Lanistor

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO LANISTOR (LANISTOR®)

Composizione:

Principio attivo: lamotrigina;

1 compressa contiene lamotrigina 25 mg, 50 mg, 100 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio starch glicollato (tipo A), povidone, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, piatte, con bordi smussati, senza rivestimento, con impressa la scritta « » su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Lamotrigina.

Codice ATC N03A X09.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Secondo i risultati degli studi farmacologici, il lamotrigina è un bloccante dei canali sodici voltaggio-dipendenti, con effetto dipendente dalla frequenza e dal potenziale. Inibisce la ripetuta attivazione neuronale sostenuta e riduce il rilascio di glutammato (un neurotrasmettitore chiave nell'insorgenza delle crisi epilettiche). È probabile che questo effetto sia alla base delle proprietà anticonvulsivanti della lamotrigina.

I meccanismi responsabili dell'effetto terapeutico della lamotrigina nel disturbo bipolare non sono invece completamente chiariti, anche se l'interazione con i canali sodici voltaggio-dipendenti svolge un ruolo importante.

Farmacocinetica

Assorbimento

In assenza di un marcato metabolismo presistemico, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale.

Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima plasmatica di lamotrigina viene raggiunta in circa 2,5 ore. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima aumenta leggermente se il farmaco viene assunto dopo il pasto, ma questo non influenza il livello di assorbimento. Esistono significative variazioni interindividuali nelle concentrazioni massime allo stato stazionario, tuttavia i valori individuali in un singolo paziente sono generalmente costanti.

Distribuzione

Circa il 55% della dose del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. È poco probabile un effetto tossico dovuto allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche.

Il volume di distribuzione varia da 0,92 a 1,22 l/kg.

Biotrasformazione

È stato stabilito che l'enzima principale responsabile del metabolismo della lamotrigina è l'UDP-glucuroniltransferasi.

La lamotrigina può indurre in misura minima, dose-dipendente, il proprio metabolismo. Tuttavia, non è stato dimostrato un effetto del farmaco sulla farmacocinetica di altri anticonvulsivanti e i dati disponibili indicano che è improbabile un'interazione con altri medicinali metabolizzati dal citocromo P450.

Eliminazione

Il clearance plasmatico teorico nei volontari sani è di circa 30 ml/min. L'eliminazione della lamotrigina avviene principalmente attraverso la formazione di un metabolita, con successiva escrezione urinaria del materiale coniugato in forma di glucuronide. Meno del 10% della dose viene escreta invariata nelle urine. Solo il 2% della lamotrigina trasformata viene eliminato attraverso l'intestino. Il clearance e il tempo di emivita non dipendono dalla dose. Il tempo di emivita plasmatico teorico nei volontari sani è di circa 33 ore (da 14 a 103 ore). In uno studio condotto su pazienti con sindrome di Gilbert, il clearance medio teorico in questi soggetti era inferiore del 32% rispetto al gruppo di controllo, ma comunque entro l'intervallo osservato nella popolazione generale dei pazienti.

Il tempo di emivita della lamotrigina dipende fortemente dai farmaci co-somministrati. Il tempo medio di emivita può ridursi di circa 14 ore con l'uso concomitante di induttori della glucuronidazione come carbamazepina e fenitoina, oppure aumentare di circa 70 ore con l'assunzione contemporanea esclusivamente di valproato (vedere la sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Linearità

Fino alla dose massima studiata di 450 mg, la farmacocinetica della lamotrigina ha mostrato una relazione lineare.

Popolazioni speciali

Bambini

Il clearance, corretto per massa corporea, è più elevato nei bambini rispetto agli adulti ed è massimo nei bambini sotto i 5 anni. Il tempo di emivita della lamotrigina nei bambini è generalmente più breve rispetto agli adulti, con un valore medio di circa 7 ore quando somministrata contemporaneamente ad induttori enzimatici come carbamazepina e fenitoina, e aumenta fino a un valore medio compreso tra 45 e 50 ore quando somministrata esclusivamente con valproato (vedere la sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini da 2 a 26 mesi

In 143 pazienti di età compresa tra 2 e 26 mesi e con peso corporeo tra 3 e 16 kg, dopo somministrazione orale di dosi equivalenti per chilogrammo di peso corporeo, è stato osservato un clearance inferiore rispetto a quello dei bambini di età superiore a 2 anni con analogo peso corporeo. Il tempo medio di emivita nei bambini fino a 26 mesi è stato di 23 ore con terapia induttrice enzimatica, di 136 ore con coassunzione di valproato e di 38 ore in assenza di farmaci inibitori o induttori enzimatici. La variabilità interindividuale del clearance dopo somministrazione orale nei pazienti di età compresa tra 2 e 26 mesi è stata elevata (47%). Le concentrazioni sieriche previste in questa fascia d'età erano entro i limiti osservati nei gruppi più anziani, anche se nei pazienti con peso inferiore a 10 kg alcuni hanno mostrato concentrazioni massime più elevate.

Pazienti anziani

I risultati dell'analisi farmacocinetica condotta su gruppi di pazienti, comprendenti sia soggetti anziani che giovani con epilessia in uno stesso studio, hanno mostrato che il clearance della lamotrigina non è variato in modo clinicamente significativo. Dopo dosi singole, il clearance apparente è diminuito del 12%, passando da 35 ml/min/kg a 20 anni a 31 ml/min/kg a 70 anni. La riduzione dopo 48 settimane di trattamento è stata del 10%, da 41 a 37 ml/min tra i gruppi giovane e anziano. Inoltre, la farmacocinetica della lamotrigina è stata studiata in 12 volontari sani anziani ai quali è stata somministrata una dose singola di 150 mg. Il valore medio del clearance nei pazienti anziani (0,39 ml/min/kg) rientra nell'intervallo medio (da 0,31 a 0,65 ml/min/kg) ottenuto in 9 studi condotti su adulti non anziani dopo somministrazione di una dose singola compresa tra 30 e 450 mg.

Pazienti con compromissione renale

Una singola dose di 100 mg di lamotrigina è stata somministrata a 12 volontari con compromissione renale cronica e a 6 pazienti sottoposti a emodialisi. I valori medi di CL/F sono stati di 0,42 ml/min/kg (compromissione renale cronica), 0,33 ml/min/kg (intervallo tra emodialisi) e 1,57 ml/min/kg (durante emodialisi), rispetto a 0,58 ml/min/kg nei volontari sani. Il tempo medio di emivita plasmatica è stato di 42,9 ore (compromissione renale cronica), 57,4 ore (intervallo tra emodialisi) e 13,0 ore (durante emodialisi), rispetto a 26,2 ore nei volontari sani. In media, circa il 20% (da 5,6 a 35,1) della quantità corporea totale di lamotrigina è stato eliminato durante una sessione di emodialisi della durata di quattro ore. Per questo gruppo di pazienti, la determinazione della dose iniziale di lamotrigina deve basarsi sul regime terapeutico degli antiepilettici; una riduzione della dose di mantenimento può essere appropriata nei pazienti con grave insufficienza renale funzionale (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Pazienti con compromissione epatica

Uno studio farmacocinetico con dose singola è stato condotto su 24 pazienti con diversi gradi di compromissione epatica e 12 volontari sani del gruppo di controllo. Il valore medio del clearance apparente della lamotrigina è stato di 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg e 0,10 ml/min/kg nei pazienti con grado A, B e C rispettivamente (secondo la classificazione di Child-Pugh), rispetto a 0,34 ml/min/kg nei volontari sani del gruppo di controllo. La dose iniziale, la titolazione e la dose di mantenimento devono essere ridotte nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia Adulti e bambini a partire dai 13 anni

Terapia aggiuntiva o monoterapia nei crisi parziali e generalizzati dell’epilessia, inclusi i crisi tonico-clonici.

Crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut. Lamotrigina deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva, ma nel sindrome di Lennox-Gastaut può essere utilizzata come farmaco antiepilettico (FAE) iniziale.

Bambini dai 2 ai 12 anni

Terapia aggiuntiva nei crisi parziali e generalizzati dell’epilessia, inclusi i crisi tonico-clonici e i crisi associati al sindrome di Lennox-Gastaut.

Monoterapia nei assenze tipiche.

Bipolar disorder

Adulti (a partire dai 18 anni)

Prevenzione degli episodi depressivi in pazienti con disturbo bipolare di tipo I, prevalentemente affetti da episodi depressivi.

Lamotrigina non è indicata per il trattamento d’urgenza di episodi maniacali o depressivi.

Controindicazioni.

Il medicinale Lanistor è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità alla lamotrigina o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

È stato stabilito che l’uridina 5’-difosfo (UDP)-glucuronil transferasi (UGT) è l’enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. Di conseguenza, farmaci che inducono o inibiscono la glucuronizzazione possono influenzare la clearance apparente della lamotrigina. Induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) di intensità forte o moderata, che sono noti per indurre l’UGT, possono inoltre aumentare il metabolismo della lamotrigina.

Non vi sono evidenze che la lamotrigina possa causare una stimolazione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi del citocromo P450. La lamotrigina può indurre il proprio metabolismo, ma tale effetto è moderato e non ha conseguenze cliniche rilevanti.

I farmaci che sono stati dimostrati avere un effetto clinico rilevante sulla concentrazione della lamotrigina sono riportati nella tabella 1. Raccomandazioni specifiche sul dosaggio di questi medicinali sono fornite nella sezione «Modalità e posologia d’impiego». Inoltre, nella tabella 1 sono elencati i farmaci che sono stati dimostrati avere un effetto minimo o nullo sulla concentrazione della lamotrigina. Generalmente, non ci si aspetta che l’associazione di tali farmaci abbia un effetto clinico rilevante. Tuttavia, si deve avvertire i pazienti con epilessia, il cui stato patologico è particolarmente sensibile alle fluttuazioni della concentrazione di lamotrigina.

Tabella 1

Effetto di altri medicinali sulla concentrazione di lamotrigina

*Per informazioni dettagliate sul dosaggio, vedere il paragrafo «Linee guida per il dosaggio in gruppi di pazienti particolari» della sezione «Posologia e modo di somministrazione». Per indicazioni sul dosaggio in donne che assumono contraccettivi ormonali, vedere il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Proprietà farmacologiche».

Interazione con farmaci antiepilettici (FAE)

L'acido valproico, inibendo la glucuronizzazione della lamotrigina, riduce il suo metabolismo e aumenta il tempo di dimezzamento medio di circa 2 volte. Nei pazienti che ricevono terapia concomitante con acido valproico, si deve utilizzare uno schema terapeutico adeguato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Alcuni FAE (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primidone), che inducono gli enzimi del citocromo P450, inducono anche gli UGT e accelerano pertanto il metabolismo della lamotrigina. Nei pazienti che ricevono terapia concomitante con fenitoina, carbamazepina, fenobarbitone o primidone, si deve utilizzare uno schema terapeutico adeguato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sono stati riportati effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi capogiri, atassia, diplopia, annebbiamento della vista e nausea, in pazienti che assumevano carbamazepina contemporaneamente alla lamotrigina. Questi effetti generalmente regrediscono con la riduzione della dose di carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato nello studio di lamotrigina e oxcarbazepina su volontari sani adulti, ma la riduzione della dose non è stata studiata.

Sono stati riportati in letteratura casi di riduzione dei livelli di lamotrigina quando somministrata in combinazione con oxcarbazepina. Tuttavia, in uno studio su volontari sani adulti che assumevano una dose di lamotrigina di 200 mg e una dose di oxcarbazepina di 1200 mg, si è osservato che l'oxcarbazepina non modificava il metabolismo della lamotrigina e che la lamotrigina non modificava il metabolismo dell'oxcarbazepina. Pertanto, nei pazienti che ricevono terapia concomitante con oxcarbazepina, si deve utilizzare lo schema terapeutico aggiuntivo di lamotrigina senza acido valproico e senza induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In uno studio su volontari sani, è stato osservato che la somministrazione concomitante di felbamato alla dose di 1200 mg due volte al giorno e lamotrigina alla dose di 100 mg due volte al giorno per 10 giorni non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di quest'ultima.

Secondo i dati di un'analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che assumevano lamotrigina con o senza gabapentin, è stato osservato che il gabapentin non altera la clearance basale della lamotrigina.

L'eventuale interazione farmacologica tra levetiracetam e lamotrigina è stata studiata valutando i livelli sierici di entrambi i farmaci durante studi clinici controllati con placebo. Secondo questi dati, le due sostanze non alterano la farmacocinetica l'una dell'altra.

La concentrazione plasmatica stazionaria della lamotrigina non cambia con la somministrazione concomitante di pregabalin (200 mg tre volte al giorno). Non vi è interazione farmacocinetica tra lamotrigina e pregabalin.

Il topiramato non influenza la concentrazione plasmatica della lamotrigina. L'assunzione di lamotrigina aumenta la concentrazione di topiramato del 15 %.

Secondo uno studio, la somministrazione concomitante di zonisamide (200-400 mg/giorno) e lamotrigina (150-500 mg/giorno) per 35 giorni nel trattamento dell'epilessia non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina.

La somministrazione concomitante di lacazamide (200 mg/giorno, 400 mg/giorno o 600 mg/giorno) non ha influenzato la concentrazione plasmatica di lamotrigina in studi clinici controllati con placebo in pazienti con crisi parziali.

In un'analisi combinata di dati da tre studi clinici controllati con placebo che hanno esaminato l'aggiunta concomitante di perampanel in pazienti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, la dose più alta studiata di perampanel (12 mg/giorno) ha aumentato la clearance della lamotrigina di meno del 10 %.

Sebbene siano stati descritti casi di variazione della concentrazione di altri FAE nel plasma, studi controllati hanno dimostrato che la lamotrigina non influisce sulla concentrazione plasmatica di altri FAE concomitanti. Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina non sposta altri FAE dai loro legami con le proteine plasmatiche.

Interazione con altre sostanze psicotrope

Nell'assunzione concomitante di 100 mg/giorno di lamotrigina e 2 g di gluconato di litio anidro somministrato due volte al giorno per 6 giorni a 20 pazienti, la farmacocinetica del litio non è cambiata.

Dosi multiple orali di bupropione non hanno avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina in uno studio su 12 pazienti e hanno causato solo un lieve aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del glucuronide della lamotrigina.

In uno studio su volontari sani adulti, 15 mg di olanzapina hanno ridotto l'AUC e la Cmax plasmatica della lamotrigina in media del 24 % e del 20 % rispettivamente. 200 mg di lamotrigina non influiscono sulla farmacocinetica dell'olanzapina.

Dosi multiple orali di lamotrigina da 400 mg/giorno non hanno causato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del risperidone quando somministrata in dose singola di 2 mg in studi su 14 volontari sani adulti. Con la somministrazione concomitante di 2 mg di risperidone e lamotrigina, 12 su 14 volontari hanno riferito sonnolenza rispetto a 1 su 20 volontari con risperidone da solo. Nessun caso di sonnolenza è stato osservato con lamotrigina da sola.

In uno studio clinico su 18 adulti con disturbo bipolare che assumevano lamotrigina (100–400 mg/giorno), le dosi di aripiprazolo sono state aumentate da 10 mg/giorno a 30 mg/giorno per 7 giorni e poi mantenute per altri 7 giorni. Nel complesso, è stato osservato un calo di circa il 10 % dell'AUC e della Cmax della lamotrigina.

Esperimenti in vitro hanno mostrato che la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il 2-N-glucuronide, è influenzata solo minimamente da amitriptilina, bupropione, clonazepam, haloperidolo o lorazepam. Questi esperimenti hanno anche dimostrato che il metabolismo della lamotrigina non è inibito da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Dati sul metabolismo del bufuralolo nelle microsomi epatici umani indicano che la lamotrigina non riduce la clearance di farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP2D6.

Interazione con contraccettivi ormonali

Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina

In uno studio su 16 donne volontarie che assumevano una compressa contenente etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg, è stato osservato un aumento dell'eliminazione della lamotrigina di circa 2 volte, con conseguente riduzione dell'AUC e della Cmax della lamotrigina in media del 52 % e del 39 % rispettivamente. Durante l'interruzione settimanale del contraccettivo (cosiddetta settimana senza contraccettivo), la concentrazione di lamotrigina nel siero aumentava gradualmente, raggiungendo livelli circa 2 volte superiori rispetto a quelli osservati durante la somministrazione concomitante (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Non è necessario modificare le dosi raccomandate di lamotrigina solo a causa dell'uso di contraccettivi ormonali, ma la dose di mantenimento di lamotrigina può essere aumentata o ridotta nella maggior parte dei casi all'inizio o alla sospensione dell'assunzione di contraccettivi ormonali (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali

Secondo studi, una dose costante di lamotrigina di 300 mg non ha influenzato la farmacocinetica dell'etinilestradiolo, componente di un contraccettivo orale combinato, in 16 donne volontarie. È stato osservato un lieve aumento costante dell'eliminazione del levonorgestrel, con conseguente riduzione dell'AUC e della Cmax del levonorgestrel in media del 19 % e del 12 % rispettivamente. Le misurazioni dei livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH) ed estradiolo durante lo studio hanno mostrato una soppressione dell'attività ormonale ovarica in alcune donne, sebbene le misurazioni del livello sierico di progesterone abbiano mostrato l'assenza di sintomi ormonali di ovulazione in tutte e 16 le donne. L'impatto delle variazioni dei livelli sierici di FSH e LH e del lieve aumento dell'eliminazione del levonorgestrel sull'attività ovulatoria ovarica è sconosciuto (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). L'effetto della lamotrigina a dosi superiori a 300 mg/giorno non è stato studiato. Non sono stati condotti studi su altri contraccettivi ormonali.

Interazione con altri medicinali

In uno studio su 10 volontari maschi che assumevano rifampicina, il livello di eliminazione e il tempo di dimezzamento della lamotrigina sono aumentati a causa dell'induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronizzazione. Nei pazienti che ricevono terapia concomitante con rifampicina, si deve seguire lo schema terapeutico raccomandato per il trattamento con lamotrigina e induttori della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Secondo studi su volontari sani, lopinavir/ritonavir riduce di circa due volte la concentrazione plasmatica della lamotrigina attraverso l'induzione della glucuronizzazione. Nei pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir, si deve seguire lo schema terapeutico raccomandato per l'uso concomitante di lamotrigina e induttori della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Secondo studi su volontari sani adulti, la somministrazione di atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) per 9 giorni ha ridotto l'AUC e la Cmax della lamotrigina nel plasma (dose singola di 100 mg) in media del 32 % e del 6 % rispettivamente. Nei pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir, si deve seguire lo schema posologico appropriato per la lamotrigina (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Secondo studi su volontari sani, la somministrazione di paracetamolo alla dose di 1 g (4 volte al giorno) ha ridotto l'AUC e la concentrazione minima (Cmin) della lamotrigina nel plasma in media del 20 % e del 25 % rispettivamente.

Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina, e non il metabolita N(2)-glucuronide, è un inibitore del trasportatore organico 2 (OCT2) a concentrazioni potenzialmente clinicamente rilevanti. Questi dati mostrano che la lamotrigina è un inibitore dell'OCT2 con un valore IC50 di 53,8 µM. La somministrazione concomitante di lamotrigina con farmaci eliminati dai reni che sono substrati dell'OCT2 (ad esempio metformina, gabapentin e vareniclina) può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di questi farmaci.

Il significato clinico di questo effetto non è chiaramente definito, tuttavia si raccomanda cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente questi farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni cutanee

Nei primi 8 settimane di trattamento con lamotrigina possono manifestarsi reazioni cutanee. Nella maggior parte dei casi tali reazioni sono di lieve entità e si risolvono senza trattamento, tuttavia sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi che hanno richiesto il ricovero ospedaliero e l’interruzione della terapia con lamotrigina. Tra queste, sono inclusi casi di eruzioni potenzialmente letali, come la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET) e la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), noto anche come sindrome da ipersensibilità (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Negli adulti partecipanti a studi clinici condotti secondo le attuali raccomandazioni di dosaggio della lamotrigina, l’incidenza di eruzioni cutanee gravi è di circa 1 caso su 500 pazienti con epilessia. Circa la metà di questi casi è stato diagnosticato come sindrome di Stevens-Johnson (1 caso su 1000). Nei pazienti con disturbi bipolari, l’incidenza di eruzioni cutanee gravi è di circa 1 caso su 1000.

Nei bambini il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è maggiore rispetto agli adulti.

Studi sull’uso della lamotrigina hanno mostrato che l’incidenza di eruzioni che richiedono ricovero ospedaliero nei bambini varia da 1 caso su 300 a 1 caso su 100 pazienti.

Nei bambini, i primi segni di eruzioni cutanee possono essere erroneamente interpretati come infezione; pertanto, i medici devono considerare la possibilità di una reazione avversa al farmaco nei bambini che sviluppano eruzioni cutanee e febbre entro le prime 8 settimane di terapia.

Il rischio generale di sviluppare eruzioni cutanee sembra strettamente correlato a dosi iniziali elevate di lamotrigina, a un superamento della dose raccomandata durante il titolazione, nonché all’uso concomitante di acido valproico (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

La lamotrigina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con anamnesi di allergia o eruzioni cutanee da altri AED, poiché l’incidenza di eruzioni lievi dopo il trattamento con lamotrigina in questo gruppo di pazienti è risultata tre volte superiore rispetto ai pazienti senza tale anamnesi.

L’allele HLA-B*1502 in individui di origine asiatica (soprattutto cinese e tailandese) è associato al rischio di sviluppare SSJ/NET con l’uso della lamotrigina. Se il test per l’allele HLA-B*1502 risulta positivo, la decisione di utilizzare la lamotrigina deve essere attentamente valutata.

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente (sia adulto che bambino) deve essere immediatamente visitato e la lamotrigina deve essere interrotta se non vi sono evidenze che l’eruzione non sia correlata al farmaco. Non è raccomandato riprendere il trattamento con lamotrigina se questo era stato precedentemente interrotto a causa di eruzioni cutanee. In tal caso, la decisione di ripetere la somministrazione del farmaco deve considerare attentamente il beneficio atteso rispetto al rischio potenziale.

Ai pazienti che hanno sviluppato SSJ, NET o DRESS dopo l’assunzione di lamotrigina non deve essere somministrata nuovamente lamotrigina.

Sono state inoltre segnalate eruzioni cutanee come parte della DRESS (nota anche come sindrome da ipersensibilità). Questa condizione è accompagnata da vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche, disfunzione epatica o renale e meningite asettica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e raramente può portare a coagulazione intravasale disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzioni cutanee. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente visitato e, in assenza di altre cause, la lamotrigina deve essere interrotta. Nella maggior parte dei casi, la meningite asettica regredisce dopo la sospensione del farmaco, ma in alcuni casi può ripresentarsi alla ripresa della lamotrigina. La ripetuta somministrazione di lamotrigina determina un rapido ritorno dei sintomi, spesso con carattere più grave. Ai pazienti nei quali la lamotrigina è stata sospesa a causa di meningite asettica durante un precedente trattamento, non deve essere ripetuta la somministrazione di lamotrigina.

Sono state inoltre segnalate reazioni di fotosensibilità associate all’uso della lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, tali reazioni si sono verificate con dosi elevate (400 mg o più), dopo un aumento della dose o con una titolazione rapida. Se un paziente con segni di fotosensibilità (ad esempio scottature solari gravi) presenta sospetta fotosensibilità correlata alla lamotrigina, si deve considerare l’interruzione del trattamento. Se la prosecuzione della terapia con lamotrigina è clinicamente giustificata, si deve raccomandare al paziente di evitare l’esposizione alla luce solare e all’ultravioletto artificiale e di adottare misure protettive (ad esempio indossare abbigliamento protettivo e utilizzare prodotti solari).

Linfogistiocitosi emofagocitica (HLH)

Sono stati segnalati casi di HLH in pazienti in trattamento con lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L’HLH si caratterizza per segni e sintomi clinici come febbre, eruzioni cutanee, sintomi neurologici, epatosplenomegalia, linfadenopatia, citopenia, aumento della concentrazione ematica di ferritina, ipertrigliceridemia e alterazioni della funzione epatica e della coagulazione. I sintomi si manifestano generalmente entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. L’HLH può essere potenzialmente letale.

I pazienti devono essere informati sui sintomi associati all’HLH e devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con lamotrigina.

I pazienti che sviluppano questi segni e sintomi devono essere immediatamente visitati e deve essere presa in considerazione la diagnosi di HLH. La terapia con lamotrigina deve essere immediatamente interrotta se non può essere identificata un’altra causa dei sintomi.

Peggioramento clinico e rischio suicidario

Durante il trattamento di pazienti con AED (per diverse indicazioni, inclusa l’epilessia) sono stati segnalati pensieri e comportamenti suicidari.

Un’analisi metanalitica di studi clinici randomizzati controllati con placebo, condotti con farmaci antiepilettici, inclusa la lamotrigina, ha evidenziato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto, ma i dati disponibili non escludono la possibilità che l’aumento del rischio sia correlato all’uso della lamotrigina.

Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidari. In caso di comparsa di tali segni, i pazienti e le persone che li assistono devono cercare immediatamente assistenza medica.

Nei pazienti con disturbi bipolari possono peggiorare i sintomi depressivi e/o manifestarsi comportamenti suicidari, indipendentemente dall’uso di farmaci per il trattamento del disturbo bipolare, tra cui la lamotrigina. Pertanto, i pazienti in trattamento con lamotrigina per disturbi bipolari devono essere attentamente monitorati per peggioramenti clinici (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e comportamenti suicidari, specialmente all’inizio del trattamento o durante modifiche della dose. Alcuni pazienti, in particolare quelli con anamnesi di comportamenti o pensieri suicidari, giovani adulti e coloro che hanno manifestato forti tendenze suicidarie prima dell’inizio del trattamento, possono avere un rischio maggiore di sviluppare pensieri o tentativi suicidari, richiedendo un’osservazione particolarmente attenta durante il trattamento.

In tali casi, si deve valutare la situazione e apportare le opportune modifiche alla terapia, che possono includere l’interruzione del trattamento nei pazienti con peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e/o pensieri/comportamenti suicidari, specialmente se tali sintomi sono gravi, insorgono improvvisamente e non fanno parte dei sintomi preesistenti.

Contraccettivi ormonali

Effetto dei contraccettivi ormonali sull’efficacia della lamotrigina

La combinazione «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg» aumenta l’eliminazione della lamotrigina di circa due volte, riducendo così il livello plasmatico del farmaco (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La riduzione del livello di lamotrigina è associata alla perdita di controllo delle crisi. Dopo la titolazione della dose, nella maggior parte dei casi saranno necessarie dosi di mantenimento più elevate (quasi il doppio) per raggiungere la massima risposta terapeutica. Alla sospensione dei contraccettivi ormonali, la clearance della lamotrigina può dimezzarsi. L’aumento della concentrazione di lamotrigina può essere associato a reazioni avverse dose-dipendenti. I pazienti devono essere attentamente monitorati in questo senso.

In donne che non assumono già farmaci induttori della glucuronizzazione della lamotrigina e che utilizzano contraccettivi ormonali con una pausa settimanale tra i cicli (la cosiddetta settimana senza contraccettivi), può verificarsi un aumento temporaneo e graduale del livello di lamotrigina durante la settimana di pausa (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Le fluttuazioni del livello di lamotrigina in questa situazione possono essere correlate a effetti indesiderati. Pertanto, si deve considerare l’uso di un metodo contraccettivo che non preveda una «settimana senza contraccettivi» come terapia di prima linea (ad esempio, l’uso continuo di contraccettivi ormonali o l’uso di metodi non ormonali).

L’interazione tra altri contraccettivi orali o terapie ormonali sostitutive e la lamotrigina non è stata studiata, ma potrebbe influenzare in modo simile le proprietà farmacocinetiche della lamotrigina.

Effetto della lamotrigina sull’efficacia dei contraccettivi ormonali

In uno studio clinico sull’interazione condotto con 16 volontari sani, è stato osservato un lieve aumento dell’eliminazione del levonorgestrel e variazioni nei livelli ematici degli ormoni follicolo-stimolante e luteinizzante quando la lamotrigina è stata somministrata con contraccettivi ormonali (combinazione «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg») (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’impatto di queste variazioni sull’ovulazione ovarica è sconosciuto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità che, in alcuni pazienti che assumono contemporaneamente lamotrigina e contraccettivi ormonali, tali variazioni possano ridurre l’efficacia di questi ultimi. I pazienti devono pertanto segnalare tempestivamente eventuali cambiamenti nel ciclo mestruale, come la comparsa di emorragie improvvise.

Dihidrofolato reduttasi

La lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi; pertanto, con l’uso prolungato potrebbe influire sul metabolismo dei folati (vedi sezione «Gravidanza e allattamento»). Tuttavia, con l’uso prolungato della lamotrigina non sono state osservate variazioni significative nei livelli di emoglobina, volume corpuscolare medio, concentrazione ematica ed eritrocitaria di folati entro 1 anno e concentrazione eritrocitaria di folati entro 5 anni.

Funzionalità renale compromessa

Negli studi con dose singola in pazienti con insufficienza renale terminale, la concentrazione plasmatica di lamotrigina non è risultata significativamente alterata. Tuttavia, è possibile un’accumulazione del metabolita glucuronidato. Pertanto, si deve usare cautela nel trattare pazienti con compromissione renale.

Pazienti che assumono altri medicinali contenenti lamotrigina

Il medicinale Lanistor non deve essere somministrato a pazienti già in trattamento con qualsiasi altro medicinale contenente lamotrigina senza consultare un medico.

Modifiche ECG tipo Brugada e altre aritmie e anomalie della conduzione

Sono stati segnalati lo sviluppo di anomalie aritmogeniche ST-T e modifiche tipiche tipo Brugada all’ECG in pazienti in trattamento con lamotrigina.

Dati in vitro indicano che la lamotrigina potrebbe potenzialmente rallentare la conduzione ventricolare (allargamento del QRS) e indurre aritmie a concentrazioni terapeuticamente rilevanti in pazienti con malattie cardiache. La lamotrigina agisce come un antiaritmico di classe IB con un potenziale rischio di gravi o letali patologie cardiache. L’uso concomitante di altri bloccanti dei canali del sodio può ulteriormente aumentare questi rischi. A dosi terapeutiche fino a 400 mg/giorno, la lamotrigina non ha rallentato la conduzione ventricolare (allargamento del QRS) né ha causato allungamento dell’intervallo QT in volontari sani in uno studio rigoroso sul QT. L’uso della lamotrigina deve essere attentamente valutato in pazienti con patologie cardiache strutturali o funzionali clinicamente significative, come la sindrome di Brugada o altre canalopatie cardiache, insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica, blocco cardiaco o aritmie ventricolari. Se l’uso della lamotrigina è clinicamente giustificato in questi pazienti, si deve consultare un cardiologo prima dell’inizio del trattamento.

Sviluppo nei bambini

Non sono disponibili dati sull’impatto della lamotrigina sulla crescita, la maturazione sessuale e lo sviluppo delle funzioni cognitive, emotive e comportamentali nei bambini.

Misure precauzionali nell’epilessia

L’interruzione improvvisa della lamotrigina, come di altri AED, può provocare un aumento della frequenza delle crisi. A meno che la condizione del paziente non richieda un’interruzione immediata (ad esempio in caso di eruzioni cutanee), la dose di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente per un periodo di almeno 2 settimane.

Dalla letteratura, crisi epilettiche gravi, inclusivo lo stato epilettico, possono causare rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e sindrome da coagulazione intravasale disseminata, talvolta con esito fatale. Casi analoghi possono verificarsi anche durante il trattamento con lamotrigina.

Può verificarsi un peggioramento clinico significativo della frequenza delle crisi anziché un miglioramento. Nei pazienti con più di un tipo di crisi, il miglioramento del controllo di un tipo di crisi deve essere attentamente bilanciato rispetto al peggioramento del controllo di un altro tipo di crisi.

Il trattamento con lamotrigina può aggravare le crisi miocloniche.

Esistono dati che indicano che la risposta alla lamotrigina in combinazione con induttori enzimatici è inferiore rispetto alla lamotrigina in combinazione con AED non induttori. La causa di ciò è sconosciuta.

Nel trattamento di bambini con assenze tipiche, il beneficio non si verifica in tutti i pazienti.

Misure precauzionali nei disturbi bipolari

Bambini e adolescenti fino a 18 anni

Il trattamento con antidepressivi è associato a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari nei bambini e negli adolescenti con disturbo depressivo maggiore e altri disturbi psichiatrici.

Componenti inattivi

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Gravidanza e allattamento

Rischi associati all’uso generale di AED

Le donne in età fertile devono consultare un medico. Durante la pianificazione della gravidanza, la necessità di trattamento con AED deve essere rivalutata. Le donne con epilessia in trattamento devono evitare l’interruzione improvvisa della terapia antiepilettica, poiché ciò potrebbe causare un peggioramento delle crisi con conseguenze gravi sia per la madre che per il feto.

Si deve preferire la monoterapia, poiché l’uso di una terapia antiepilettica combinata aumenta il rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli AED utilizzati.

Rischi associati all’uso della lamotrigina

Gravidanza

Un’ampia mole di dati epidemiologici provenienti da oltre 12.700 donne in gravidanza trattate con lamotrigina in monoterapia, di cui oltre 9.100 trattate nel primo trimestre, non indica che la terapia con lamotrigina alle dosi di mantenimento sia associata a un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi.

Gli studi sull’impatto di dosi superiori alla dose di mantenimento abituale (100–200 mg/die) sul rischio di malformazioni congenite gravi hanno mostrato risultati contrastanti. Alcuni studi non hanno evidenziato effetti dose-dipendenti, ma i dati del Registro Internazionale degli Antiepilettici e della Gravidanza (EURAP) hanno mostrato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di malformazioni congenite gravi con dosi di lamotrigina ≥ 325 mg/giorno rispetto a dosi < 325 mg/giorno (OR 1,68, IC 95% 1,01–2,80). Pertanto, se la terapia con lamotrigina è considerata necessaria durante la gravidanza, si raccomanda la dose terapeutica minima efficace.

La lamotrigina ha un debole effetto inibitorio sulla diidrofolato reduttasi. Poiché l’acido folico ha un effetto protettivo nei confronti del rischio di difetti del tubo neurale, si raccomanda l’assunzione di acido folico durante la pianificazione della gravidanza e nei primi stadi della gravidanza.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono influire sulla concentrazione di lamotrigina e/o sul suo effetto terapeutico. Sono stati segnalati cali della concentrazione plasmatica di lamotrigina durante la gravidanza, con potenziale rischio di perdita di controllo delle crisi. Dopo il parto, il livello di lamotrigina può aumentare rapidamente con rischio di reazioni avverse dose-dipendenti. Pertanto, la concentrazione sierica di lamotrigina deve essere monitorata prima, durante e dopo la gravidanza e subito dopo il parto.

Se necessario, la dose di lamotrigina deve essere modificata per mantenere la concentrazione sierica ai livelli precedenti la gravidanza o adattata in base allo stato clinico. Inoltre, si deve monitorare attentamente la comparsa di effetti indesiderati dose-dipendenti dopo il parto.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità embriofetale.

Allattamento

È stato segnalato che la lamotrigina passa nel latte materno a concentrazioni variabili, portando a livelli nei neonati pari al 50% di quelli materni. Pertanto, in alcuni neonati allattati al seno, il livello sierico di lamotrigina può raggiungere concentrazioni in grado di produrre un effetto farmacologico.

Deve essere valutato il rapporto tra il beneficio potenziale dell’allattamento e il rischio potenziale di reazioni avverse nel neonato. Se una donna in trattamento con lamotrigina decide di allattare, è necessario monitorare attentamente il neonato e osservare effetti indesiderati come sedazione, eruzioni cutanee e insufficiente aumento di peso.

Fertilità

Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti della lamotrigina sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Poiché la risposta a qualsiasi terapia con AED è individuale, i pazienti che assumono lamotrigina per il trattamento dell’epilessia devono consultare il proprio medico riguardo alle specifiche condizioni di guida in questi casi.

Non sono stati condotti studi sull’impatto sulla capacità di guidare veicoli o operare macchinari. Due studi su volontari hanno dimostrato che l’effetto della lamotrigina sulla motilità oculare fine, movimenti oculari, oscillazioni corporee ed effetti sedativi soggettivi non differisce da quello del placebo. Durante gli studi clinici con lamotrigina sono stati segnalati effetti indesiderati neurologici come vertigini e diplopia. Pertanto, i pazienti devono verificare come reagiscono alla terapia con lamotrigina prima di guidare veicoli o operare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Lanistor, compresse, deve essere deglutito intero, senza masticare né frantumare.

Se la dose calcolata di lamotrigina (ad esempio per il trattamento di bambini affetti da epilessia o di pazienti con alterata funzionalità epatica) non corrisponde a un numero intero di compresse, la dose da assumere deve corrispondere al numero intero di compresse immediatamente inferiore.

Se la dose calcolata di lamotrigina è inferiore a 25 mg, si devono utilizzare medicinali contenenti lamotrigina che permettano un dosaggio così ridotto.

Ripresa del trattamento

Il medico deve valutare attentamente la necessità di aumentare la dose fino alla dose di mantenimento quando si riprende l’assunzione di lamotrigina in pazienti che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo, poiché il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è associato a dosi iniziali elevate e a un aumento della dose superiore a quanto raccomandato (vedi sezione «Avvertenze speciali e istruzioni per l’uso»). Maggiore è l’intervallo di tempo trascorso dall’assunzione dell’ultima dose, maggiore attenzione va posta nell’aumentare nuovamente la dose fino a quella di mantenimento. Se l’intervallo dall’interruzione dell’assunzione di lamotrigina supera 5 emivite (vedi sezione «Farmacocinetica»), la dose del medicinale deve essere aumentata fino alla dose di mantenimento seguendo il consueto schema di titolazione.

Non è raccomandata la ripresa dell’assunzione di lamotrigina in pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eruzioni cutanee correlate al precedente trattamento con lamotrigina, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale del trattamento superi chiaramente il rischio.

Epilessia

Di seguito sono riportati i suggerimenti per l’aumento della dose e le dosi di mantenimento per adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni (vedi tabella 2), nonché per bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (vedi tabella 3). A causa del rischio di sviluppare eruzioni cutanee, non si devono superare la dose iniziale né la velocità raccomandata di aumento della dose (vedi sezione «Avvertenze speciali e istruzioni per l’uso»).

Nel caso di sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti o di aggiunta di altri farmaci antiepilettici o medicinali alle terapie contenenti lamotrigina, si deve tenere conto dell’eventuale impatto sulle farmacocinetica della lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 2

Schemi terapeutici raccomandati per l’epilessia negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni

Tabella 3

Bambini da 2 a 12 anni: schema terapeutico raccomandato per l'epilessia (dose giornaliera totale in mg/kg di peso corporeo/giorno)*

*Se il dosaggio calcolato di lamotrigina è inferiore a 25 mg, devono essere utilizzati medicinali contenenti lamotrigina che permettano tale dosaggio.

Per mantenere un dosaggio terapeutico adeguato, è necessario monitorare il peso corporeo del bambino e aggiustare il dosaggio in caso di variazione del peso. È molto probabile che i pazienti tra i 2 e i 6 anni di età richiedano un dosaggio di mantenimento prossimo al limite superiore del range raccomandato.

Se il controllo epilettico viene raggiunto mediante terapia aggiuntiva, la terapia concomitante con APM può essere sospesa, proseguendo con la monoterapia a base di lamotrigina.

Bambini di età inferiore a 2 anni

I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») sono limitati. Non esistono dati sull'uso di lamotrigina nei bambini di età inferiore a 1 mese. Pertanto, la lamotrigina non è raccomandata per l'uso nei bambini di età inferiore a 2 anni. Se, sulla base delle esigenze cliniche, si decide di iniziare una terapia con lamotrigina, vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Proprietà farmacocinetiche».

Bipolar disorder

Il dosaggio raccomandato di aumento e i dosaggi di mantenimento negli adulti di età pari o superiore a 18 anni sono riportati nelle tabelle seguenti. Lo schema di titolazione prevede l'aumento del dosaggio di lamotrigina fino al raggiungimento del dosaggio di mantenimento stabilizzante in 6 settimane (vedi tabella 4), dopo il quale altri farmaci psicotropi e/o APM possono essere sospesi se clinicamente appropriato (vedi tabella 5). Le strategie di aggiustamento del dosaggio in seguito alla co-somministrazione di altri farmaci psicotropi e/o APM sono riportate nella tabella 6. A causa del rischio di sviluppare eruzioni cutanee, il dosaggio iniziale e la velocità di aumento successivo non devono essere superati (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Tabella 4

Adulti (età ≥ 18 anni): schema raccomandato di aumento del dosaggio fino al raggiungimento del dosaggio di mantenimento stabilizzante giornaliero nel trattamento dei disturbi bipolari

* La dose di mantenimento stabilizzata target può variare in base alla risposta clinica.

Tabella 5

Adulti (dai 18 anni): dose giornaliera di mantenimento stabilizzata dopo la sospensione dei farmaci concomitanti per il trattamento dei disturbi bipolari

Dopo aver raggiunto la dose di mantenimento stabilizzata necessaria, gli altri farmaci psicotropi possono essere sospesi secondo gli schemi riportati di seguito.

* Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 400 mg/giorno.

Tabella 6

Adulti (dai 18 anni): aggiustamento della dose giornaliera in caso di associazione con altri farmaci nei pazienti con disturbo bipolare

Non esiste esperienza clinica relativa alla modifica della posologia di lamotrigina in caso di associazione con altri farmaci. Tuttavia, sulla base dei dati riguardanti le interazioni tra farmaci, possono essere raccomandati i seguenti schemi.

Sospensione di lamotrigina in pazienti con disturbo bipolare

Secondo i dati degli studi clinici, non è stata osservata un'aumentata frequenza, gravità o tipo di reazioni avverse dopo la sospensione rapida di lamotrigina rispetto al placebo. Pertanto, i pazienti possono interrompere l'assunzione di lamotrigina senza riduzione graduale della dose.

Bambini (età inferiore a 18 anni)

Lamotrigina non è raccomandata per l'uso in bambini con disturbo bipolare (età inferiore a 18 anni), poiché studi randomizzati di sospensione non hanno dimostrato una significativa efficacia e hanno evidenziato un aumento del rischio di ideazione suicidaria (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Proprietà d’uso»).

Raccomandazioni generali per il dosaggio di lamotrigina in gruppi di pazienti particolari

Donne che assumono contraccettivi ormonali

L'assunzione di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta il clearance di lamotrigina di circa due volte, portando a una riduzione dei livelli di lamotrigina. Dopo la titolazione, potrebbe essere necessario utilizzare dosi di mantenimento più elevate (quasi il doppio) per raggiungere la massima risposta terapeutica. Durante la settimana in cui il farmaco non viene assunto, si osserva un raddoppio dei livelli di lamotrigina. Reazioni avverse dose-dipendenti non possono essere escluse. Pertanto, si dovrebbe considerare l'uso di contraccettivi che non prevedano una settimana senza assunzione del farmaco come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Proprietà d’uso»).

Inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono induttori della glucuronizzazione

La dose di mantenimento di lamotrigina deve generalmente essere raddoppiata (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Proprietà d’uso»). Si raccomanda che, dall'inizio dell'assunzione di contraccettivi ormonali, la dose di lamotrigina venga aumentata di 50–100 mg/giorno ogni settimana, in base alla risposta clinica individuale. L'aumento della dose non dovrebbe superare questo livello, a meno che non sia clinicamente necessario.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l'inizio dell'assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina viene mantenuta. In donne che assumono contraccettivi ormonali con una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione di compresse), il monitoraggio del livello di lamotrigina nel siero dovrebbe essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo di assunzione delle compresse. Si dovrebbe considerare la possibilità di utilizzare contraccettivi che non prevedano una settimana senza assunzione di compresse come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Proprietà d’uso»).

Interruzione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono farmaci che inducono la glucuronizzazione di lamotrigina

La dose di mantenimento di lamotrigina deve generalmente essere ridotta del 50% (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Proprietà d’uso»). Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina di 50–100 mg a settimana (non più del 25% della dose giornaliera totale a settimana) per un periodo di 3 settimane, salvo diversa indicazione basata sulla risposta clinica individuale.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l'inizio dell'assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina viene mantenuta. In donne che desiderano interrompere l'assunzione di contraccettivi ormonali con una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione di compresse), il monitoraggio del livello di lamotrigina nel siero dovrebbe essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo di assunzione delle compresse. I campioni per la valutazione del livello di lamotrigina dopo l'interruzione permanente del contraccettivo non dovrebbero essere raccolti durante la prima settimana successiva all'interruzione.

Inizio della terapia con lamotrigina in donne che assumono già contraccettivi ormonali

L'aumento della dose deve seguire le raccomandazioni relative alla dose standard riportate nelle tabelle.

Inizio e interruzione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e assumono anche induttori della glucuronizzazione di lamotrigina

Non è necessario modificare la dose raccomandata di lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir

Non è necessario modificare la dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunto a una terapia esistente con atazanavir/ritonavir.

Ai pazienti che assumono già una dose di mantenimento di lamotrigina e non assumono induttori della glucuronizzazione, potrebbe essere necessario aumentare la dose di lamotrigina se viene aggiunto atazanavir/ritonavir, e ridurla in caso di interruzione di atazanavir/ritonavir.

Il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma dovrebbe essere effettuato prima e entro 2 settimane dall'inizio o dall'interruzione di atazanavir/ritonavir per determinare la necessità di aggiustamento della dose di lamotrigina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir

Non è necessario modificare la dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunta a una terapia esistente con lopinavir/ritonavir.

Ai pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e non assumono induttori della glucuronizzazione, potrebbe essere necessario aumentare la dose di lamotrigina se viene aggiunto lopinavir/ritonavir, e ridurla in caso di interruzione di lopinavir/ritonavir. Il monitoraggio di lamotrigina nel plasma dovrebbe essere effettuato prima e entro 2 settimane dall'inizio o dall'interruzione di lopinavir/ritonavir per determinare la necessità di aggiustamento della dose di lamotrigina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Non è necessario modificare la dose del farmaco secondo lo schema raccomandato. La farmacocinetica di lamotrigina in questo gruppo d'età non differisce significativamente da quella nei pazienti adulti di età inferiore a 65 anni (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

Va usata cautela nell'uso di lamotrigina nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la dose iniziale di lamotrigina deve essere stabilita in base ai farmaci concomitanti prescritti; una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con alterazioni significative della funzione renale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà d’uso»).

Insufficienza epatica

La dose iniziale, crescente e di mantenimento deve essere ridotta di circa il 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e del 75% nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Le dosi crescenti e di mantenimento devono essere aggiustate in base alla risposta clinica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Bambini

L'effetto di lamotrigina come monoterapia nel trattamento di bambini di età inferiore a 2 anni o come terapia aggiuntiva nel trattamento di bambini di età inferiore a 1 mese non è stato studiato. L'efficacia e la sicurezza di lamotrigina come terapia aggiuntiva per crisi parziali in bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni non sono state stabilite. Pertanto, il farmaco non è raccomandato per l'uso in questa fascia d'età.

Lamotrigina non è indicata per l'uso in bambini (età inferiore a 18 anni) con disturbo bipolare poiché l'efficacia del farmaco non è stata dimostrata e a causa del rischio aumentato di ideazione suicidaria (vedere la sezione «Proprietà d’uso»).

Sovradosaggio

Sintomi e segni

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto (con dosi da 10 a 20 volte superiori alle dosi terapeutiche massime), inclusi casi fatali. I sintomi del sovradosaggio comprendevano atassia, nistagmo, alterazione della coscienza, crisi epilettiche gravi e coma. Inoltre, nei pazienti con sovradosaggio sono stati osservati allungamento dell'intervallo QRS nell'elettrocardiogramma (ritardo della conduzione intraventricolare) e allungamento dell'intervallo QT. Un allargamento del complesso QRS superiore a 100 msec può essere associato a una tossicità più grave.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato per ricevere un'adeguata terapia di supporto. È necessario applicare una terapia diretta a ridurre l'assorbimento (carbone attivo), se necessario. Il trattamento successivo deve essere condotto in base alle indicazioni cliniche, tenendo conto dell'eventuale effetto sulla conduzione cardiaca (vedere la sezione «Proprietà d’uso»). L'uso di terapia lipidica endovenosa può essere considerato per il trattamento della cardiotoxicità non sufficientemente rispondente al bicarbonato di sodio. Non esiste esperienza sull'uso dell'emodialisi per il trattamento del sovradosaggio. In sei volontari con insufficienza renale, il 20% di lamotrigina è stato eliminato durante una sessione di emodialisi di 4 ore (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati per le indicazioni al trattamento dell'epilessia e dei disturbi bipolari, basati sui dati disponibili degli studi clinici controllati e su altre esperienze cliniche, sono riportati di seguito. Le categorie di frequenza sono state ottenute durante studi clinici controllati (monoterapia per epilessia (indicata con †) e disturbo bipolare (indicata con §)). Se le categorie di frequenza nei dati clinici degli studi sull'epilessia e sul disturbo bipolare differiscono, si applica la frequenza più bassa. In assenza di dati da studi clinici controllati, le categorie di frequenza sono state ottenute da altre esperienze cliniche.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune − eruzioni cutanee5†§; non comune – alopecia, reazioni di fotosensibilità; raro− eritema multiforme, sindrome di Stevens−Johnson§; molto raro − necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici2.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: molto raro − alterazioni ematologiche1 (che comprendono neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica e agranulocitosi), linfoistiocitosi emofagocitica (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»); frequenza non nota – linfadenopatia1, pseudolinfoma.

Disturbi del sistema immunitario: molto raro − sindrome da ipersensibilità2; frequenza non nota − ipogammaglobulinemia.

Disturbi psichiatrici: comune − aggressività, irritabilità; molto raro − tic (tic motori e/o fonici), allucinazioni e confusione mentale; frequenza non nota – incubi.

Disturbi del sistema nervoso: molto comune − cefalea§; comune − sonnolenza†§, insonnia†, capogiri†§, tremore†, stato d'ansia§; non comune − atassia†; raro – nistagmo†, meningite asettica (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»); molto raro – instabilità, disturbi del movimento, peggioramento della malattia di Parkinson3, effetti extrapiramidali, coreoatetosi†, aumento della frequenza delle crisi.

Disturbi della vista:non comune− diplopia†, visione offuscata†; raro – congiuntivite.

Disturbi gastrointestinali: comune − nausea†, vomito†, diarrea†, bocca secca§.

Disturbi epatobiliari: molto raro − aumento dei parametri dei test epatici funzionali, alterazione della funzionalità epatica4, insufficienza epatica.

Disturbi renali e urinari: frequenza non nota – nefrite tubulo-interstiziale, sindrome da nefrite tubulo-interstiziale con uveite.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – artralgia§; molto raro − reazioni di tipo lupus.

Disturbi generali: comune − affaticamento†, dolore§, dolore alla schiena§.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

1 Le alterazioni ematologiche e la linfadenopatia possono essere correlate o non correlate alla reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) o alla sindrome da ipersensibilità (vedere paragrafo «Avvertenze speciali» e «Disturbi del sistema immunitario»).

2 Sono state segnalate eruzioni cutanee come parte di questa sindrome, nota anche come DRESS. Questo stato è accompagnato da vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche e alterazioni della funzionalità epatica e renale. La sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e, in rari casi, può portare a coagulazione intravasale disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio, febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzioni cutanee. In caso di comparsa di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente valutato e, in assenza di altre cause, il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

3 Queste reazioni sono state osservate nella pratica clinica in altre condizioni cliniche.

È stato osservato che la lamotrigina può peggiorare i sintomi del parkinsonismo in pazienti con malattia di Parkinson, e sono state segnalate singole reazioni di effetti extrapiramidali e coreoatetosi in pazienti senza tale condizione.

4 L'alterazione della funzionalità epatica è solitamente associata a reazioni da ipersensibilità, ma sono stati descritti singoli casi senza sintomi evidenti di ipersensibilità.

5 Negli studi clinici su adulti, l'eruzione cutanea si è verificata nell'8–12% dei pazienti che assumevano lamotrigina e nel 5–6% di quelli che assumevano placebo. L'eruzione cutanea è stata la causa dell'interruzione del trattamento nel 2% dei pazienti. L'eruzione cutanea aveva un carattere maculopapulare, si manifestava più frequentemente entro otto settimane dall'inizio del trattamento e scompariva dopo l'interruzione della lamotrigina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»). Sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi potenzialmente letali, tra cui la sindrome di Stevens–Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Sebbene la maggior parte dei pazienti si riprenda dopo l'interruzione della lamotrigina, in alcuni pazienti rimangono cicatrici permanenti; in casi rari, questi sindromi hanno portato alla morte (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Il rischio generale di sviluppare un'eruzione cutanea sembra essere strettamente correlato a:

• dosi iniziali elevate di lamotrigina e superamento dello schema raccomandato di aumento della dose nel trattamento con lamotrigina (vedere paragrafo «Modalità e dosi di somministrazione»);
• assunzione concomitante di valproato (vedere paragrafo «Modalità e dosi di somministrazione»).

Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in trattamento a lungo termine con lamotrigina. Il meccanismo attraverso cui la lamotrigina influenza il metabolismo osseo non è stato chiarito.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 3 o 6 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.R.L. «GLEDFARM LTD».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriya, 54.

ISTRUZIONI

per l'uso medico del medicinale

LANISTOR

(LANISTOR®)

Composizione:

sostanza attiva: lamotrigina;

1 compressa contiene lamotrigina 25 mg, 50 mg, 100 mg;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido di tipo A, povidone, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, piatte, con bordi smussati, senza rivestimento, con impresso « » su un lato e lisce sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Lamotrigina.

Codice ATC N03A X09.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

I risultati degli studi farmacologici indicano che lamotrigina è un bloccante dei canali del sodio dipendente dal potenziale e dalla frequenza. Inibisce la ripetuta attivazione neuronale sostenuta e riduce il rilascio di glutammato (un neurotrasmettitore che svolge un ruolo chiave nell'insorgenza delle crisi epilettiche). È probabile che questo effetto sia alla base delle proprietà anticonvulsivanti della lamotrigina.

Tuttavia, i meccanismi responsabili dell'effetto terapeutico della lamotrigina nel disturbo bipolare non sono ancora completamente chiariti, anche se l'interazione con i canali del sodio dipendenti dal potenziale riveste un ruolo importante.

Farmacocinetica

Absorbimento

In assenza di un marcato metabolismo presistemico, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale.

Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta in circa 2,5 ore. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è leggermente prolungato se il farmaco viene assunto dopo un pasto, ma questo non influenza il livello di assorbimento. Esistono significative variazioni interindividuali nelle concentrazioni massime allo stato stazionario, tuttavia i valori individuali in un singolo paziente sono generalmente costanti.

Distribuzione

Circa il 55 % della dose del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. È poco probabile un effetto tossico dovuto allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche.

Il volume di distribuzione varia da 0,92 a 1,22 l/kg.

Biotrasformazione

È stato stabilito che l'enzima principale responsabile del metabolismo della lamotrigina è l'UDP-glucuroniltransferasi.

La lamotrigina può indurre in misura minima, dipendente dalla dose, il proprio metabolismo. Tuttavia, non è stato dimostrato un effetto del farmaco sulla farmacocinetica di altri anticonvulsivanti e i dati disponibili indicano che è improbabile un'interazione tra lamotrigina e altri medicinali metabolizzati dal citocromo P450.

Eliminazione

La clearance plasmatica teorica nei volontari sani è di circa 30 ml/min. L'eliminazione della lamotrigina avviene principalmente attraverso la formazione di un metabolita e successiva escrezione dell'analogo glucuronidato nell'urina. Meno del 10 % della dose viene escreto immodificato nelle urine. Solo il 2 % della lamotrigina metabolizzata viene eliminato attraverso l'intestino. La clearance e il tempo di emivita non dipendono dalla dose. Il tempo di emivita teorico nel plasma nei volontari sani è di circa 33 ore (da 14 a 103 ore). In uno studio condotto su pazienti con sindrome di Gilbert, la clearance teorica media in questi soggetti era inferiore del 32 % rispetto al gruppo di controllo, ma comunque entro l'intervallo definito per il campione generale di pazienti.

Il tempo di emivita della lamotrigina dipende significativamente dai farmaci co-somministrati. Il tempo di emivita medio può ridursi di circa 14 ore quando la lamotrigina viene assunta contemporaneamente ad induttori della glucuronizzazione come carbamazepina e fenitoina, oppure aumentare di circa 70 ore quando assunta contemporaneamente esclusivamente a valproato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Linearità

Fino alla dose massima studiata di 450 mg, la farmacocinetica della lamotrigina ha mostrato un andamento lineare.

Popolazioni speciali

Bambini

La clearance, rapportata al peso corporeo, è più elevata nei bambini rispetto agli adulti ed è massima nei bambini di età inferiore a 5 anni. Il tempo di emivita della lamotrigina nei bambini è generalmente più breve rispetto agli adulti, con un valore medio di circa 7 ore quando assunta contemporaneamente ad induttori enzimatici come carbamazepina e fenitoina, e un aumento del valore medio a un intervallo tra 45 e 50 ore quando assunta contemporaneamente esclusivamente a valproato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini di età compresa tra 2 e 26 mesi

In 143 pazienti di età compresa tra 2 e 26 mesi, con peso corporeo compreso tra 3 e 16 kg, dopo somministrazione orale di dosi equivalenti per chilogrammo di peso corporeo, è stata osservata una clearance inferiore rispetto ai bambini di età superiore a 2 anni con peso corporeo simile. Il tempo medio di emivita nei bambini di età inferiore a 26 mesi è stato di 23 ore con terapia induttrice enzimatica, di 136 ore con assunzione contemporanea di valproato e di 38 ore in assenza di farmaci inibitori o induttori enzimatici. La variabilità interindividuale della clearance con dosi orali nei pazienti di età compresa tra 2 e 26 mesi è stata elevata (47 %). Le concentrazioni sieriche previste nei pazienti di questo gruppo d'età erano entro i limiti osservati nel gruppo più anziano, anche se nei pazienti con peso corporeo inferiore a 10 kg alcuni presentavano concentrazioni massime più elevate.

Pazienti anziani

I risultati dell'analisi farmacocinetica condotta su gruppi di pazienti, comprendente sia pazienti anziani che giovani con epilessia partecipanti a uno stesso studio, hanno mostrato che la clearance della lamotrigina non è cambiata in modo clinicamente rilevante. Dopo dosi singole, la clearance apparente è diminuita del 12 %, passando da 35 ml/min/kg a 20 anni a 31 ml/min/kg a 70 anni. La riduzione dopo 48 settimane di trattamento è stata del 10 %, da 41 a 37 ml/min tra il gruppo giovane e quello anziano. Inoltre, la farmacocinetica della lamotrigina è stata studiata in 12 volontari sani anziani ai quali è stata somministrata una dose singola di 150 mg. Il valore medio della clearance nei pazienti anziani (0,39 ml/min/kg) rientra nell'intervallo medio di clearance (da 0,31 a 0,65 ml/min/kg) ottenuto in 9 studi condotti su pazienti adulti non anziani dopo somministrazione di una dose singola compresa tra 30 e 450 mg.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

A 12 volontari con compromissione cronica della funzionalità renale e a 6 pazienti in emodialisi è stata somministrata una singola dose di 100 mg di lamotrigina. I valori medi di CL/F sono stati 0,42 ml/min/kg (compromissione cronica della funzionalità renale), 0,33 ml/min/kg (intervallo tra le sedute di emodialisi) e 1,57 ml/min/kg (durante emodialisi), rispetto a 0,58 ml/min/kg nei volontari sani. Il tempo medio di emivita nel plasma è stato di 42,9 ore (compromissione cronica della funzionalità renale), 57,4 ore (intervallo tra le sedute di emodialisi) e 13,0 ore (durante emodialisi), rispetto a 26,2 ore nei volontari sani. Mediamente, circa il 20 % (da 5,6 a 35,1) della quantità corporea totale di lamotrigina veniva eliminata durante una seduta di emodialisi di quattro ore. Per questo gruppo di pazienti, la determinazione della dose iniziale di lamotrigina deve basarsi sul regime terapeutico degli antiepilettici; una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con grave compromissione renale (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Uno studio farmacocinetico con dose singola è stato condotto su 24 pazienti con diversi gradi di compromissione epatica e 12 volontari sani del gruppo di controllo. Il valore medio della clearance apparente della lamotrigina è stato di 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg e 0,10 ml/min/kg nei pazienti con grado A, B e C (secondo la classificazione di Child-Pugh) di compromissione epatica, rispettivamente, rispetto a 0,34 ml/min/kg nei volontari sani del gruppo di controllo. La dose iniziale, la dose di aumento e la dose di mantenimento nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o grave devono essere ridotte (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia Adulti e bambini a partire da 13 anni

Terapia aggiuntiva o monoterapia nei crisi parziali e generalizzati dell'epilessia, inclusi i crisi tonico-clonici.

Crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut. Il lamotrigina deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva, ma nel sindrome di Lennox-Gastaut può essere prescritto come farmaco antiepilettico (FAE) iniziale.

Bambini da 2 a 12 anni

Terapia aggiuntiva nei crisi parziali e generalizzati dell'epilessia, inclusi i crisi tonico-clonici e i crisi associati al sindrome di Lennox-Gastaut.

Monoterapia nelle assenze tipiche.

Disturbo bipolare

Adulti (a partire da 18 anni)

Prevenzione degli episodi depressivi in pazienti con disturbo bipolare di tipo I, prevalentemente affetti da episodi depressivi.

Lamitor non è indicato per il trattamento d'urgenza di episodi maniacali o depressivi.

Controindicazioni.

Il medicinale Lanistor è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità alla lamotrigina o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

È stato stabilito che l'uridina 5’-difosfo (UDP)-glucuronil transferasi (UGT) è l'enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. Pertanto, i farmaci che inducono o inibiscono la glucuronizzazione possono influenzare la clearance apparente della lamotrigina. Gli induttori enzimatici del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) di intensità forte o moderata, noti per indurre l'UGT, possono inoltre aumentare il metabolismo della lamotrigina.

Non vi sono evidenze che la lamotrigina possa causare una stimolazione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi del citocromo P450. La lamotrigina può indurre il proprio metabolismo, ma tale effetto è moderato e non ha conseguenze cliniche rilevanti.

I farmaci che hanno dimostrato un effetto clinico significativo sulla concentrazione della lamotrigina sono riportati nella tabella 1. Raccomandazioni specifiche sul dosaggio di questi medicinali sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Inoltre, nella tabella 1 sono elencati i farmaci che hanno mostrato di avere un impatto minimo o nullo sulla concentrazione della lamotrigina. Generalmente, non ci si aspetta che l'uso concomitante di tali farmaci abbia un effetto clinico rilevante. Tuttavia, si deve avvertire i pazienti con epilessia, il cui stato patologico è particolarmente sensibile alle fluttuazioni della concentrazione di lamotrigina.

Tabella 1

Effetto di altri medicinali sulla concentrazione di lamotrigina

*Per informazioni dettagliate sul dosaggio, vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali sul dosaggio per gruppi di pazienti particolari» nella sezione «Posologia e modo di somministrazione». Per indicazioni sul dosaggio nelle donne che assumono contraccettivi ormonali, vedere il paragrafo «Contraccettivi ormonali» nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Interazione con i farmaci antiepilettici (FAE)

Il valproato, inibendo la glucuronizzazione della lamotrigina, riduce il suo metabolismo e aumenta il tempo di dimezzamento medio di circa due volte. Nei pazienti che ricevono una terapia concomitante a base di valproato, si deve utilizzare uno schema terapeutico appropriato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Alcuni FAE (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primidone), che inducono gli enzimi del citocromo P450, inducono anche gli UGT e quindi accelerano il metabolismo della lamotrigina. Nei pazienti che ricevono una terapia concomitante a base di fenitoina, carbamazepina, fenobarbitone o primidone, si deve utilizzare uno schema terapeutico appropriato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sono stati riportati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi capogiri, atassia, diplopia, offuscamento della vista e nausea, nei pazienti che assumevano carbamazepina contemporaneamente alla lamotrigina. Tali reazioni di solito scompaiono riducendo la dose di carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato nello studio della lamotrigina con osscarbazepina in volontari sani adulti, ma la riduzione della dose non è stata studiata.

Sono stati riportati in letteratura casi di riduzione dei livelli di lamotrigina quando somministrata in combinazione con osscarbazepina. Tuttavia, in uno studio condotto su volontari sani adulti che assumevano una dose di lamotrigina di 200 mg e una dose di osscarbazepina di 1200 mg, si è osservato che l'osscarbazepina non alterava il metabolismo della lamotrigina e che la lamotrigina non alterava il metabolismo dell'osscarbazepina. Pertanto, nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con osscarbazepina, si deve utilizzare lo schema terapeutico per la lamotrigina come terapia aggiuntiva senza valproato e senza induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In uno studio su volontari sani, è stato osservato che la somministrazione concomitante di felbamato alla dose di 1200 mg due volte al giorno e lamotrigina alla dose di 100 mg due volte al giorno per 10 giorni non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di quest'ultima.

In base ai dati di un'analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che assumevano lamotrigina con o senza gabapentin, si è osservato che il gabapentin non modifica la clearance basale della lamotrigina.

L'eventuale interazione farmacologica tra levetiracetam e lamotrigina è stata studiata valutando i livelli sierici di entrambi i farmaci durante studi clinici controllati con placebo. Secondo questi dati, le due sostanze non alterano la farmacocinetica l'una dell'altra.

La concentrazione plasmatica stazionaria della lamotrigina non cambia con la somministrazione concomitante di pregabalin (200 mg tre volte al giorno). Non vi è alcuna interazione farmacocinetica tra lamotrigina e pregabalin.

Il topiramato non influenza la concentrazione plasmatica della lamotrigina. L'assunzione di lamotrigina aumenta la concentrazione di topiramato del 15 %.

In base ai dati di uno studio, la somministrazione concomitante di zonisamide (200-400 mg/giorno) e lamotrigina (150-500 mg/giorno) per 35 giorni nel trattamento dell'epilessia non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina.

La concentrazione plasmatica della lamotrigina non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di lacazamide (200 mg/giorno, 400 mg/giorno o 600 mg/giorno) in studi clinici controllati con placebo in pazienti con crisi parziali.

In un'analisi combinata dei dati di tre studi clinici controllati con placebo che hanno esaminato l'aggiunta concomitante di perampanel in pazienti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, la dose più alta studiata di perampanel (12 mg/giorno) ha aumentato la clearance della lamotrigina di meno del 10 %.

Sebbene siano stati descritti casi di variazione della concentrazione plasmatica di altri FAE, studi controllati hanno dimostrato che la lamotrigina non influenza la concentrazione plasmatica degli altri FAE concomitanti. Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina non sposta altri FAE dal loro legame con le proteine plasmatiche.

Interazione con altre sostanze psicotrope

Quando 100 mg/giorno di lamotrigina e 2 g di gluconato di litio anidro, somministrati due volte al giorno per 6 giorni, sono stati assunti da 20 pazienti, la farmacocinetica del litio non è cambiata.

Dosi orali ripetute di bupropione non hanno avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina in uno studio su 12 pazienti e hanno causato solo un lieve aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo del glucuronide della lamotrigina.

In uno studio su volontari sani adulti, 15 mg di olanzapina hanno ridotto in media del 24 % e del 20 % rispettivamente l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la Cmax plasmatica della lamotrigina. 200 mg di lamotrigina non influenzano la farmacocinetica dell'olanzapina.

Dosi orali ripetute di lamotrigina da 400 mg/giorno non hanno causato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del risperidone quando somministrata in dose singola di 2 mg in studi con 14 volontari sani adulti. Con la somministrazione concomitante di 2 mg di risperidone e lamotrigina, 12 su 14 volontari hanno riferito sonnolenza, rispetto a 1 su 20 volontari con risperidone da solo. Nessun caso di sonnolenza è stato osservato con la sola lamotrigina.

In uno studio clinico con 18 adulti con disturbo bipolare che assumevano lamotrigina (100–400 mg/giorno), le dosi di aripiprazolo sono state aumentate da 10 mg/giorno a 30 mg/giorno per 7 giorni e poi mantenute per altri 7 giorni. Nel complesso, si è osservata una riduzione di circa il 10 % dell'AUC e della Cmax della lamotrigina.

Esperimenti in vitro hanno mostrato che la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il 2-N-glucuronide, è influenzata in modo minimo da amitriptilina, bupropione, clonazepam, haloperidolo o lorazepam. Questi esperimenti hanno anche dimostrato che il metabolismo della lamotrigina non è inibito da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Sulla base dello studio del metabolismo del bufuralolo nelle microsomi epatici umani, si può concludere che la lamotrigina non riduce la clearance di farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP2D6.

Interazione con contraccettivi ormonali

Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina

In uno studio con 16 donne volontarie che assumevano una compressa contenente «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg», è stato osservato un aumento dell'eliminazione della lamotrigina di circa due volte, con conseguente riduzione dell'AUC e della Cmax della lamotrigina in media del 52 % e del 39 % rispettivamente. Durante l'interruzione settimanale del contraccettivo (cosiddetta settimana senza contraccettivo), la concentrazione di lamotrigina nel siero aumentava progressivamente, raggiungendo un livello circa due volte superiore rispetto a quando i farmaci erano assunti contemporaneamente (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non è necessario modificare le dosi raccomandate di lamotrigina esclusivamente a causa dell'uso di contraccettivi ormonali, ma la dose di mantenimento di lamotrigina può essere aumentata o ridotta nella maggior parte dei casi all'inizio o alla sospensione dell'assunzione di contraccettivi ormonali (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali

In base ai dati di studi, una dose costante di lamotrigina di 300 mg non ha influenzato la farmacocinetica dell'etinilestradiolo, componente di un contraccettivo orale combinato, in 16 donne volontarie. È stato osservato un lieve aumento costante dell'eliminazione del levonorgestrel, che ha causato una riduzione dell'AUC e della Cmax del levonorgestrel in media del 19 % e del 12 % rispettivamente. Le misurazioni dei livelli sierici dell'ormone follicolo-stimolante e dell'ormone luteinizzante e dell'estradolo durante lo studio hanno mostrato una soppressione dell'attività ormonale ovarica in alcune donne, sebbene le misurazioni del livello sierico di progesterone abbiano mostrato che non vi era alcun segno ormonale di ovulazione in nessuna delle 16 donne. L'effetto delle variazioni dei livelli sierici di FSH e LH e del lieve aumento dell'eliminazione del levonorgestrel sull'attività ovulatoria ovarica non è noto (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L'effetto della lamotrigina a dosi superiori a 300 mg/giorno non è stato studiato. Non sono stati condotti studi nemmeno su altri contraccettivi ormonali.

Interazione con altri medicinali

In uno studio con 10 volontari maschi che assumevano rifampicina, si è osservato un aumento dell'eliminazione e una riduzione del tempo di dimezzamento della lamotrigina a causa dell'induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronizzazione. Nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con rifampicina, si deve seguire lo schema terapeutico raccomandato per il trattamento con lamotrigina e induttori della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In base ai dati di studi condotti su volontari sani, il lopinavir/ritonavir riduce di circa due volte la concentrazione plasmatica della lamotrigina mediante induzione della glucuronizzazione. Nei pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir, si deve seguire lo schema terapeutico raccomandato per l'uso della lamotrigina con induttori della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In base ai dati di studi su volontari sani adulti, la somministrazione di atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) per 9 giorni ha ridotto in media del 32 % e del 6 % rispettivamente l'AUC e la Cmax della lamotrigina nel plasma (dose singola di 100 mg). Nei pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir, si deve seguire lo schema posologico appropriato per la lamotrigina (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In base ai dati di studi su volontari sani, la somministrazione di paracetamolo alla dose di 1 g (4 volte al giorno) riduceva in media del 20 % e del 25 % rispettivamente l'AUC e la concentrazione minima (Cmin) della lamotrigina nel plasma.

È noto da studi in vitro che la lamotrigina, e non il metabolita N(2)-glucuronide, è un inibitore del trasportatore organico 2 (OCT2) a concentrazioni potenzialmente clinicamente rilevanti. Questi dati dimostrano che la lamotrigina è un inibitore dell'OCT2 con un valore di IC50 di 53,8 µM. La somministrazione concomitante di lamotrigina con farmaci eliminati dai reni che sono substrati dell'OCT2 (ad esempio, metformina, gabapentin e vareniclina) può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di questi farmaci.

Il significato clinico di questo effetto non è chiaramente definito, tuttavia si raccomanda cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente questi farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni cutanee

Nei primi 8 settimane di trattamento con lamotrigina possono manifestarsi reazioni cutanee sotto forma di eruzioni. Nella maggior parte dei casi, le eruzioni sono di intensità moderata e si risolvono senza trattamento; tuttavia, sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi che hanno richiesto ricovero ospedaliero e interruzione della terapia con lamotrigina. Tra queste rientrano eruzioni potenzialmente letali come la sindrome di Stevens-Johnson (SSD), la necrolisi epidermica tossica (NET) e la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), noto anche come sindrome da ipersensibilità (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Negli adulti partecipanti a studi clinici che hanno seguito le attuali raccomandazioni posologiche per lamotrigina, l'incidenza di eruzioni cutanee gravi è di circa 1 caso su 500 pazienti con epilessia. Circa la metà di questi casi è stato diagnosticato come sindrome di Stevens-Johnson (1 caso su 1000). Nei pazienti con disturbi bipolari, l'incidenza di eruzioni cutanee gravi è di circa 1 caso su 1000.

Nei bambini, il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è maggiore rispetto agli adulti.

Dati provenienti da studi sull'uso di lamotrigina indicano che l'incidenza di eruzioni che richiedono ricovero ospedaliero nei bambini varia da 1 caso su 300 a 1 caso su 100 pazienti.

Nei bambini, i primi segni di eruzioni cutanee possono essere erroneamente interpretati come infezione; pertanto, i medici devono tenere in considerazione la possibilità di una reazione avversa al farmaco nei bambini che sviluppano eruzioni e febbre entro le prime 8 settimane di terapia.

Il rischio generale di sviluppare eruzioni cutanee sembra fortemente correlato a dosi iniziali elevate di lamotrigina, a un superamento della dose raccomandata durante il titolazione, e all'uso concomitante di acido valproico (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

La lamotrigina deve essere prescritta con cautela ai pazienti con anamnesi di allergia o eruzioni cutanee a seguito di altri farmaci antiepilettici (FAE), poiché l'incidenza di eruzioni moderate dopo trattamento con lamotrigina in questo gruppo di pazienti è stata tre volte superiore rispetto ai pazienti senza tale anamnesi.

L'allele HLA-B*1502 in persone di origine asiatica (soprattutto cinese e tailandese) è associato al rischio di sviluppare SSD/NET con l'uso di lamotrigina. Se il test per l'allele HLA-B*1502 risulta positivo, la decisione di utilizzare lamotrigina deve essere attentamente valutata.

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente (sia adulto che bambino) deve essere immediatamente visitato e la lamotrigina deve essere interrotta se non vi sono prove che l'eruzione non sia correlata al farmaco. Non è raccomandato riprendere il trattamento con lamotrigina dopo un'interruzione dovuta a eruzioni cutanee in seguito a un precedente trattamento con lamotrigina. In tali casi, la decisione di ripetere la somministrazione del farmaco deve considerare attentamente il beneficio atteso rispetto al rischio potenziale.

La lamotrigina non deve essere riassunta ai pazienti che hanno sviluppato SSD, NET o DRESS in seguito al suo uso.

Sono state inoltre segnalate eruzioni cutanee come parte della sindrome DRESS (nota anche come sindrome da ipersensibilità). Questa condizione è accompagnata da vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche, disfunzione epatica o renale e meningite asettica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e raramente può portare a coagulazione intravasale disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i segni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzioni cutanee. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente visitato e, in assenza di altre cause, la lamotrigina deve essere interrotta. Nella maggior parte dei casi, la meningite asettica si risolve dopo l'interruzione del farmaco, ma in alcuni casi può ripresentarsi con la ripresa della lamotrigina. La ripetuta assunzione di lamotrigina provoca un rapido ritorno dei sintomi, spesso con maggiore gravità. La lamotrigina non deve essere riassunta ai pazienti nei quali era stata precedentemente interrotta a causa di meningite asettica.

Sono stati inoltre segnalati casi di fotosensibilità associati all'uso di lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, la reazione si è verificata con dosi elevate (400 mg o più), dopo un aumento di dose o una titolazione rapida. Se un paziente con segni di fotosensibilità (ad esempio scottature solari gravi) sospetta una reazione legata alla lamotrigina, si deve considerare l'interruzione del trattamento. Se la prosecuzione della terapia con lamotrigina è clinicamente giustificata, si deve raccomandare al paziente di evitare l'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta artificiale e di adottare misure protettive (ad esempio indossare abbigliamento protettivo e utilizzare prodotti solari).

Emofagocitosi linfogistiocitaria (HLH)

Sono stati segnalati casi di HLH in pazienti in trattamento con lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'HLH si caratterizza per sintomi clinici come febbre, eruzioni cutanee, sintomi neurologici, epatosplenomegalia, linfadenopatia, citopenia, aumento della ferritina sierica, ipertrigliceridemia e alterazioni della funzione epatica e della coagulazione. I sintomi si manifestano generalmente entro 4 settimane dall'inizio del trattamento. L'HLH può essere potenzialmente letale.

I pazienti devono essere informati sui sintomi associati all'HLH e devono essere incoraggiati a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con lamotrigina.

I pazienti che sviluppano questi segni e sintomi devono essere immediatamente visitati e deve essere presa in considerazione la diagnosi di HLH. La terapia con lamotrigina deve essere immediatamente interrotta se non viene identificata un’altra causa dei sintomi.

Peggioramento clinico e rischio suicidario

Durante il trattamento con farmaci antiepilettici (FAE) per diverse indicazioni, inclusa l'epilessia, sono stati segnalati pensieri e comportamenti suicidari.

Un'analisi meticolosa di studi clinici randomizzati controllati con placebo che includevano farmaci antiepilettici, tra cui lamotrigina, ha dimostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto, ma i dati disponibili non escludono che l'uso di lamotrigina possa contribuire a tale aumento.

Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidari. In caso di comparsa di tali segni, il paziente e chi si prende cura di lui devono cercare immediatamente assistenza medica.

Nei pazienti con disturbi bipolari, i sintomi depressivi possono peggiorare e/o possono manifestarsi pensieri suicidari, indipendentemente dall'uso di farmaci per il disturbo bipolare, inclusa la lamotrigina. Pertanto, i pazienti in trattamento con lamotrigina per disturbi bipolari devono essere attentamente monitorati per peggioramenti clinici (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e comportamenti suicidari, specialmente all'inizio del trattamento o durante modifiche della dose. Alcuni pazienti, in particolare quelli con anamnesi di comportamenti o pensieri suicidari, giovani adulti e coloro che hanno mostrato forti tendenze suicidarie prima del trattamento, possono avere un rischio maggiore di pensieri o tentativi suicidari, richiedendo un'osservazione particolarmente attenta durante il trattamento.

In tali casi, si deve valutare la situazione e apportare modifiche al regime terapeutico, che possono includere l'interruzione del trattamento in pazienti con peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e/o pensieri/comportamenti suicidari, specialmente se questi sintomi sono gravi, insorgono improvvisamente e non fanno parte dei sintomi preesistenti.

Contraccettivi ormonali

Effetto dei contraccettivi ormonali sull'efficacia della lamotrigina

La combinazione «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg» aumenta l'eliminazione della lamotrigina di circa due volte, riducendo così i livelli plasmatici di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La riduzione dei livelli di lamotrigina è associata a perdita di controllo delle crisi. Dopo la titolazione della dose, nella maggior parte dei casi saranno necessarie dosi di mantenimento più elevate (quasi il doppio) per raggiungere la massima risposta terapeutica. Al termine del trattamento con contraccettivi ormonali, il clearance della lamotrigina può dimezzarsi. L'aumento della concentrazione di lamotrigina può essere associato a effetti indesiderati dose-dipendenti. I pazienti devono essere monitorati in questo senso.

In donne che non assumono già farmaci induttori della glucuronizzazione della lamotrigina e che utilizzano contraccettivi ormonali con una pausa settimanale tra i cicli (cosiddetta "settimana senza contraccettivo"), può verificarsi un aumento temporaneo e graduale dei livelli di lamotrigina durante la settimana di pausa (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Le fluttuazioni dei livelli di lamotrigina in questa situazione possono essere associate a effetti indesiderati. Pertanto, si deve considerare l'uso di metodi contraccettivi che non prevedano una "settimana senza contraccettivo" come terapia di prima linea (ad esempio, uso continuo di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali).

Non sono state studiate interazioni tra altri contraccettivi orali o terapie ormonali sostitutive e lamotrigina, ma potrebbero influenzare in modo simile le proprietà farmacocinetiche della lamotrigina.

Effetto della lamotrigina sull'efficacia dei contraccettivi ormonali

Uno studio clinico sull'interazione condotto su 16 volontari sani ha rilevato un lieve aumento dell'eliminazione del levonorgestrel e variazioni nei livelli sierici degli ormoni follicolo-stimolante e luteinizzante quando la lamotrigina è stata assunta insieme a contraccettivi ormonali (combinazione «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg») (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'impatto di queste variazioni sull'ovulazione non è noto. Tuttavia, non si può escludere che in alcuni pazienti che assumono contemporaneamente lamotrigina e contraccettivi ormonali, tali variazioni possano ridurre l'efficacia di questi ultimi. I pazienti devono quindi segnalare tempestivamente eventuali cambiamenti nel ciclo mestruale, come sanguinamenti improvvisi.

Dihidrofolato reduttasi

La lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi; pertanto, con un uso prolungato, potrebbe influenzare il metabolismo dei folati (vedi sezione «Gravidanza e allattamento»). Tuttavia, con un uso prolungato di lamotrigina, non sono state osservate alterazioni significative dei livelli di emoglobina, volume corpuscolare medio, concentrazione di folati nel siero e nei globuli rossi entro 1 anno, né della concentrazione di folati nei globuli rossi entro 5 anni.

Disfunzione renale

Negli studi con dose singola in pazienti con insufficienza renale terminale, la concentrazione plasmatica di lamotrigina non è sostanzialmente cambiata. Tuttavia, è possibile un'accumulazione del metabolita glucuronidato. Pertanto, si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con compromissione renale.

Pazienti che assumono altri farmaci contenenti lamotrigina

Il medicinale Lanistor non deve essere somministrato a pazienti già in trattamento con qualsiasi altro farmaco contenente lamotrigina senza consultazione medica.

Alterazioni ECG simili alla sindrome di Brugada e altre aritmie e anomalie di conduzione

Sono stati segnalati sviluppo di anomalie aritmogene ST-T e tipiche alterazioni ECG simili alla sindrome di Brugada in pazienti trattati con lamotrigina.

Dati in vitro indicano che la lamotrigina può potenzialmente rallentare la conduzione ventricolare (allargamento del QRS) e indurre aritmie a concentrazioni terapeuticamente rilevanti in pazienti con malattie cardiache. La lamotrigina agisce come un antiaritmico di classe IB con un potenziale rischio di aritmie gravi o letali. L'uso concomitante di altri bloccanti dei canali del sodio può aumentare ulteriormente questi rischi. A dosi terapeutiche fino a 400 mg/giorno, la lamotrigina non ha rallentato la conduzione ventricolare (allargamento del QRS) né ha prolungato l'intervallo QT in volontari sani in uno studio specifico sul QT. L'uso di lamotrigina deve essere attentamente valutato in pazienti con malattie cardiache strutturali o funzionali clinicamente rilevanti, come la sindrome di Brugada o altre canalopatie cardiache, insufficienza cardiaca, malattia coronarica, blocco cardiaco o aritmie ventricolari. Se l'uso di lamotrigina è clinicamente giustificato in questi pazienti, si deve consultare un cardiologo prima dell'inizio del trattamento.

Sviluppo nei bambini

Non sono disponibili dati sull'effetto della lamotrigina sulla crescita, maturazione sessuale e sviluppo delle funzioni cognitive, emotive e comportamentali nei bambini.

Precauzioni nell'epilessia

L'interruzione improvvisa della lamotrigina, come per altri FAE, può provocare un aumento della frequenza delle crisi. A meno che lo stato del paziente non richieda un'interruzione immediata (ad esempio, in caso di eruzioni cutanee), la dose di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente per un periodo di almeno 2 settimane.

Dalla letteratura, crisi epilettiche gravi, inclusa lo stato epilettico, possono causare rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e sindrome da coagulazione intravasale disseminata, talvolta con esito fatale. Casi simili possono verificarsi anche durante il trattamento con lamotrigina.

Può verificarsi un peggioramento clinico significativo con aumento della frequenza delle crisi anziché un miglioramento. Nei pazienti con più di un tipo di crisi, il miglioramento del controllo di un tipo di crisi deve essere attentamente bilanciato rispetto al peggioramento di un altro tipo.

Il trattamento con lamotrigina può aggravare le crisi miocloniche.

Esistono dati che indicano che la risposta alla lamotrigina in combinazione con induttori enzimatici è inferiore rispetto alla monoterapia con lamotrigina senza induttori. La causa di ciò non è nota.

Nel trattamento di bambini con assenze tipiche, il beneficio non si verifica in tutti i pazienti.

Precauzioni nei disturbi bipolari

Bambini e adolescenti fino a 18 anni

Il trattamento con antidepressivi è associato a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari in bambini e adolescenti con disturbo depressivo maggiore e altri disturbi psichiatrici.

Componenti non attivi

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Rischi associati all'uso di FAE in generale

Le donne in età fertile devono consultare il medico. Durante la pianificazione della gravidanza, la necessità di trattamento con FAE deve essere rivalutata. Le donne con epilessia in trattamento devono evitare l'interruzione improvvisa della terapia antiepilettica, poiché ciò potrebbe causare un peggioramento delle crisi con conseguenze gravi sia per la madre che per il feto.

Si deve preferire la monoterapia, poiché la terapia combinata con FAE aumenta il rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei FAE utilizzati.

Rischi associati all'uso di lamotrigina

Gravidanza

Un ampio numero di dati epidemiologici provenienti da oltre 12.700 donne in gravidanza trattate con lamotrigina in monoterapia, di cui oltre 9.100 trattate nel primo trimestre, non indica che la terapia con lamotrigina alle dosi di mantenimento sia associata a un aumento del rischio di gravi malformazioni congenite.

Studi sull'effetto di dosi superiori alla dose di mantenimento abituale di 100–200 mg/die sul rischio di malformazioni congenite gravi hanno mostrato risultati contrastanti. Alcuni studi non hanno evidenziato effetti dose-dipendenti, ma i dati del Registro Internazionale sui Farmaci Antiepilettici e la Gravidanza (EURAP) hanno mostrato un aumento statisticamente significativo della frequenza di malformazioni congenite gravi con dosi di lamotrigina ≥ 325 mg/die rispetto a dosi < 325 mg/die (OR 1,68, IC 95% 1,01–2,80). Pertanto, se il trattamento con lamotrigina è considerato necessario durante la gravidanza, si raccomanda la dose terapeutica minima possibile.

La lamotrigina ha un debole effetto inibitorio sulla diidrofolato reduttasi. Poiché l'acido folico ha un effetto protettivo contro il rischio di difetti del tubo neurale, si raccomanda l'assunzione di acido folico durante la pianificazione della gravidanza e nei primi stadi della gravidanza.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono influenzare la concentrazione di lamotrigina e/o il suo effetto terapeutico. Sono stati segnalati cali della concentrazione plasmatica di lamotrigina durante la gravidanza, con potenziale rischio di perdita di controllo delle crisi. Dopo il parto, i livelli di lamotrigina possono aumentare rapidamente con rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti. Pertanto, la concentrazione di lamotrigina nel siero deve essere monitorata prima, durante e dopo la gravidanza, nonché subito dopo il parto.

Se necessario, la dose di lamotrigina deve essere modificata per mantenere la concentrazione sierica ai livelli pre-gravidanza o adattata in base allo stato clinico. Inoltre, si deve monitorare attentamente la comparsa di effetti indesiderati dose-dipendenti dopo il parto.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale.

Allattamento

È stato segnalato che la lamotrigina passa nel latte materno a concentrazioni variabili, portando a livelli nei neonati pari fino al 50% di quelli materni. Pertanto, in alcuni neonati allattati al seno, i livelli sierici di lamotrigina possono raggiungere concentrazioni in grado di produrre un effetto farmacologico.

Si deve valutare attentamente il beneficio potenziale dell’allattamento rispetto al rischio di reazioni avverse nel neonato. Se una donna in trattamento con lamotrigina decide di allattare, il neonato deve essere attentamente monitorato per effetti indesiderati come sedazione, eruzioni cutanee e insufficiente aumento di peso.

Fertilità

Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti della lamotrigina sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Poiché la risposta a qualsiasi terapia con FAE è individuale, i pazienti che assumono lamotrigina per il trattamento dell'epilessia devono consultare il proprio medico riguardo alla guida di autoveicoli in tali situazioni.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Due studi su volontari hanno dimostrato che l'effetto della lamotrigina sulla motilità oculare fine, movimenti oculari, oscillazioni corporee ed effetti sedativi soggettivi non differisce dal placebo. Durante gli studi clinici con lamotrigina sono stati riportati effetti indesiderati neurologici come vertigini e diplopia. Pertanto, i pazienti devono verificare come reagiscono al trattamento con lamotrigina prima di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia.

Lanistor, compresse, devono essere deglutite intere, senza masticare né frantumare.

Se la dose calcolata di lamotrigina (ad esempio per il trattamento di bambini affetti da epilessia o pazienti con compromissione della funzionalità epatica) non corrisponde a un numero intero di compresse, la dose somministrata deve essere arrotondata alla quantità più vicina inferiore di compresse intere.

Se la dose calcolata di lamotrigina è inferiore a 25 mg, si devono utilizzare formulazioni di lamotrigina che consentano tale modalità di dosaggio.

Ripresa del trattamento

Il medico deve valutare attentamente la necessità di aumentare la dose fino alla dose di mantenimento al momento della ripresa della somministrazione di lamotrigina nei pazienti che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo, poiché il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è associato a dosi iniziali elevate e al superamento della velocità raccomandata di aumento della dose di lamotrigina (vedi sezione «*Precauzioni di impiego*»). Maggiore è l'intervallo di tempo trascorso dall'assunzione dell'ultima dose, maggiore sarà l'attenzione da prestare all'aumento graduale della dose fino a quella di mantenimento. Se l'intervallo dall'interruzione della somministrazione di lamotrigina supera 5 emivite (vedi sezione «*Farmacocinetica*»), la dose del medicinale deve essere aumentata fino alla dose di mantenimento seguendo il consueto schema posologico.

Non è raccomandata la ripresa della somministrazione di lamotrigina nei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eruzioni cutanee correlate alla terapia precedente con lamotrigina, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale del trattamento superi chiaramente il rischio.

Epilessia

Di seguito sono riportate le raccomandazioni relative all'aumento della dose e alle dosi di mantenimento per adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni (vedi tabella 2), nonché per bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (vedi tabella 3). A causa del rischio di sviluppare eruzioni cutanee, non si devono superare la dose iniziale né la velocità raccomandata di aumento della dose (vedi sezione «*Precauzioni di impiego*»).

Nel caso di interruzione o aggiunta di altri AED (farmaci antiepilettici) o di altri medicinali alle terapie contenenti lamotrigina, si deve tenere conto dell'eventuale influenza che questi possono esercitare sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedi sezione «*Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione*»).

Tabella 2

Schemi terapeutici raccomandati per l’epilessia negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni

Tabella 3

Bambini da 2 a 12 anni: schema terapeutico raccomandato per l'epilessia (dose giornaliera totale in mg/kg di peso corporeo/giorno)*

*Se il dosaggio calcolato di lamotrigina è inferiore a 25 mg, si devono utilizzare formulazioni di lamotrigina che consentano tale dosaggio.

Per mantenere un dosaggio terapeutico adeguato è necessario monitorare il peso corporeo del bambino e aggiustare il dosaggio in caso di variazione del peso. È molto probabile che i pazienti di età compresa tra 2 e 6 anni richiedano un dosaggio di mantenimento prossimo all'estremo superiore del range raccomandato.

Se il controllo delle crisi epilettiche viene ottenuto con una terapia aggiuntiva, è possibile sospendere i farmaci antiepilettici concomitanti e proseguire con la monoterapia a base di lamotrigina.

Bambini di età inferiore a 2 anni

I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego») sono limitati. Non esistono dati sull'uso di lamotrigina nei bambini di età inferiore a 1 mese. Pertanto, lamotrigina non è raccomandata per l'uso nei bambini di età inferiore a 2 anni. Se, sulla base delle esigenze cliniche, si decide di iniziare una terapia con lamotrigina, vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Proprietà particolari di impiego».

Bipolar disorder

Il dosaggio raccomandato di aumento e le dosi di mantenimento negli adulti di età pari o superiore a 18 anni sono riportati nelle tabelle seguenti. Lo schema di titolazione prevede l'aumento della dose di lamotrigina fino alla dose di mantenimento stabilizzante in 6 settimane (vedi tabella 4), dopo di che altri psicofarmaci e/o farmaci antiepilettici possono essere sospesi se clinicamente appropriato (vedi tabella 5). Le tabelle di aggiustamento del dosaggio dopo la co-somministrazione di altri psicofarmaci e/o farmaci antiepilettici sono riportate nella tabella 6. A causa del rischio di sviluppare eruzioni cutanee, la dose iniziale e la velocità di aumento successivo non devono essere superate (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Tabella 4

Adulti (età ≥ 18 anni): schema raccomandato di aumento del dosaggio fino al raggiungimento della dose giornaliera di mantenimento stabilizzante nel trattamento dei disturbi bipolari

* La dose di mantenimento stabilizzata target varia in base alla risposta clinica.

Tabella 5

Adulti (dai 18 anni di età): dose giornaliera di mantenimento stabilizzata dopo la sospensione dei farmaci concomitanti utilizzati per il trattamento dei disturbi bipolari

Dopo aver raggiunto la necessaria dose di mantenimento stabilizzata, gli altri farmaci psicotropi possono essere sospesi secondo gli schemi riportati di seguito.

* Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 400 mg/giorno.

Tabella 6

Adulti (di età pari o superiore a 18 anni): aggiustamento della dose giornaliera in caso di associazione con altri farmaci nei pazienti con disturbo bipolare

Non vi è esperienza clinica riguardo alla modifica della dose di lamotrigina quando vengono somministrati altri farmaci. Tuttavia, sulla base dei dati sulle interazioni tra farmaci, possono essere raccomandate le seguenti modalità.

Sospensione di lamotrigina in pazienti con disturbo bipolare

Secondo i dati degli studi clinici, non è stata osservata un'aumentata frequenza, gravità o tipo di reazioni avverse dopo la sospensione rapida di lamotrigina rispetto al placebo. Pertanto, i pazienti possono interrompere l'assunzione di lamotrigina senza riduzione graduale della dose.

Bambini (sotto i 18 anni)

Lamotrigina non è raccomandata per l'uso nei bambini con disturbo bipolare (sotto i 18 anni), poiché studi randomizzati di sospensione non hanno dimostrato una significativa efficacia del farmaco e hanno evidenziato un aumento del rischio di ideazione suicidaria (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Proprietà particolari dell'uso»).

Raccomandazioni generali per il dosaggio di lamotrigina in gruppi di pazienti particolari

Donne che assumono contraccettivi ormonali

L'assunzione di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta il clearance di lamotrigina di circa due volte, portando a una riduzione dei livelli di lamotrigina. Dopo la titolazione, potrebbe essere necessario utilizzare dosi di mantenimento più elevate (quasi il doppio) per raggiungere la massima risposta terapeutica. Durante la settimana in cui il farmaco non viene assunto, è stato osservato un raddoppio del livello di lamotrigina. Reazioni avverse dose-dipendenti non possono essere escluse. Pertanto, si dovrebbe considerare l'uso di contraccettivi che non prevedano una settimana senza assunzione del farmaco come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Proprietà particolari dell'uso»).

Inizio dell'assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono induttori della sua glucuronizzazione

La dose di mantenimento di lamotrigina nella maggior parte dei casi deve essere raddoppiata (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Proprietà particolari dell'uso»). Si raccomanda che, dall'inizio dell'assunzione di contraccettivi ormonali, la dose di lamotrigina venga aumentata di 50–100 mg/giorno ogni settimana, in base alla risposta clinica individuale. L'aumento della dose non dovrebbe superare questo livello, a meno che non sia clinicamente necessario.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l'inizio dell'assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. In caso di necessità, la dose deve essere adattata. Nelle donne che assumono contraccettivi ormonali con una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione di compresse), il controllo del livello di lamotrigina nel siero dovrebbe essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal 15° al 21° giorno del ciclo di assunzione delle compresse. Si dovrebbe considerare la possibilità di utilizzare preparati contraccettivi che non prevedano una settimana senza assunzione di compresse come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Proprietà particolari dell'uso»).

Interruzione dell'assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono farmaci che inducono la glucuronizzazione di lamotrigina

La dose di mantenimento di lamotrigina nella maggior parte dei casi deve essere ridotta del 50% (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Proprietà particolari dell'uso»). Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina di 50–100 mg ogni settimana (non più del 25% della dose giornaliera totale a settimana) per un periodo di 3 settimane, salvo diversa indicazione basata sulla risposta clinica individuale.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l'inizio dell'assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. Nelle donne che desiderano interrompere l'assunzione di contraccettivi ormonali con una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione di compresse), il controllo del livello di lamotrigina nel siero dovrebbe essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal 15° al 21° giorno del ciclo di assunzione delle compresse. I campioni per la valutazione del livello di lamotrigina dopo l'interruzione definitiva del contraccettivo non dovrebbero essere raccolti durante la prima settimana successiva all'interruzione.

Inizio della terapia con lamotrigina in donne che assumono già contraccettivi ormonali

L'aumento della dose deve seguire le raccomandazioni relative alla dose standard riportate nelle tabelle.

Inizio e interruzione dell'assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e assumono anche induttori della glucuronizzazione di lamotrigina

Non è necessaria alcuna correzione della dose di mantenimento raccomandata di lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir

Non è necessaria alcuna correzione della dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunto a un trattamento esistente con atazanavir/ritonavir.

Nei pazienti che assumono già una dose di mantenimento di lamotrigina e non assumono induttori della glucuronizzazione, potrebbe essere necessario aumentare la dose di lamotrigina in caso di aggiunta di atazanavir/ritonavir, e ridurla in caso di interruzione dell'assunzione di atazanavir/ritonavir.

Il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma dovrebbe essere effettuato prima e durante le prime 2 settimane dopo l'inizio o l'interruzione di atazanavir/ritonavir per determinare la necessità di aggiustamento della dose di lamotrigina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir

Non è necessaria alcuna correzione della dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunta a un trattamento esistente con lopinavir/ritonavir.

Nei pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e non assumono induttori della glucuronizzazione, potrebbe essere necessario aumentare la dose di lamotrigina in caso di aggiunta di lopinavir/ritonavir, e ridurla in caso di interruzione dell'assunzione di lopinavir/ritonavir. Il monitoraggio di lamotrigina nel plasma dovrebbe essere effettuato prima e durante le prime 2 settimane dopo l'inizio o l'interruzione di lopinavir/ritonavir per determinare la necessità di aggiustamento della dose di lamotrigina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti anziani (65 anni e oltre)

Non è necessaria alcuna correzione della dose del farmaco secondo lo schema raccomandato. La farmacocinetica di lamotrigina in questo gruppo d'età non differisce significativamente da quella nei pazienti adulti sotto i 65 anni (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

Si deve usare cautela nell'uso di lamotrigina nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la dose iniziale di lamotrigina deve essere stabilita in base ai farmaci concomitanti prescritti; una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con compromissione renale significativa (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari dell'uso»).

Insufficienza epatica

La dose iniziale, crescente e di mantenimento deve essere ridotta di circa il 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e del 75% nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). La dose crescente e di mantenimento deve essere aggiustata in base alla risposta clinica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Bambini

L'effetto di lamotrigina come monoterapia nel trattamento di bambini sotto i 2 anni o come terapia aggiuntiva nel trattamento di bambini sotto i 1 mese non è stato studiato. L'efficacia e la sicurezza di lamotrigina come terapia aggiuntiva per crisi parziali in bambini da 1 mese a 2 anni non sono state stabilite. Pertanto, il farmaco non è raccomandato per l'uso in questa fascia d'età.

Lamotrigina non è indicata per l'uso in bambini (sotto i 18 anni) con disturbo bipolare poiché l'efficacia del farmaco non è stata dimostrata e a causa del rischio aumentato di ideazione suicidaria (vedere la sezione «Proprietà particolari dell'uso»).

Sovradosaggio

Sintomi e segni

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto (con dosi da 10 a 20 volte superiori alle dosi terapeutiche massime), inclusi casi letali. I sintomi del sovradosaggio includevano atassia, nistagmo, alterazione della coscienza, crisi epilettiche gravi e coma. Nei pazienti con sovradosaggio sono stati osservati anche allungamento dell'intervallo QRS nell'elettrocardiogramma (ritardo della conduzione intraventricolare) e allungamento dell'intervallo QT. Un allargamento del complesso QRS superiore a 100 msec può essere associato a una tossicità più grave.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato per ricevere un'adeguata terapia di supporto. Deve essere applicata una terapia diretta a ridurre l'assorbimento (carbone attivo), se necessario. Il trattamento successivo deve essere condotto in base alle indicazioni cliniche, tenendo conto dell'effetto potenziale sulla conduzione cardiaca (vedere la sezione «Proprietà particolari dell'uso»). L'uso di terapia lipidica endovenosa può essere considerato per il trattamento della cardiotoxicità che non risponde adeguatamente al bicarbonato di sodio. Non ci sono esperienze sull'uso dell'emodialisi per il trattamento del sovradosaggio. In sei volontari con insufficienza renale, il 20% di lamotrigina è stato eliminato durante una sessione di emodialisi di 4 ore (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati per le indicazioni di trattamento dell'epilessia e dei disturbi bipolari, basati sui dati disponibili degli studi clinici controllati e su altre esperienze cliniche, sono riportati di seguito. Le categorie di frequenza sono state ottenute dagli studi clinici controllati (monoterapia per l'epilessia (indicata con †) e per il disturbo bipolare (indicata con §)). Se le categorie di frequenza per i dati clinici degli studi sull'epilessia e sul disturbo bipolare differiscono, si applica la frequenza più bassa. In assenza di dati da studi clinici controllati, le categorie di frequenza sono state ricavate da altre esperienze cliniche.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto frequente − eruzioni cutanee5†§; non frequente – alopecia, reazioni di fotosensibilità; raro− eritema multiforme, sindrome di Stevens−Johnson§; molti raro − necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici2.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: molti raro − alterazioni ematologiche1 (incluse neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica e agranulocitosi), linfohistiocitosi emofagocitica (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni»); frequenza non nota – linfadenopatia1, pseudolinfoma.

Disturbi del sistema immunitario: molti raro − sindrome da ipersensibilità2; frequenza non nota − ipogammaglobulinemia.

Disturbi psichici: frequente − aggressività, irritabilità; molti raro − tic (tic motori e/o fonici), allucinazioni e confusione mentale; frequenza non nota – incubi.

Disturbi del sistema nervoso: molto frequente − cefalea§; frequente − sonnolenza†§, insonnia†, capogiri†§, tremore†, stato d'ansia§; non frequente − atassia†; raro – nistagmo†, meningite asettica (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni»); molti raro – instabilità, disturbi del movimento, peggioramento della malattia di Parkinson3, effetti extrapiramidali, coreoatetosi†, aumento della frequenza delle crisi.

Disturbi della vista:non frequente− diplopia†, visione offuscata†; raro – congiuntivite.

Disturbi del sistema gastrointestinale: frequente − nausea†, vomito†, diarrea†, bocca secca§.

Disturbi epatobiliari: molti raro − aumento dei parametri dei test di funzionalità epatica, alterazione della funzione epatica4, insufficienza epatica.

Disturbi renali e urinari: frequenza non nota – nefrite tubulo-interstiziale, sindrome da nefrite tubulo-interstiziale con uveite.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequente – artralgia§; molti raro − reazioni di tipo lupus.

Disturbi generali: frequente − affaticamento†, dolore§, dolore alla schiena§.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

1 Le alterazioni ematologiche e la linfadenopatia possono essere correlate o meno alla reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) o alla sindrome da ipersensibilità (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni» e «Disturbi del sistema immunitario»).

2 Sono state segnalate eruzioni cutanee come parte di questo quadro clinico, noto anche come DRESS. Questo stato è associato a vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche e disfunzione epatica e renale. La sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e, in rari casi, può portare a una coagulazione intravascolare disseminata e a un'insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio, febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzione cutanea. In caso di comparsa di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente valutato e, in assenza di altre cause, il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni»).

3 Queste reazioni sono state osservate nella pratica clinica in altre condizioni cliniche.

È stato osservato che la lamotrigina può peggiorare i sintomi del parkinsonismo in pazienti con malattia di Parkinson, e sono stati riportati singoli casi di effetti extrapiramidali e coreoatetosi in pazienti senza tale condizione.

4 L'alterazione della funzione epatica è generalmente associata a reazioni da ipersensibilità, ma sono stati descritti singoli casi senza sintomi evidenti di ipersensibilità.

5 Negli studi clinici condotti su adulti, eruzioni cutanee sono state osservate nell'8–12% dei pazienti trattati con lamotrigina e nel 5–6% di quelli trattati con placebo. L'eruzione cutanea è stata la causa di interruzione del trattamento nel 2% dei pazienti. L'eruzione cutanea era di tipo maculopapulare, si manifestava più frequentemente entro otto settimane dall'inizio del trattamento e scompariva dopo l'interruzione della lamotrigina (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni»). Sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi e potenzialmente letali, inclusa la sindrome di Stevens–Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Sebbene la maggior parte dei pazienti si riprenda dopo l'interruzione della lamotrigina, in alcuni pazienti possono rimanere cicatrici permanenti; in rari casi, questi sindromi hanno portato alla morte (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni»).

Il rischio generale di sviluppare un'eruzione cutanea sembra essere strettamente correlato a:

• dosi iniziali elevate di lamotrigina e superamento della dose raccomandata durante l'aggiustamento posologico (vedere paragrafo «Modalità e posologia»);
• somministrazione concomitante di valproato (vedere paragrafo «Modalità e posologia»).

Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti sottoposti a terapia prolungata con lamotrigina. Il meccanismo con cui la lamotrigina influenza il metabolismo osseo non è stato definito.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 3 o 6 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Kusum Healthcare Pvt Ltd/

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.