corporea delle donne. In generale, non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani. Tuttavia, nei pazienti con massa corporea inferiore a 50 kg, il trattamento deve essere iniziato con la dose raccomandata più bassa (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini

In uno studio clinico su 152 pazienti con artrite reumatoide giovanile di età compresa tra 2 e 17 anni e con massa corporea ≥10 kg, con interessamento di una o più articolazioni o manifestazioni sistemiche dell’artrite reumatoide giovanile, è stata valutata la farmacocinetica allo stato stazionario dopo somministrazione di celecoxib in forma sperimentale di sospensione orale. L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che il clearance (non corretto per massa corporea) dopo somministrazione orale di celecoxib aumenta meno che proporzionalmente all’aumentare della massa corporea, con una previsione che nei pazienti con massa corporea di 10 kg e 25 kg il clearance fosse rispettivamente del 40 % e del 24 % inferiore rispetto ai pazienti adulti con artrite reumatoide e massa corporea di 70 kg.

L’assunzione di capsule di celecoxib da 50 mg due volte al giorno nei pazienti con artrite reumatoide giovanile con massa corporea ≥12 e ≤25 kg e di capsule da 100 mg nei pazienti con artrite reumatoide giovanile con massa corporea >25 kg dovrebbe garantire una concentrazione plasmatica di celecoxib simile a quella osservata nello studio clinico in cui è stata dimostrata un’efficacia non inferiore di celecoxib rispetto a naprossene alla dose di 7,5 mg/kg due volte al giorno (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Non sono stati condotti studi sull’uso di celecoxib in pazienti con artrite reumatoide giovanile di età inferiore a 2 anni o con massa corporea <10 kg, né studi di durata superiore a 24 settimane.

Pazienti di diverse razze

Sulla base dei risultati di un’analisi metanalitica degli studi di farmacocinetica, si è ipotizzato che i valori di AUC di celecoxib nei soggetti di razza nera siano del 40 % più elevati rispetto a quelli nei soggetti di razza caucasica. L’interpretazione e la rilevanza clinica di questi risultati sono sconosciute.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della funzione epatica, si è osservato un aumento medio della Cmax e dell’AUC di celecoxib rispettivamente del 53 % e del 26 % rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, gli aumenti corrispondenti sono stati del 41 % e del 146 %. La velocità del metabolismo di celecoxib nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata ha mostrato una correlazione con i livelli sierici di albumina. Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata (livello sierico di albumina 25–35 g/l) deve essere iniziato con metà della dose raccomandata. I pazienti con grave compromissione epatica (albumina sierica < 25 g/l) non sono stati studiati; l’uso di celecoxib in questi pazienti è controindicato.

Alterazioni della funzione renale

L’esperienza con l’uso di celecoxib in pazienti con compromissione renale è limitata. La farmacocinetica di celecoxib in questo gruppo di pazienti non è stata specificamente studiata, ma non sono attesi cambiamenti significativi. Tuttavia, è necessario usare cautela nel trattare pazienti con compromissione renale. Celecoxib è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale.

Studi di interazione farmacologica

Gli studi in vitro indicano che celecoxib non è un inibitore del citocromo P450 2C9, 2C19 o 3A4. Gli studi in vivo hanno mostrato quanto segue.

Acido acetilsalicilico

Quando i FANS vengono assunti con acido acetilsalicilico, il legame alle proteine plasmatiche diminuisce, sebbene il clearance della forma non legata del FANS non cambi. L’importanza clinica di questa interazione è sconosciuta. Le interazioni clinicamente rilevanti tra FANS e acido acetilsalicilico sono descritte nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Farmaci a base di litio

In uno studio condotto su volontari sani, i livelli plasmatici medi allo stato stazionario di litio sono aumentati di circa il 17 % nei soggetti che assumevano 450 mg di un farmaco a base di litio due volte al giorno in combinazione con celecoxib 200 mg due volte al giorno, rispetto a quelli che assumevano solo il farmaco a base di litio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Fluconazolo

L’assunzione contemporanea di fluconazolo 200 mg una volta al giorno ha determinato un raddoppio della concentrazione plasmatica di celecoxib. Questo aumento è dovuto all’inibizione da parte di fluconazolo del metabolismo di celecoxib mediato dall’isoenzima P450 2C9 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Altri medicinali

Sono stati condotti studi in vivo per valutare l’effetto di celecoxib sulla farmacocinetica e/o farmacodinamica di gliburide, chetoconazolo, metotrexato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»), fenitoina e tolbutamide, ma non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

Farmacogenomica

In alcuni pazienti con polimorfismo genetico (omozigosi per CYP2C9*2 e polimorfismo CYP2C9*3), si osserva una riduzione dell’attività di CYP2C9, che porta a una riduzione dell’attività enzimatica. Dati limitati, pubblicati in quattro rapporti che comprendevano complessivamente 8 pazienti omozigoti per CYP2C9*3/*3, hanno mostrato che in questi pazienti i livelli sistemici di celecoxib erano da 3**–**7 volte superiori rispetto ai pazienti con genotipo CYP2C9*1/*1 e *I/*3. La farmacocinetica di celecoxib in pazienti con altri polimorfismi di CYP2C9, come *2, *5, *6, *9 e *11, non è stata valutata. Si stima che la frequenza del genotipo omozigote *3/*3 vari tra lo 0,3 % e l’1,0 % in diverse popolazioni etniche (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nel corso di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato (PRECISION; NCT00346216) sulla sicurezza cardiovascolare complessiva in pazienti con osteoartrite (OA) e artrite reumatoide (RA) con malattia cardiovascolare o alto rischio di svilupparla, celecoxib è stato confrontato con naprossene e ibuprofene. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere una dose iniziale di celecoxib 100 mg due volte al giorno, ibuprofene 600 mg tre volte al giorno o naprossene 375 mg due volte al giorno, con possibilità di aumentare la dose se necessario per il controllo del dolore.

Per valutare la non inferiorità (80 %), esperti del gruppo di lavoro di ricerca sui farmaci antiaggreganti (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) hanno definito un endpoint primario combinato, comprendente morte per cause cardiovascolari (inclusi i decessi per emorragia), infarto miocardico non fatale e ictus non fatale. A tutti i pazienti è stato prescritto in regime aperto esomeprazolo (20–40 mg) come protettore gastrico. La randomizzazione ai gruppi di trattamento è stata stratificata in base all’uso iniziale di dosi basse di acido acetilsalicilico.

È stato inoltre condotto uno studio di 4 mesi (PRECISION-ABPM) per valutare l’effetto dei tre farmaci sopra menzionati sulla pressione arteriosa misurata tramite monitoraggio ambulatoriale.

Celecoxib alla dose di 100 mg due volte al giorno ha soddisfatto i criteri predefiniti di non inferiorità (p < 0,001 per la non inferiorità in entrambi i confronti) rispetto a naprossene o ibuprofene alle dosi corrispondenti, per l’endpoint combinato sopra indicato definito dall’APTC.

Nell’analisi della popolazione trattata durante 30 mesi, la mortalità per tutte le cause è stata del 1,6 % nel gruppo celecoxib, del 1,8 % nel gruppo ibuprofene e del 2,0 % nel gruppo naprossene.

Poiché l’aumento della dose di celecoxib a 200 mg due volte al giorno è avvenuto in una frazione relativamente piccola del numero totale di pazienti che assumevano celecoxib (5,8 %), i risultati dello studio PRECISION non sono applicabili per determinare la sicurezza cardiovascolare relativa dell’uso di celecoxib alla dose di 200 mg due volte al giorno rispetto a ibuprofene e naprossene alle dosi corrispondenti.

In uno studio aggiuntivo PRECISION-ABPM con 444 pazienti, al quarto mese di trattamento con celecoxib 100 mg due volte al giorno, il valore medio giornaliero della pressione arteriosa sistolica è diminuito di 0,3 mmHg, mentre con ibuprofene e naprossene alle dosi corrispondenti, il valore medio giornaliero della pressione arteriosa sistolica è aumentato rispettivamente di 3,7 mmHg e 1,6 mmHg. Questi cambiamenti hanno determinato una differenza statisticamente e clinicamente significativa di 3,9 mmHg (p = 0,0009) tra celecoxib e ibuprofene e una differenza statisticamente non significativa di 1,8 mmHg (p = 0,119) tra celecoxib e naprossene.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Trattamento sintomatico dell'osteoartrite, dell'artrite reumatoide e della spondilite anchilosante (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
• Trattamento del dolore acuto negli adulti (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
• Trattamento della dismenorrea primaria (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Controindicazioni

• Ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee) al celecoxib e/o ad altri componenti del medicinale (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
• Anamnesi di asma bronchiale, orticaria, rinite acuta, polipi nasali, angioedema, orticaria o altre reazioni di tipo allergico dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS, inclusi gli inibitori della COX-2. In tali pazienti sono state segnalate reazioni anafilattiche gravi, talvolta letali, ai FANS (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
• Anamnesi di reazioni di tipo allergico ai farmaci solfonamidici.
• Dopo intervento chirurgico di bypass aortocoronarico (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
• Ulcera peptica attiva o emorragia gastrointestinale.
• Malattie infiammatorie intestinali.
• Insufficienza cardiaca congestizia (classe II-IV secondo la classificazione NYHA).
• Cardiopatia ischemica accertata, malattie delle arterie periferiche e/o malattie cerebrovascolari.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica (albumina plasmatica <25 g/l o punteggio Child-Pugh ≥ 10).
• Uso in pazienti con clearance della creatinina calcolata <30 ml/min.
• Gravidanza e uso in donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace.
• Allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Farmaci che influenzano l'emeostasi

L'uso concomitante di celecoxib e anticoagulanti aumenta il rischio di emorragia grave rispetto all'uso di ciascuno di questi farmaci singolarmente. Il celecoxib e gli anticoagulanti, come il warfarin, esercitano un effetto sinergico sul rischio di emorragia. Pertanto, nei pazienti che assumono anticoagulanti orali, è necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina e il rapporto internazionale normalizzato (INR), specialmente nei primi giorni di trattamento con celecoxib o dopo un cambiamento della dose di celecoxib. Sono stati riportati casi di emorragia associati all'aumento del tempo di protrombina, prevalentemente in pazienti anziani che assumevano contemporaneamente celecoxib e warfarin; alcuni di questi casi sono risultati letali.

La serotonina rilasciata dalle piastrine svolge un ruolo importante nell'emeostasi. Studi epidemiologici di tipo caso-controllo e di coorte hanno dimostrato che l'uso concomitante di farmaci che inibiscono il reuptake della serotonina e di FANS aumenta il rischio di emorragia più rispetto all'uso di FANS in monoterapia.

Nel caso di uso concomitante di celecoxib con anticoagulanti (ad esempio warfarin), farmaci antiaggreganti piastrinici (ad esempio acido acetilsalicilico), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), si raccomanda il monitoraggio del paziente per la comparsa di emorragia (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Acido acetilsalicilico

Studi clinici controllati hanno dimostrato che l'uso concomitante di FANS e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche non determina un effetto terapeutico maggiore rispetto all'uso del FANS da solo. In uno studio clinico, l'uso concomitante di FANS e acido acetilsalicilico è stato associato a un aumento significativo della frequenza di reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale rispetto all'uso del FANS da solo (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

In due studi condotti su volontari sani e su pazienti con osteoartrite e malattia cardiaca cronica, rispettivamente, è stato dimostrato che il celecoxib (in dosi da 200–400 mg al giorno) non influisce sull'effetto cardioprotettivo antiaggregante dell'acido acetilsalicilico (in dosi da 100–325 mg).

Generalmente, l'uso concomitante di celecoxib e acido acetilsalicilico in dosi analgesiche non è raccomandato a causa del rischio aumentato di emorragia (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il celecoxib non deve essere usato al posto dell'acido acetilsalicilico in bassa dose per la prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), bloccanti dei recettori dell'angiotensina e β-bloccanti

L'uso concomitante con FANS può ridurre l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE, dei bloccanti dei recettori dell'angiotensina, dei diuretici o dei β-bloccanti (incluso il propranololo).

L'uso concomitante di FANS con inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina in pazienti anziani, in pazienti con disidratazione (inclusa quella indotta da terapia diuretica) e in pazienti con alterazioni della funzionalità renale può portare a un deterioramento della funzione renale, inclusa l'insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili.

Nel caso di uso concomitante di celecoxib con inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina o β-bloccanti, si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa per assicurare il raggiungimento del livello desiderato di pressione arteriosa.

Nel caso di uso concomitante di celecoxib con inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina in pazienti anziani o in soggetti con disidratazione o alterazioni della funzionalità renale, si raccomanda il monitoraggio per la comparsa di segni di alterazione della funzione renale (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

In caso di uso concomitante di questi medicinali, i pazienti devono assumere un'adeguata quantità di liquidi. All'inizio del trattamento e periodicamente in seguito, deve essere valutata la funzionalità renale.

In uno studio clinico di 28 giorni in pazienti con ipertensione di stadio I e II controllata con lisinopril, l'assunzione di celecoxib 200 mg due volte al giorno non ha causato aumenti clinicamente significativi della pressione arteriosa sistolica o diastolica media rispetto al placebo, misurata mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa per 24 ore. Tra i pazienti che assumevano celecoxib 200 mg due volte al giorno, il 48% risultava non responsivo al lisinopril durante l'ultima visita clinica, mentre tra i pazienti che assumevano placebo il valore era del 27%; tale differenza è risultata statisticamente significativa.

Diuretici

Studi clinici e osservazioni post-marketing hanno dimostrato che in alcuni pazienti i FANS possono ridurre l'effetto natriuretico dei diuretici di ansa (ad esempio furosemide) e dei diuretici tiazidici. Questo effetto è spiegato dall'inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine nei reni.

Nel caso di uso concomitante di questi medicinali, si raccomanda il monitoraggio del paziente per la comparsa di segni di alterazione della funzione renale e la verifica dell'efficacia del diuretico, inclusa l'azione antiipertensiva (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Digossina

È stato dimostrato che l'uso concomitante di celecoxib con digossina determina un aumento della concentrazione plasmatica di digossina e un prolungamento della sua emivita (t1/2). In caso di uso concomitante di questi medicinali, si raccomanda il monitoraggio del livello di digossina nel plasma.

Litio

I FANS hanno causato un aumento dei livelli plasmatici di litio e una riduzione del clearance renale del litio. La concentrazione minima media di litio è aumentata del 15% e il clearance renale è diminuito di circa il 20%. Questo effetto è spiegato dall'inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine nei reni.

In soggetti sani, l'uso concomitante di celecoxib 200 mg due volte al giorno con litio 450 mg due volte al giorno ha determinato un aumento medio della Cmax di litio del 16% e dell'area sotto la curva (AUC) del 18%. Pertanto, i pazienti che assumono litio devono essere attentamente monitorati all'inizio del trattamento e durante l'interruzione del celecoxib.

Nel caso di uso concomitante di questi medicinali, si raccomanda il monitoraggio del paziente per segni di tossicità da litio.

Metotrexato

L'uso concomitante con FANS aumenta la tossicità del metotrexato (ad esempio neutropenia, trombocitopenia, alterazioni della funzione renale). Il celecoxib non influenza la farmacocinetica del metotrexato. In caso di uso concomitante, si raccomanda il monitoraggio del paziente per la tossicità del metotrexato.

Ciclosporina e tacrolimus

L'uso concomitante di celecoxib con ciclosporina o tacrolimus aumenta la nefrotossicità di ciclosporina o tacrolimus. In caso di uso concomitante di questi medicinali, si raccomanda il monitoraggio del paziente per segni di alterazione della funzione renale.

Altri FANS, salicilati

L'uso concomitante di celecoxib con altri FANS o salicilati (ad esempio diflunisal e salsalato) aumenta il rischio di tossicità gastrointestinale con un lieve aumento dell'efficacia o senza alcun aumento. L'uso concomitante di celecoxib con altri FANS o salicilati non è raccomandato (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pemetrexed

L'uso concomitante di celecoxib e pemetrexed può aumentare il rischio di mielosoppressione e tossicità renale e gastrointestinale associata al pemetrexed in pazienti con alterazioni della funzione renale (vedere il foglio illustrativo del pemetrexed).

In caso di uso concomitante di questi medicinali in pazienti con alterazioni della funzione renale (clearance della creatinina compresa tra 45 e 79 ml/min), si raccomanda il monitoraggio per segni di mielosoppressione e tossicità renale e gastrointestinale.

È opportuno evitare l'uso di FANS con emivita breve (ad esempio diclofenac e indometacina) due giorni prima e dopo, nonché nel giorno dell'assunzione di pemetrexed.

In assenza di dati sull'eventuale interazione tra pemetrexed e FANS con emivita più lunga (ad esempio meloxicam e nabumetone), nei pazienti che assumono questi FANS si raccomanda di interromperne l'assunzione almeno cinque giorni prima dell'assunzione di pemetrexed, nel giorno dell'assunzione di pemetrexed e nei due giorni successivi.

Inibizione del CYP2C19

Studi in vitro hanno mostrato il potenziale del celecoxib di inibire il metabolismo catalizzato dal CYP2C19. Il significato clinico di questa osservazione in vitro non è noto. Esempi di medicinali metabolizzati dal CYP2C19 sono diazepam, citalopram e imipramina.

Inibitori o induttori del CYP2C9

Il metabolismo del celecoxib è mediato principalmente dall'isoenzima del citocromo P450 CYP2C9 nel fegato. L'uso concomitante di celecoxib con medicinali noti come inibitori del CYP2C9 (ad esempio fluconazolo) può aumentare l'effetto e la tossicità del celecoxib, mentre l'uso concomitante con induttori del CYP2C9 (ad esempio rifampicina, carbamazepina e barbiturici) può ridurre l'efficacia del celecoxib. L'uso concomitante di celecoxib in dose singola di 200 mg e fluconazolo, potente inibitore del CYP2C9, in dose di 200 mg una volta al giorno ha determinato un aumento medio della Cmax del celecoxib del 60% e dell'AUC del 130%.

Quando si valuta la prescrizione di celecoxib, è necessario considerare l'anamnesi di ogni paziente. In caso di uso concomitante di celecoxib con inibitori o induttori del citocromo CYP2C9, è opportuno considerare un'adeguata correzione della dose di celecoxib (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Il celecoxib non influenza clinicamente in modo significativo la farmacocinetica di tolbutamide (substrato del CYP2C9) o glibenclamide.

Substrati del CYP2D6

I risultati degli studi in vitro indicano che il celecoxib, pur non essendo un substrato, è un inibitore del CYP2D6. Le concentrazioni plasmatiche di medicinali che sono substrati di questo enzima possono aumentare con l'uso concomitante di celecoxib. Esempi di tali medicinali includono antidepressivi (triciclici e SSRI), neurolettici, antiaritmici, ecc. La dose di substrati del CYP2D6 titolati individualmente potrebbe dover essere ridotta all'inizio del trattamento con celecoxib o con un aumento della sua dose, e aumentata in caso di interruzione del trattamento con celecoxib.

L'uso concomitante di celecoxib 200 mg due volte al giorno ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di destrometorfano e metoprololo (substrati del CYP2D6) rispettivamente di 2,6 e 1,5 volte. Questo aumento è dovuto all'inibizione del metabolismo dei substrati del CYP2D6 da parte del celecoxib.

Pertanto, è potenzialmente possibile un'interazione in vivo tra celecoxib e medicinali metabolizzati dal CYP2D6 (ad esempio atomoxetina), e il celecoxib può aumentare l'effetto e la tossicità di questi medicinali.

Quando si valuta la prescrizione di celecoxib, è necessario considerare l'anamnesi di ogni paziente. In caso di uso concomitante di celecoxib con substrati del citocromo CYP2D6, è opportuno considerare un'adeguata correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Corticosteroidi

L'uso concomitante di celecoxib con corticosteroidi può aumentare il rischio di ulcere gastrointestinali o emorragia. In caso di uso concomitante di questi medicinali, si raccomanda il monitoraggio del paziente per segni di emorragia (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Contraccettivi orali

In uno studio di interazione, il celecoxib non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (1 mg di noretisterone / 35 mcg di etinilestradiolo).

Chetocanazolo e antiacidi

Non è stato osservato alcun effetto del chetocanazolo o degli antiacidi sulla farmacocinetica del celecoxib.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Rischio di eventi trombotici cardiovascolari

Studi clinici di diversi inibitori selettivi e non selettivi della COX-2 del gruppo FANS della durata fino a 3 anni hanno dimostrato un aumento del rischio di gravi eventi avversi trombotici, inclusi infarto del miocardio e ictus, che possono essere fatali. Sulla base dei dati disponibili, non è chiaro se il rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari sia simile per tutti i FANS. L'aumento relativo della frequenza di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari rispetto alla frequenza iniziale, associato all'uso di FANS, si verifica sia nei pazienti con malattie cardiovascolari note e fattori di rischio per queste, sia nei pazienti senza tali malattie e fattori. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiovascolari note o fattori di rischio per le malattie cardiovascolari hanno avuto una frequenza assoluta ancora più elevata di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari a causa della maggiore frequenza di questi fattori e malattie inizialmente. I pazienti con significativi fattori di rischio per eventi cardiovascolari (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) devono essere trattati con celecoxib solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). In alcuni studi osservazionali è stato dimostrato che questo aumento del rischio di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari si manifestava già nelle prime settimane di trattamento. L'aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari è stato osservato in modo più costante con l'uso di celecoxib alle dosi più elevate.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo, in cui pazienti con polipi adenomatosi sporadici assumevano celecoxib alla dose di 200 mg o 400 mg due volte al giorno, è stata osservata un'incidenza maggiore di eventi cardiovascolari gravi (in particolare infarto del miocardio) rispetto al gruppo placebo.

È stato condotto uno studio clinico controllato randomizzato «Valutazione prospettica randomizzata della sicurezza complessiva del celecoxib rispetto all'ibuprofene o al naprossene (PRECISION)» per valutare il rischio relativo di eventi trombotici cardiovascolari associati all'inibitore della COX-2 celecoxib rispetto a quelli con l'uso di FANS non selettivi come naprossene e ibuprofene. Il celecoxib si è dimostrato non inferiore in efficacia rispetto al naprossene e all'ibuprofene (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Per minimizzare il potenziale rischio di reazioni avverse cardiovascolari nei pazienti che assumono FANS, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile. L'esatta entità del rischio associato a un singolo utilizzo e la durata del trattamento dopo la quale aumenta il rischio di complicanze cardiovascolari non sono attualmente note. I medici e i pazienti devono osservare attentamente lo sviluppo di tali reazioni durante tutto il corso del trattamento, anche in assenza di sintomi cardiovascolari in precedenza. I pazienti devono essere informati sui sintomi di gravi reazioni avverse cardiovascolari e sulle misure da adottare in caso di comparsa di tali sintomi.

Non esistono prove dirette che l'assunzione concomitante di acido acetilsalicilico riduca l'aumentato rischio di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari associate all'uso di FANS. L'assunzione concomitante di acido acetilsalicilico e FANS, come celecoxib, aumenta il rischio di gravi reazioni gastrointestinali (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo», sottosezione «Emorragia gastrointestinale, formazione di ulcere e perforazione»).

Nello studio CLASS, i tassi cumulativi di Kaplan-Meier per l'edema periferico dopo 9 mesi nei pazienti che assumevano celecoxib alla dose di 400 mg due volte al giorno (4 e 2 volte superiore alle dosi raccomandate per OA e RA rispettivamente), ibuprofene alla dose di 800 mg tre volte al giorno e diclofenac alla dose di 75 mg due volte al giorno erano rispettivamente del 4,5 %, 6,9 % e 4,7 %. Secondo lo studio CLASS, l'incidenza di ipertensione arteriosa nei pazienti che assumevano celecoxib, ibuprofene e diclofenac era rispettivamente del 2,4 %, 4,2 % e 2,5 %.

Uso in interventi chirurgici di bypass aortocoronarico

In due ampi studi clinici controllati, l'uso di FANS selettivi per la COX-2 per il controllo del dolore nei primi 10–14 giorni dopo il bypass aortocoronarico ha mostrato un aumento dell'incidenza di infarto del miocardio e ictus. L'uso di FANS in seguito a bypass aortocoronarico è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso nei pazienti dopo infarto del miocardio

Negli studi osservazionali condotti dal Registro Nazionale Danese, è stato dimostrato che i pazienti che assumevano FANS nel periodo successivo all'infarto del miocardio erano a rischio aumentato di infarto ricorrente, morte per malattia cardiovascolare e morte per qualsiasi causa, a partire dalla prima settimana di trattamento. Nella stessa coorte, l'incidenza di morte nel primo anno dopo l'infarto del miocardio era di 20 casi ogni 100 anni-persona tra i pazienti che assumevano FANS, rispetto a 12 casi ogni 100 anni-persona tra i pazienti che non assumevano FANS. Sebbene il numero assoluto di decessi diminuisca dopo il primo anno dall'infarto del miocardio, l'analisi dei risultati di almeno quattro anni successivi di osservazione ha dimostrato che il rischio relativo aumentato di morte nei pazienti che assumono FANS permane.

Rischio di emorragia gastrointestinale, formazione di ulcere e perforazione

I FANS, inclusi celecoxib, possono causare gravi reazioni avverse gastrointestinali, tra cui infiammazione, emorragia, formazione di ulcere, perforazione dell'esofago, dello stomaco, dell'intestino tenue e crasso, che possono essere fatali. Queste gravi reazioni avverse possono verificarsi in qualsiasi momento, con o senza sintomi precedenti nei pazienti che assumono celecoxib. Solo in un paziente su cinque lo sviluppo di gravi reazioni avverse nel tratto gastrointestinale superiore durante il trattamento con FANS è accompagnato da manifestazioni cliniche. Circa l'1 % dei pazienti che assumevano celecoxib per 3–6 mesi e circa il 2–4 % dei pazienti che assumevano celecoxib per un anno ha mostrato ulcere del tratto gastrointestinale superiore, emorragie gravi o perforazioni indotte dall'uso di FANS. Tuttavia, anche una terapia a breve termine con FANS è associata a rischio.

Fattori di rischio di emorragia gastrointestinale, formazione di ulcere e perforazione

Il rischio di effetti avversi gastrointestinali con l'uso di celecoxib (ulcera GI o altre complicanze GI) aumenta ulteriormente con l'assunzione concomitante di acido acetilsalicilico (anche a basse dosi). Negli studi clinici a lungo termine non è stata dimostrata una differenza statisticamente significativa nel profilo di sicurezza gastrointestinale tra inibitori selettivi della COX-2 + acido acetilsalicilico rispetto a FANS + acido acetilsalicilico.

I pazienti con anamnesi di ulcera peptica e/o emorragia gastrointestinale che assumevano FANS avevano un rischio più di 10 volte maggiore di emorragia gastrointestinale rispetto ai pazienti senza tali fattori di rischio. Altri fattori che aumentano il rischio di emorragie gastrointestinali nei pazienti che assumono FANS includono una durata più lunga del trattamento, assunzione concomitante orale di corticosteroidi, agenti antiaggreganti (ad esempio acido acetilsalicilico), anticoagulanti o SSRI, fumo di tabacco, consumo di alcol, età avanzata e cattive condizioni generali di salute. La maggior parte delle segnalazioni di reazioni avverse fatali gastrointestinali dopo l'immissione sul mercato di celecoxib è stata registrata in pazienti anziani o in pazienti debilitati. Inoltre, i pazienti con malattia epatica progressiva e/o coagulopatia sono soggetti a un rischio aumentato di emorragia gastrointestinale.

Nello studio CLASS, l'incidenza di ulcere complicate e sintomatiche in tutti i pazienti dopo 9 mesi era dello 0,78 % e nel sottogruppo di pazienti che assumevano basse dosi di acido acetilsalicilico era del 2,19 %. Nei pazienti di età superiore ai 65 anni, l'incidenza era dell'1,40 % dopo 9 mesi e del 3,06 % con l'assunzione concomitante di acido acetilsalicilico.

Strategia per minimizzare i rischi gastrointestinali nei pazienti che assumono FANS:

• utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile;
• evitare l'uso di più di un FANS contemporaneamente;
• evitare l'uso del farmaco in pazienti a rischio elevato, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio superi il rischio aumentato di emorragia (in tali pazienti, così come in pazienti con emorragia gastrointestinale attiva, si deve considerare l'uso di farmaci alternativi rispetto ai FANS);
• osservare costantemente segni e sintomi di formazione di ulcere gastrointestinali e/o emorragia durante la terapia con FANS;
• in caso di sospetto di grave reazione avversa gastrointestinale, si deve iniziare immediatamente un'indagine e un trattamento e interrompere l'uso del farmaco fino a quando la grave reazione avversa gastrointestinale non sia esclusa;
• in caso di assunzione concomitante di basse dosi di acido acetilsalicilico per la prevenzione delle complicanze cardiovascolari, si deve effettuare un monitoraggio più accurato dei pazienti per segni di emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Rischio di epatotossicità

Un aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) (3 volte o più sopra il limite superiore della norma (LSN)) è stato osservato in circa l'1 % dei pazienti che assumevano FANS negli studi clinici. Inoltre, sono stati segnalati rari casi, a volte fatali, di grave disfunzione epatica, inclusi epatite fulminante, necrosi epatica e insufficienza epatica.

Un aumento dei livelli di ALT o AST (meno di 3 volte sopra il LSN) può verificarsi in circa il 15 % dei pazienti che assumono FANS, inclusi celecoxib.

Negli studi clinici controllati con celecoxib, l'incidenza di lievi aumenti (superamento del LSN da 1,2 a meno di 3 volte) dei livelli degli enzimi epatici era del 6 % nei pazienti che assumevano celecoxib e del 5 % nei pazienti che assumevano placebo, mentre un aumento significativo dei livelli di ALT e AST è stato osservato in circa lo 0,2 % dei pazienti che assumevano celecoxib e nello 0,3 % dei pazienti che assumevano placebo.

I pazienti devono essere informati sui sintomi di epatotossicità (ad esempio nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, dolore nell'ipocondrio destro e sintomi simil-influenzali). In caso di comparsa di segni o sintomi clinici indicativi di malattia epatica o manifestazioni sistemiche della malattia (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee), l'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata un'indagine clinica del paziente.

La disfunzione epatica si verifica più frequentemente nei pazienti anziani, pertanto deve essere garantito un adeguato controllo medico.

Sono stati segnalati casi isolati di gravi reazioni epatiche, inclusa epatite fulminante (alcuni con esito fatale), necrosi epatica e insufficienza epatica (alcuni casi con esito fatale o che richiedevano trapianto epatico) con l'uso di celecoxib. Tra i casi per cui era noto il tempo di inizio, la maggior parte delle gravi reazioni avverse epatiche si è sviluppata entro un mese dall'inizio del trattamento.

Se durante il trattamento lo stato della funzionalità epatica peggiora, si devono adottare misure appropriate e si deve considerare l'interruzione della terapia con celecoxib.

Rischio di ipertensione arteriosa

L'uso di FANS, inclusi celecoxib, può portare allo sviluppo di ipertensione arteriosa o al peggioramento di un'ipertensione arteriosa preesistente, e in ogni caso può aumentare la frequenza di reazioni avverse cardiovascolari. Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE, diuretici tiazidici o diuretici ad ansa, può verificarsi un'alterazione della risposta a questi farmaci con l'uso di FANS (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»). La pressione arteriosa deve essere monitorata all'inizio dell'uso del farmaco e durante il corso del trattamento.

Rischio di insufficienza cardiaca ed edema

I risultati di un meta-analisi congiunta del Trialists’ Collaboration del Gruppo per l'analisi congiunta della terapia antitrombotica negli studi randomizzati controllati di coxibi e FANS tradizionali hanno dimostrato un aumento di circa due volte del tasso di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano farmaci selettivi e non selettivi per la COX-2 e nei pazienti che assumevano FANS non selettivi, rispetto ai pazienti che assumevano placebo. Nello studio del Registro Nazionale Danese, nei pazienti con insufficienza cardiaca l'uso di FANS aumentava il rischio di infarto del miocardio, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e morte.

Inoltre, come con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, in alcuni pazienti che assumevano FANS è stata osservata ritenzione idrica e edema. L'uso di celecoxib può attenuare gli effetti cardiovascolari di diversi farmaci usati per il trattamento di queste malattie (ad esempio diuretici, inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina) (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Nello studio CLASS, la frequenza cumulativa di sviluppo di edema periferico calcolata con il metodo di Kaplan-Meier dopo 9 mesi di assunzione di celecoxib alla dose di 400 mg due volte al giorno (4 e 2 volte superiore alla dose raccomandata per l'artrosi e l'artrite reumatoide rispettivamente), ibuprofene alla dose di 800 mg tre volte al giorno e diclofenac alla dose di 75 mg due volte al giorno era rispettivamente del 4,5 %, 6,9 % e 4,7 %.

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo sinistro o ipertensione, nonché nei pazienti con edema esistente per qualsiasi motivo, poiché l'inibizione delle prostaglandine può portare a un peggioramento della funzione renale e ritenzione idrica. È necessaria cautela anche nell'uso del farmaco nei pazienti che assumono diuretici o sono a rischio di ipovolemia.

Rischio di nefrotossicità

I FANS, inclusi celecoxib, possono causare tossicità renale. Gli studi clinici con celecoxib hanno mostrato effetti renali simili a quelli osservati con FANS comparativi.

L'uso prolungato di FANS ha portato a necrosi midollare renale e ad altri danni renali.

La nefrotossicità è stata osservata anche in pazienti in cui le prostaglandine renali svolgono un ruolo compensativo nel mantenimento della perfusione renale. In tali pazienti, l'uso di FANS può causare una riduzione dipendente dalla dose della produzione di prostaglandine e, di conseguenza, una riduzione del flusso sanguigno renale, che può portare a una marcata scompensazione della funzione renale.

La disfunzione renale si verifica più frequentemente nei pazienti anziani, pertanto deve essere garantito un adeguato controllo medico.

I pazienti a rischio aumentato di queste reazioni includono quelli con disfunzione renale, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, pazienti che assumono diuretici, inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina, nonché pazienti anziani. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con celecoxib. L'interruzione del trattamento con FANS di solito è accompagnata dal ritorno allo stato precedente all'inizio del trattamento.

Non ci sono dati disponibili da studi clinici controllati sull'uso di celecoxib in pazienti con malattia renale progressiva. L'effetto di celecoxib sui reni può accelerare il decorso di una preesistente disfunzione renale nei pazienti.

Prima dell'inizio del trattamento, qualsiasi disidratazione o ipovolemia presente nel paziente deve essere corretta. Nei pazienti con disfunzione renale o epatica, insufficienza cardiaca, disidratazione o ipovolemia, durante il trattamento deve essere effettuato un monitoraggio della funzione renale (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve evitare l'uso del farmaco in pazienti con malattia renale progressiva, tranne nei casi in cui si prevede che il beneficio superi il rischio di disfunzione renale. Se il farmaco viene usato in pazienti con malattia renale progressiva, si deve effettuare un monitoraggio dei pazienti per la comparsa di segni di disfunzione renale.

Rischio di iperkaliemia

Casi di aumento della concentrazione di potassio nel plasma, inclusa iperkaliemia, sono stati segnalati con l'uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza disfunzione renale. Nei pazienti con funzione renale normale, questi effetti sono stati associati a uno stato iporeninico-ipodialdosteronico.

Rischio di reazioni anafilattiche

L'uso di celecoxib è stato associato allo sviluppo di reazioni di ipersensibilità (inclusa anafilassi, angioedema) in pazienti con ipersensibilità nota a celecoxib o senza di essa, nonché in pazienti con asma da aspirina. Celecoxib è un farmaco solfonamidico, e sia i FANS che i farmaci solfonamidici possono causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici e episodi di asma bronchiale potenzialmente letali o meno gravi in alcuni soggetti sensibili (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di sviluppo di una reazione anafilattica, è necessario cercare immediatamente assistenza medica.

Rischio di peggioramento dell'asma bronchiale legato alla sensibilità all'acido acetilsalicilico

Una parte dei pazienti con asma bronchiale può avere asma da aspirina, che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali; broncospasmo grave, potenzialmente fatale; intolleranza all'acido acetilsalicilico e ad altri FANS. Poiché la reattività crociata tra acido acetilsalicilico e altri FANS è stata osservata in questi pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico, l'uso del farmaco è controindicato nei pazienti con questa forma di sensibilità all'acido acetilsalicilico (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando il farmaco viene usato in pazienti con asma bronchiale preesistente (senza nota sensibilità all'acido acetilsalicilico), si deve monitorare il paziente per eventuali cambiamenti nei segni e sintomi di asma bronchiale.

Rischio di gravi reazioni cutanee

Celecoxib può causare lo sviluppo di gravi reazioni avverse cutanee, come eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. Sono state segnalate anche eruzioni cutanee da farmaci che possono manifestarsi in forme più gravi, come pustolosi esantematica generalizzata. Queste gravi reazioni possono svilupparsi senza sintomi premonitori e possono essere fatali.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e sulla necessità di interrompere l'uso del farmaco alla prima comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

I pazienti con allergia alle sulfonamidi o con qualsiasi allergia da farmaci possono avere un rischio aumentato di sviluppare gravi reazioni cutanee o reazioni di ipersensibilità (vedi sezione «Controindicazioni»). Il rischio più elevato di queste reazioni si verifica nelle prime fasi del trattamento: nella maggior parte dei casi, la reazione si verifica entro il primo mese di trattamento. Si deve interrompere l'uso del farmaco alla comparsa dei primi segni di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Il farmaco è controindicato nei pazienti con anamnesi di gravi reazioni cutanee a FANS (vedi sezione «Controindicazioni»).

Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)

Sono state segnalate reazioni al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) in pazienti che assumevano FANS, come celecoxib. Alcuni di questi casi sono stati fatali o hanno messo in pericolo la vita. La sindrome DRESS si manifesta solitamente, sebbene non esclusivamente, con aumento della temperatura, eruzione cutanea, linfadenopatia e/o edema facciale. Altri segni clinici possono includere epatite, nefrite, anomalie ematologiche, miocardite o miosite. A volte i sintomi della sindrome DRESS possono essere simili a un'infezione virale acuta. Spesso è presente eosinofilia. Poiché questo sindrome ha manifestazioni diverse, possono essere coinvolti anche altri sistemi d'organo. È importante notare che possono verificarsi manifestazioni precoci di ipersensibilità, come aumento della temperatura o linfadenopatia, anche senza eruzione cutanea visibile. Se si osservano tali segni o sintomi, si deve interrompere l'uso del farmaco e si deve effettuare immediatamente un'indagine del paziente.

Tossicità fetale

Rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale

Celecoxib può causare la chiusura prematura del dotto arterioso fetale.

Oligoidramnios/insufficienza renale nei neonati

L'uso di FANS, inclusi celecoxib, a partire da circa la 20ª settimana di gravidanza può causare disfunzione renale nel feto, portando a oligoidramnios e, in alcuni casi, a insufficienza renale nei neonati. Questi effetti avversi si verificano in media dopo alcuni giorni o settimane di trattamento, anche se sono stati segnalati raramente casi di oligoidramnios già 48 ore dopo l'inizio dell'assunzione di FANS. L'oligoidramnios è spesso, ma non sempre, reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Le complicanze di un oligoidramnios prolungato possono includere, ad esempio, contratture degli arti e ritardo nella maturazione polmonare. In alcuni casi post-commercializzazione, la disfunzione renale nei neonati ha richiesto procedure invasive, come trasfusione di scambio o dialisi.

Rischio di tossicità ematologica

Nei pazienti che assumono FANS sono stati segnalati casi di anemia. Ciò può essere dovuto a perdita di sangue occulto o significativa, ritenzione idrica o effetto sull'eritropoiesi, che non è ancora completamente descritto. Se un paziente presenta segni o sintomi di anemia durante l'assunzione del farmaco, si deve monitorare il livello di emoglobina o l'ematocrito.

Negli studi clinici controllati, l'incidenza di anemia era dello 0,6 % con celecoxib e dello 0,4 % con placebo. Nei pazienti sottoposti a un lungo trattamento con il farmaco, si deve controllare il livello di emoglobina o ematocrito se presentano segni o sintomi di anemia o perdita di sangue.

I FANS, inclusi celecoxib, possono aumentare il rischio di emorragia. Fattori concomitanti come alterazioni della coagulazione o l'assunzione concomitante di warfarin, altri anticoagulanti, agenti antiaggreganti (ad esempio acido acetilsalicilico), SSRI e ISRSN possono aumentare questo rischio. Durante l'uso del farmaco, si deve monitorare tali pazienti per segni di emorragia (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Mascheramento dell'infiammazione e della febbre

L'attività farmacologica di celecoxib, che consiste nella riduzione dell'infiammazione e, possibilmente, nella riduzione della febbre, può ridurre il valore pratico dei segni diagnostici nel rilevamento delle infezioni.

Monitoraggio dei risultati degli esami di laboratorio

Poiché gravi emorragie gastrointestinali, epatotossicità e danni renali possono verificarsi senza segni o sintomi premonitori, si deve considerare la possibilità di monitorare i pazienti che assumono FANS, inclusi celecoxib, per un lungo periodo. Il monitoraggio prevede esami ematici generali e biochimici periodici (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Negli studi clinici controllati, l'aumento dell'azoto ureico nel sangue si verificava più frequentemente nei pazienti che assumevano celecoxib rispetto a quelli che assumevano placebo. Questa deviazione dai risultati normali degli esami di laboratorio è stata osservata anche nei pazienti che assumevano farmaci di confronto del gruppo FANS durante questi studi. L'importanza clinica di questa deviazione non è stata stabilita.

Rischio di coagulazione intravasale disseminata

Poiché durante l'uso di celecoxib esiste un rischio di coagulazione intravasale disseminata nei bambini con artrite reumatoide giovanile sistemica, durante l'uso del farmaco si deve monitorare i pazienti per segni e sintomi di alterazioni della coagulazione o emorragia e informare i pazienti e i loro tutori della necessità di segnalare immediatamente i sintomi.

Effetto sulla fertilità

Poiché il meccanismo d'azione dei FANS (inclusi celecoxib) è mediato dalle prostaglandine, l'uso di questi farmaci può ritardare o impedire la rottura del follicolo ovarico, il che può essere associato a infertilità temporanea in alcune donne. I risultati pubblicati di studi sugli animali hanno dimostrato che l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine potenzialmente può interferire con la rottura del follicolo mediata dalle prostaglandine, necessaria per l'ovulazione. Piccoli studi su donne che assumevano FANS hanno anche dimostrato un ritardo reversibile nell'ovulazione. Si deve considerare la possibilità di interrompere i FANS, inclusi celecoxib, nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che sono sottoposte a esami per infertilità.

Inibizione del CYP2D6

Celecoxib inibisce l'enzima CYP2D6. Sebbene non sia un potente inibitore di questo enzima, può essere necessario ridurre la dose di farmaci metabolizzati dal CYP2D6 e che richiedono un titolazione individuale della dose (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso in pazienti con attività ridotta del CYP2C9

I pazienti con attività ridotta dell'enzima CYP2C9 (cosiddetti "metabolizzatori lenti") devono essere trattati con cautela (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Avvertenze generali

Celecoxib può mascherare la febbre e altri segni di infiammazione, il che può complicare la diagnosi di processi infettivi o infiammatori nel paziente.

Uso con anticoagulanti orali

In pazienti che ricevono terapia concomitante con warfarin, sono state segnalate emorragie gravi, alcune delle quali con esito fatale. È stata segnalata un'aumentata protrombina con l'uso concomitante. Pertanto, questo parametro deve essere attentamente controllato nei pazienti che assumono warfarin o altri anticoagulanti cumarinici, specialmente all'inizio del trattamento con celecoxib o con cambiamenti della sua dose. L'uso concomitante di anticoagulanti con FANS può aumentare il rischio di emorragia. Si deve usare cautela quando si combina celecoxib con warfarin o altri anticoagulanti orali, inclusi i nuovi (ad esempio apixaban, dabigatran, rivaroxaban).

Avvertenze relative agli eccipienti

Il farmaco contiene lattosio, pertanto non deve essere usato in pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Il farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

L'uso di celecoxib durante la gravidanza è controindicato. È anche controindicato l'uso di celecoxib in donne che possono diventare incinte. Se una donna diventa incinta durante il trattamento, l'uso di celecoxib deve essere interrotto (vedi anche sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Negli studi riproduttivi sugli animali sono stati osservati casi di esito letale embrione-fetale e un aumento della frequenza di ernia diaframmatica nei ratti a cui era somministrato celecoxib per via orale ogni giorno durante il periodo di organogenesi a dosi che superavano di circa 6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo, pari a 200 mg due volte al giorno. Inoltre, alterazioni strutturali (ad esempio difetti del setto, fusione delle costole, fusione di un segmento dello sterno e deformità dei segmenti dello sterno) sono state osservate nei conigli a cui era somministrato celecoxib per via orale durante il periodo di organogenesi a dosi che superavano di circa 2 volte la dose massima raccomandata per l'uomo. I dati ottenuti negli studi sugli animali dimostrano un ruolo importante delle prostaglandine nella regolazione della permeabilità dei vasi endometriali, nell'implantazione delle blastocisti e nella decidualizzazione. Negli studi sugli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine, ad esempio celecoxib, ha portato a un aumento della perdita pre- e post-implantatoria.

È noto che le prostaglandine svolgono anche un ruolo importante nello sviluppo renale del feto. Negli studi pubblicati sugli animali è stato riportato che gli inibitori della sintesi delle prostaglandine peggiorano lo sviluppo renale quando somministrati a dosi clinicamente significative.

Il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite significative e aborti per questa popolazione specifica non è noto. Tutte le gravidanze sono accompagnate da un rischio di fondo di malformazioni congenite, aborti o altri esiti indesiderati. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti in una gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 % al 4 % e dal 15 % al 20 %.

Chiusura prematura del dotto arterioso fetale

L'uso di FANS, inclusi celecoxib, a partire da circa la 30ª settimana di gravidanza aumenta il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale.

Oligoidramnios/insufficienza renale nei neonati

L'uso di FANS a partire da circa la 20ª settimana di gravidanza è stato associato a casi di disfunzione renale nel feto, che porta a oligoidramnios e, in alcuni casi, a insufficienza renale nei neonati.

Studi pubblicati e segnalazioni post-commercializzazione descrivono l'uso di FANS in donne a partire da circa la 20ª settimana di gravidanza o successivamente, associato a disfunzione renale nel feto, che ha portato a oligoidramnios e, in alcuni casi, a insufficienza renale nei neonati. Questi effetti avversi si verificano in media dopo alcuni giorni o settimane di trattamento, anche se ci sono segnalazioni rare di oligoidramnios già 48 ore dopo l'inizio dell'assunzione di FANS. In molti casi, ma non sempre, la riduzione della quantità di liquido amniotico è temporanea e si risolve dopo l'interruzione di celecoxib. Esiste un numero limitato di segnalazioni sull'uso di FANS in donne e disfunzione renale nei neonati senza oligoidramnios, alcuni dei quali sono stati irreversibili. Alcuni casi di disfunzione renale nei neonati hanno richiesto trattamento con procedure invasive, come trasfusione di scambio o dialisi.

Le limitazioni metodologiche di questi studi e segnalazioni post-commercializzazione includono l'assenza di un gruppo di controllo; informazioni limitate sulla dose, durata e tempo di esposizione al farmaco; uso concomitante di altri farmaci. Queste limitazioni impediscono una valutazione affidabile del rischio di esiti avversi per il feto e i neonati con l'uso di FANS da parte delle madri. Poiché i dati pubblicati sulla sicurezza per i neonati riguardano principalmente neonati prematuri, l'estrapolazione di alcuni rischi segnalati per neonati a termine esposti a FANS attraverso l'uso materno è ambigua.

Travaglio e parto

Non sono stati condotti studi sull'effetto di celecoxib sul travaglio o sul parto. Negli studi sugli animali, i FANS, inclusi celecoxib, inibiscono la sintesi delle prostaglandine, causando ritardo del parto e aumento della frequenza di nati morti.

Dati ottenuti nell'uomo

I dati disponibili non consentono di valutare la presenza o l'assenza di tossicità embrione-fetale associata all'uso di celecoxib. Gli effetti di celecoxib sul decorso del travaglio e del parto in donne incinte sono sconosciuti.

Periodo di allattamento

Celecoxib penetra nel latte delle ratti allattanti a concentrazioni simili a quelle plasmatiche. L'uso di celecoxib in un numero limitato di donne che allattano ha mostrato una penetrazione molto bassa di celecoxib nel latte materno.

Alle donne che assumono celecoxib non si deve consigliare l'allattamento al seno.

Fertilità

Sulla base del meccanismo d'azione, l'uso di FANS, inclusi celecoxib, può ritardare o prevenire la rottura dei follicoli ovarici, associata a infertilità reversibile in alcune donne (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Capacità di influire sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari

In caso di comparsa di reazioni avverse come vertigini, capogiri o sonnolenza durante l'uso di celecoxib, si deve evitare la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Il medicinale è destinato all'uso orale. Le capsule possono essere assunte indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Prima di decidere di utilizzare questo medicinale, occorre attentamente valutare i potenziali benefici attesi e i rischi associati all'uso di celecoxib e considerare l'opportunità di altre opzioni terapeutiche.

Deve essere utilizzata la dose più bassa efficace per il periodo più breve possibile, in base all'obiettivo terapeutico per il singolo paziente (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Osteoartrite

Il medicinale deve essere somministrato alla dose di 200 mg una volta al giorno oppure alla dose di 100 mg due volte al giorno.

Artrite reumatoide

Il medicinale deve essere somministrato alla dose di 100–200 mg due volte al giorno.

Spondilite anchilosante

Il medicinale deve essere somministrato alla dose di 200 mg, da assumere in un’unica assunzione giornaliera o suddivisa in due assunzioni giornaliere.

Se entro 6 settimane non si osserva un effetto positivo, la dose può essere aumentata fino a 400 mg al giorno.

Se dopo 6 settimane non si osserva alcun effetto con una dose di 400 mg al giorno, è improbabile una risposta alla terapia; pertanto, si dovranno considerare alternative terapeutiche.

Controllo del dolore acuto e trattamento della dismenorrea primaria

Il medicinale deve essere somministrato con una dose iniziale di 400 mg, seguita da una dose aggiuntiva di 200 mg il primo giorno, se necessario. Nei giorni successivi, la dose raccomandata è di 200 mg due volte al giorno, se necessario.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione epatica

Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata clinicamente significativa (livello sierico di albumina 25–35 g/l) deve iniziare con metà della dose raccomandata.
L'esperienza con l'uso di celecoxib in questi pazienti è limitata, in particolare nei pazienti con cirrosi epatica (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti con compromissione renale

L'esperienza con l'uso di celecoxib in pazienti con compromissione renale lieve o moderata è limitata. Pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti con metabolismo lento dei substrati del CYP2C9

Negli adulti con noto o sospetto metabolismo lento dei substrati del CYP2C9 sulla base del genotipo o dell’esperienza precedente con altri substrati del CYP2C9 (come warfarin, fenitoina), celecoxib deve essere somministrato a partire da metà della dose minima raccomandata.

Nei pazienti con artrite reumatoide giovanile e noto o sospetto metabolismo lento dei substrati del CYP2C9, si dovrà considerare la possibilità di un trattamento alternativo (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacogenomica»).

Pazienti anziani

I pazienti anziani, rispetto ai pazienti più giovani, hanno un rischio maggiore di sviluppare reazioni avverse gravi associate all'uso di FANS, come effetti avversi cardiovascolari, gastrointestinali e/o renali.

Se il beneficio previsto per i pazienti anziani supera i potenziali rischi, il trattamento con il medicinale deve iniziare con la dose più bassa e il paziente deve essere monitorato per la comparsa di reazioni avverse (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nel complesso dei pazienti che hanno assunto celecoxib durante gli studi clinici prima dell'immissione in commercio, più di 3300 avevano un'età compresa tra 65 e 74 anni, mentre circa 1300 pazienti avevano un'età superiore ai 75 anni. Non sono state osservate differenze sostanziali di efficacia tra questa categoria di pazienti e i pazienti più giovani. Negli studi clinici che hanno confrontato la funzionalità renale (misurata come velocità di filtrazione glomerulare, azotemia e creatininemia) e la funzionalità piastrinica (misurata come tempo di sanguinamento e aggregazione piastrinica), non sono state osservate differenze nei risultati tra volontari anziani e volontari più giovani. Tuttavia, come con l'uso di altri FANS, inclusi quelli che inibiscono selettivamente la COX-2, dopo l'immissione in commercio di celecoxib sono stati riportati più casi spontanei di disturbi gastrointestinali con esito fatale e di insufficienza renale acuta nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Bambini

Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio

I sintomi di un sovradosaggio acuto di FANS sono generalmente limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore nell'area epigastrica ed è solitamente reversibile con terapia di supporto. Sono stati riportati casi di emorragia gastrointestinale. In rari casi sono stati osservati ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Durante gli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio con celecoxib. L'uso di celecoxib a dosi fino a 2400 mg al giorno per un periodo fino a 10 giorni in 12 pazienti non ha causato intossicazioni gravi. Non vi sono informazioni sulla possibilità di eliminazione di celecoxib mediante emodialisi, ma, considerando il suo elevato legame alle proteine plasmatiche (>97%), si può presumere che la dialisi in caso di sovradosaggio sia inefficace.

In caso di sovradosaggio con FANS, ai pazienti deve essere somministrato un trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Si dovrà considerare la possibilità di indurre il vomito e/o somministrare carbone attivo (60–100 g per adulti, 1–2 g per kg di peso corporeo nei bambini) e/o un lassativo osmotico nei pazienti che sviluppano sintomi entro quattro ore dall’ingestione e nei pazienti con un sovradosaggio grave (dose 5–10 volte superiore alla dose raccomandata). Può essere utile il monitoraggio clinico e, se necessario, la somministrazione di un trattamento sintomatico. Diuresi forzata, alcalinizzazione delle urine, emodialisi o emoperfusione non sono indicate a causa dell'elevato legame alle proteine.

Per ulteriori informazioni sul trattamento del sovradosaggio, è necessario contattare un centro tossicologico.

Reazioni avverse

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto diverse, la frequenza di insorgenza delle reazioni avverse osservata negli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella osservata negli studi clinici di un altro medicinale, né si può prevedere che la frequenza riscontrata nella pratica clinica sia identica. Tuttavia, le informazioni sulle reazioni avverse osservate durante gli studi clinici forniscono una base per identificare le reazioni avverse potenzialmente correlate all'uso del medicinale e per ottenere stime approssimative della loro frequenza.

Tra i pazienti che hanno assunto celecoxib durante studi clinici controllati condotti prima della sua immissione in commercio, circa 4250 pazienti avevano osteoartrosi, circa 2100 pazienti avevano artrite reumatoide e circa

1050 pazienti avevano dolore postoperatorio. Più di 8500 pazienti hanno assunto celecoxib a un dosaggio giornaliero totale di 200 mg (100 mg due volte al giorno oppure 200 mg una volta al giorno) o superiore, incluso oltre 400 pazienti trattati con una dose di 800 mg (400 mg due volte al giorno). Circa 3900 pazienti hanno assunto celecoxib a questi dosaggi per

6 mesi o più; circa 2300 di questi pazienti hanno assunto celecoxib per 1 anno o più e 124 di questi pazienti per 2 anni o più.

Studi controllati sull'uso di celecoxib nel trattamento dell'artrite condotti prima della sua immissione in commercio

Nella Tabella 2 sono riportate tutte le reazioni avverse, indipendentemente dalla relazione causale, osservate in ≥ 2% dei pazienti durante 12 studi controllati su celecoxib con partecipazione di pazienti con osteoartrosi o artrite reumatoide, comprendenti un gruppo placebo e/o un gruppo di controllo attivo. Poiché questi 12 studi avevano una durata diversa e il periodo di esposizione dei pazienti poteva variare, queste percentuali non riflettono la frequenza cumulativa complessiva delle reazioni avverse.

Tabella 2

Reazioni avverse verificatesi in più del 2% dei pazienti trattati con celecoxib durante studi controllati sull'uso di celecoxib nel trattamento dell'artrite condotti prima della sua immissione in commercio

Reazione avversa	Lekoxa N=4146	Placebo N=1864	NSAID N=1366	DFC N=387	IBU N=345
Apparato gastrointestinale Dolore addominale Diarea Dispepsia Flatulenza Nausea	4,1 % 5,6 % 8,8 % 2,2 % 3,5 %	2,8 % 3,8 % 6,2 % 1,0 % 4,2 %	7,7 % 5,3 % 12,2 % 3,6 % 6,0 %	9,0 % 9,3 % 10,9 % 4,1 % 3,4 %	9,0 % 5,8 % 12,8 % 3,5 % 6,7 %
Complicazioni generali Dolore alla schiena Edema periferico Lesione accidentale	2,8 % 2,1 % 2,9 %	3,6 % 1,1 % 2,3 %	2,2 % 2,1 % 3,0 %	2,6 % 1,0 % 2,6 %	0,9 % 3,5 % 3,2 %
Sistema nervoso Vertigini Cefalea	2,0 % 15,8 %	1,7 % 20,2 %	2,6 % 14,5 %	1,3 % 15,5 %	2,3 % 15,4 %
Disturbi psichiatrici Insonnia	2,3 %	2,3 %	2,9 %	1,3 %	1,4 %
Apparato respiratorio Farinngite Rinite Sinusite Infezioni delle vie respiratorie superiori	2,3 % 2,0 % 5,0 % 8,1 %	1,1 % 1,3 % 4,3 % 6,7 %	1,7 % 2,4 % 4,0 % 9,9 %	1,6 % 2,3 % 5,4 % 9,8 %	2,6 % 0,6 % 5,8 % 9,9 %
Pelle e tessuti sottocutanei Eruzioni cutanee	2,2 %	2,1 %	2,1 %	1,3 %	1,2 %

CBT – celecoxib in dosi da 100**–**200 mg due volte al giorno o in dosi da 200 mg una volta al giorno;
NSA – naprossene in dosi da 500 mg due volte al giorno;
DCF – diclofenac in dosi da 75 mg due volte al giorno;
IBU – ibuprofene in dosi da 800 mg tre volte al giorno.

Negli studi clinici controllati con placebo o con controllo attivo, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse era del 7,1% nei pazienti che assumevano celecoxib e del 6,1% nei pazienti che assumevano placebo. Tra le cause più comuni di interruzione del trattamento per reazioni avverse nei gruppi di pazienti che assumevano celecoxib vi erano dispepsia e dolore addominale (0,8% e 0,7% rispettivamente). Tra i pazienti che assumevano placebo, lo 0,6% ha interrotto l'assunzione per dispepsia e lo 0,6% per dolore addominale.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate nello 0,1**–1,9% dei pazienti che assumevano celecoxib (100–**200 mg due volte al giorno o 200 mg una volta al giorno).

Apparato gastrointestinale: stitichezza, diverticolite, disfagia, eruttazione, esofagite, gastrite, gastroenterite, reflusso gastroesofageo, emorroidi, ernia iatale, melena, secchezza orale, stomatite, tenesmo, vomito.

Sistema cardiovascolare: peggioramento dell'ipertensione arteriosa, angina pectoris, cardiopatia ischemica, infarto miocardico, scompenso cardiaco.

Disturbi generali: reazioni di ipersensibilità, reazioni allergiche, dolore toracico, cisti (senza ulteriore specificazione), edema generalizzato, edema facciale, affaticamento, febbre, vampate, sintomi simil-influenzali, dolore, dolore periferico, edema periferico/ritenzione idrica.

Sistema nervoso centrale e periferico: crampi alle gambe, ipertensione, ipoestesia, emicrania, parestesia, vertigini.

Disturbi dell'udito e dell'apparato vestibolare: sordità, acufene.

Disturbi del ritmo e della frequenza cardiaca: palpitazioni, tachicardia.

Sistema epatobiliare: aumento dei livelli degli enzimi epatici (incluso aumento dei livelli di AST e ALT).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento dell'azoto ureico nel sangue, aumento della creatinfosfochinasi nel plasma, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipokaliemia, aumento dell'azoto non proteico, aumento della creatinina nel sangue, aumento dell'urea nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina, aumento del peso corporeo.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artralgia, artrosi, mialgia, sinovite, tendinite.

Trombociti (emorragia o coagulazione del sangue): ecchimosi, epistassi, trombocitemia.

Psichiatrici: anoressia, ansia, aumento dell'appetito, depressione, nervosismo, sonnolenza.

Ematologici: anemia.

Apparato respiratorio: bronchite, broncospasmo, peggioramento del broncospasmo, tosse, dispnea, laringite, polmonite.

Pelle e tessuti sottocutanei: alopecia, dermatite, reazioni di fotosensibilità, prurito, eruzioni eritematose, eruzioni maculopapulari, malattie della pelle, secchezza cutanea, sudorazione eccessiva, orticaria.

Reazioni nel sito di somministrazione: pannicolite, dermatite da contatto.

Apparato urinario: albuminuria, cistite, disuria, ematuria, minzione frequente, calcolosi urinaria.

Le seguenti reazioni avverse gravi (la relazione di causalità non è stata valutata) sono state osservate in < 0,1% dei pazienti.

Apparato cardiovascolare: sincope, scompenso cardiaco congestizio, fibrillazione ventricolare, tromboembolia polmonare, ictus acuto, gangrena periferica, tromboflebite.

Apparato gastrointestinale: emorragia gastrointestinale, ulcera duodenale, ulcera gastrica, ulcera esofagea, ulcera intestinale, ulcera del colon, ostruzione intestinale, perforazione intestinale, emorragia gastrointestinale, colite emorragica, perforazione esofagea, pancreatite, ostruzione intestinale.

Disturbi generali: sepsi, esito fatale improvviso.

Fegato e colecisti: calcolosi biliare.

Sangue e sistema linfatico: trombocitopenia.

Sistema nervoso: atassia, suicidio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Renali: insufficienza renale acuta.

Studio sulla sicurezza a lungo termine dell'uso di celecoxib nel trattamento dell'artrite

Disturbi ematologici

La frequenza di casi clinicamente significativi di riduzione dell'emoglobina (> 2 g/dl) è stata inferiore nei pazienti che assumevano celecoxib 400 mg due volte al giorno (0,5%) rispetto ai pazienti che assumevano diclofenac 75 mg due volte al giorno (1,3%) o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno (1,9%). Questa minore frequenza di reazioni con celecoxib è stata mantenuta sia in presenza che in assenza di assunzione di acido acetilsalicilico (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Interruzione del trattamento / reazioni avverse gravi

La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento con celecoxib, diclofenac e ibuprofene a causa di reazioni avverse nei 9 mesi, calcolata con il metodo di Kaplan-Meier, è stata rispettivamente del 24%, 29% e 26%. La frequenza di reazioni avverse gravi (cioè quelle che portano all'ospedalizzazione o mettono in pericolo la vita del paziente, o comunque rappresentano reazioni mediche importanti), indipendentemente dalla relazione causale, nei diversi gruppi di pazienti studiati non differiva (8%, 7% e 8% rispettivamente).

Studio sull'uso di celecoxib nel trattamento dell'artrite reumatoide giovanile

In uno studio in doppio cieco con controllo attivo della durata di 12 settimane, 242 pazienti con artrite reumatoide giovanile di età compresa tra 2 e 17 anni hanno ricevuto celecoxib o naprossene; 77 pazienti con artrite reumatoide giovanile hanno ricevuto celecoxib alla dose di 3 mg/kg due volte al giorno, 82 pazienti hanno ricevuto celecoxib alla dose di 6 mg/kg due volte al giorno e 83 pazienti hanno ricevuto naprossene alla dose di 7,5 mg/kg due volte al giorno. Le reazioni avverse più comuni (≥5%) osservate nei pazienti che assumevano celecoxib sono state cefalea, aumento della temperatura (ipertermia), dolore nell'addome superiore, tosse, rinite faringea, dolore addominale, nausea, artralgia, diarrea e vomito. Le reazioni avverse più comuni (≥5%) osservate nei pazienti che assumevano naprossene sono state cefalea, nausea, vomito, aumento della temperatura, dolore nell'addome superiore, diarrea, tosse, dolore addominale e capogiri (vedi tabella 3). Durante questo studio in doppio cieco della durata di 12 settimane, l'uso di celecoxib alle dosi di 3 e 6 mg/kg due volte al giorno, rispetto a naprossene, non ha mostrato effetti dannosi sulla crescita e sullo sviluppo. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento riguardo al numero di esacerbazioni cliniche di uveite o di segni sistemici di artrite reumatoide giovanile.

Nella fase aperta di estensione di 12 settimane dello studio in doppio cieco sopra descritto, 202 pazienti con artrite reumatoide giovanile hanno ricevuto celecoxib alla dose di 6 mg/kg due volte al giorno. La frequenza delle reazioni avverse è stata simile a quella osservata durante lo studio in doppio cieco; non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative inattese.

Tabella 3

Reazioni avverse verificatesi in ≥ 5% dei pazienti con artrite reumatoide giovanile in uno qualsiasi dei gruppi di trattamento, classificate per sistemi e organi (% rispetto al numero di pazienti con reazioni avverse)

Classi di sistemi e organi	Tutte le dosi 2 volte al giorno
	Celecoxib 3 mg/kg N=77	Celecoxib 6 mg/kg N=82	Naprossene 7,5 mg/kg N=83
Qualsiasi reazione	64	70	72
Disturbi oculari	5	5	5
Disturbi del tratto gastrointestinale	26	24	36
Dolore addominale senza ulteriori specificazioni	4	7	7
Dolore nella parte superiore dell'addome	8	6	10
Vomito senza ulteriori specificazioni	3	6	11
Diarrea senza ulteriori specificazioni	5	4	8
Nausea	7	4	11
Disturbi generali	13	11	18
Pirosi	8	9	11
Infezioni	25	20	27
Nasofaringite	5	6	5
Lesioni e avvelenamenti	4	6	5
Risultati degli esami di laboratorio*	3	11	7
Apparato muscoloscheletrico	8	10	17
Artalgia	3	7	4
Sistema nervoso	17	11	21
Cefalea senza ulteriori specificazioni	13	10	16
Vertigini (escluso il vero e proprio capogiro)	1	1	7
Apparato respiratorio	8	15	15
Tosse	7	7	8
Pelle e tessuti sottocutanei	10	7	18

* Alterazioni dei parametri di laboratorio, che comprendono allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, batteriuria (senza ulteriori specificazioni), aumento della creatinfosfochinasi plasmatica, emocoltura positiva, aumento della glicemia plasmatica, ipertensione arteriosa, aumento dell'acido urico plasmatico, ematocrito ridotto, ematuria, emoglobina ridotta, alterazioni dei parametri biochimici di funzionalità epatica (senza ulteriori specificazioni), proteinuria, aumento delle transaminasi (senza ulteriori specificazioni), alterazioni dei parametri urinari (senza ulteriori specificazioni).

Altri studi condotti prima dell'immissione in commercio di celecoxib

Reazioni avverse osservate negli studi sul trattamento della spondilite anchilosante. In totale, 378 pazienti hanno ricevuto celecoxib negli studi controllati con placebo e con controllo attivo per il trattamento della spondilite anchilosante. È stato studiato l'uso di celecoxib in dosi fino a 400 mg una volta al giorno. I tipi di reazioni avverse riportate negli studi sul trattamento della spondilite anchilosante erano simili a quelli riportati negli studi sul trattamento dell'osteoartrosi/radrite reumatoide.

Reazioni avverse osservate negli studi sul trattamento del dolore e della dismenorrea. Circa 1700 pazienti hanno assunto celecoxib negli studi sul trattamento del dolore e della dismenorrea. Negli studi su pazienti con dolore post-operatorio orale, tutti i partecipanti hanno ricevuto una dose singola di celecoxib in esame. Negli studi sul trattamento della dismenorrea primaria e del dolore post-operatorio ortopedico, è stato studiato l'uso di celecoxib in dosi fino a 600 mg al giorno. I tipi di reazioni avverse riportate negli studi sul trattamento del dolore e della dismenorrea erano gli stessi osservati negli studi sull'artrite. L'unica reazione avversa aggiuntiva riportata negli studi sul dolore post-operatorio ortopedico è stata l'osteite alveolare dopo estrazione dentaria (alveolite post-estrattiva).

Studi PreSAP e studio sull'uso di celecoxib per la prevenzione dell'adenoma

Reazioni avverse negli studi a lungo termine, controllati con placebo, sulla prevenzione dei polipi

L'esposizione dei pazienti a celecoxib nello studio sull'uso di celecoxib per la prevenzione dell'adenoma e nello studio PreSAP è stata di 400–800 mg al giorno per un periodo fino a 3 anni.

Alcune reazioni avverse si sono verificate in una percentuale maggiore di pazienti rispetto agli studi su celecoxib per il trattamento dell'artrite condotti prima dell'immissione in commercio (durata del trattamento fino a 12 settimane). Nella Tabella 4 sono riportate le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con celecoxib rispetto ai pazienti arruolati negli studi su celecoxib per il trattamento dell'artrite condotti prima dell'immissione in commercio.

Tabella 4

Effetti indesiderati	Celecoxib (da 400 a 800 mg al giorno), N=2285	Placebo N=1303
Diarrea	10,5 %	7,0 %
Malattia da reflusso gastroesofageo	4,7 %	3,1 %
Nausea	6,8 %	5,3 %
Vomito	3,2 %	2,1 %
Dispnea	2,8 %	1,6 %
Ipertensione arteriosa	12,5 %	9,8 %
Nefrolitiasi	2,1 %	0,8 %

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state osservate in ≥ 0,1 % e < 1 % dei pazienti trattati con celecoxib, con una frequenza superiore a quella osservata con placebo negli studi a lungo termine sulla prevenzione dei polipi, e non sono state riportate oppure sono state osservate con maggiore frequenza negli studi placebo-controllati a lungo termine sulla prevenzione dei polipi:

Disturbi del sistema nervoso: ictus ischemico.

Disturbi dell'occhio: opacizzazione del corpo vitreo, emorragia congiuntivale.

Disturbi dell'orecchio e dell'equilibrio: labirintite.

Disturbi cardiaci: angina instabile, insufficienza funzionale della valvola aortica, aterosclerosi coronarica, bradicardia sinusale, ipertrofia ventricolare.

Disturbi vascolari: trombosi venosa profonda.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: cisti ovarica.

Risultati degli esami di laboratorio: aumento del livello plasmatico di potassio, aumento del livello plasmatico di sodio, aumento del livello plasmatico di testosterone.

Trauma, avvelenamento e complicanze da procedure: epicondilite, rottura del tendine.

Esperienza post-marketing del farmaco

Dopo la commercializzazione del celecoxib sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni avvengono su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l'esposizione al celecoxib.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: vasculite, trombosi venosa profonda.

Disturbi generali: reazione anafilattoide, angioedema.

Disturbi del fegato e della colecisti: necrosi epatica, epatite, ittero, insufficienza epatica (talvolta con esito fatale o che richiede trapianto epatico), epatite fulminante (talvolta con esito fatale), necrosi epatica, colestasi, epatite colestatica.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia.

Disturbi metabolici: ipoglicemia, iponatriemia.

Disturbi del sistema nervoso: meningite asettica, ageusia, anosmia, emorragia intracranica (inclusa emorragia intracranica fatale).

Disturbi renali: nefrite interstiziale, nefrite tubulo-interstiziale, sindrome nefrosica, glomerulonefrite con lesione minima.

Sono inoltre disponibili dati sulla comparsa delle seguenti reazioni avverse con l'uso di celecoxib:

Disturbi del sistema immunitario:

frequente: ipersensibilità;

molto raro: shock anafilattico³, reazione anafilattica³.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

frequente: iperkaliemia.

Disturbi psichiatrici:

molto raro: confusione mentale, allucinazioni³.

Disturbi del sistema nervoso:

non comune: infarto cerebrale¹;

raro: disgeusia;

molto raro: epilessia (inclusa riacutizzazione)³.

Disturbi dell'occhio:

non comune: congiuntivite³;

raro: emorragia oculare³;

molto raro: occlusione dell'arteria/vena della retina³.

Disturbi dell'orecchio e dell'equilibrio:

frequente: perdita dell'udito¹.

Disturbi cardiaci:

non comune: insufficienza cardiaca;

molto raro: aritmia³.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo:

molto raro: dermatite bollosa³.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie:

molto raro: alterazioni del ciclo mestruale³, infertilità femminile (ridotta fertilità)³.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione:

frequente: stato simil-influenzale;

¹ Reazioni avverse osservate negli studi sulla prevenzione dei polipi in pazienti trattati con celecoxib 400 mg/die in due studi clinici della durata fino a 3 anni (APC e PreSAP). Le reazioni avverse sopra elencate negli studi sulla prevenzione dei polipi includono solo quelle precedentemente identificate in osservazioni post-marketing o che si sono verificate con maggiore frequenza negli studi sull'artrite.

² Le donne che pianificavano una gravidanza sono state escluse da tutti gli studi, quindi non è stato possibile determinare la frequenza di questo evento sulla base del database degli studi.

³ Le frequenze sono state calcolate sulla base di un'analisi meta cumulativa dei dati degli studi clinici che includevano 38.102 pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

Capsule rigide da 100 mg: 10 capsule in un blister; 2 o 5 blister in una confezione di cartone.

Capsule rigide da 200 mg: 10 capsule in un blister; 3 o 5 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio

Sotto prescrizione medica.

Produttore

UORLDMEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turchia /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.