Lekoxa

INSTRUCCIONES para la aplicación médica del medicamento LEKOXA (LEKOXA)

Composición:

principio activo: celecoxib;

1 cápsula dura contiene 100 mg o 200 mg de celecoxib;

excipientes: lactosa monohidrato; laurilsulfato sódico; croscarmelosa sódica; povidona; alcohol isopropílico; estearato de magnesio;

cápsulas de 100 mg: cápsula (óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), gelatina);

cápsulas de 200 mg: cápsula (dióxido de titanio (E 171), gelatina).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físicas y químicas principales:

cápsulas de 100 mg: cápsulas duras de gelatina, tamaño nº 2, opacas, tapa y cuerpo de color beige, que contienen un polvo blanco o casi blanco;

cápsulas de 200 mg: cápsulas duras de gelatina, tamaño nº 0, opacas, tapa y cuerpo de color blanco, que contienen un polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamentos antiinflamatorios y antirreumáticos. Coxibs. Código ATC M01A H01.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

El celecoxib tiene propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Se considera que su mecanismo de acción está relacionado con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, principalmente mediante la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). El celecoxib es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas in vitro. Las concentraciones de celecoxib alcanzadas durante la terapia producen efectos in vivo.

Las prostaglandinas aumentan la sensibilidad de los nervios aferentes y potencian el efecto de la bradicinina, estimulando así el dolor en modelos animales. Las prostaglandinas son mediadores de la inflamación. Dado que el celecoxib es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, su mecanismo de acción podría deberse a la reducción de los niveles de prostaglandinas en los tejidos periféricos.

Propiedades farmacodinámicas

Efecto sobre las plaquetas

En estudios clínicos realizados con voluntarios sanos, la administración de celecoxib en dosis únicas de hasta 800 mg y dosis múltiples de hasta 600 mg dos veces al día durante un período de hasta 7 días (dosis superiores a las terapéuticas recomendadas) no afectó la agregación plaquetaria ni prolongó el tiempo de coagulación sanguínea. Debido a la ausencia de efecto sobre las plaquetas, el celecoxib no debe utilizarse como sustituto del ácido acetilsalicílico para la prevención de enfermedades cardiovasculares. No se conoce si el celecoxib influye sobre las plaquetas en cuanto al aumento del riesgo de reacciones adversas trombóticas cardiovasculares graves asociadas con su uso.

Retención de líquidos

La inhibición de la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2) puede provocar retención de sodio y agua mediante el aumento de la reabsorción en el segmento grueso ascendente de la rama de Henle de la médula renal y posiblemente en otros segmentos de las porciones distales del nefrón. Se considera que la PGE2 inhibe la reabsorción de agua en los túbulos colectores, contrarrestando así la acción de la hormona antidiurética.

Farmacocinética

Los parámetros de exposición al celecoxib aumentan aproximadamente de forma proporcional a la dosis tras la administración de 200 mg dos veces al día; a dosis más altas se observa un aumento menos que proporcional de los parámetros. El celecoxib se caracteriza por una amplia distribución y un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas. El celecoxib se metaboliza principalmente por CYP2C9, con una vida media de eliminación de aproximadamente 11 horas.

Absorción

Tras la administración oral, la concentración máxima de celecoxib en plasma se alcanza aproximadamente a las 3 horas. Cuando se administra en ayunas en dosis de hasta 200 mg dos veces al día, tanto la concentración máxima en plasma (Cmax) como el área bajo la curva farmacocinética (AUC) son aproximadamente proporcionales a la dosis; a dosis más altas, los valores de Cmax y AUC aumentan de forma sublineal (véase la sección «Efecto de la ingestión de alimentos»). No se han realizado estudios sobre la biodisponibilidad absoluta del celecoxib. Con la administración múltiple, se alcanza el estado de equilibrio el quinto día o antes. Los parámetros farmacocinéticos del celecoxib en voluntarios sanos se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Cinética de distribución de una dosis única (200 mg) de celecoxib en voluntarios sanos¹

Valores farmacocinéticos medios (coeficiente de variación, %)
Cmax, ng/ml	Tmax, h	t1/2 efectivo, h	Vss/F, l	CL/F, l/h
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)
en voluntarios sanos tras la administración en ayunas de celecoxib (n=36, 19– 52 años)

Vss/F – volumen de distribución en estado de equilibrio.

CL/F – aclaramiento plasmático.

Efecto de la ingestión de alimentos

Cuando se administra celecoxib con una comida rica en grasas, la Cmax se observa con un retraso aproximado de 1**–**2 horas, con un aumento en la absorción total (AUC) del 10 % al 20 %. Tras la administración de celecoxib en ayunas en dosis superiores a 200 mg, se observa un aumento sublineal de los valores de Cmax y AUC, lo que se relaciona con su baja solubilidad en medio acuoso.

La administración concomitante de celecoxib con antiácidos que contienen aluminio y magnesio provocó una reducción de su concentración en plasma sanguíneo, con una disminución del parámetro Cmax en un 37 % y del AUC en un 10 %. Celecoxib en dosis de hasta 200 mg dos veces al día puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Para mejorar la absorción, las dosis más altas (400 mg dos veces al día) deben administrarse junto con alimentos.

En voluntarios adultos sanos, el efecto sistémico total (AUC) tras la administración sistémica de celecoxib no difirió entre la ingestión de la cápsula entera y la dispersión de su contenido en puré de manzana. Tras la ingestión del contenido de la cápsula con puré de manzana, no se observaron cambios significativos en los parámetros Cmax, tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) ni período de semidesintegración (t1/2) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución

En voluntarios sanos, tras la administración en el rango de dosis clínico, celecoxib se une casi completamente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 97 %). Estudios in vitro demuestran que celecoxib se une principalmente a la albúmina y, en menor grado, a la α1-glicoproteína ácida. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio es de aproximadamente 400 l, lo que indica una amplia distribución de celecoxib en los tejidos. Celecoxib no muestra unión preferencial a los eritrocitos.

Metabolismo

El metabolismo de celecoxib se realiza principalmente mediante CYP2C9. En plasma humano se han identificado tres metabolitos: el alcohol primario, el correspondiente ácido carboxílico y su conjugado glucurónido. Estos metabolitos no presentan actividad inhibitoria sobre COX-1 ni COX-2.

Excreción

Celecoxib se elimina principalmente mediante metabolismo hepático, y sólo una pequeña cantidad (menos del 3 %) de la sustancia inalterada se excreta en orina y heces. Tras la administración oral de una dosis única de celecoxib marcada con radioisótopo, aproximadamente el 57 % de la dosis se excretó en heces y el 27 % en orina. El metabolito principal en orina y heces fue el ácido carboxílico (73 % de la dosis), mientras que en orina también se detectó una pequeña cantidad de glucurónido. Se considera que la baja solubilidad de celecoxib prolonga el proceso de absorción, lo que hace que el t1/2 sea más variable. El t1/2 efectivo es de aproximadamente 11 horas tras la administración en ayunas. El aclaramiento plasmático es de aproximadamente 500 ml/min.

Grupos de pacientes específicos

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años), en estado de equilibrio, la Cmax fue un 40 % más alta y la AUC un 50 % más alta en comparación con pacientes más jóvenes. En mujeres de edad avanzada, la Cmax y la AUC de celecoxib son más altas que en hombres de edad avanzada, pero este aumento es principalmente consecuencia de una menor masa corporal en las mujeres. En general, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, en pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg, el tratamiento debe iniciarse con la dosis recomendada más baja (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes pediátricos

En un estudio clínico realizado en 152 pacientes con artritis reumatoide juvenil de entre 2 y 17 años de edad y con un peso corporal ≥10 kg, con afectación de una o más articulaciones o con manifestaciones sistémicas de artritis reumatoide juvenil, se evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio tras la administración de celecoxib en una formulación experimental de suspensión oral. El análisis farmacocinético poblacional mostró que el aclaramiento (no corregido por peso corporal) tras la administración oral de celecoxib aumenta menos que proporcionalmente con el aumento del peso corporal, y se predijo que en pacientes con un peso corporal de 10 kg y 25 kg, el aclaramiento sería un 40 % y un 24 % menor, respectivamente, en comparación con pacientes adultos con artritis reumatoide y un peso corporal de 70 kg.

La administración de cápsulas de celecoxib de 50 mg dos veces al día a pacientes con artritis reumatoide juvenil con un peso corporal ≥12 y ≤25 kg, y cápsulas de 100 mg a pacientes con artritis reumatoide juvenil con un peso corporal >25 kg, proporciona concentraciones plasmáticas de celecoxib similares a las observadas en un estudio clínico en el que se demostró una eficacia no inferior de celecoxib en comparación con naproxeno a una dosis de 7,5 mg/kg dos veces al día (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). No se han realizado estudios sobre el uso de celecoxib en pacientes con artritis reumatoide juvenil menores de 2 años o con un peso corporal <10 kg, ni estudios de duración superior a 24 semanas.

Pacientes de diferentes razas

A partir de los resultados de un metaanálisis de estudios farmacocinéticos, se ha sugerido que los valores de AUC de celecoxib en individuos de raza negra son un 40 % más altos que en individuos de raza caucásica. La explicación y la relevancia clínica de estos resultados son desconocidas.

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática leve, se observó un aumento medio de la Cmax y la AUC de celecoxib del 53 % y del 26 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal. En pacientes con alteración hepática moderada, los aumentos correspondientes fueron del 41 % y del 146 %. La velocidad del metabolismo de celecoxib en pacientes con alteración hepática leve y moderada se correlacionó con los niveles séricos de albúmina. El tratamiento de pacientes con alteración hepática moderada (niveles séricos de albúmina de 25–35 g/l) debe iniciarse con la mitad de la dosis recomendada. Los pacientes con alteración hepática grave (albúmina sérica < 25 g/l) no han sido estudiados; la administración de celecoxib está contraindicada en estos pacientes.

Alteración de la función renal

La experiencia con celecoxib en pacientes con alteración de la función renal es limitada. La farmacocinética de celecoxib en este grupo de pacientes no ha sido estudiada específicamente, aunque no se esperan cambios significativos. No obstante, debe tenerse precaución al tratar a pacientes con alteración de la función renal. Celecoxib está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función renal.

Estudios de interacción medicamentosa

Estudios in vitro indican que celecoxib no es un inhibidor del citocromo P450 2C9, 2C19 ni 3A4. Los estudios in vivo mostraron lo siguiente.

Ácido acetilsalicílico

Cuando se administran AINEs junto con ácido acetilsalicílico, disminuye el grado de unión a proteínas plasmáticas, aunque el aclaramiento de la forma no unida del AINE no cambia. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida. Las interacciones clínicamente relevantes entre AINEs y ácido acetilsalicílico se describen en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Medicamentos a base de litio

En un estudio realizado con voluntarios sanos, los niveles plasmáticos medios en estado de equilibrio de litio aumentaron aproximadamente un 17 % en pacientes que recibieron 450 mg de un medicamento a base de litio dos veces al día en combinación con celecoxib 200 mg dos veces al día, en comparación con aquellos que solo recibieron el medicamento a base de litio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Fluconazol

La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg una vez al día provocó un aumento dos veces mayor en la concentración plasmática de celecoxib. Este aumento se debe a la inhibición por fluconazol del metabolismo de celecoxib, mediado por la isoenzima P450 2C9 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Otros medicamentos

Se han realizado estudios in vivo para evaluar el efecto de celecoxib sobre la farmacocinética y/o farmacodinamia de gliburida, ketoconazol, metotrexato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), fenitoína y tolbutamida, pero no se han observado interacciones clínicamente relevantes.

Farmacogenómica

En algunos pacientes con polimorfismo genético (homocigosis para CYP2C9*2 y polimorfismo CYP2C9*3), se observa una disminución de la actividad de CYP2C9, lo que conduce a una reducción de la actividad enzimática. Datos limitados, publicados en cuatro informes que incluyeron un total de 8 pacientes homocigotos para CYP2C9*3/*3, mostraron que en estos pacientes los niveles sistémicos de celecoxib fueron 3**–**7 veces más altos en comparación con pacientes con genotipos CYP2C9*1/*1 y *I/*3. No se ha evaluado la farmacocinética de celecoxib en pacientes con otros polimorfismos de CYP2C9, como *2, *5, *6, *9 y *11. Se estima que la frecuencia del genotipo homocigoto *3/*3 oscila entre el 0,3 % y el 1,0 % en diferentes grupos étnicos (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En el transcurso de un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado (PRECISION; NCT00346216) sobre la seguridad cardiovascular global en pacientes con osteoartritis (OA) y artritis reumatoide (AR) con enfermedad cardiovascular o alto riesgo de desarrollarla, se comparó celecoxib con naproxeno e ibuprofeno. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis inicial de 100 mg de celecoxib dos veces al día, 600 mg de ibuprofeno tres veces al día o 375 mg de naproxeno dos veces al día, con posibilidad de aumentar la dosis si era necesario para el tratamiento del dolor.

Para evaluar la no inferioridad (80 %), expertos del grupo de trabajo de investigadores de fármacos antiplaquetarios (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) definieron un punto final primario combinado que incluía muertes por enfermedad cardiovascular (incluyendo muertes por hemorragia), infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal. A todos los pacientes se les prescribió en régimen abierto esomeprazol (20–40 mg) como protector gástrico. La aleatorización en los grupos de tratamiento se estratificó según el uso inicial de dosis bajas de ácido acetilsalicílico.

Adicionalmente, se realizó un estudio de 4 meses (PRECISION-ABPM) para evaluar el efecto de los tres medicamentos mencionados anteriormente sobre la presión arterial medida mediante monitoreo ambulatorio.

Celecoxib a una dosis de 100 mg dos veces al día cumplió con los criterios predefinidos de no inferioridad (p < 0,001 para no inferioridad en ambas comparaciones) respecto a naproxeno o ibuprofeno en dosis correspondientes, para el punto final combinado definido por APTC.

En el análisis de la población de pacientes tratados durante 30 meses, la mortalidad por todas las causas fue del 1,6 % en el grupo de celecoxib, del 1,8 % en el grupo de ibuprofeno y del 2,0 % en el grupo de naproxeno.

Dado que el aumento de la dosis de celecoxib a 200 mg dos veces al día se produjo en una proporción relativamente pequeña del número total de pacientes que tomaron celecoxib (5,8 %), los resultados del estudio PRECISION no son aplicables para determinar la seguridad cardiovascular relativa de celecoxib a 200 mg dos veces al día en comparación con ibuprofeno y naproxeno en dosis correspondientes.

En el estudio adicional PRECISION-ABPM, con 444 pacientes, al final del cuarto mes de tratamiento con celecoxib a 100 mg dos veces al día, el valor medio diario de la presión arterial sistólica disminuyó 0,3 mm Hg, mientras que tras la administración de ibuprofeno y naproxeno en dosis correspondientes, el valor medio diario de la presión arterial sistólica aumentó 3,7 mm Hg y 1,6 mm Hg, respectivamente. Estos cambios dieron lugar a una diferencia estadística y clínicamente significativa de 3,9 mm Hg (p = 0,0009) entre celecoxib e ibuprofeno, y a una diferencia estadísticamente no significativa de 1,8 mm Hg (p = 0,119) entre celecoxib y naproxeno.

Características clínicas

Indicaciones

• Tratamiento sintomático de la osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante (ver sección «Instrucciones de uso»).
• Tratamiento del dolor agudo en adultos (ver sección «Instrucciones de uso»).
• Tratamiento de la dismenorrea primaria (ver sección «Instrucciones de uso»).

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves) al celecoxib y/o a otros componentes del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso»).
• Antecedentes de asma bronquial, urticaria, rinitis aguda, pólipos nasales, angioedema, urticaria u otras reacciones alérgicas tras la administración de ácido acetilsalicílico u otros AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2. En estos pacientes se han registrado reacciones anafilácticas graves, a veces fatales, con AINE (ver sección «Instrucciones de uso»).
• Antecedentes de reacción alérgica a fármacos sulfamídicos.
• Tras cirugía de derivación aortocoronaria (ver sección «Instrucciones de uso»).
• Úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal.
• Enfermedad inflamatoria intestinal.
• Insuficiencia cardíaca congestiva (clase II-IV según la clasificación NYHA).
• Enfermedad isquémica cardíaca establecida, enfermedad arterial periférica y/o enfermedades cerebrovasculares.
• Trastornos graves de la función hepática (albúmina plasmática <25 g/l o puntuación Child-Pugh ≥ 10).
• Uso en pacientes con aclaramiento de creatinina calculado <30 ml/min.
• Embarazo y uso en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.
• Periodo de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos que afectan a la hemostasia

La administración concomitante de celecoxib y anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia grave en comparación con el uso de cada uno de estos medicamentos por separado. El celecoxib y los anticoagulantes, como la warfarina, ejercen un efecto sinérgico sobre la hemorragia. Por tanto, en pacientes que reciben anticoagulantes orales, se debe controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina y la razón normalizada internacional (INR), especialmente durante los primeros días tras iniciar el tratamiento con celecoxib o tras un cambio de dosis. Se han notificado casos de hemorragia asociados con el aumento del tiempo de protrombina, principalmente en pacientes de edad avanzada que recibían simultáneamente celecoxib y warfarina, algunos de los cuales fueron fatales.

La serotonina liberada por las plaquetas desempeña un papel importante en la hemostasia. Estudios epidemiológicos de tipo caso-control y de cohorte han demostrado que la administración concomitante de medicamentos que inhiben la recaptación de serotonina y AINE aumenta el riesgo de hemorragia más que el tratamiento con AINE como monoterapia.

En caso de administración concomitante de celecoxib con anticoagulantes (por ejemplo, con ácido acetilsalicílico), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, con ácido acetilsalicílico), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), se debe realizar un monitoreo del paciente para detectar hemorragias (ver sección «Instrucciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico

Estudios clínicos controlados han demostrado que la administración concomitante de AINE y ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas no proporciona un efecto terapéutico adicional frente al uso de AINE por separado. En un estudio clínico, la administración concomitante de AINE y ácido acetilsalicílico se asoció con un aumento significativo en la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales en comparación con el uso de AINE por separado (ver sección «Instrucciones de uso»).

En dos estudios realizados con voluntarios sanos y pacientes con osteoartritis y enfermedad cardíaca crónica, respectivamente, se demostró que el celecoxib (en dosis de 200–400 mg por día) no afecta el efecto antiplaquetario cardioprotector del ácido acetilsalicílico (en dosis de 100–325 mg).

Generalmente, no se recomienda la administración concomitante de celecoxib y ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas debido al mayor riesgo de hemorragia (ver sección «Instrucciones de uso»). El celecoxib no debe usarse como sustituto del ácido acetilsalicílico en dosis bajas para la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina e inhibidores β-adrenérgicos

La administración concomitante con AINE puede reducir el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA, los bloqueadores de los receptores de angiotensina, los diuréticos o los inhibidores β-adrenérgicos (incluyendo el propranolol).

La administración concomitante de AINE con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes de edad avanzada, pacientes deshidratados (incluyendo aquellos tratados con diuréticos) y pacientes con alteraciones renales puede provocar alteraciones en la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda. Estos efectos suelen ser reversibles.

Al administrar celecoxib concomitantemente con inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina o inhibidores β-adrenérgicos, se debe monitorear la presión arterial para asegurar que se alcanza el nivel deseado.

En pacientes de edad avanzada o con deshidratación o alteraciones renales, al administrar celecoxib concomitantemente con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina, se debe monitorear la aparición de signos de alteración renal (ver sección «Instrucciones de uso»).

En caso de administración concomitante de estos medicamentos, los pacientes deben ingerir una cantidad adecuada de líquidos. Al inicio del tratamiento y periódicamente después, se debe evaluar la función renal.

En un estudio clínico de 28 días en pacientes con hipertensión grado I y II controlada con lisinopril, la administración de celecoxib 200 mg dos veces al día no provocó aumentos clínicamente significativos de la presión arterial sistólica o diastólica media en comparación con placebo, medida mediante monitoreo ambulatorio de 24 horas. Entre los pacientes que recibieron celecoxib 200 mg dos veces al día, el 48 % se consideraron no respondedores al lisinopril en la última visita clínica, mientras que entre los pacientes que recibieron placebo, este porcentaje fue del 27 %; esta diferencia fue estadísticamente significativa.

Diuréticos

Estudios clínicos y observaciones posteriores a la comercialización han demostrado que en algunos pacientes los AINE pueden reducir el efecto natriurético de los diuréticos de asa (por ejemplo, furosemida) y los diuréticos tiazídicos. Este efecto se explica por la inhibición por parte de los AINE de la síntesis de prostaglandinas en los riñones.

Al administrar concomitantemente estos medicamentos, se debe monitorear al paciente para detectar signos de alteración renal, además de verificar la eficacia del diurético, incluyendo su efecto antihipertensivo (ver sección «Instrucciones de uso»).

Digoxina

Se ha demostrado que la administración concomitante de celecoxib con digoxina provoca un aumento en la concentración plasmática de digoxina y prolonga su t1/2. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, se debe monitorear el nivel de digoxina en plasma.

Preparados de litio

Los AINE han provocado un aumento en los niveles de litio en plasma y una disminución del aclaramiento renal del litio. La concentración mínima media de litio aumentó un 15 % y el aclaramiento renal disminuyó aproximadamente un 20 %. Este efecto se explica por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales por parte de los AINE.

En personas sanas, la administración concomitante de celecoxib 200 mg dos veces al día con litio 450 mg dos veces al día provocó un aumento medio del Cmax de litio del 16 % y del área bajo la curva del 18 %. Por tanto, los pacientes que toman litio deben estar bajo estrecha vigilancia al inicio del tratamiento y durante la interrupción del celecoxib.

Al administrar concomitantemente estos medicamentos, se debe monitorear al paciente para detectar signos de toxicidad por litio.

Metotrexato

La administración concomitante con AINE aumenta la toxicidad del metotrexato (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia, alteración de la función renal). El celecoxib no afecta la farmacocinética del metotrexato. En caso de administración concomitante, se debe monitorear al paciente para detectar toxicidad por metotrexato.

Ciclosporina y tacrolimus

La administración concomitante de celecoxib con ciclosporina o tacrolimus aumenta la nefrotoxicidad de la ciclosporina o del tacrolimus. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, se debe monitorear al paciente para detectar signos de alteración renal.

Otros AINE, salicilatos

La administración concomitante de celecoxib con otros AINE o salicilatos (por ejemplo, diflunisal y salsalato) aumenta el riesgo de toxicidad gastrointestinal sin un aumento significativo de la eficacia o sin aumento alguno (ver sección «Instrucciones de uso»).

No se recomienda la administración concomitante de celecoxib con otros AINE o salicilatos.

Pemetrexed

La administración concomitante de celecoxib y pemetrexed puede aumentar el riesgo de mielosupresión y toxicidad renal y gastrointestinal asociadas al pemetrexed en pacientes con alteración de la función renal (ver prospecto del pemetrexed).

En caso de administración concomitante de estos medicamentos en pacientes con alteración renal (aclaramiento de creatinina entre 45 y 79 ml/min), se debe monitorear la aparición de signos de mielosupresión y toxicidad renal y gastrointestinal.

Debe evitarse el uso de AINE con vida media corta (por ejemplo, diclofenaco e indometacina) durante 2 días antes y después, así como el día de la administración de pemetrexed.

En ausencia de datos sobre la posible interacción entre pemetrexed y AINE con vida media más larga (por ejemplo, meloxicam y nabumetona), los pacientes que toman estos AINE deben suspender su uso al menos 5 días antes, el día de y durante los 2 días posteriores a la administración de pemetrexed.

Inhibición de CYP2C19

Estudios in vitro han mostrado el potencial del celecoxib para inhibir el metabolismo catalizado por CYP2C19. El significado clínico de este hallazgo in vitro es desconocido. Ejemplos de medicamentos metabolizados por CYP2C19 son diazepam, citalopram e imipramina.

Inhibidores o inductores de CYP2C9

El metabolismo del celecoxib está mediado principalmente por la isoenzima hepática del citocromo P450 CYP2C9. La administración concomitante de celecoxib con medicamentos que son inhibidores conocidos de CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol) puede aumentar el efecto y la toxicidad del celecoxib, mientras que la administración concomitante con inductores de CYP2C9 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina y barbitúricos) puede reducir la eficacia del celecoxib. La administración concomitante de celecoxib 200 mg en dosis única y fluconazol, un potente inhibidor de CYP2C9, 200 mg una vez al día, provocó un aumento medio del Cmax del celecoxib del 60 % y del AUC del 130 %.

Cuando se considere la posibilidad de prescribir celecoxib, se debe evaluar el historial clínico de cada paciente. En caso de administración concomitante de celecoxib con inhibidores o inductores del citocromo CYP2C9, puede ser necesario ajustar la dosis del celecoxib (ver sección «Farmacocinética»).

El celecoxib no afecta clínicamente de forma significativa la farmacocinética de tolbutamida (sustrato de CYP2C9) o de glibenclamida.

Sustratos de CYP2D6

Los resultados de estudios in vitro indican que el celecoxib, aunque no es un sustrato, actúa como inhibidor de CYP2D6. Las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son sustratos de esta enzima pueden aumentar al administrarse concomitantemente con celecoxib. Ejemplos de tales medicamentos incluyen antidepresivos (tricíclicos e ISRS), neurolépticos, antiarrítmicos, etc. Puede ser necesario reducir la dosis de sustratos de CYP2D6 ajustados individualmente al inicio del tratamiento con celecoxib o al aumentar su dosis, y aumentarla al interrumpir el tratamiento con celecoxib.

La administración concomitante de celecoxib 200 mg dos veces al día provocó un aumento de las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano y metoprolol (sustratos de CYP2D6) en 2,6 y 1,5 veces, respectivamente. Este aumento se debe a la inhibición del metabolismo de los sustratos de CYP2D6 por el celecoxib.

Por tanto, existe potencialmente una interacción in vivo con medicamentos metabolizados por CYP2D6 (por ejemplo, atomoxetina), y el celecoxib puede aumentar el efecto y la toxicidad de estos medicamentos.

Cuando se considere la posibilidad de prescribir celecoxib, se debe evaluar el historial clínico de cada paciente. En caso de administración concomitante de celecoxib con sustratos del citocromo CYP2D6, puede ser necesario ajustar su dosificación (ver sección «Farmacocinética»).

Corticosteroides

La administración concomitante de celecoxib con corticosteroides puede aumentar el riesgo de úlceras gastrointestinales o hemorragia. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, se debe monitorear al paciente para detectar signos de hemorragia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Anticonceptivos orales

En un estudio de interacción, el celecoxib no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de anticonceptivos orales (1 mg de noretisterona / 35 mcg de etinilestradiol).

Ketoconazol y antiácidos

No se ha detectado ningún efecto del ketoconazol ni de los antiácidos sobre la farmacocinética del celecoxib.

Características de uso

Riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares

Estudios clínicos de varios AINEs selectivos y no selectivos inhibidores de la COX-2 con duración de hasta 3 años han demostrado un aumento del riesgo de eventos adversos trombóticos graves, incluyendo infarto de miocardio e ictus, que pueden ser fatales. Según los datos disponibles, no está claro si el riesgo de complicaciones trombóticas cardiovasculares es similar para todos los AINEs. El aumento relativo en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves asociado con el uso de AINEs en comparación con la línea base se observa tanto en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida y factores de riesgo, como en aquellos sin tales condiciones o factores. Sin embargo, los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o factores de riesgo cardiovascular presentaron una frecuencia absoluta aún mayor de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves debido a la mayor prevalencia de estos factores y enfermedades desde el inicio. Los pacientes con factores de riesgo cardiovascular significativos (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) deben tratarse con celecoxib solo tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). En algunos estudios observacionales se ha demostrado que este riesgo aumentado de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves aparece ya durante las primeras semanas de tratamiento. El aumento del riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas se observó de forma más consistente con el uso de celecoxib en dosis más altas.

En un estudio prolongado controlado con placebo, en el que pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos recibieron celecoxib a una dosis de 200 mg o 400 mg dos veces al día, se observó un aumento en la frecuencia de eventos cardiovasculares graves (especialmente infarto de miocardio) en comparación con el grupo placebo.

Se realizó un estudio clínico controlado aleatorizado «Evaluación prospectiva aleatorizada de la seguridad cardiovascular integral de celecoxib frente a ibuprofeno o naproxeno (PRECISION)» para evaluar el riesgo relativo de eventos trombóticos cardiovasculares asociados con el inhibidor de COX-2 celecoxib en comparación con el uso de AINEs no selectivos naproxeno e ibuprofeno. Celecoxib mostró una eficacia no inferior a la de naproxeno e ibuprofeno (véase la sección «Farmacodinamia»).

Para minimizar el riesgo potencial de reacciones adversas cardiovasculares en pacientes que toman AINEs, se debe utilizar la dosis efectiva más baja durante el período más corto posible. Actualmente no se conoce con precisión la magnitud del riesgo asociado con el uso único ni la duración del tratamiento tras la cual aumenta el riesgo de complicaciones cardiovasculares. Los médicos y los pacientes deben estar atentos a la aparición de tales reacciones durante todo el tratamiento, incluso si no hubo síntomas previos de enfermedad cardiovascular. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de reacciones adversas graves cardiovasculares y las medidas que deben tomar si aparecen.

No existen pruebas directas de que la administración concomitante de ácido acetilsalicílico disminuya el riesgo aumentado de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves asociadas con el uso de AINEs. La administración concomitante de ácido acetilsalicílico y un AINE como celecoxib aumenta el riesgo de reacciones graves del tracto gastrointestinal (véase la sección «Características de uso», subsección «Hemorragia gastrointestinal, úlceras y perforación»).

En el estudio CLASS, las tasas acumuladas de Kaplan-Meier a los 9 meses de edema periférico en pacientes que recibieron celecoxib a 400 mg dos veces al día (4 y 2 veces más que las dosis recomendadas para OA y AR, respectivamente), ibuprofeno a 800 mg tres veces al día y diclofenaco a 75 mg dos veces al día fueron del 4,5 %, 6,9 % y 4,7 %, respectivamente. Según el estudio CLASS, la frecuencia de hipertensión arterial en pacientes que recibieron celecoxib, ibuprofeno y diclofenaco fue del 2,4 %, 4,2 % y 2,5 %, respectivamente.

Uso en cirugía de derivación aortocoronaria

En dos grandes estudios clínicos controlados, el uso de un AINE inhibidor selectivo de COX-2 para control del dolor durante los primeros 10–14 días tras la derivación aortocoronaria se asoció con una mayor frecuencia de infarto de miocardio e ictus. El uso de AINEs en la derivación aortocoronaria está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Uso en pacientes tras infarto de miocardio

En estudios observacionales realizados por el Registro Nacional Danés, se demostró que los pacientes que usaron AINEs tras un infarto de miocardio presentaron un riesgo aumentado de infarto recurrente, muerte por enfermedad cardiovascular y muerte por cualquier causa, desde la primera semana de tratamiento. En la misma cohorte, la frecuencia de muerte en el primer año tras el infarto de miocardio fue de 20 casos por 100 años-paciente entre los que usaron AINEs, en comparación con 12 casos por 100 años-paciente entre los que no los usaron. Aunque el número absoluto de muertes disminuye tras el primer año tras el infarto de miocardio, el análisis de al menos cuatro años adicionales de seguimiento mostró que el riesgo relativo aumentado de muerte en pacientes que usan AINEs persiste.

Riesgo de hemorragia gastrointestinal, úlceras y perforación

Los AINEs, incluyendo celecoxib, pueden causar reacciones adversas graves del tracto gastrointestinal, incluyendo inflamación, hemorragia, formación de úlceras y perforación del esófago, estómago, intestino delgado y grueso, que pueden ser fatales. Estas reacciones adversas graves pueden ocurrir en cualquier momento, con o sin síntomas previos, en pacientes que toman celecoxib. Solo uno de cada cinco pacientes desarrolla síntomas clínicos de reacciones adversas graves en el tracto gastrointestinal superior durante el tratamiento con AINEs. Aproximadamente el 1 % de los pacientes que tomaron celecoxib durante 3–6 meses y aproximadamente el 2–4 % de los que lo tomaron durante un año presentaron úlceras del tracto gastrointestinal superior, hemorragias graves o perforaciones asociadas con el uso de AINEs. Sin embargo, incluso la terapia a corto plazo con AINEs conlleva riesgo.

Factores de riesgo de hemorragia gastrointestinal, úlceras y perforación

El riesgo de efectos adversos gastrointestinales con el uso de celecoxib (úlcera GI o complicaciones GI) aumenta adicionalmente con la administración concomitante de ácido acetilsalicílico (incluso en dosis bajas). En estudios clínicos prolongados no se demostró una diferencia estadísticamente significativa en el perfil de seguridad gastrointestinal entre inhibidores selectivos de COX-2 + ácido acetilsalicílico comparado con AINEs no selectivos + ácido acetilsalicílico.

Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragia gastrointestinal mientras tomaban AINEs tuvieron más de 10 veces mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal en comparación con pacientes sin tales factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal en pacientes que toman AINEs incluyen duración prolongada del tratamiento, administración oral concomitante de corticosteroides, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, ácido acetilsalicílico), anticoagulantes o ISRS, tabaquismo, consumo de alcohol, edad avanzada y estado general de salud deficiente. La mayoría de los informes de reacciones adversas fatales del tracto gastrointestinal tras la comercialización de celecoxib se registraron en pacientes de edad avanzada o debilitados. Además, los pacientes con enfermedad hepática progresiva y/o coagulopatía son propensos a un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal.

En el estudio CLASS, la frecuencia de úlceras complicadas y sintomáticas en todos los pacientes a los 9 meses fue del 0,78 %, y en el subgrupo que tomó dosis bajas de ácido acetilsalicílico fue del 2,19 %. En pacientes de 65 años o más, la frecuencia fue del 1,40 % a los 9 meses y del 3,06 % con administración concomitante de ácido acetilsalicílico.

Estrategia para minimizar los riesgos gastrointestinales en pacientes que toman AINEs:

• utilizar la dosis efectiva más baja durante el período más corto posible;
• evitar el uso de más de un AINE simultáneamente;
• evitar el uso del medicamento en pacientes de alto riesgo, excepto cuando se espera que el beneficio supere el riesgo aumentado de hemorragia (en tales pacientes, y en pacientes con hemorragia gastrointestinal activa, considérese el uso de alternativas a los AINEs);
• observar continuamente signos y síntomas de úlceras gastrointestinales y/o hemorragia durante la terapia con AINEs;
• si se sospecha una reacción adversa grave gastrointestinal, iniciar inmediatamente evaluación y tratamiento y suspender el medicamento hasta que se excluya la reacción adversa grave gastrointestinal;
• cuando se administre ácido acetilsalicílico en dosis bajas para prevenir complicaciones cardiovasculares, se debe realizar un monitoreo más riguroso de signos de hemorragia gastrointestinal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Riesgo de hepatotoxicidad

En estudios clínicos, se ha registrado un aumento de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) (3 veces o más sobre el límite superior normal (LSN)) en aproximadamente el 1 % de los pacientes que tomaron AINEs. Además, se han registrado casos raros, a veces fatales, de alteración grave de la función hepática, incluyendo hepatitis fulminante, necrosis hepática e insuficiencia hepática.

Puede observarse un aumento de ALT o AST (menos de 3 veces sobre el LSN) en aproximadamente el 15 % de los pacientes que toman AINEs, incluyendo celecoxib.

Durante estudios clínicos controlados con celecoxib, la frecuencia de aumentos leves (excediendo el LSN entre 1,2 y menos de 3 veces) de enzimas relacionadas con la función hepática fue del 6 % en pacientes que tomaron celecoxib y del 5 % en los que recibieron placebo, mientras que aproximadamente el 0,2 % de los pacientes que tomaron celecoxib y el 0,3 % de los que tomaron placebo presentaron aumentos significativos de ALT y AST.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas de hepatotoxicidad (por ejemplo, náuseas, fatiga, letargo, diarrea, prurito, ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho y síntomas similares a la gripe). Si aparecen signos o síntomas clínicos que sugieran enfermedad hepática o manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea), el medicamento debe suspenderse inmediatamente y debe realizarse una evaluación clínica del paciente.

Las alteraciones de la función hepática ocurren con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada, por lo que debe garantizarse un control médico adecuado.

Se han registrado casos aislados de reacciones hepáticas graves, incluyendo hepatitis fulminante (algunos con resultado fatal), necrosis hepática e insuficiencia hepática (algunos casos con resultado fatal o que requirieron trasplante hepático) con el uso de celecoxib. Entre los casos con tiempo de inicio conocido, la mayoría de las reacciones adversas graves hepáticas se desarrollaron dentro del primer mes de tratamiento.

Si durante el tratamiento empeora la función hepática, deben tomarse medidas adecuadas y considerarse la posibilidad de suspender la terapia con celecoxib.

Riesgo de hipertensión arterial

El uso de AINEs, incluyendo celecoxib, puede provocar hipertensión arterial o empeorar una hipertensión arterial preexistente, y en ambos casos puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas cardiovasculares. En pacientes que toman inhibidores de la ECA, diuréticos tiazídicos o diuréticos de asa, puede observarse una alteración de la respuesta a estos medicamentos con el uso de AINEs (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe monitorear la presión arterial al inicio del tratamiento y durante todo el curso del mismo.

Riesgo de insuficiencia cardíaca y edemas

Los resultados de un metaanálisis conjunto del Grupo Colaborador de Análisis de Terapias Antiplaquetarias (Trialists’ Collaboration) sobre estudios controlados aleatorizados con coxibs y AINEs tradicionales mostraron aproximadamente el doble de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes que recibieron fármacos selectivos y no selectivos de COX-2, y en pacientes que usaron AINEs no selectivos, en comparación con los que recibieron placebo. En el estudio del Registro Nacional Danés, el uso de AINEs en pacientes con insuficiencia cardíaca aumentó el riesgo de infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte.

Además, como con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, algunos pacientes que tomaron AINEs presentaron retención de líquidos y edema. El uso de celecoxib puede atenuar los efectos cardiovasculares de varios medicamentos usados para tratar estas enfermedades (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de receptores de angiotensina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En el estudio CLASS, la frecuencia acumulada de edemas periféricos calculada por el método de Kaplan-Meier tras 9 meses de tratamiento con celecoxib a 400 mg dos veces al día (4 y 2 veces más que la dosis recomendada para OA y AR, respectivamente), ibuprofeno a 800 mg tres veces al día y diclofenaco a 75 mg dos veces al día fue del 4,5 %, 6,9 % y 4,7 %, respectivamente.

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca, disfunción del ventrículo izquierdo o hipertensión, así como en pacientes con edemas preexistentes por cualquier causa, ya que la inhibición de prostaglandinas puede provocar deterioro de la función renal y retención de líquidos. También se requiere precaución al usar el medicamento en pacientes que toman diuréticos o tienen riesgo de hipovolemia.

Riesgo de nefrotoxicidad

Los AINEs, incluyendo celecoxib, pueden causar toxicidad renal. Los estudios clínicos con celecoxib mostraron efectos renales similares a los observados con AINEs comparativos.

El uso prolongado de AINEs ha provocado necrosis medular renal y otros daños renales.

La nefrotoxicidad también se ha observado en pacientes en los que las prostaglandinas renales desempeñan un papel compensador en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. En tales pacientes, el uso de AINEs puede provocar una disminución dependiente de la dosis en la producción de prostaglandinas y, como consecuencia, una reducción del flujo sanguíneo renal, lo que puede causar una descompensación marcada de la función renal.

Las alteraciones de la función renal ocurren con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada, por lo que debe garantizarse un control médico adecuado.

Los pacientes con mayor riesgo de estas reacciones incluyen aquellos con alteración de la función renal, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, pacientes que toman diuréticos, inhibidores de la ECA, bloqueadores de receptores de angiotensina, y pacientes de edad avanzada. Tales pacientes deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento con celecoxib. La interrupción del tratamiento con AINEs generalmente se asocia con la recuperación al estado previo al tratamiento.

No existen datos de estudios clínicos controlados sobre el uso de celecoxib en pacientes con enfermedad renal progresiva. El efecto de celecoxib sobre los riñones puede acelerar la progresión del deterioro renal preexistente.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe corregir la deshidratación o hipovolemia si están presentes. En pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, insuficiencia cardíaca, deshidratación o hipovolemia, se debe monitorear la función renal durante el tratamiento (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe evitar el uso del medicamento en pacientes con enfermedad renal progresiva, excepto cuando se espere que el beneficio supere el riesgo de deterioro renal. Si se usa en pacientes con enfermedad renal progresiva, se debe monitorear la aparición de signos de alteración de la función renal.

Riesgo de hiperkalemia

Se han registrado casos de aumento de la concentración de potasio en plasma, incluyendo hiperkalemia, con el uso de AINEs, incluso en algunos pacientes sin alteración de la función renal. En pacientes con función renal normal, estos efectos se asociaron con un estado hiporeninémico-hipoaldosterónico.

Riesgo de reacciones anafilácticas

El uso de celecoxib se ha asociado con el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia, angioedema) en pacientes con hipersensibilidad conocida a celecoxib o sin ella, así como en pacientes con asma inducida por aspirina. Celecoxib es un fármaco sulfonamida, y tanto los AINEs como los fármacos sulfonamida pueden provocar reacciones alérgicas, incluyendo síntomas anafilácticos y episodios de asma bronquial potencialmente mortales o menos graves en algunas personas sensibles (véase la sección «Contraindicaciones»). En caso de reacción anafiláctica, se debe buscar atención médica de emergencia.

Riesgo de empeoramiento del asma bronquial relacionado con sensibilidad al ácido acetilsalicílico

Algunos pacientes con asma bronquial pueden tener asma inducida por aspirina, que puede incluir rinosinusitis crónica complicada con pólipos nasales; broncoespasmo grave, potencialmente fatal; e intolerancia al ácido acetilsalicílico y otros AINEs. Debido a la reactividad cruzada entre el ácido acetilsalicílico y otros AINEs en estos pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico, el uso del medicamento está contraindicado en pacientes con esta forma de sensibilidad al ácido acetilsalicílico (véase la sección «Contraindicaciones»). Al usar el medicamento en pacientes con asma bronquial preexistente (sin sensibilidad conocida al ácido acetilsalicílico), se debe monitorear cambios en signos y síntomas de asma bronquial.

Riesgo de reacciones cutáneas graves

Celecoxib puede provocar reacciones adversas cutáneas graves, como eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. También se han reportado erupciones medicamentosas que pueden manifestarse en formas más graves, como la pustulosis exantemática generalizada. Estas reacciones graves pueden desarrollarse sin síntomas de advertencia y pueden ser fatales.

Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y sobre la necesidad de suspender el medicamento ante la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Los pacientes con alergia a sulfonamidas o con cualquier alergia medicamentosa pueden tener un mayor riesgo de reacciones cutáneas graves o de hipersensibilidad (véase la sección «Contraindicaciones»). El mayor riesgo de estas reacciones se observa al inicio del tratamiento: la mayoría de los casos ocurren durante el primer mes de tratamiento. Se debe suspender el medicamento ante la aparición de los primeros signos de erupción cutánea, lesiones de mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

El medicamento está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas graves a AINEs (véase la sección «Contraindicaciones»).

Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)

Se han reportado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) en pacientes que tomaron AINEs como celecoxib. Algunos de estos casos fueron fatales o pusieron en peligro la vida. El síndrome DRESS generalmente, aunque no exclusivamente, se manifiesta con fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía y/o edema facial. Otros signos clínicos pueden incluir hepatitis, nefritis, alteraciones hematológicas, miocarditis o miositis. A veces, los síntomas del síndrome DRESS pueden asemejarse a una infección viral aguda. A menudo hay eosinofilia presente. Debido a que este síndrome tiene manifestaciones variadas, otros órganos también pueden verse afectados. Es importante destacar que pueden presentarse signos tempranos de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, incluso sin erupción visible. Si se observan tales signos o síntomas, se debe suspender el medicamento y evaluar inmediatamente al paciente.

Toxicidad fetal

Riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso fetal

Celecoxib puede provocar el cierre prematuro del conducto arterioso fetal.

Oligohidramnios/insuficiencia renal en recién nacidos

El uso de AINEs, incluyendo celecoxib, aproximadamente a partir de la semana 20 de gestación, puede provocar alteración de la función renal fetal, lo que conduce a oligohidramnios y, en algunos casos, a insuficiencia renal en recién nacidos. Estos efectos adversos se observan generalmente tras varios días o semanas de tratamiento, aunque raramente se ha informado de oligohidramnios ya a las 48 horas tras el inicio del AINE. El oligohidramnios es a menudo, aunque no siempre, reversible tras la interrupción del tratamiento. Las complicaciones del oligohidramnios prolongado pueden incluir contracturas de extremidades y retraso en la maduración pulmonar. En algunos casos postcomercialización, la alteración de la función renal en recién nacidos requirió procedimientos invasivos como transfusión de intercambio o diálisis.

Riesgo de toxicidad hematológica

En pacientes que toman AINEs se han registrado casos de anemia. Esto puede deberse a pérdida de sangre oculta o significativa, retención de líquidos o un efecto sobre la eritropoyesis aún no completamente descrito. Si un paciente presenta signos o síntomas de anemia durante el tratamiento, se debe monitorear el nivel de hemoglobina o hematocrito.

En estudios clínicos controlados, la frecuencia de anemia fue del 0,6 % con celecoxib y del 0,4 % con placebo. En pacientes sometidos a tratamiento prolongado, se debe controlar el nivel de hemoglobina o hematocrito si presentan signos o síntomas de anemia o pérdida de sangre.

Los AINEs, incluyendo celecoxib, pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Factores concurrentes como alteración de la coagulación o uso concomitante de warfarina, otros anticoagulantes, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, ácido acetilsalicílico), ISRS o ISRSN pueden aumentar este riesgo. Durante el uso del medicamento, se debe monitorear a tales pacientes por signos de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enmascaramiento de inflamación y fiebre

La actividad farmacológica de celecoxib, que consiste en reducir la inflamación y posiblemente disminuir la fiebre, puede disminuir el valor diagnóstico práctico de signos inflamatorios en la detección de infecciones.

Monitoreo de pruebas de laboratorio

Dado que hemorragias gastrointestinales graves, hepatotoxicidad y daño renal pueden ocurrir sin síntomas previos, se debe considerar la posibilidad de monitorear a pacientes que toman AINEs, incluyendo celecoxib, durante períodos prolongados. El monitoreo incluye análisis sanguíneos generales y bioquímicos periódicos (véase la sección «Características de uso»).

En estudios clínicos controlados, el aumento de nitrógeno ureico en sangre ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que tomaron celecoxib que en los que recibieron placebo. Esta desviación de la norma también se observó en pacientes que recibieron AINEs comparativos durante estos estudios. No se ha establecido la relevancia clínica de esta desviación.

Riesgo de coagulación intravascular diseminada

Debido al riesgo de coagulación intravascular diseminada durante el uso de celecoxib en niños con artritis juvenil sistémica, se debe monitorear a los pacientes por signos y síntomas de alteración de la coagulación o hemorragia, e informar a pacientes y cuidadores sobre la necesidad de informar rápidamente sobre síntomas.

Efecto sobre la fertilidad

Dado que el mecanismo de acción de los AINEs (incluyendo celecoxib) está mediado por prostaglandinas, su uso puede retrasar o impedir la ruptura folicular ovárica, lo que puede asociarse con infertilidad temporal en algunas mujeres. Estudios publicados en animales mostraron que los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden alterar la ruptura folicular mediada por prostaglandinas necesaria para la ovulación. Pequeños estudios en mujeres que tomaron AINEs también demostraron un retraso reversible de la ovulación. Se debe considerar la posibilidad de suspender AINEs, incluyendo celecoxib, en mujeres con dificultades para concebir o que se someten a evaluación por infertilidad.

Inhibición de CYP2D6

Celecoxib inhibe la enzima CYP2D6. Aunque no es un inhibidor potente de esta enzima, puede ser necesario reducir la dosis de medicamentos metabolizados por CYP2D6 que requieren titulación individual de dosis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso en pacientes con actividad reducida de CYP2C9

Los pacientes con actividad reducida de la enzima CYP2C9 (los llamados «metabolizadores lentos») deben tratarse con precaución (véase la sección «Farmacocinética»).

Advertencias generales

Celecoxib puede enmascarar fiebre y otros signos de inflamación, lo que puede dificultar el diagnóstico de procesos infecciosos o inflamatorios.

Uso con anticoagulantes orales

En pacientes que reciben terapia concomitante con warfarina se han reportado hemorragias graves, algunas con resultado fatal. Se ha informado de aumento del tiempo de protrombina con el uso concomitante. Por lo tanto, se debe controlar cuidadosamente este parámetro en pacientes que toman warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos, especialmente al inicio del tratamiento con celecoxib o al cambiar su dosis. El uso concomitante de anticoagulantes con AINEs puede aumentar el riesgo de hemorragia. Se debe tener precaución al combinar celecoxib con warfarina u otros anticoagulantes orales, incluyendo los nuevos (por ejemplo, apixaban, dabigatrán, rivaroxabán).

Advertencias relacionadas con excipientes

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe usarse en pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

El uso de celecoxib durante el embarazo está contraindicado. También está contraindicado en mujeres que puedan quedar embarazadas. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento, se debe suspender celecoxib (véase también las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

En estudios reproductivos en animales se observaron casos de mortalidad embrio-fetal y aumento en la frecuencia de hernia diafragmática en ratas que recibieron celecoxib por vía oral diariamente durante el período de organogénesis a dosis aproximadamente 6 veces superiores a la dosis máxima recomendada para humanos (200 mg dos veces al día). Además, se observaron alteraciones estructurales (por ejemplo, defectos de septo, fusión de costillas, fusión de segmentos esternales y deformidades de segmentos esternales) en conejos que recibieron celecoxib por vía oral durante el período de organogénesis a dosis aproximadamente 2 veces superiores a la dosis máxima recomendada para humanos. Los datos de estudios en animales muestran un papel importante de las prostaglandinas en la regulación de la permeabilidad vascular del endometrio, la implantación de blastocistos y la decidualización. En estudios en animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, como celecoxib, aumentó la frecuencia de pérdidas pre y postimplantación.

Se sabe que las prostaglandinas también desempeñan un papel importante en el desarrollo renal fetal. En estudios publicados en animales se informó que los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas empeoran el desarrollo renal cuando se administran en dosis clínicamente relevantes.

El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en la población mencionada es desconocido. Todos los embarazos conllevan un riesgo basal de malformaciones congénitas, abortos espontáneos u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 % al 4 % y del 15 % al 20 %, respectivamente.

Cierre prematuro del conducto arterioso fetal

El uso de AINEs, incluyendo celecoxib, aproximadamente a partir de la semana 30 de gestación, aumenta el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso fetal.

Oligohidramnios/insuficiencia renal en recién nacidos

El uso de AINEs aproximadamente a partir de la semana 20 de gestación se ha asociado con alteración de la función renal fetal, lo que conduce a oligohidramnios y, en algunos casos, a insuficiencia renal en recién nacidos.

Estudios publicados y reportes postcomercialización describen el uso de AINEs en mujeres aproximadamente a la semana 20 de gestación o después, asociado con alteración de la función renal fetal que conduce a oligohidramnios y, en algunos casos, a insuficiencia renal en recién nacidos. Estos efectos adversos se observan generalmente tras varios días o semanas de tratamiento, aunque hay reportes raros de oligohidramnios ya a las 48 horas tras el inicio del AINE. En muchos casos, aunque no siempre, la disminución del líquido amniótico fue temporal y reversible tras la interrupción de celecoxib. Hay un número limitado de reportes de alteración de la función renal en recién nacidos sin oligohidramnios, algunos irreversibles. Algunos casos de alteración de la función renal en recién nacidos requirieron tratamiento con procedimientos invasivos como transfusión de intercambio o diálisis.

Las limitaciones metodológicas de estos estudios postcomercialización e informes incluyen la ausencia de grupo control; información limitada sobre dosis, duración y momento de exposición al fármaco; y uso concomitante de otros medicamentos. Estas limitaciones dificultan una evaluación fiable del riesgo de efectos adversos para el feto y recién nacidos tras el uso de AINEs por las madres. Dado que los datos publicados sobre seguridad neonatal se refieren principalmente a recién nacidos prematuros, la generalización de ciertos riesgos reportados a recién nacidos a término expuestos a AINEs a través de la madre es incierta.

Parto y trabajo de parto

No se han realizado estudios sobre el efecto de celecoxib sobre el trabajo de parto o el parto. En estudios en animales, los AINEs, incluyendo celecoxib, inhiben la síntesis de prostaglandinas, provocando retraso del parto y aumento en la frecuencia de muertes perinatales.

Datos humanos

Los datos disponibles no permiten evaluar la presencia o ausencia de toxicidad embrio-fetal asociada con el uso de celecoxib. Los efectos de celecoxib sobre el curso del trabajo de parto y el parto en mujeres embarazadas son desconocidos.

Lactancia

Celecoxib atraviesa la leche materna en ratas lactantes en concentraciones similares a las plasmáticas. En un número limitado de mujeres lactantes, el uso de celecoxib mostró una penetración muy baja en la leche materna.

Las mujeres que toman celecoxib no deben amamantar.

Fertilidad

Debido al mecanismo de acción, el uso de AINEs, incluyendo celecoxib, puede retrasar o prevenir la ruptura de folículos ováricos, lo que se asocia con infertilidad reversible en algunas mujeres (véase la sección «Características de uso»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

En caso de aparición de reacciones adversas como mareo, vértigo o somnolencia con el uso de celecoxib, se debe evitar conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

El medicamento está indicado para administración oral. Las cápsulas pueden tomarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Antes de decidir el uso de este medicamento, se debe evaluar cuidadosamente los beneficios potenciales esperados y los riesgos asociados con el uso de celecoxib, considerando la conveniencia de otras opciones terapéuticas.

Se debe utilizar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible, según el objetivo terapéutico de cada paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Osteoartritis

El medicamento debe administrarse en una dosis de 200 mg una vez al día o en una dosis de 100 mg dos veces al día.

Artritis reumatoide

El medicamento debe administrarse en una dosis de 100–200 mg dos veces al día.

Espondilitis anquilosante

El medicamento debe administrarse en una dosis de 200 mg, que puede tomarse de forma única (una vez al día) o dividida (dos veces al día).

Si no se observa un efecto positivo tras 6 semanas, la dosis puede aumentarse hasta 400 mg al día.

Si no se observa respuesta al tratamiento con una dosis de 400 mg al día tras 6 semanas, es poco probable que se obtenga beneficio terapéutico, por lo que se deben considerar alternativas terapéuticas.

Control del dolor agudo y tratamiento de la dismenorrea primaria

El medicamento debe administrarse inicialmente en una dosis de 400 mg, seguida de una dosis adicional de 200 mg según sea necesario el primer día. En los días siguientes, la dosis recomendada es de 200 mg dos veces al día según sea necesario.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con alteración de la función hepática

El tratamiento de pacientes con alteración hepática moderada clínicamente significativa (nivel sérico de albúmina de 25–35 g/l) debe iniciarse con la mitad de la dosis recomendada.
La experiencia con celecoxib en estos pacientes es limitada, especialmente en pacientes con cirrosis hepática (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función renal

La experiencia con celecoxib en pacientes con alteración renal leve o moderada es limitada. Por tanto, el medicamento debe administrarse con precaución en estos pacientes (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con metabolismo lento de los sustratos del CYP2C9

En adultos con genotipo conocido o sospechado de metabolismo lento de los sustratos del CYP2C9, o con antecedentes de reacciones a otros sustratos del CYP2C9 (como warfarina o fenitoína), el celecoxib debe administrarse iniciando el tratamiento con la mitad de la dosis mínima recomendada.

En pacientes con artritis reumatoide juvenil y metabolismo lento conocido o sospechado de los sustratos del CYP2C9, se debe considerar la posibilidad de un tratamiento alternativo (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacogenómica»).

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves asociadas con el uso de AINEs, como reacciones adversas cardiovasculares, gastrointestinales y/o renales, en comparación con pacientes más jóvenes.

Si el beneficio esperado supera los riesgos potenciales, el tratamiento debe iniciarse con la dosis más baja posible y debe monitorizarse al paciente en busca de reacciones adversas (véase la sección «Precauciones de uso»).

En los estudios clínicos realizados antes de la comercialización de celecoxib, más de 3300 pacientes tenían entre 65 y 74 años, y aproximadamente 1300 pacientes adicionales tenían 75 años o más. No se han observado diferencias sustanciales en la eficacia entre esta población y los pacientes más jóvenes. En estudios clínicos que evaluaron la función renal (mediante velocidad de filtración glomerular, nitrógeno ureico en plasma y creatinina) y la función plaquetaria (mediante tiempo de sangrado y agregación plaquetaria), no se observaron diferencias entre voluntarios de edad avanzada y voluntarios más jóvenes. Sin embargo, como ocurre con otros AINEs, incluidos aquellos que inhiben selectivamente la COX-2, tras la comercialización se han notificado más casos espontáneos de complicaciones gastrointestinales fatales y de insuficiencia renal aguda en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

El medicamento no está indicado para uso en niños.

Sobredosificación

Los síntomas de sobredosificación aguda con AINEs generalmente incluyen letargo, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor epigástrico, y suelen ser reversibles con tratamiento de soporte. Se han registrado casos de hemorragia gastrointestinal. En casos raros, se han notificado hipertensión arterial, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma (véase la sección «Precauciones de uso»).

Durante los estudios clínicos no se han registrado casos de sobredosificación con celecoxib. En estudios donde se administró hasta 2400 mg al día durante un período de hasta 10 días en 12 pacientes, no se observaron casos de intoxicación grave. No existe información sobre la posibilidad de eliminar celecoxib mediante hemodiálisis, pero debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas (>97 %), se puede suponer que la diálisis sería ineficaz en caso de sobredosificación.

En caso de sobredosificación con AINEs, se debe proporcionar tratamiento sintomático y de soporte. No existen antídotos específicos. Se debe considerar la posibilidad de provocar el vómito y/o administrar carbón activado (60–100 g para adultos, 1–2 g por kg de peso corporal en niños) y/o un laxante osmótico en pacientes que presenten síntomas dentro de las cuatro horas posteriores a la ingestión, así como en pacientes con sobredosificación grave (dosis 5–10 veces superior a la recomendada). Puede ser útil el monitoreo clínico y, si es necesario, el tratamiento sintomático. No se recomiendan la diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis ni la hemoperfusión debido al alto grado de unión a proteínas.

Para obtener información adicional sobre el manejo de la sobredosificación, se debe contactar con un centro de toxicología.

Reacciones adversas

Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, la frecuencia de reacciones adversas observada en los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con la frecuencia obtenida en estudios clínicos de otro medicamento, ni predecir con exactitud dicha frecuencia en la práctica clínica habitual. Sin embargo, la información sobre reacciones adversas obtenida durante los estudios clínicos proporciona una base para identificar aquellas que podrían estar relacionadas con el uso del medicamento y para estimar aproximadamente su frecuencia.

Entre los pacientes que utilizaron celecoxib durante estudios clínicos controlados realizados antes de su comercialización, aproximadamente 4250 pacientes tenían osteoartritis, aproximadamente 2100 tenían artritis reumatoide y aproximadamente

1050 pacientes tenían dolor posoperatorio. Más de 8500 pacientes recibieron celecoxib en una dosis diaria total de 200 mg (100 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día) o superior, incluyendo más de 400 pacientes que recibieron una dosis de 800 mg (400 mg dos veces al día). Aproximadamente 3900 pacientes utilizaron celecoxib en estas dosis durante

6 meses o más; aproximadamente 2300 de estos pacientes utilizaron celecoxib durante 1 año o más, y 124 de estos pacientes lo utilizaron durante 2 años o más.

Estudios controlados con celecoxib para el tratamiento de la artritis realizados antes de su comercialización

En la Tabla 2 se muestran todas las reacciones adversas, independientemente de su relación causal, que se registraron en ≥ 2 % de los pacientes durante 12 estudios controlados con celecoxib en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide, que incluyeron un grupo placebo y/o un grupo de control positivo. Dado que estos 12 estudios tuvieron diferente duración y el tiempo de exposición de los pacientes pudo variar, estos porcentajes no reflejan la frecuencia acumulada de aparición de reacciones adversas.

Tabla 2

Reacciones adversas que ocurrieron en más del 2 % de los pacientes que recibieron celecoxib durante estudios controlados sobre su uso en el tratamiento de la artritis, realizados antes de su comercialización

Reacción adversa	CBS N=4146	Placebo N=1864	AIN N=1366	DCF N=387	IBU N=345
Del aparato digestivo Dolor de estómago Diarrrea Dispepsia Meteorismo Náuseas	4,1 % 5,6 % 8,8 % 2,2 % 3,5 %	2,8 % 3,8 % 6,2 % 1,0 % 4,2 %	7,7 % 5,3 % 12,2 % 3,6 % 6,0 %	9,0 % 9,3 % 10,9 % 4,1 % 3,4 %	9,0 % 5,8 % 12,8 % 3,5 % 6,7 %
Del organismo en general Dolor de espalda Edema periférico Lesión accidental	2,8 % 2,1 % 2,9 %	3,6 % 1,1 % 2,3 %	2,2 % 2,1 % 3,0 %	2,6 % 1,0 % 2,6 %	0,9 % 3,5 % 3,2 %
Del sistema nervioso Vertigo Cefalea	2,0 % 15,8 %	1,7 % 20,2 %	2,6 % 14,5 %	1,3 % 15,5 %	2,3 % 15,4 %
De la esfera psíquica Insomnio	2,3 %	2,3 %	2,9 %	1,3 %	1,4 %
Del sistema respiratorio Faringitis Rinitis Sinusitis Infecciones de las vías respiratorias superiores	2,3 % 2,0 % 5,0 % 8,1 %	1,1 % 1,3 % 4,3 % 6,7 %	1,7 % 2,4 % 4,0 % 9,9 %	1,6 % 2,3 % 5,4 % 9,8 %	2,6 % 0,6 % 5,8 % 9,9 %
De la piel y tejidos subcutáneos Erupción cutánea	2,2 %	2,1 %	2,1 %	1,3 %	1,2 %

CBZ – celecoxib en dosis de 100**–**200 mg 2 veces al día o en dosis de 200 mg 1 vez al día;
AINE – naproxeno en dosis de 500 mg 2 veces al día;
DCF – diclofenaco en dosis de 75 mg 2 veces al día;
IBU – ibuprofeno en dosis de 800 mg 3 veces al día.

En estudios clínicos controlados con placebo o con control activo, la proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 7,1 % entre los pacientes que recibieron celecoxib y del 6,1 % entre los pacientes que recibieron placebo. Entre las causas más frecuentes de interrupción del tratamiento por reacciones adversas en los grupos de pacientes que recibieron celecoxib se encontraron dispepsia y dolor abdominal (0,8 % y 0,7 %, respectivamente). Entre los pacientes que recibieron placebo, el 0,6 % interrumpió el tratamiento por dispepsia y el 0,6 % por dolor abdominal.

Las siguientes reacciones adversas se registraron en entre el 0,1**–1,9 % de los pacientes que recibieron celecoxib (100–**200 mg 2 veces al día o 200 mg 1 vez al día).

Del aparato digestivo: estreñimiento, diverticulitis, disfagia, eructos, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, hernia de hiato, melena, sequedad de boca, estomatitis, tenesmo, vómitos.

Del sistema cardiovascular: empeoramiento de la hipertensión arterial, angina de pecho, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca.

Trastornos generales: reacciones de hipersensibilidad, reacciones alérgicas, dolor en el pecho, quiste (sin especificar), edema generalizado, edema facial, fatiga, fiebre, sofocos, síntomas similares a los de la gripe, dolor, dolor periférico, edema periférico / retención de líquidos.

Del sistema nervioso central y periférico: calambres en las piernas, hipertensión, hipoestesia, migraña, parastesia, vértigo.

Alteraciones del oído y del aparato vestibular: sordera, acúfenos.

Alteraciones del ritmo y de la frecuencia cardíaca: palpitaciones, taquicardia.

Del sistema hepatobiliar: aumento de enzimas hepáticas (incluyendo aumento de AST y ALT).

Del metabolismo y la nutrición: aumento de nitrógeno ureico en sangre, aumento de la creatinfosfocinasa en plasma, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipokalemia, aumento del nitrógeno no proteico, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de peso.

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: artralgia, artrosis, mialgia, sinovitis, tendinitis.

De las plaquetas (hemorragia o coagulación sanguínea): equimosis, epistaxis, trombocitemia.

Del estado psíquico: anorexia, ansiedad, aumento del apetito, depresión, nerviosismo, somnolencia.

De la sangre: anemia.

Del sistema respiratorio: bronquitis, broncoespasmo, agravamiento del broncoespasmo, tos, disnea, laringitis, neumonía.

De la piel y tejidos subcutáneos: alopecia, dermatitis, reacciones de fotosensibilidad, prurito, erupciones eritematosas, erupciones maculopapulosas, enfermedades de la piel, sequedad de la piel, sudoración excesiva, urticaria.

Trastornos en el lugar de administración: panniculitis, dermatitis de contacto.

Del sistema urinario: albuminuria, cistitis, disuria, hematuria, micción frecuente, litiasis urinaria.

Las siguientes reacciones adversas graves (la relación causal no fue evaluada) se registraron en < 0,1 % de los pacientes.

Del sistema cardiovascular: síncope, insuficiencia cardíaca congestiva, fibrilación ventricular, tromboembolismo de la arteria pulmonar, accidente cerebrovascular agudo, gangrena periférica, tromboflebitis.

Del tracto gastrointestinal: hemorragia gastrointestinal, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera esofágica, úlcera intestinal, úlcera del colon, obstrucción intestinal, perforación intestinal, hemorragia gastrointestinal, colitis con sangrado, perforación esofágica, pancreatitis, obstrucción intestinal.

Trastornos generales: sepsis, muerte súbita.

Del hígado y la vesícula biliar: litiasis biliar.

De la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia.

Del sistema nervioso: ataxia, suicidio (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

De los riñones: insuficiencia renal aguda.

Estudio de seguridad a largo plazo del uso de celecoxib en el tratamiento de la artritis

Trastornos hematológicos

La frecuencia de casos clínicamente significativos de disminución del nivel de hemoglobina (> 2 g/dL) fue menor en los pacientes que recibieron celecoxib en dosis de 400 mg 2 veces al día (0,5 %), en comparación con los pacientes que recibieron diclofenaco en dosis de 75 mg 2 veces al día (1,3 %) o ibuprofeno en dosis de 800 mg 3 veces al día (1,9 %). Esta menor frecuencia de reacciones con celecoxib se mantuvo tanto con como sin el uso concomitante de ácido acetilsalicílico (ver sección «Farmacodinámica»).

Interrupción del tratamiento / reacciones adversas graves

La frecuencia acumulada de interrupción del tratamiento con celecoxib, diclofenaco e ibuprofeno debido a reacciones adversas durante 9 meses, calculada según el método de Kaplan-Meier, fue del 24 %, 29 % y 26 %, respectivamente. La frecuencia de reacciones adversas graves (es decir, aquellas que provocan hospitalización, ponen en peligro la vida del paciente o constituyen de otro modo reacciones médicas importantes), independientemente de la relación causal, no difirió entre los diferentes grupos de pacientes estudiados (8 %, 7 % y 8 %, respectivamente).

Estudio del uso de celecoxib en el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil

En un estudio doble ciego de 12 semanas con control activo, 242 pacientes con artritis reumatoide juvenil de entre 2 y 17 años de edad recibieron celecoxib o naproxeno: 77 pacientes recibieron celecoxib en dosis de 3 mg/kg 2 veces al día, 82 pacientes recibieron celecoxib en dosis de 6 mg/kg 2 veces al día y 83 pacientes recibieron naproxeno en dosis de 7,5 mg/kg 2 veces al día. Las reacciones adversas más frecuentes (≥5 %) registradas en los pacientes que recibieron celecoxib fueron cefalea, fiebre (hipertermia), dolor abdominal superior, tos, rinofaringitis, dolor abdominal, náuseas, artralgia, diarrea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥5 %) registradas en los pacientes que recibieron naproxeno fueron cefalea, náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal superior, diarrea, tos, dolor abdominal y mareo (ver tabla 3). Durante este estudio doble ciego de 12 semanas con celecoxib en dosis de 3 y 6 mg/kg 2 veces al día en comparación con naproxeno, no se observó ningún efecto perjudicial sobre el crecimiento y desarrollo. No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto al número de exacerbaciones clínicas de uveítis o signos sistémicos de artritis reumatoide juvenil.

En la fase abierta de 12 semanas del estudio doble ciego descrito anteriormente, 202 pacientes con artritis reumatoide juvenil recibieron celecoxib en dosis de 6 mg/kg 2 veces al día. La frecuencia de reacciones adversas fue similar a la observada durante el estudio doble ciego; no se observaron reacciones adversas clínicamente significativas ni inesperadas.

Tabla 3
Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 5 % de los pacientes con artritis reumatoide juvenil en cualquiera de los grupos de tratamiento, clasificadas por clases orgánicas sistémicas (% del número de pacientes con reacciones adversas)

Clases de sistemas y órganos	Todas las dosis 2 veces al día
	Celecoxib 3 mg/kg N = 77	Celecoxib 6 mg/kg N = 82	Naproxeno 7,5 mg/kg N = 83
Cualquier reacción	64	70	72
Trastornos oculares	5	5	5
Trastornos del aparato digestivo	26	24	36
Dolor abdominal sin especificar	4	7	7
Dolor en la parte superior del abdomen	8	6	10
Vómitos sin especificar	3	6	11
Diárea sin especificar	5	4	8
Náuseas	7	4	11
Alteraciones generales	13	11	18
Pirexia	8	9	11
Infecciones	25	20	27
Nasofaringitis	5	6	5
Lesiones e intoxicaciones	4	6	5
Resultados de pruebas de laboratorio*	3	11	7
Trastornos del sistema osteomuscular	8	10	17
Artalgia	3	7	4
Trastornos del sistema nervioso	17	11	21
Dolor de cabeza sin especificar	13	10	16
Vertigo (excepto vértigo)	1	1	7
Trastornos del sistema respiratorio	8	15	15
Tos	7	7	8
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos	10	7	18

* Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio que incluyen tiempo de tromboplastina parcial activado aumentado, bacteriuria (sin especificaciones adicionales), aumento de la creatinfosfocinasa en plasma sanguíneo, hemocultivo positivo, aumento de la glucosa en plasma sanguíneo, presión arterial elevada, aumento del ácido úrico en plasma sanguíneo, hematocrito disminuido, presencia de hematuria, hemoglobina disminuida, alteraciones en los parámetros bioquímicos de función hepática (sin especificaciones adicionales), presencia de proteinuria, aumento de las transaminasas (sin especificaciones adicionales), alteraciones en los parámetros del análisis de orina (sin especificaciones adicionales).

Otros estudios realizados antes de la comercialización de celecoxib

Reacciones adversas observadas en estudios de tratamiento de la espondilitis anquilosante. En total, 378 pacientes recibieron celecoxib en estudios controlados con placebo y estudios con control activo para el tratamiento de la espondilitis anquilosante. Se evaluó el uso de celecoxib en dosis de hasta 400 mg una vez al día. Los tipos de reacciones adversas notificadas en los estudios de tratamiento de la espondilitis anquilosante fueron similares a los notificados en los estudios de tratamiento de la osteoartritis/artrosis reumatoide.

Reacciones adversas notificadas en estudios de alivio del dolor y tratamiento de la dismenorrea. Aproximadamente 1700 pacientes utilizaron celecoxib en estudios de alivio del dolor y dismenorrea. En los estudios con pacientes con dolor postoperatorio bucal, todos los participantes recibieron una dosis única del celecoxib investigado. En los estudios de tratamiento de la dismenorrea primaria y del dolor postoperatorio ortopédico, se evaluó el uso de celecoxib en dosis de hasta 600 mg por día. Los tipos de reacciones adversas notificadas en los estudios de alivio del dolor y tratamiento de la dismenorrea fueron los mismos que en los estudios de artritis. La única reacción adversa adicional notificada en los estudios de dolor postoperatorio ortopédico fue el osteítis alveolar tras la extracción dental (alveolitis postextracción o alveolitis seca).

Estudio PreSAP y estudio de uso de celecoxib para la prevención de adenomas

Reacciones adversas en estudios a largo plazo controlados con placebo para la prevención de pólipos

El impacto de celecoxib en los pacientes en el estudio de prevención de adenomas y en el estudio PreSAP fue de 400**–**800 mg por día durante un período de hasta 3 años.

Algunas reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia que en los estudios de celecoxib para el tratamiento de la artritis realizados antes de su comercialización (duración del tratamiento: hasta 12 semanas). En la Tabla 4 se muestran las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que tomaron celecoxib en comparación con los pacientes que participaron en los estudios de celecoxib para el tratamiento de la artritis realizados antes de su comercialización.

Tabla 4

Reacciones adversas	Celecoxib (de 400 a 800 mg por día), N=2285	Placebo N=1303
Diárea	10,5 %	7,0 %
Enfermedad por reflujo gastroesofágico	4,7 %	3,1 %
Náuseas	6,8 %	5,3 %
Vómitos	3,2 %	2,1 %
Disnea	2,8 %	1,6 %
Hipertensión arterial	12,5 %	9,8 %
Nefrolitiasis	2,1 %	0,8 %

A continuación se indican las reacciones adversas adicionales observadas en ≥ 0,1 % y < 1 % de los pacientes que recibieron celecoxib, con una frecuencia superior a la del grupo placebo en los estudios prolongados de prevención de pólipos, y que o bien no se notificaron durante los estudios controlados de celecoxib para el tratamiento de la artritis realizados antes de su comercialización, o bien se observaron con mayor frecuencia en los estudios prolongados controlados con placebo para la prevención de pólipos:

Del sistema nervioso: accidente cerebrovascular isquémico.

Del órgano de la visión: turbidez del cuerpo vítreo, hemorragia conjuntival.

Del oído y del equilibrio: laberintitis.

Del corazón: angina inestable, insuficiencia funcional de la válvula aórtica, aterosclerosis de la arteria coronaria, bradicardia sinusal, hipertrofia ventricular.

De los vasos: trombosis venosa profunda.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: quiste de ovario.

Resultados de pruebas de laboratorio: aumento del nivel plasmático de potasio, aumento del nivel plasmático de sodio, aumento del nivel plasmático de testosterona.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos: epicondilitis, rotura del tendón.

Experiencia tras la comercialización del medicamento

Tras la comercialización de celecoxib, se han detectado las siguientes reacciones adversas. Dado que estas reacciones se notifican de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición a celecoxib.

Del sistema cardiovascular: vasculitis, trombosis venosa profunda.

Trastornos generales: reacción anafilactoide, angioedema.

Del hígado y de la vesícula biliar: necrosis hepática, hepatitis, ictericia, insuficiencia hepática (a veces con desenlace letal o que requiere trasplante hepático), hepatitis fulminante (a veces con desenlace letal), necrosis hepática, colestasis, hepatitis colestásica.

De la sangre y del sistema linfático: agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia.

Trastornos metabólicos: hipoglucemia, hiponatremia.

Del sistema nervioso: meningitis aséptica, ageusia, anosmia, hemorragia intracraneal (incluyendo hemorragia intracraneal fatal).

De los riñones: nefritis intersticial, nefritis tubulointersticial, síndrome nefrótico, glomerulonefritis con lesión mínima.

También existen datos sobre el desarrollo de las siguientes reacciones adversas durante el uso de celecoxib:

Del sistema inmunitario:

frecuentes: hipersensibilidad;

muy raras: shock anafiláctico³, reacción anafiláctica³.

Del metabolismo y de la nutrición:

frecuentes: hiperkalemia.

Del estado psíquico:

muy raras: confusión, alucinaciones³.

Del sistema nervioso:

poco frecuentes: infarto cerebral¹;

raras: disgeusia;

muy raras: epilepsia (incluyendo empeoramiento)³.

Del órgano de la visión:

poco frecuentes: conjuntivitis³;

raras: hemorragia ocular³;

muy raras: oclusión de la arteria/vena de la retina³.

Del oído y del equilibrio:

frecuentes: pérdida de audición¹.

Del corazón:

poco frecuentes: insuficiencia cardíaca;

muy raras: arritmia³.

muy raras: dermatitis ampollar³.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias:

muy raras: alteración del ciclo menstrual³, infertilidad femenina (disminución de la fertilidad)³.

Trastornos generales y en el sitio de administración:

frecuentes: estado gripal;

¹ Reacciones adversas observadas en estudios de prevención de pólipos en pacientes que recibieron celecoxib a una dosis de 400 mg/día en dos estudios clínicos de hasta 3 años de duración (APC y PreSAP). Las reacciones adversas indicadas arriba para los estudios de prevención de pólipos incluyen únicamente aquellas previamente detectadas en observaciones poscomercialización o que ocurrieron con mayor frecuencia que en los estudios de artritis.

² Las mujeres que planeaban quedar embarazadas fueron excluidas de todos los estudios, por lo que no fue posible determinar la frecuencia de este evento a partir de la base de datos de los estudios.

³ Las frecuencias se calcularon a partir de un análisis meta agrupado de datos de estudios clínicos que incluyeron a 38 102 pacientes.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es muy importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase

Cápsulas duras de 100 mg: 10 cápsulas por blíster; 2 o 5 blísteres por caja de cartón.

Cápsulas duras de 200 mg: 10 cápsulas por blíster; 3 o 5 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante

UORLDMEDICINEILACSAN.VE TIC.A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turquía /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.