Lanistor

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LANISTOR® (LANISTOR®)

Composición:

Principio activo: lamotrigina;

Cada tableta contiene 25 mg, 50 mg o 100 mg de lamotrigina;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, crospovidona (tipo A), povidona, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas blancas o casi blancas, redondas, planas, con bordes biselados, sin recubrimiento, con impresión « » en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Lamotrigina.

Código ATC: N03A X09.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

Según los resultados de estudios farmacológicos, lamotrigina es un bloqueador dependiente del voltaje y del estado de activación de los canales de sodio dependientes del potencial. Inhibe la reactivación neuronal sostenida y reduce la liberación de glutamato (neurotransmisor que desempeña un papel clave en la aparición de crisis epilépticas). Probablemente, este efecto es el responsable de las propiedades anticonvulsivantes de lamotrigina.

No obstante, los mecanismos responsables del efecto terapéutico de lamotrigina en el trastorno bipolar no están completamente esclarecidos, aunque se considera que la interacción con los canales de sodio dependientes del potencial juega un papel importante.

Farmacocinética.

Absorción

En ausencia de un metabolismo presistémico significativo, el fármaco se absorbe rápidamente y de forma completa desde el tracto gastrointestinal.

Tras la administración oral de lamotrigina, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 2,5 horas. El tiempo para alcanzar la concentración máxima se prolonga ligeramente si el fármaco se administra después de las comidas, aunque esto no afecta al grado de absorción. Existen variaciones interindividuales significativas en las concentraciones máximas en estado de equilibrio, pero los valores individuales de un mismo paciente generalmente no varían.

Distribución

Aproximadamente el 55 % de la dosis del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. El efecto tóxico por desplazamiento desde las proteínas plasmáticas es poco probable.

El volumen de distribución oscila entre 0,92 y 1,22 l/kg.

Biotransformación

Se ha establecido que la enzima principal responsable del metabolismo de lamotrigina es la UDP-glucuronosiltransferasa.

Lamotrigina induce ligeramente su propio metabolismo, en función de la dosis. Sin embargo, no se ha demostrado un efecto del fármaco sobre la farmacocinética de otros antiepilépticos, y los datos disponibles indican que es poco probable una interacción entre lamotrigina y otros medicamentos que se metabolizan mediante el citocromo P450.

Eliminación

El aclaramiento plasmático teórico en voluntarios sanos es de aproximadamente 30 ml/min. La eliminación de lamotrigina se produce principalmente mediante la formación de metabolitos, seguida de la excreción urinaria del material conjugado con glucurónido. Menos del 10 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Solo el 2 % del lamotrigina transformado se elimina a través del intestino. El aclaramiento y el tiempo de semivida no dependen de la dosis. El tiempo de semivida teórico en plasma de voluntarios sanos es de aproximadamente 33 horas (entre 14 y 103 horas). En un estudio realizado con pacientes con síndrome de Gilbert, el aclaramiento medio teórico en estos sujetos fue un 32 % inferior al del grupo control, pero dentro del rango definido para la población general de pacientes.

El período de semivida de lamotrigina depende notablemente de los medicamentos concomitantes. El tiempo medio de semivida puede reducirse aproximadamente en 14 horas cuando se administra conjuntamente con inductores de la glucuronidación, como carbamazepina y fenitoína, o aumentar aproximadamente en 70 horas con la administración simultánea exclusivamente de valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Linealidad

Hasta la dosis más alta estudiada de 450 mg, la farmacocinética de lamotrigina mostró dependencia lineal.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes pediátricos

El aclaramiento, ajustado por peso corporal, es mayor en niños que en adultos, siendo el más elevado en niños menores de 5 años. El período de semivida de lamotrigina en niños es generalmente más corto que en adultos, con un valor medio de aproximadamente 7 horas cuando se administra conjuntamente con inductores enzimáticos como carbamazepina y fenitoína, y aumentando el valor medio hasta un período de entre 45 y 50 horas cuando se administra exclusivamente con valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños de 2 a 26 meses de edad

En 143 pacientes de 2 a 26 meses de edad, con un peso corporal entre 3 y 16 kg, la administración oral de dosis equivalentes por kilogramo de peso corporal mostró un aclaramiento menor en comparación con niños mayores de 2 años con peso corporal similar. El tiempo medio de semivida en niños menores de 26 meses fue de 23 horas con terapia inductora enzimática, de 136 horas con administración concomitante de valproato y de 38 horas sin administración de fármacos que sean inhibidores o inductores enzimáticos. La variabilidad interindividual del aclaramiento tras la administración oral de dosis en pacientes de 2 a 26 meses fue alta (47 %). Las concentraciones previstas en suero en pacientes de este grupo de edad se encontraron dentro de los rangos observados en grupos mayores, aunque en pacientes con peso inferior a 10 kg algunos presentaron concentraciones máximas más elevadas.

Pacientes de edad avanzada

Los resultados del análisis farmacocinético en grupos de pacientes, que incluyó tanto pacientes de edad avanzada como pacientes jóvenes con epilepsia en un mismo estudio, mostraron que el aclaramiento de lamotrigina no cambió de forma clínicamente significativa. Tras dosis únicas, el aclaramiento aparente disminuyó un 12 %, desde 35 ml/min/kg a los 20 años hasta 31 ml/min/kg a los 70 años. La reducción tras 48 semanas de tratamiento fue del 10 %, desde 41 hasta 37 ml/min entre los grupos joven y de edad avanzada. Además, la farmacocinética de lamotrigina fue estudiada en 12 voluntarios sanos de edad avanzada que recibieron una dosis única de 150 mg. El valor medio del aclaramiento en pacientes de edad avanzada (0,39 ml/min/kg) se encuentra dentro del rango de valores medios de aclaramiento (de 0,31 a 0,65 ml/min/kg) obtenidos en 9 estudios realizados en adultos no ancianos tras recibir una dosis única de 30 a 450 mg.

Pacientes con alteración de la función renal

Se administró una dosis única de 100 mg de lamotrigina a 12 voluntarios con alteración crónica de la función renal y a 6 pacientes en hemodiálisis. Los valores medios de CL/F fueron de 0,42 ml/min/kg (alteración crónica de la función renal), 0,33 ml/min/kg (período entre sesiones de hemodiálisis) y 1,57 ml/min/kg (durante hemodiálisis), en comparación con 0,58 ml/min/kg en voluntarios sanos. El período medio de semivida en plasma fue de 42,9 horas (alteración crónica de la función renal), 57,4 horas (entre sesiones de hemodiálisis) y 13,0 horas (durante hemodiálisis), en comparación con 26,2 horas en voluntarios sanos. En promedio, aproximadamente el 20 % (entre 5,6 y 35,1 %) de la cantidad total de lamotrigina en el cuerpo se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de cuatro horas. Para este grupo de pacientes, la determinación de la dosis inicial de lamotrigina debe basarse en el régimen de antiepilépticos; puede ser eficaz una reducción de la dosis de mantenimiento en pacientes con insuficiencia renal funcional significativa (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función hepática

Se realizó un estudio farmacocinético con dosis única en 24 pacientes con diversos grados de alteración hepática y 12 voluntarios sanos del grupo control. El valor medio del aclaramiento aparente de lamotrigina fue de 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg y 0,10 ml/min/kg en pacientes con grado A, B y C (según la clasificación de Child-Pugh) de alteración hepática, respectivamente, en comparación con 0,34 ml/min/kg en voluntarios sanos del grupo control. La dosis inicial, la dosis de aumento y la dosis de mantenimiento deben reducirse en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Epilepsia Adultos y niños a partir de 13 años

Terapia adicional o monoterapia de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas.

Crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut. Lamotrigina se administra como terapia adyuvante, aunque en el síndrome de Lennox-Gastaut puede utilizarse como fármaco antiepiléptico (FAE) inicial.

Niños de 2 a 12 años de edad

Terapia adicional de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas y crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia de ausencias típicas.

Trastorno bipolar

Adultos (a partir de 18 años)

Prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo I, predominantemente afectados por episodios depresivos.

Lamotrigina no está indicada para el tratamiento de urgencia de episodios maníacos o depresivos.

Contraindicaciones.

El medicamento Lanistor está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a lamotrigina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Se ha establecido que la uridín 5’-difosfo (UDP)-glucurónil transferasa (UGT) es la enzima responsable del metabolismo de lamotrigina. Por lo tanto, los fármacos que inducen o inhiben la glucuronidación pueden afectar el aclaramiento aparente de lamotrigina. Los inductores enzimáticos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) de acción fuerte o moderada, que se sabe que inducen la UGT, también podrían aumentar el metabolismo de lamotrigina.

No existen evidencias de que lamotrigina pueda causar estimulación o inhibición clínicamente significativa de las enzimas del citocromo P450. Lamotrigina puede inducir su propio metabolismo, pero este efecto es moderado y no tiene consecuencias clínicas importantes.

Los fármacos que han demostrado tener un impacto clínico relevante sobre la concentración de lamotrigina se indican en la tabla 1. Las recomendaciones específicas sobre la dosificación de estos medicamentos se presentan en la sección «Posología y forma de administración». Además, en la tabla 1 se enumeran aquellos fármacos que, según se ha demostrado, tienen escaso o nulo efecto sobre la concentración de lamotrigina. Generalmente, no se espera que la administración conjunta de estos fármacos tenga algún impacto clínico. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes con epilepsia cuyo estado sea particularmente sensible a las fluctuaciones en la concentración de lamotrigina.

Tabla 1

Influencia de otros medicamentos sobre la concentración de lamotrigina

Medicamentos que aumentan la concentración de lamotrigina	Medicamentos que reducen la concentración de lamotrigina	Medicamentos que tienen poco efecto o no afectan la concentración de lamotrigina
Valproato	Atazanavir/ritonavir*, carbamazepina, combinación «etinilestradiol/levonorgestrel»*, lopinavir/ritonavir, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina	Aripiprazol, bupropión, felbamato, gabapentina, lacosamida, levetiracetam, litio, olanzapina, oxcarbazepina, paracetamol, perampanel, pregabalina, topiramato, zonisamida

*Para obtener información detallada sobre la dosis, véase la sección «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» en el apartado «Posología y forma de administración». Para instrucciones sobre la dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, véase la sección «Anticonceptivos hormonales» en el apartado «Propiedades farmacocinéticas».

Interacción con medicamentos antiepilépticos (MAE)

El valproato, que inhibe la glucuronidación de la lamotrigina, reduce el metabolismo de la lamotrigina y aumenta el periodo medio de semivida aproximadamente en 2 veces. Para pacientes que reciben terapia concomitante con valproato, se debe utilizar un régimen de dosificación adecuado (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Algunos MAE (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona), que inducen enzimas del citocromo P450, también inducen la UGT y, por consiguiente, aceleran el metabolismo de la lamotrigina. Para pacientes que reciben terapia concomitante con fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona, se debe utilizar un régimen de dosificación adecuado (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Se han notificado reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC), incluyendo vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas, en pacientes que recibieron carbamazepina simultáneamente con lamotrigina. Estas reacciones generalmente desaparecen con la reducción de la dosis de carbamazepina. Un efecto similar se observó en un estudio con lamotrigina y oxcarbazepina en voluntarios sanos adultos, aunque no se estudió la reducción de la dosis.

En la literatura existen informes sobre la disminución de los niveles de lamotrigina cuando se administra en combinación con oxcarbazepina. Sin embargo, en un estudio realizado en voluntarios sanos adultos que recibieron una dosis de lamotrigina de 200 mg y una dosis de oxcarbazepina de 1200 mg, se observó que la oxcarbazepina no alteró el metabolismo de la lamotrigina, ni la lamotrigina alteró el metabolismo de la oxcarbazepina. Por lo tanto, para pacientes que reciben terapia concomitante con oxcarbazepina, se debe utilizar un régimen de tratamiento adyuvante con lamotrigina sin valproato y sin inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En un estudio realizado en voluntarios sanos, se observó que la administración concomitante de felbamato a una dosis de 1200 mg dos veces al día y lamotrigina a una dosis de 100 mg dos veces al día durante 10 días no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de esta última.

De acuerdo con datos de un análisis retrospectivo de niveles plasmáticos en pacientes que recibieron lamotrigina con o sin gabapentina, se observó que la gabapentina no altera el aclaramiento basal de lamotrigina.

La posible interacción medicamentosa entre levetiracetam y lamotrigina se estudió evaluando los niveles de concentración de ambos fármacos en suero durante ensayos clínicos controlados con placebo. Según estos datos, las sustancias no alteran la farmacocinética una de la otra.

La concentración plasmática estable de lamotrigina no se modifica con la administración concomitante de pregabalina (200 mg tres veces al día). No existe interacción farmacocinética entre lamotrigina y pregabalina.

La topiramato no afecta la concentración plasmática de lamotrigina. La administración de lamotrigina aumenta la concentración de topiramato en un 15 %.

Según un estudio, la administración conjunta de zonisamida (200-400 mg/día) con lamotrigina (150-500 mg/día) durante 35 días para el tratamiento de la epilepsia no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de lamotrigina.

La administración concomitante de lacosamida (200 mg/día, 400 mg/día o 600 mg/día) no afectó la concentración de lamotrigina en plasma en ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con crisis parciales, según se observó en estudios clínicos.

En un análisis combinado de datos de tres estudios clínicos controlados con placebo que evaluaron la administración adicional concomitante de perampanel en pacientes con crisis parciales y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, la dosis más alta estudiada de perampanel (12 mg/día) aumentó el aclaramiento de lamotrigina en menos del 10 %.

Aunque se han descrito casos de cambios en la concentración de otros MAE en plasma, estudios controlados han demostrado que la lamotrigina no afecta la concentración en plasma de otros MAE concomitantes. Los estudios in vitro indicaron que la lamotrigina no desplaza a otros MAE de sus uniones con proteínas plasmáticas.

Interacción con otras sustancias psicotrópicas

Cuando se administraron conjuntamente 100 mg/día de lamotrigina y 2 g de gluconato de litio anhidro (dos veces al día durante 6 días) a 20 pacientes, no se modificó la farmacocinética del litio.

Dosis orales múltiples de bupropión no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de lamotrigina en un estudio con 12 pacientes y solo provocaron un ligero aumento del área bajo la curva «concentración-tiempo» del glucurónido de lamotrigina.

En un estudio con voluntarios sanos adultos, 15 mg de olanzapina redujeron el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) y la Cmáx en plasma de lamotrigina en promedio un 24 % y un 20 %, respectivamente. 200 mg de lamotrigina no afectan la farmacocinética de olanzapina.

Dosis orales múltiples de lamotrigina de 400 mg/día no provocaron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de risperidona tras la administración de una dosis única de 2 mg en estudios con 14 voluntarios sanos adultos. Con la administración concomitante de 2 mg de risperidona junto con lamotrigina, 12 de 14 voluntarios notificaron somnolencia, en comparación con 1 de 20 voluntarios que recibieron solo risperidona. No se notificó ningún caso de somnolencia con lamotrigina sola.

En un estudio clínico con 18 pacientes adultos con trastorno bipolar que recibieron lamotrigina (100-400 mg/día), las dosis de aripiprazol se incrementaron de 10 mg/día a 30 mg/día durante 7 días y se mantuvieron durante otros 7 días. En conjunto, se observó una reducción aproximada del 10 % en la AUC y la Cmáx de lamotrigina.

Los experimentos in vitro mostraron que la formación del metabolito primario de lamotrigina, el 2-N-glucurónido, solo puede verse mínimamente afectada por amitriptilina, bupropión, clonazepam, haloperidol o lorazepam. Estos ensayos también demostraron que el metabolismo de lamotrigina no es inhibido por clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. Según los estudios sobre el metabolismo de bufuralol en microsomas hepáticos humanos, se determinó que lamotrigina no reduce el aclaramiento de fármacos que se metabolizan principalmente por CYP2D6.

Interacción con anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la farmacocinética de lamotrigina

En un estudio con 16 mujeres voluntarias que tomaron una tableta combinada de «etinilestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg», se observó un aumento en la eliminación de lamotrigina de aproximadamente 2 veces, lo que provocó una reducción de la AUC y la Cmáx de lamotrigina en promedio del 52 % y 39 %, respectivamente. Durante la semana de interrupción semanal del anticonceptivo (la llamada semana sin anticonceptivo), la concentración de lamotrigina en suero aumentó gradualmente, alcanzando niveles aproximadamente 2 veces más altos que durante la administración concomitante (véase la sección «Propiedades farmacocinéticas»). No es necesario ajustar las dosis recomendadas de lamotrigina únicamente por el uso de anticonceptivos hormonales, pero la dosis de mantenimiento de lamotrigina puede aumentar o disminuir en la mayoría de los casos al iniciar o suspender el uso de anticonceptivos hormonales (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Efecto de lamotrigina sobre la farmacocinética de anticonceptivos hormonales

Según estudios en 16 mujeres voluntarias, una dosis invariable de lamotrigina de 300 mg no afectó la farmacocinética del etinilestradiol, componente de la tableta combinada de anticonceptivo oral. Se observó un ligero aumento constante en la eliminación de levonorgestrel, lo que provocó una reducción de la AUC y la Cmáx de levonorgestrel en promedio del 19 % y 12 %, respectivamente. Las mediciones de los niveles séricos de la hormona foliculoestimulante, la hormona luteinizante y el estradiol durante el estudio mostraron supresión de la actividad hormonal ovárica en algunas mujeres, aunque las mediciones del nivel sérico de progesterona revelaron que no hubo síntomas hormonales de ovulación en ninguna de las 16 mujeres. El impacto de los cambios en los niveles séricos de las hormonas foliculoestimulante y luteinizante y del ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel sobre la actividad ovulatoria ovárica es desconocido (véase la sección «Propiedades farmacocinéticas»). No se ha estudiado el efecto de lamotrigina a dosis diarias superiores a 300 mg. Tampoco se han realizado estudios con otros anticonceptivos hormonales.

Interacción con otros medicamentos

En un estudio con 10 hombres voluntarios que tomaron rifampicina, se observó un aumento en la eliminación y una reducción en el periodo de semivida de lamotrigina debido a la inducción de enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. Para pacientes que reciben terapia concomitante con rifampicina, se debe seguir un régimen de tratamiento recomendado para lamotrigina y los inductores correspondientes de la glucuronidación (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Según estudios en voluntarios sanos, el lopinavir/ritonavir reduce aproximadamente a la mitad la concentración plasmática de lamotrigina mediante la inducción de la glucuronidación. Para el tratamiento de pacientes que ya reciben lopinavir/ritonavir, se debe seguir el régimen terapéutico recomendado para lamotrigina e inductores de la glucuronidación (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Según estudios en voluntarios sanos adultos, la administración de atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) durante 9 días redujo la AUC y la Cmáx de lamotrigina en plasma (con una dosis única de 100 mg) en promedio un 32 % y un 6 %, respectivamente. Para pacientes que ya reciben lopinavir/ritonavir, se debe seguir un régimen de dosificación adecuado de lamotrigina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Según estudios en voluntarios sanos, la administración de paracetamol a una dosis de 1 g (4 veces al día) redujo la AUC y la concentración mínima (Cmín) de lamotrigina en plasma en promedio un 20 % y un 25 %, respectivamente.

Se sabe por estudios in vitro que lamotrigina, y no su metabolito N(2)-glucurónido, es un inhibidor del transportador orgánico 2 (OCT2) en concentraciones potencialmente clínicamente relevantes. Estos datos demuestran que lamotrigina es un inhibidor de OCT2 con un valor de CI50 de 53,8 µM. La administración concomitante de lamotrigina con medicamentos excretados por los riñones que son sustratos de OCT2 (por ejemplo, metformina, gabapentina y vareniclina) podría provocar un aumento de los niveles de estos medicamentos en plasma.

El significado clínico de esto no está claramente definido, sin embargo, se debe tener precaución en pacientes que toman simultáneamente estos medicamentos.

Características de uso.

Erupciones cutáneas

Durante las primeras 8 semanas de tratamiento con lamotrigina puede aparecer una reacción adversa en la piel en forma de erupción. En la mayoría de los casos, las erupciones son leves y desaparecen sin tratamiento, sin embargo, se han notificado casos de reacciones cutáneas graves que requirieron hospitalización y la interrupción del tratamiento con lamotrigina. Entre ellas se incluyen casos de erupciones potencialmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y la reacción por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocido como síndrome de hipersensibilidad (véase la sección «Reacciones adversas»).

En adultos que participaron en estudios utilizando recomendaciones modernas de dosificación de lamotrigina, la frecuencia de erupciones cutáneas graves es de aproximadamente 1 caso por cada 500 pacientes con epilepsia. Aproximadamente la mitad de estos casos fueron diagnosticados como síndrome de Stevens-Johnson (1 caso por cada 1000). En pacientes con trastornos bipolares, la frecuencia de erupciones cutáneas graves es de aproximadamente 1 caso por cada 1000.

En niños, el riesgo de desarrollar erupciones cutáneas graves es mayor que en adultos.

Según datos de estudios con lamotrigina, la frecuencia de casos de erupciones que llevaron a hospitalización en niños varía entre 1 caso por cada 300 y 1 caso por cada 100 pacientes.

En niños, los primeros signos de erupciones cutáneas pueden confundirse erróneamente con una infección; por lo tanto, los médicos deben tener en cuenta la posibilidad de una reacción adversa al medicamento en niños que presenten erupciones y fiebre durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

El riesgo general de desarrollar erupciones cutáneas está claramente relacionado con dosis iniciales altas de lamotrigina, con el exceso de la pauta recomendada de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina, así como con la administración concomitante de valproato (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Debe tenerse precaución al prescribir lamotrigina a pacientes que en su historial hayan presentado alergia o erupciones con otros AEM, ya que la frecuencia de erupciones leves tras el tratamiento con lamotrigina en este grupo de pacientes fue tres veces mayor que en el grupo sin dicho historial.

El alelo HLA-B*1502 en personas de origen asiático (principalmente chino y tailandés) está asociado con el riesgo de desarrollar SSJ/NET con el uso de lamotrigina. Si el análisis del paciente para detectar la presencia del alelo HLA-B*1502 da un resultado positivo, se debe considerar cuidadosamente la decisión de usar lamotrigina.

Ante la aparición de erupciones cutáneas, se debe examinar inmediatamente al paciente (tanto adulto como niño) y suspender el uso de lamotrigina si no hay evidencia de que las erupciones no estén relacionadas con el medicamento. No se recomienda reiniciar el tratamiento con lamotrigina si se había interrumpido previamente debido a la aparición de erupciones tras un tratamiento anterior con lamotrigina. En tales casos, al decidir sobre la reintroducción del medicamento, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo potencial.

No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes que hayan presentado SSJ, NET o DRESS tras su uso previo.

También se ha notificado que las erupciones cutáneas forman parte del DRESS (también conocido como síndrome de hipersensibilidad). Esta afección se acompaña de diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, linfadenopatía, edema facial, alteraciones en los análisis de sangre, disfunción hepática o renal y meningitis aséptica (véase la sección «Reacciones adversas»). El síndrome puede presentar distintos grados de gravedad y rara vez puede conducir a coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante destacar que los signos iniciales de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y linfadenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupciones cutáneas. Ante la presencia de tales síntomas, se debe examinar inmediatamente al paciente y, si no hay otras causas, suspender el uso de lamotrigina. En la mayoría de los casos, la meningitis aséptica remite tras la suspensión del medicamento, pero en algunos casos puede reaparecer con la reintroducción de lamotrigina. La reintroducción de lamotrigina provoca una reaparición rápida de los síntomas, que a menudo son más graves. No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes a quienes se les había suspendido previamente debido a meningitis aséptica.

También se han notificado reacciones de fotosensibilidad asociadas con el uso de lamotrigina (véase la sección «Reacciones adversas»). En varios casos, la reacción ocurrió con dosis altas (400 mg o más), tras un aumento de dosis o con una titulación rápida. Si un paciente con signos de fotosensibilidad (por ejemplo, quemadura solar severa) se sospecha que tiene fotosensibilidad relacionada con lamotrigina, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento. Si se considera clínicamente justificado continuar el tratamiento con lamotrigina, se debe recomendar al paciente evitar la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta artificial y adoptar medidas de protección (por ejemplo, ropa protectora y protectores solares).

Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH)

Se han notificado casos de LHH en pacientes que toman lamotrigina (véase la sección «Reacciones adversas»). La LHH se caracteriza por signos y síntomas clínicos como fiebre, erupciones cutáneas, síntomas neurológicos, hepatosplenomegalia, linfadenopatía, citopenia, aumento de la concentración sérica de ferritina, hipertrigliceridemia y alteraciones de la función hepática y de la coagulación. Los síntomas suelen aparecer dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento. La LHH puede ser potencialmente mortal.

Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas asociados con la LHH y se les debe aconsejar que consulten inmediatamente a un médico si presentan estos síntomas durante el tratamiento con lamotrigina.

Se debe examinar inmediatamente a los pacientes que desarrollen estos signos y síntomas y considerar el diagnóstico de LHH. Se debe suspender inmediatamente el tratamiento con lamotrigina si no se puede identificar otra causa para el desarrollo de los síntomas.

Empeoramiento clínico y riesgo suicida

Durante el tratamiento de pacientes con AEM (por diversas indicaciones, incluyendo epilepsia), se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas.

Un metaanálisis de estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo sobre el uso de medicamentos antiepilépticos, incluyendo lamotrigina, mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, pero los datos disponibles no descartan la posibilidad de que este riesgo aumente con el uso de lamotrigina.

Por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente en busca de signos de pensamientos o comportamientos suicidas. Si aparecen tales signos, los pacientes y quienes los cuidan deben buscar ayuda médica inmediatamente.

En pacientes con trastornos bipolares, los síntomas de depresión y/o la aparición de conducta suicida pueden empeorar, independientemente de si se están tomando medicamentos para el trastorno bipolar, incluyendo lamotrigina. Por lo tanto, se debe observar atentamente a los pacientes que reciben lamotrigina para el tratamiento del trastorno bipolar, especialmente al inicio del tratamiento o durante cambios en la dosis, en caso de empeoramiento clínico (incluyendo la aparición de nuevos síntomas) o conducta suicida. Algunos pacientes, especialmente aquellos con antecedentes de conducta o pensamientos suicidas, personas jóvenes y aquellos que mostraron pensamientos suicidas significativos antes del inicio del tratamiento, pueden tener un mayor riesgo de desarrollar pensamientos o intentos suicidas, lo que requiere una vigilancia cuidadosa durante el tratamiento.

En tales casos, se debe evaluar la situación y realizar los ajustes necesarios en el régimen terapéutico, incluyendo la posible suspensión del tratamiento en pacientes con empeoramiento clínico (incluyendo nuevos síntomas) y/o aparición de pensamientos o conductas suicidas, especialmente si estos síntomas son graves, aparecen de forma repentina y no forman parte de los síntomas ya existentes.

Anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de lamotrigina

La combinación «etinilestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg» aumenta la eliminación de lamotrigina aproximadamente en un 2 veces, lo que a su vez reduce los niveles de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La disminución de los niveles de lamotrigina se asocia con la pérdida de control de las crisis. Tras la titulación de la dosis de lamotrigina, en la mayoría de los casos se requerirán dosis de mantenimiento más altas (casi el doble) para lograr la máxima respuesta terapéutica. Tras la suspensión de los anticonceptivos hormonales, la depuración de lamotrigina puede reducirse a la mitad. El aumento de la concentración de lamotrigina puede estar asociado con reacciones adversas dependientes de la dosis. Se debe observar a los pacientes por este motivo.

En mujeres que aún no usan medicamentos inductores de la glucuronización de lamotrigina y que ya usan anticonceptivos hormonales con una semana de descanso entre ciclos (la llamada semana sin anticonceptivos), puede observarse un aumento temporal y progresivo de los niveles de lamotrigina durante la semana de descanso (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Las fluctuaciones en los niveles de lamotrigina en esta situación pueden estar relacionadas con reacciones adversas. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de usar métodos anticonceptivos sin una «semana sin anticonceptivos» como terapia de primera línea (por ejemplo, uso continuo de anticonceptivos hormonales o uso de métodos no hormonales).

No se ha estudiado la interacción entre otros anticonceptivos orales o terapias de reemplazo hormonal y lamotrigina, pero podrían afectar de forma similar las propiedades farmacocinéticas de lamotrigina.

Efecto de lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales

Según los resultados de un estudio clínico de interacción que incluyó a 16 voluntarios sanos, se observó un ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel y cambios en los niveles de hormona foliculotrópica y hormona luteinizante en suero cuando lamotrigina se administró junto con anticonceptivos hormonales (combinación «etinilestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg») (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El impacto de estos cambios sobre la ovulación es desconocido. Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de que en algunos pacientes que toman simultáneamente lamotrigina y anticonceptivos hormonales, estos cambios reduzcan la eficacia de estos últimos. Por lo tanto, los pacientes deben informar oportunamente sobre cambios en su ciclo menstrual, como la aparición de sangrado inesperado.

Dihidrofolato reductasa

La lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa, por lo que su uso prolongado podría afectar el metabolismo de los folatos (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Sin embargo, durante el uso prolongado de lamotrigina no se observaron cambios significativos en la hemoglobina, volumen corpuscular medio, concentración de folatos en suero y eritrocitos durante 1 año, ni en la concentración de folatos en eritrocitos durante 5 años.

Alteración de la función renal

En estudios con dosis única en pacientes con insuficiencia renal en estadios terminales, la concentración de lamotrigina en plasma no cambió significativamente. Sin embargo, es posible la acumulación del metabolito glucurónido. Por lo tanto, se debe tener precaución al tratar a pacientes con enfermedad renal.

Pacientes que toman otros medicamentos que contienen lamotrigina

No se debe usar el medicamento Lanistor en pacientes que ya están siendo tratados con cualquier otro medicamento que contenga lamotrigina sin consultar con un médico.

Cambios tipo Brugada en el ECG y otras alteraciones del ritmo cardíaco y anomalías de conducción

Se han notificado el desarrollo de anomalías arítmicas en el segmento ST-T, así como cambios típicos tipo Brugada en el ECG en pacientes que recibieron lamotrigina.

De acuerdo con datos in vitro, la lamotrigina puede potencialmente ralentizar la conducción ventricular (ampliar el QRS) e inducir proarritmia en concentraciones terapéuticamente relevantes en pacientes con enfermedades cardíacas. La lamotrigina actúa como un antiarrítmico débil de clase IB, con un riesgo potencial asociado de enfermedades cardíacas graves o letales. La administración concomitante de otros bloqueadores de canales de sodio puede aumentar adicionalmente estos riesgos. En dosis terapéuticas de hasta 400 mg/día, lamotrigina no ralentizó la conducción ventricular (no amplió el QRS) ni prolongó el intervalo QT en voluntarios sanos en un estudio cuidadoso sobre QT. El uso de lamotrigina debe considerarse cuidadosamente en pacientes con enfermedades cardíacas estructurales o funcionales clínicamente relevantes, como el síndrome de Brugada u otras canalopatías cardíacas, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, bloqueo cardíaco o arritmias ventriculares. Si el uso de lamotrigina es clínicamente justificado en estos pacientes, se debe consultar con un cardiólogo antes de iniciar el tratamiento.

Desarrollo en niños

No existen datos sobre el impacto de lamotrigina sobre el crecimiento, la maduración sexual, y el desarrollo de funciones cognitivas, emocionales y conductuales en niños.

Precauciones en epilepsia

La interrupción repentina del tratamiento con lamotrigina, como con otros AEM, puede provocar un aumento en la frecuencia de crisis. Excepto en casos donde el estado del paciente requiera la interrupción inmediata del medicamento (por ejemplo, ante la aparición de erupciones), la dosis de lamotrigina debe reducirse gradualmente durante al menos 2 semanas.

Según la literatura, crisis epilépticas graves, incluyendo el estado epiléptico, pueden provocar rabdomiólisis, fallo multiorgánico y síndrome de coagulación intravascular diseminada, a veces con desenlace fatal. Casos similares son posibles también durante el tratamiento con lamotrigina.

Puede observarse un empeoramiento clínico significativo en la frecuencia de crisis en lugar de una mejoría. En pacientes con más de un tipo de crisis, la mejoría en el control de un tipo de crisis debe evaluarse cuidadosamente en comparación con el empeoramiento del control de otro tipo de crisis.

El tratamiento con lamotrigina puede agravar las crisis mioclónicas.

Existen datos que indican que la respuesta al tratamiento con lamotrigina en combinación con inductores enzimáticos es más débil que con antiepilépticos que no inducen enzimas. La causa de esto es desconocida.

En el tratamiento de niños con ausencias epilépticas típicas, no todos los pacientes responden favorablemente.

Precauciones en trastornos bipolares

Niños y adolescentes menores de 18 años

El tratamiento con antidepresivos se ha asociado con un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes con trastornos depresivos mayores y otros trastornos mentales.

Excipientes

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Riesgo asociado con el uso de AEM en general

Las mujeres en edad fértil deben consultar a su médico. Antes de planificar un embarazo, debe revisarse la necesidad de tratamiento con AEM. Las mujeres con epilepsia que ya están en tratamiento deben evitar la interrupción repentina de la terapia antiepiléptica, ya que esto podría provocar un empeoramiento de las crisis y tener consecuencias graves tanto para la mujer como para el niño.

Debe preferirse la monoterapia, ya que el uso de terapia combinada antiepiléptica aumenta el riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de los AEM utilizados.

Riesgo asociado con el uso de lamotrigina

Embarazo

Una gran cantidad de datos de estudios epidemiológicos que incluyeron a más de 12700 mujeres embarazadas que recibieron monoterapia con lamotrigina, incluyendo más de 9100 embarazadas tratadas durante el primer trimestre, no indican que el tratamiento con lamotrigina en dosis de mantenimiento esté asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas graves.

Los estudios sobre el impacto de dosis superiores a la dosis de mantenimiento habitual de 100–200 mg/día sobre el riesgo de malformaciones congénitas graves mostraron resultados contradictorios. Algunos estudios no encontraron evidencia de efecto dependiente de la dosis, sin embargo, los datos del Registro Internacional de Antiepilépticos y Embarazo (EURAP) mostraron un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de malformaciones congénitas graves con dosis de lamotrigina ≥ 325 mg/día en comparación con dosis < 325 mg/día (OR 1,68, IC 95 % 1,01 – 2,80). Por lo tanto, si el tratamiento con lamotrigina se considera necesario durante el embarazo, se recomienda usar la dosis terapéutica mínima posible.

La lamotrigina tiene un efecto inhibidor débil sobre la dihidrofolato reductasa. Dado que el ácido fólico tiene un efecto protector frente al riesgo de defectos del tubo neural, se recomienda la ingesta de ácido fólico durante la planificación del embarazo y en las primeras etapas del embarazo.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de lamotrigina y/o su efecto terapéutico. Se han notificado disminuciones en la concentración plasmática de lamotrigina durante el embarazo, con riesgo potencial de pérdida de control de las crisis. Tras el parto, los niveles de lamotrigina pueden aumentar rápidamente, con riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, se debe monitorear la concentración de lamotrigina en suero antes, durante y después del embarazo, así como poco después del parto.

Si es necesario, la dosis de lamotrigina debe modificarse para mantener la concentración sérica de lamotrigina al nivel previo al embarazo o adaptarse según el estado clínico. Además, se debe monitorear cuidadosamente la aparición de reacciones adversas dependientes de la dosis tras el nacimiento del niño.

Estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal.

Período de lactancia

Se ha notificado que lamotrigina atraviesa la leche materna en concentraciones variables, lo que conduce a niveles en lactantes que alcanzan hasta el 50 % del nivel en las madres. Por lo tanto, en algunos lactantes amamantados, el nivel de lamotrigina en suero puede alcanzar niveles en los que es posible un efecto farmacológico.

Debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial de la lactancia frente al riesgo potencial de reacciones adversas en el lactante. Si una mujer que recibe tratamiento con lamotrigina decide amamantar, debe observarse cuidadosamente al lactante y vigilarse por reacciones adversas como efecto sedante, erupciones cutáneas o falta de ganancia de peso.

Fertilidad

Los estudios en animales no mostraron efecto de lamotrigina sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Dado que la respuesta a cualquier tratamiento con AEM es individual, los pacientes que toman lamotrigina para el tratamiento de la epilepsia deben consultar con su médico sobre las particularidades de conducir vehículos en estos casos.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Dos estudios en voluntarios demostraron que el efecto de lamotrigina sobre la motricidad visual fina, movimientos oculares, oscilación corporal y efectos sedantes subjetivos no difirió del placebo. Durante los estudios clínicos con lamotrigina se notificaron reacciones adversas neurológicas como mareo y diplopía. Por lo tanto, los pacientes deben verificar cómo les afecta el tratamiento con lamotrigina antes de conducir un automóvil o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas de Lanistor deben tragarse enteras, sin masticar ni partir.

Si la dosis calculada de lamotrigina (por ejemplo, para el tratamiento de niños con epilepsia o pacientes con alteración de la función hepática) no es múltiplo del contenido de las tabletas enteras, la dosis administrada debe ajustarse a la cantidad más cercana inferior de tabletas enteras.

Si la dosis calculada de lamotrigina es inferior a 25 mg, se deben utilizar formas farmacéuticas de lamotrigina que permitan una dosificación adecuada.

Reinicio del tratamiento

Los médicos deben evaluar la necesidad de aumentar la dosis hasta la dosis de mantenimiento al reiniciar el tratamiento con lamotrigina en pacientes que hayan interrumpido su administración por cualquier motivo, ya que el riesgo de desarrollar erupciones graves está asociado con dosis iniciales elevadas y con el incumplimiento del esquema recomendado de aumento de la dosis de lamotrigina (ver sección «Precauciones de uso»). Cuanto más prolongado sea el intervalo desde la última dosis administrada, mayor será la atención que deberá prestarse al aumento de la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. Si el intervalo desde la interrupción del tratamiento con lamotrigina supera 5 períodos de semivida (ver sección «Farmacocinética»), la dosis del medicamento deberá aumentarse hasta la dosis de mantenimiento siguiendo el esquema establecido.

No se recomienda reiniciar el tratamiento con lamotrigina en pacientes que hayan interrumpido su administración debido a erupciones cutáneas relacionadas con un tratamiento previo con lamotrigina, salvo en casos en que el beneficio potencial del tratamiento supere claramente el riesgo.

Epilepsia

A continuación se indican las recomendaciones sobre el aumento de la dosis y las dosis de mantenimiento para adultos y niños a partir de 13 años (ver tabla 2), así como para niños de 2 a 12 años de edad (ver tabla 3). Debido al riesgo de erupciones cutáneas, no deben superarse la dosis inicial ni la velocidad recomendada de aumento de la dosis (ver sección «Precauciones de uso»).

Si se interrumpe el uso de AEDs concomitantes o se añaden otros AEDs o medicamentos a los regímenes de tratamiento que contienen lamotrigina, debe considerarse el efecto que estos pueden tener sobre la farmacocinética de la lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tabla 2

Esquemas recomendados de tratamiento de la epilepsia para adultos y niños a partir de 13 años

Esquema de tratamiento	1.ª y 2.ª semanas	3.ª y 4.ª semanas	Dosis de mantenimiento habitual
Monoterapia	25 mg/día (1 toma)	50 mg/día (1 toma)	100–200 mg/día (1–2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar la dosis como máximo en 50–100 mg cada 1 ó 2 semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. Algunos pacientes necesitaron una dosis de 500 mg/día para lograr la respuesta deseada.
Tratamiento adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes.	12,5 mg/día (tomar 25 mg cada dos días)	25 mg/día (1 toma)	100–200 mg/día (1–2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar la dosis como máximo en 25–50 mg cada 1 ó 2 semanas hasta alcanzar la respuesta óptima.
Tratamiento adyuvante sin valproato y con inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento no incluye el uso de valproato, pero sí incluye el uso de fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ ritonavir.	50 mg/día (1 toma)	100 mg/día (2 tomas)	200–400 mg/día (2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar la dosis como máximo en 100 mg cada 1 ó 2 semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. Algunos pacientes necesitaron una dosis de 700 mg/día para lograr la respuesta deseada.
Tratamiento adyuvante sin valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento incluye el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina.	25 mg/día (1 toma)	50 mg/día (1 toma)	100–200 mg/día (1–2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar la dosis como máximo en 50–100 mg cada 1 ó 2 semanas hasta alcanzar la respuesta óptima.
A los pacientes que toman medicamentos con influencia desconocida sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), se les debe aplicar el esquema de tratamiento recomendado para la administración concomitante de lamotrigina y valproato.

Tabla 3

Niños de 2 a 12 años: esquema recomendado para el tratamiento de la epilepsia (dosis diaria total en mg/kg de peso corporal/día)*

Esquema de tratamiento	1.ª y 2.ª semana	3.ª y 4.ª semana	Dosis de mantenimiento habitual
Monoterapia de ausencias típicas	0,3 mg/kg/día (1 o 2 tomas al día)	0,6 mg/kg/día (1 o 2 tomas al día)	1–15 mg/kg/día (1 o 2 tomas al día). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta deberá aumentarse como máximo en 0,6 mg/kg/día* cada 1 o 2 semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
Tratamiento adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes.	0,15 mg/kg/día (1 toma al día)	0,3 mg/kg/día (1 toma al día)	1–5 mg/kg/día (1 o 2 tomas al día). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta deberá aumentarse como máximo en 0,3 mg/kg/día* cada 1 o 2 semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
Tratamiento adyuvante sin valproato y con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento no incluye el uso de valproato, pero sí incluye fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina o lopinavir/ritonavir.	0,6 mg/kg/día (2 tomas)	1,2 mg/kg/día (2 tomas)	5 – 15 mg/kg/día (1 o 2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta deberá aumentarse como máximo en 1,2 mg/kg/día* cada 1 o 2 semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 400 mg/día.
Tratamiento adyuvante sin valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento incluye el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibitorio o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina.	0,3 mg/kg/día (1 o 2 tomas)	0,6 mg/kg/día (1 o 2 tomas)	1–10 mg/kg/día (1 o 2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta deberá aumentarse como máximo en 0,6 mg/kg/día* cada 1 o 2 semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») se les debe aplicar el esquema de tratamiento recomendado para la administración conjunta de lamotrigina y valproato.
Si la dosis calculada en pacientes que toman valproato es inferior a 1 mg, no se recomienda la administración de lamotrigina.

*Si la dosis calculada de lamotrigina es inferior a 25 mg, se deben utilizar formas farmacéuticas de lamotrigina que permitan tal dosificación.

Para mantener una dosis terapéutica adecuada, es necesario controlar el peso corporal del niño y ajustar la dosis en caso de cambios en el peso. Es muy probable que los pacientes de entre 2 y 6 años de edad requieran una dosis de mantenimiento cercana al límite superior del rango recomendado.

Si se logra el control epiléptico mediante terapia adyuvante, los medicamentos antiepilépticos concomitantes pueden retirarse progresivamente, continuando con la monoterapia de lamotrigina.

Niños menores de 2 años

Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de lamotrigina como terapia adyuvante en crisis parciales en niños de 1 mes a 2 años de edad (ver sección «Instrucciones de uso») son limitados. No existen datos sobre el uso de lamotrigina en niños menores de 1 mes de edad. Por tanto, lamotrigina no se recomienda para su uso en niños menores de 2 años. Si, basándose en la necesidad clínica, se decide iniciar el tratamiento con lamotrigina, véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Instrucciones de uso».

Trastorno bipolar

Las recomendaciones sobre el aumento de la dosis y las dosis de mantenimiento para adultos de 18 años en adelante se indican en las tablas siguientes. El esquema de titulación incluye el aumento de la dosis de lamotrigina hasta alcanzar la dosis de mantenimiento estabilizadora en un período de 6 semanas (ver tabla 4), tras lo cual, si es clínicamente apropiado, otros medicamentos psicotrópicos y/o antiepilépticos pueden retirarse (ver tabla 5). Los ajustes de dosis cuando se añaden otros medicamentos psicotrópicos y/o antiepilépticos se indican en la tabla 6. Debido al riesgo de erupciones cutáneas, la dosis inicial y la velocidad de aumento posterior no deben superarse (ver sección «Instrucciones de uso»).

Tabla 4

Adultos (de 18 años en adelante): esquema recomendado para el aumento de la dosis hasta alcanzar la dosis diaria de mantenimiento estabilizadora en el tratamiento de trastornos bipolares

Esquema de tratamiento	1.ª + 2.ª semana	3.ª + 4.ª semana	5.ª semana	Dosis objetivo de estabilización (6.ª semana)*
Monoterapia con lamotrigina o terapia adyuvante sin uso de valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento implica el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor ni inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina.	25 mg/día (1 toma)	50 mg/día (1 o 2 tomas)	100 mg/día (1 o 2 tomas)	200 mg/día – dosis objetivo habitual para obtener una respuesta óptima (1 o 2 tomas). En estudios clínicos se han utilizado dosis en el rango de 100–400 mg/día.
Terapia adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina – véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes.	12,5 mg/día (25 mg cada dos días)	25 mg/día (1 toma)	50 mg/día (1 o 2 tomas)	100 mg/día – dosis objetivo habitual para obtener una respuesta óptima (1 o 2 tomas). Se puede utilizar una dosis máxima de 200 mg/día según la respuesta clínica.
Terapia adyuvante sin uso de valproato y con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento no incluye el uso de valproato, pero sí incluye el uso de fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir.	50 mg/día (1 toma)	100 mg/día (2 tomas)	200 mg/día (2 tomas)	300 mg/día en la 6.ª semana; si es necesario, la dosis objetivo habitual de 400 mg/día puede aumentarse en la 7.ª semana para alcanzar una respuesta óptima (2 tomas)
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») se les debe aplicar el esquema de aumento de dosis recomendado para el uso concomitante de lamotrigina con valproato.

* La dosis establecida objetivo varía según la respuesta clínica.

Tabla 5

Adultos (de 18 años en adelante): dosis diaria establecida de mantenimiento tras la retiración de los medicamentos concomitantes utilizados en el tratamiento de los trastornos bipolares

Una vez alcanzada la dosis establecida de mantenimiento adecuada, los demás medicamentos psicotrópicos pueden retirarse según los esquemas indicados a continuación.

Esquema de tratamiento	Dosis de mantenimiento actual de lamotrigina (hasta la interrupción)		1.ª semana (comienza con la interrupción)	2.ª semana	3.ª semana y siguientes*
Interrupción del tratamiento con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») en función de la dosis inicial de lamotrigina.
Al interrumpir el uso de valproato, la dosis de mantenimiento debe duplicarse, sin exceder un aumento superior a 100 mg/semana.	100 mg/día		200 mg/día	Mantener dosis de 200 mg/día (2 tomas)
	200 mg/día		300 mg/día	400 mg/día	Mantener dosis de 400 mg/día
Interrupción de los inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») en función de la dosis inicial de lamotrigina.
Este esquema de tratamiento se utiliza al interrumpir fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir.	400 mg/día		400 mg/día	300 mg/día	200 mg/día
	300 mg/día		300 mg/día	225 mg/día	150 mg/día
	200 mg/día		200 mg/día	150 mg/día	100 mg/día
Interrupción de medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento contempla el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina.		Mantener la dosis objetivo alcanzada mediante el aumento (200 mg/día en 2 tomas) (rango de dosis 100–400 mg/día)
Para pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), el esquema recomendado de tratamiento con lamotrigina consiste en mantener inicialmente la dosis actual y ajustar posteriormente la dosis de lamotrigina según la respuesta clínica.

* Si es necesario, la dosis puede aumentarse hasta 400 mg/día.

Tabla 6

Adultos (de 18 años en adelante): ajuste de la dosis diaria al agregar otros medicamentos en pacientes con trastorno bipolar

No existe experiencia clínica sobre el ajuste de la dosis de lamotrigina al administrar otros fármacos. Sin embargo, basándose en datos sobre interacciones medicamentosas, pueden recomendarse los siguientes esquemas.

Esquema de tratamiento	Dosis estabilizadora actual (antes del tratamiento adyuvante)		1.ª semana (comienza con el tratamiento adyuvante)	2.ª semana	3.ª semana y siguientes
Tratamiento adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos») según la dosis inicial de lamotrigina.
Este esquema de tratamiento debe utilizarse al añadir valproato, independientemente del uso de cualquier otro medicamento concomitante.	200 mg/día		100 mg/día	Mantener la dosis de 100 mg/día
	300 mg/día		150 mg/día	Mantener la dosis de 150 mg/día
	400 mg/día		200 mg/día	Mantener esta dosis de 200 mg/día
Tratamiento adyuvante con inductores de la glucuronidación de lamotrigina en pacientes que no toman valproato (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»), según la dosis inicial de lamotrigina.
Este esquema de tratamiento debe aplicarse al añadir los siguientes medicamentos sin utilizar valproato: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir.	200 mg/día		200 mg/día	300 mg/día	400 mg/día
	150 mg/día		150 mg/día	225 mg/día	300 mg/día
	100 mg/día		100 mg/día	150 mg/día	200 mg/día
Tratamiento adyuvante con medicamentos que no tienen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
Este esquema de tratamiento debe aplicarse al añadir otros medicamentos que no tengan un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina.		Mantener la dosis objetivo alcanzada mediante el aumento (200 mg/día; rango de dosis 100–400 mg/día).
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos») se les debe aplicar el esquema de tratamiento recomendado para la administración concomitante de lamotrigina y valproato.

Supresión de lamotrigina en pacientes con trastornos bipolares

Según los datos de estudios clínicos, no se observó un aumento en la frecuencia, gravedad o tipo de reacciones adversas tras la interrupción rápida de lamotrigina en comparación con placebo. Por lo tanto, los pacientes pueden dejar de tomar lamotrigina sin necesidad de reducir gradualmente la dosis.

Niños (menores de 18 años)

No se recomienda el uso de lamotrigina en niños con trastornos bipolares (menores de 18 años), ya que los estudios aleatorizados de retirada no demostraron una eficacia significativa del fármaco y mostraron un aumento del nivel de suicidialidad (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Propiedades farmacéuticas»).

Recomendaciones generales sobre la dosificación de lamotrigina para grupos especiales de pacientes

Mujeres que toman anticonceptivos hormonales

La administración de la combinación etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) aumenta el aclaramiento de lamotrigina aproximadamente al doble, lo que conduce a una reducción de los niveles de lamotrigina. Tras la titulación, puede ser necesario administrar dosis de mantenimiento más altas (casi el doble) para lograr la máxima respuesta terapéutica. Durante la semana en que no se toma el anticonceptivo, se observó un aumento del doble en los niveles de lamotrigina. No se excluyen reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, se debe considerar el uso de métodos anticonceptivos que no incluyan una semana sin tratamiento como terapia de primera línea (por ejemplo, administración continua de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacéuticas»).

Inicio de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya toman dosis de mantenimiento de lamotrigina y NO toman inductores de su glucuronización

La dosis de mantenimiento de lamotrigina debe duplicarse en la mayoría de los casos (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacéuticas»). Se recomienda que, a partir del inicio de los anticonceptivos hormonales, la dosis de lamotrigina aumente en 50–100 mg/día cada semana, según la respuesta clínica individual. El aumento de la dosis no debe exceder este nivel, a menos que la respuesta clínica al tratamiento lo requiera.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero antes y después del inicio de los anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. En mujeres que toman anticonceptivos hormonales que incluyen una semana sin tratamiento activo (semana sin pastillas), el control del nivel de lamotrigina en suero debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, del día 15 al 21 del ciclo de toma de pastillas. Se debe considerar la posibilidad de usar métodos anticonceptivos que no incluyan una semana sin pastillas como terapia de primera línea (por ejemplo, administración continua de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacéuticas»).

Interrupción del uso de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya toman dosis de mantenimiento de lamotrigina y NO toman fármacos que inducen la glucuronización de lamotrigina

La dosis de mantenimiento de lamotrigina debe reducirse en un 50 % en la mayoría de los casos (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacéuticas»). Se recomienda reducir gradualmente la dosis diaria de lamotrigina en 50–100 mg por semana (no más del 25 % de la dosis diaria total por semana) durante 3 semanas, salvo que otras indicaciones basadas en la respuesta clínica individual lo determinen.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero antes y después del inicio de los anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. En mujeres que desean interrumpir el uso de anticonceptivos hormonales que incluyen una semana sin tratamiento activo (semana sin pastillas), el control del nivel de lamotrigina en suero debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, del día 15 al 21 del ciclo de toma de pastillas. Las muestras para evaluar el nivel de lamotrigina después de la interrupción definitiva del anticonceptivo no deben recogerse durante la primera semana tras la interrupción del tratamiento.

Inicio del tratamiento con lamotrigina en mujeres que ya toman anticonceptivos hormonales

El aumento de la dosis debe seguir las recomendaciones de dosificación estándar indicadas en las tablas.

Inicio e interrupción del uso de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya toman dosis de mantenimiento de lamotrigina y también toman inductores de la glucuronización de lamotrigina

No es obligatorio ajustar la dosis de mantenimiento recomendada de lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir

No es obligatorio ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade a un tratamiento existente con atazanavir/ritonavir.

En pacientes que ya toman una dosis de mantenimiento de lamotrigina y no toman inductores de su glucuronización, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al añadir atazanavir/ritonavir, y reducirla al interrumpir el tratamiento con atazanavir/ritonavir.

El control del nivel de lamotrigina en plasma debe realizarse antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o interrupción del tratamiento con atazanavir/ritonavir para determinar la necesidad de ajustar la dosis de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir

No es obligatorio ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade a un tratamiento existente con lopinavir/ritonavir.

En pacientes que ya toman dosis de mantenimiento de lamotrigina y no toman inductores de la glucuronización, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al añadir lopinavir/ritonavir, y reducirla al interrumpir el tratamiento con lopinavir/ritonavir. El monitoreo de lamotrigina en plasma debe realizarse antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o interrupción del tratamiento con lopinavir/ritonavir para determinar la necesidad de ajustar la dosis de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada (65 años o más)

No es obligatorio ajustar la dosis del fármaco según el esquema recomendado. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no difiere significativamente de la farmacocinética en adultos menores de 65 años (véase la sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal

Debe tenerse precaución al administrar lamotrigina a pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, la dosis inicial de lamotrigina debe establecerse según los medicamentos concomitantes prescritos; la reducción de la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con alteraciones significativas de la función renal (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacéuticas»).

Insuficiencia hepática

La dosis inicial, creciente y de mantenimiento debe reducirse aproximadamente en un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B según la clasificación de Child-Pugh) y en un 75 % en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh). Las dosis creciente y de mantenimiento deben ajustarse según la respuesta clínica (véase la sección «Farmacocinética»).

Niños

No se ha estudiado el efecto de lamotrigina como monoterapia para el tratamiento de niños menores de 2 años ni como terapia adyuvante en niños menores de 1 mes. La eficacia y seguridad de lamotrigina como terapia adyuvante en crisis parciales en niños de 1 mes a 2 años no ha sido establecida. Por lo tanto, no se recomienda el uso del fármaco en niños de esta categoría de edad.

Lamotrigina no está indicada para su uso en niños (menores de 18 años) con trastorno bipolar debido a que no se ha demostrado su eficacia y al riesgo aumentado de pensamientos suicidas (véase la sección «Propiedades farmacéuticas»).

Sobredosificación

Síntomas y signos

Se han notificado casos de sobredosificación aguda (con ingestión de dosis 10 a 20 veces superiores a las dosis terapéuticas máximas), incluyendo casos fatales. Los síntomas de sobredosificación incluyeron ataxia, nistagmo, alteración del estado de conciencia, crisis epilépticas generalizadas y coma. También se observaron prolongación del intervalo QRS en el electrocardiograma (retraso en la conducción intraventricular) y prolongación del intervalo QT en pacientes con sobredosificación. La ampliación del complejo QRS a más de 100 milisegundos puede estar asociada con una toxicidad más grave.

Tratamiento

En caso de sobredosificación, el paciente debe hospitalizarse para recibir la terapia de soporte adecuada. Debe aplicarse un tratamiento dirigido a reducir la absorción (carbón activado), si es necesario. El tratamiento posterior debe realizarse según las indicaciones clínicas, teniendo en cuenta el posible efecto sobre la conducción cardíaca (véase la sección «Propiedades farmacéuticas»). El uso de terapia lipídica intravenosa puede considerarse para tratar la cardiotoxicidad que no responde adecuadamente al bicarbonato de sodio. No existe experiencia con el uso de hemodiálisis para el tratamiento de la sobredosificación. En seis voluntarios con insuficiencia renal, el 20 % de lamotrigina fue eliminado durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas para las indicaciones de tratamiento de epilepsia y trastornos bipolares, basadas en datos disponibles de estudios clínicos controlados y otra experiencia clínica, se indican a continuación. Las categorías de frecuencia se obtuvieron durante estudios clínicos controlados (monoterapia en epilepsia (indicada como †) y trastorno bipolar (indicada como §)). Si las categorías de frecuencia según los datos clínicos de epilepsia y trastorno bipolar difieren, se aplica la frecuencia más baja. En ausencia de datos de estudios clínicos controlados, las categorías de frecuencia se obtuvieron de otra experiencia clínica.

Para la evaluación de la frecuencia de aparición de efectos adversos se utilizó la siguiente clasificación: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 hasta < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 hasta < 1/100), rara (≥ 1/10 000 hasta < 1/1000), muy rara (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse según los datos disponibles).

De aparato cutáneo y tejido subcutáneo: muy frecuente − erupciones cutáneas5†§; poco frecuente – alopecia, reacciones de fotosensibilidad; rara− eritema multiforme, síndrome de Stevens−Johnson§; muy rara − necrólisis epidérmica tóxica, reacción adversa a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos2.

De sistema sanguíneo y sistema linfático: muy rara − alteraciones hematológicas1 (incluyendo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplásica y agranulocitosis), linfohistiocitosis hemofagocítica (véase sección «Precauciones de uso»); frecuencia no conocida – linfadenopatía1, pseudolinfoma.

De sistema inmunitario: muy rara − síndrome de hipersensibilidad2; frecuencia no conocida − hipogammaglobulinemia.

De esfera psíquica: frecuente − agresividad, irritabilidad; muy rara − tics (tics motores y/o fonéticos), alucinaciones y confusión; frecuencia no conocida – pesadillas intensas.

De sistema nervioso: muy frecuente − cefalea§; frecuente − somnolencia†§, insomnio†, vértigo†§, temblor†, estado de ansiedad§; poco frecuente − ataxia†; rara – nistagmo†, meningitis aséptica (véase sección «Precauciones de uso»); muy rara – inestabilidad, trastornos del movimiento, empeoramiento de la enfermedad de Parkinson3, efectos extrapiramidales, coreoatetosis†, aumento de la frecuencia de crisis.

De órganos de la vista:poco frecuente− diplopía†, visión borrosa†; rara – conjuntivitis.

De aparato gastrointestinal: frecuente − náuseas†, vómitos†, diarrea†, sequedad de boca§.

De sistema hepatobiliar: muy rara − aumento de los parámetros funcionales hepáticos, alteración de la función hepática4, insuficiencia hepática.

De riñón y sistema urinario: frecuencia no conocida – nefritis tubulointersticial, síndrome de nefritis tubulointersticial con uveítis.

De sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo: frecuente – artralgia§; muy rara − reacciones tipo lúpicas.

Alteraciones generales: frecuente − fatiga†, dolor§, dolor de espalda§.

Descripción de reacciones adversas individuales

1 Las alteraciones hematológicas y la linfadenopatía pueden estar tanto relacionadas como no relacionadas con la reacción adversa a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) o con el síndrome de hipersensibilidad (véase sección «Precauciones de uso» y «Alteraciones del sistema inmunitario»).

2 También se ha notificado erupción cutánea como parte de este síndrome, conocido también como DRESS. Este estado se acompaña de diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, linfadenopatía, edema facial, alteraciones en los parámetros sanguíneos y alteraciones de la función hepática y renal. El síndrome puede presentar grados variables de gravedad y, en casos raros, puede provocar coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante destacar que los primeros signos de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y linfadenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupción cutánea. En caso de presentarse tales síntomas, el paciente debe examinarse inmediatamente y, si no se identifican otras causas, debe suspenderse el tratamiento con lamotrigina (véase sección «Precauciones de uso»).

3 Estas reacciones se observaron en la práctica clínica en otras condiciones clínicas.

Se ha observado que la lamotrigina puede empeorar los síntomas del parkinsonismo en pacientes con enfermedad de Parkinson, y se han notificado casos aislados de efectos extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin esta enfermedad.

4 La alteración de la función hepática generalmente se asocia con reacciones de hipersensibilidad, pero se han descrito casos aislados sin síntomas evidentes de hipersensibilidad.

5 En estudios clínicos en adultos, la erupción cutánea se observó en el 8–12 % de los pacientes que recibieron lamotrigina y en el 5–6 % de los pacientes que recibieron placebo. La erupción fue la causa de la interrupción del tratamiento en el 2 % de los pacientes. La erupción cutánea fue de tipo máculo-papulosa, surgió principalmente durante las primeras ocho semanas de tratamiento y desapareció tras la suspensión de lamotrigina (véase sección «Precauciones de uso»). Se han notificado reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de Stevens–Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y la reacción adversa a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Aunque la mayoría de los pacientes se recuperan tras la suspensión de lamotrigina, en algunos pacientes quedan cicatrices irreversibles; en casos raros, estos síndromes han provocado la muerte (véase sección «Precauciones de uso»).

El riesgo general de aparición de erupción cutánea parece estar estrechamente relacionado con:

• dosis iniciales elevadas de lamotrigina y superación del esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (véase sección «Instrucciones de uso y dosis»);
• administración concomitante de valproato (véase sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con lamotrigina. El mecanismo mediante el cual lamotrigina afecta al metabolismo óseo no ha sido determinado.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster. 3 ó 6 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

S.L. «GLEDFARM LTD».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davydovskogo Grigoriya, 54.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

LANISTOR

(LANISTOR®)

Composición:

Principio activo: lamotrigina;

1 tableta contiene lamotrigina 25 mg, 50 mg, 100 mg;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), povidona, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas blancas o casi blancas, redondas, planas, con bordes biselados, sin recubrimiento, con impresión « » en un lado y lisas en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Lamotrigina.

Código ATC N03A X09.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Según los resultados de estudios farmacológicos, la lamotrigina es un bloqueador de los canales de sodio dependientes del potencial y del estado de activación. Inhibe la reactivación neuronal sostenida y repite, y suprime la liberación de glutamato (un neurotransmisor que desempeña un papel clave en la aparición de crisis epilépticas). Probablemente, este efecto es el responsable de las propiedades anticonvulsivantes de la lamotrigina.

No obstante, los mecanismos responsables del efecto terapéutico de la lamotrigina en el trastorno bipolar siguen sin estar claros, aunque se considera que la interacción con los canales de sodio dependientes del potencial desempeña un papel importante.

Farmacocinética.

Absorción

En ausencia de un metabolismo presistémico significativo, el fármaco se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal.

Tras la administración oral de lamotrigina, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 2,5 horas. El tiempo para alcanzar la concentración máxima se prolonga ligeramente cuando el fármaco se administra después de las comidas, aunque esto no afecta al grado de absorción. Existen variaciones interindividuales significativas en las concentraciones máximas en estado de equilibrio, pero los valores individuales de un mismo paciente generalmente no varían.

Distribución

Aproximadamente el 55 % de la dosis del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. Es poco probable un efecto tóxico debido al desplazamiento desde las proteínas plasmáticas.

El volumen de distribución oscila entre 0,92 y 1,22 l/kg.

Biotransformación

Se ha determinado que la enzima principal responsable del metabolismo de la lamotrigina es la UDP-glucuroniltransferasa.

La lamotrigina induce su propio metabolismo solo en pequeña medida y de forma dependiente de la dosis. Sin embargo, no se ha demostrado un efecto del fármaco sobre la farmacocinética de otros anticonvulsivantes, y los datos disponibles indican que es poco probable una interacción entre la lamotrigina y otros medicamentos que se metabolizan mediante el citocromo P450.

Eliminación

El aclaramiento plasmático teórico en voluntarios sanos es de aproximadamente 30 ml/min. La eliminación de la lamotrigina se produce principalmente mediante la formación de metabolitos, seguida de la excreción del material conjugado con glucurónido en la orina. Menos del 10 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Solo el 2 % del lamotrigina transformado se elimina por el intestino. El aclaramiento y el tiempo de semieliminación no dependen de la dosis. El tiempo teórico de semieliminación en plasma de voluntarios sanos es de aproximadamente 33 horas (entre 14 y 103 horas). En un estudio realizado con pacientes con síndrome de Gilbert, el aclaramiento teórico medio en estos sujetos fue un 32 % inferior al del grupo control, pero dentro del rango definido para la población general de pacientes.

El periodo de semivida de la lamotrigina depende significativamente de los medicamentos concomitantes. El tiempo medio de semivida puede reducirse aproximadamente en 14 horas cuando se administra conjuntamente con inductores de la glucuronidación como la carbamazepina y la fenitoína, o aumentar aproximadamente en 70 horas cuando se administra conjuntamente solo con valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Linealidad

Hasta la dosis más alta estudiada (450 mg), la farmacocinética de la lamotrigina mostró una relación lineal.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes pediátricos

El aclaramiento, ajustado por peso corporal, es mayor en niños que en adultos, siendo el más elevado en niños menores de 5 años. El periodo de semivida de la lamotrigina en niños es generalmente más corto que en adultos, con un valor medio de aproximadamente 7 horas cuando se administra conjuntamente con inductores enzimáticos como la carbamazepina y la fenitoína, y aumenta hasta un promedio entre 45 y 50 horas cuando se administra únicamente con valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños de 2 a 26 meses de edad

En 143 pacientes de 2 a 26 meses de edad, con un peso corporal entre 3 y 16 kg, tras la administración oral de dosis equivalentes por kilogramo de peso corporal, se observó un aclaramiento menor en comparación con niños mayores de 2 años con peso corporal similar. El tiempo medio de semivida en niños menores de 26 meses fue de 23 horas con terapia inductora enzimática, 136 horas con administración concomitante de valproato y 38 horas sin uso de fármacos que sean inhibidores o inductores enzimáticos. La variabilidad interindividual del aclaramiento con dosis orales en pacientes de 2 a 26 meses fue alta (47 %). Las concentraciones predichas en suero en esta población pediátrica se encontraron dentro del rango observado en grupos mayores, aunque en pacientes con peso inferior a 10 kg algunos presentaron concentraciones máximas más elevadas.

Pacientes de edad avanzada

Los resultados del análisis farmacocinético en grupos de pacientes, que incluyó tanto a pacientes de edad avanzada como a pacientes jóvenes con epilepsia participantes en un mismo estudio, mostraron que el aclaramiento de lamotrigina no cambió de forma clínicamente significativa. Tras dosis únicas, el aclaramiento aparente disminuyó un 12 %, desde 35 ml/min/kg a los 20 años hasta 31 ml/min/kg a los 70 años. La reducción tras 48 semanas de tratamiento fue del 10 %, desde 41 hasta 37 ml/min entre los grupos joven y de edad avanzada. Además, la farmacocinética de la lamotrigina fue estudiada en 12 voluntarios sanos de edad avanzada que recibieron una dosis única de 150 mg. El valor medio del aclaramiento en pacientes de edad avanzada (0,39 ml/min/kg) se encuentra dentro del rango de valores medios de aclaramiento (entre 0,31 y 0,65 ml/min/kg) obtenidos en 9 estudios realizados en adultos jóvenes tras una dosis única de 30 a 450 mg.

Pacientes con alteración de la función renal

Se administró una única dosis de 100 mg de lamotrigina a 12 voluntarios con alteración renal crónica y a 6 pacientes sometidos a hemodiálisis. Los valores medios de CL/F fueron 0,42 ml/min/kg (alteración renal crónica), 0,33 ml/min/kg (período entre sesiones de hemodiálisis) y 1,57 ml/min/kg (durante la hemodiálisis), en comparación con 0,58 ml/min/kg en voluntarios sanos. El periodo medio de semivida en plasma fue de 42,9 horas (alteración renal crónica), 57,4 horas (entre sesiones de hemodiálisis) y 13,0 horas (durante la hemodiálisis), en comparación con 26,2 horas en voluntarios sanos. En promedio, aproximadamente el 20 % (entre 5,6 y 35,1) de la lamotrigina presente en el cuerpo se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de cuatro horas. Para este grupo de pacientes, la determinación de la dosis inicial de lamotrigina debe basarse en el régimen de antiepilépticos; puede ser eficaz una reducción de la dosis de mantenimiento en pacientes con insuficiencia renal funcional significativa (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función hepática

Se realizó un estudio farmacocinético con dosis única en 24 pacientes con diversos grados de alteración hepática y 12 voluntarios sanos del grupo control. El valor medio del aclaramiento aparente de lamotrigina fue de 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg y 0,10 ml/min/kg en pacientes con grados A, B y C (según la clasificación de Child-Pugh) de alteración hepática, respectivamente, en comparación con 0,34 ml/min/kg en voluntarios sanos del grupo control. Las dosis inicial, incremento y de mantenimiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave deben reducirse (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Epilepsia Adultos y niños a partir de 13 años

Terapia adyuvante o monoterapia de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas.

Crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. Lamotrigina debe administrarse como terapia adyuvante, aunque en el síndrome de Lennox-Gastaut puede utilizarse como fármaco antiepiléptico (FAE) inicial.

Niños de 2 a 12 años de edad

Terapia adyuvante de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas y crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia de ausencias típicas.

Trastorno bipolar

Adultos (a partir de 18 años)

Prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo I que presentan predominantemente episodios depresivos.

Lamotrigina no está indicada para el tratamiento de urgencia de episodios maníacos o depresivos.

Contraindicaciones.

El medicamento Lanistor está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a lamotrigina o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Se ha establecido que la uridina 5’-difosfo (UDP)-glucurónil transferasa (UGT) es la enzima responsable del metabolismo de lamotrigina. Por lo tanto, los fármacos que inducen o inhiben la glucuronidación pueden afectar al aclaramiento aparente de lamotrigina. Los inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) de intensidad fuerte o moderada, que se sabe también inducen la UGT, podrían asimismo aumentar el metabolismo de lamotrigina.

No existen evidencias de que lamotrigina pueda causar una estimulación o inhibición clínicamente relevante de las enzimas del citocromo P450. Lamotrigina puede inducir su propio metabolismo, pero este efecto es moderado y no tiene consecuencias clínicas significativas.

Los fármacos que han demostrado tener un efecto clínico relevante sobre la concentración de lamotrigina se indican en la tabla 1. Las recomendaciones específicas sobre la dosificación de estos medicamentos se presentan en la sección «Forma de administración y dosis». Además, en la tabla 1 se enumeran los fármacos que han demostrado tener escaso o ningún efecto sobre la concentración de lamotrigina. Generalmente, no se espera que la administración conjunta de estos fármacos tenga ningún efecto clínico. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes con epilepsia cuyo estado sea particularmente sensible a las fluctuaciones en la concentración de lamotrigina.

Tabla 1

Efecto de otros medicamentos sobre la concentración de lamotrigina

Medicamentos que aumentan la concentración de lamotrigina	Medicamentos que disminuyen la concentración de lamotrigina	Medicamentos que tienen poco efecto o no afectan la concentración de lamotrigina
Valproato	Atazanavir/ritonavir*, carbamazepina, combinación «etinilestradiol/levonorgestrel»*, lopinavir/ritonavir, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina	Aripiprazol, bupropión, felbamato, gabapentina, lacosamida, levetiracetam, litio, olanzapina, oxcarbazepina, paracetamol, perampanel, pregabalina, topiramato, zonisamida

*Para obtener información detallada sobre la dosificación, véase la sección «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» en el apartado «Posología y forma de administración». Para obtener instrucciones sobre la dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, véase la sección «Anticonceptivos hormonales» en el apartado «Propiedades farmacéuticas».

Interacción con medicamentos antiepilépticos (MAE)

El valproato, que inhibe la glucuronidación de lamotrigina, disminuye el metabolismo de lamotrigina y aumenta aproximadamente al doble el periodo medio de eliminación. Para los pacientes que reciben tratamiento concomitante con valproato, debe utilizarse un régimen de dosificación adecuado (véase el apartado «Posología y forma de administración»).

Algunos MAE (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona), que inducen las enzimas del citocromo P450, también inducen las UGT y, por tanto, aceleran el metabolismo de lamotrigina. A los pacientes que reciben tratamiento concomitante con fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona se les debe administrar un régimen de dosificación adecuado (véase el apartado «Posología y forma de administración»).

Se han notificado reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC), incluyendo mareo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas, en pacientes que recibieron carbamazepina simultáneamente con lamotrigina. Estas reacciones suelen desaparecer al reducir la dosis de carbamazepina. Un efecto similar se observó en un estudio con lamotrigina y oxcarbazepina en voluntarios adultos sanos, aunque no se ha estudiado la reducción de la dosis.

En la literatura existen informes sobre la disminución de los niveles de lamotrigina cuando se administra en combinación con oxcarbazepina. Sin embargo, en un estudio realizado en voluntarios adultos sanos que recibieron una dosis de lamotrigina de 200 mg y una dosis de oxcarbazepina de 1200 mg, se observó que oxcarbazepina no alteró el metabolismo de lamotrigina, ni lamotrigina alteró el metabolismo de oxcarbazepina. Por tanto, a los pacientes que reciben tratamiento concomitante con oxcarbazepina se les debe administrar el régimen de tratamiento adyuvante con lamotrigina sin valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase el apartado «Posología y forma de administración»).

En un estudio realizado en voluntarios sanos, se observó que la administración concomitante de felbamato a una dosis de 1200 mg dos veces al día y lamotrigina a una dosis de 100 mg dos veces al día durante 10 días no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de esta última.

Según datos de un análisis retrospectivo de niveles plasmáticos en pacientes que recibieron lamotrigina con o sin gabapentina, se observó que gabapentina no altera la depuración basal de lamotrigina.

La interacción medicamentosa potencial entre levetiracetam y lamotrigina se estudió mediante la evaluación de los niveles séricos de ambos fármacos durante ensayos clínicos controlados con placebo. Según estos datos, las sustancias no alteran la farmacocinética una de la otra.

La concentración plasmática estable de lamotrigina no se modifica con la administración concomitante de pregabalina (200 mg tres veces al día). No existe interacción farmacocinética entre lamotrigina y pregabalina.

Topiramato no afecta la concentración plasmática de lamotrigina. La administración de lamotrigina aumenta la concentración de topiramato en un 15 %.

Según un estudio, la administración conjunta de zonisamida (200-400 mg/día) con lamotrigina (150-500 mg/día) durante 35 días para el tratamiento de la epilepsia no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de lamotrigina.

La administración concomitante de lacazamida (200 mg/día, 400 mg/día o 600 mg/día) no afectó la concentración de lamotrigina en plasma en ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con crisis parciales.

En un análisis combinado de datos de tres estudios clínicos controlados con placebo que evaluaron la administración adicional concomitante de perampanel en pacientes con crisis parciales y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, la dosis más alta estudiada de perampanel (12 mg/día) aumentó la depuración de lamotrigina en menos del 10 %.

Aunque se han descrito casos de cambios en la concentración de otros MAE en plasma, estudios controlados han demostrado que lamotrigina no afecta la concentración en plasma de otros MAE concomitantes. Los estudios in vitro indicaron que lamotrigina no desplaza a otros MAE de sus uniones proteicas.

Interacción con otras sustancias psicotrópicas

Cuando se administraron conjuntamente 100 mg/día de lamotrigina y 2 g de gluconato de litio anhidro dos veces al día durante 6 días a 20 pacientes, no se modificó la farmacocinética del litio.

Dosis orales múltiples de bupropión no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de lamotrigina en un estudio con 12 pacientes y solo provocaron un ligero aumento del área bajo la curva «concentración-tiempo» del glucurónido de lamotrigina.

En un estudio con voluntarios adultos sanos, 15 mg de olanzapina redujeron el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) y la Cmáx en plasma de lamotrigina en promedio un 24 % y un 20 %, respectivamente. 200 mg de lamotrigina no afectan la farmacocinética de olanzapina.

Dosis orales múltiples de lamotrigina de 400 mg/día no provocaron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de risperidona tras la administración de una dosis única de 2 mg en estudios con 14 voluntarios adultos sanos. Con la administración conjunta de 2 mg de risperidona junto con lamotrigina, 12 de 14 voluntarios notificaron somnolencia, en comparación con 1 de 20 voluntarios con risperidona sola. No se observó ningún caso de somnolencia con lamotrigina sola.

En un estudio clínico con 18 pacientes adultos con trastorno bipolar que recibieron lamotrigina (100–400 mg/día), las dosis de aripiprazol se incrementaron de 10 mg/día a 30 mg/día durante 7 días y se mantuvieron durante otros 7 días. En conjunto, se observó una reducción aproximada del 10 % en la AUC y la Cmáx de lamotrigina.

Los experimentos in vitro mostraron que la formación del metabolito primario de lamotrigina, el 2-N-glucurónido, apenas puede verse afectada por amitriptilina, bupropión, clonazepam, haloperidol o lorazepam. Estos ensayos también demostraron que el metabolismo de lamotrigina no es inhibido por clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. Según el estudio del metabolismo de bufuralol en microsomas hepáticos humanos, se puede determinar que lamotrigina no disminuye la depuración de fármacos que se metabolizan principalmente por CYP2D6.

Interacción con anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la farmacocinética de lamotrigina

En un estudio con 16 mujeres voluntarias que tomaron una tableta combinada de etinilestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg, se observó un aumento de la eliminación de lamotrigina aproximadamente al doble, lo que provocó una reducción media de la AUC y la Cmáx de lamotrigina en un 52 % y un 39 %, respectivamente. Durante la pausa semanal en la administración del anticonceptivo (la llamada semana sin anticonceptivo), la concentración de lamotrigina en suero aumentó progresivamente, alcanzando niveles aproximadamente dos veces más altos que con la administración conjunta de los fármacos (véase el apartado «Propiedades farmacéuticas»). No es necesario ajustar las dosis recomendadas de lamotrigina únicamente por el uso de anticonceptivos hormonales, pero la dosis de mantenimiento de lamotrigina puede aumentar o disminuir en la mayoría de los casos al iniciar o interrumpir el uso de anticonceptivos hormonales (véase el apartado «Posología y forma de administración»).

Efecto de lamotrigina sobre la farmacocinética de anticonceptivos hormonales

Según estudios realizados en 16 mujeres voluntarias, una dosis constante de lamotrigina de 300 mg no afectó la farmacocinética de etinilestradiol, componente de la tableta combinada de anticonceptivo oral. Se observó un ligero aumento constante en la eliminación de levonorgestrel, lo que provocó una reducción media de la AUC y la Cmáx de levonorgestrel en un 19 % y un 12 %, respectivamente. Las mediciones del nivel sérico de la hormona foliculotropina y la hormona luteinizante y del estradiol durante el estudio mostraron supresión de la actividad hormonal ovárica en algunas mujeres, aunque las mediciones del nivel sérico de progesterona mostraron que no hubo síntomas hormonales de ovulación en ninguna de las 16 mujeres. El impacto de los cambios en los niveles séricos de la hormona foliculotropina y luteinizante y del ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel sobre la actividad ovulatoria ovárica es desconocido (véase el apartado «Propiedades farmacéuticas»). No se ha estudiado el efecto de lamotrigina a dosis superiores a 300 mg/día. Tampoco se han realizado estudios con otros anticonceptivos hormonales.

Interacción con otros medicamentos

En un estudio con 10 hombres voluntarios que tomaron rifampicina, se incrementó el nivel de eliminación y se redujo el periodo de semivida de lamotrigina debido a la inducción de enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. A los pacientes que reciben tratamiento concomitante con rifampicina se les debe administrar el régimen de tratamiento recomendado para lamotrigina con inductores de la glucuronidación (véase el apartado «Posología y forma de administración»).

Según estudios realizados en voluntarios sanos, el lopinavir/ritonavir reduce aproximadamente a la mitad la concentración plasmática de lamotrigina mediante la inducción de la glucuronidación. Para el tratamiento de pacientes que ya toman lopinavir/ritonavir, se debe seguir el régimen terapéutico recomendado para lamotrigina con inductores de la glucuronidación (véase el apartado «Posología y forma de administración»).

Según estudios en voluntarios adultos sanos, la administración de atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) durante 9 días redujo la AUC y la Cmáx de lamotrigina en plasma (con una dosis única de 100 mg) en promedio un 32 % y un 6 %, respectivamente. A los pacientes que ya toman lopinavir/ritonavir se les debe seguir un régimen de dosificación adecuado de lamotrigina (véase el apartado «Posología y forma de administración»).

Según estudios en voluntarios sanos, la administración de paracetamol a una dosis de 1 g (cuatro veces al día) redujo la AUC y la concentración mínima (Cmín) de lamotrigina en plasma en promedio un 20 % y un 25 %, respectivamente.

Se sabe por estudios in vitro que lamotrigina, y no su metabolito N(2)-glucurónido, es un inhibidor del transportador orgánico 2 (OCT2) en concentraciones potencialmente clínicamente relevantes. Estos datos demuestran que lamotrigina es un inhibidor de OCT2 con un valor de CI50 de 53,8 µM. La administración concomitante de lamotrigina con medicamentos excretados por los riñones que son sustratos de OCT2 (por ejemplo, metformina, gabapentina y vareniclina) podría provocar un aumento de los niveles de estos medicamentos en plasma.

El significado clínico de esto no está claramente definido, sin embargo, se debe tener precaución en pacientes que toman simultáneamente estos medicamentos.

Características de uso.

Erupciones cutáneas

Durante las primeras 8 semanas de tratamiento con lamotrigina, puede aparecer una reacción adversa en la piel en forma de erupción. En la mayoría de los casos, las erupciones son moderadas y desaparecen sin tratamiento, sin embargo, se han notificado casos de reacciones cutáneas graves que requirieron hospitalización y la interrupción del tratamiento con lamotrigina. Entre ellas se incluyen casos de erupciones potencialmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocido como síndrome de hipersensibilidad (véase la sección «Reacciones adversas»).

En adultos que participaron en estudios con recomendaciones de dosificación actuales de lamotrigina, la frecuencia de erupciones cutáneas graves es de aproximadamente 1 caso por cada 500 pacientes con epilepsia. Aproximadamente la mitad de estos casos fueron diagnosticados como síndrome de Stevens-Johnson (1 caso por cada 1000). En pacientes con trastornos bipolares, la frecuencia de erupciones cutáneas graves es de aproximadamente 1 caso por cada 1000 pacientes.

En niños, el riesgo de desarrollar erupciones cutáneas graves es mayor que en adultos.

Según datos de estudios con lamotrigina, la frecuencia de casos de erupciones que condujeron a hospitalización en niños varía entre 1 caso por cada 300 y 1 caso por cada 100 pacientes.

En niños, los primeros signos de erupciones cutáneas pueden confundirse erróneamente con una infección; por lo tanto, los médicos deben tener en cuenta la posibilidad de una reacción adversa al medicamento en niños que presenten erupciones y fiebre durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

El riesgo general de desarrollar erupciones cutáneas está claramente relacionado con dosis iniciales altas de lamotrigina, el exceso de la pauta recomendada de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina, así como con la administración concomitante de valproato (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La lamotrigina debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de alergia o erupciones cutáneas tras el uso de otros AED, ya que la frecuencia de aparición de erupciones moderadas tras el tratamiento con lamotrigina en este grupo de pacientes fue tres veces mayor que en el grupo sin tales antecedentes.

El alelo HLA-B*1502 en personas de origen asiático (principalmente chino y tailandés) se asocia con el riesgo de desarrollar SSJ/NET con el uso de lamotrigina. Si el análisis del paciente para detectar el alelo HLA-B*1502 da un resultado positivo, se debe evaluar cuidadosamente la decisión de usar lamotrigina.

Ante la aparición de erupciones cutáneas, se debe examinar inmediatamente al paciente (tanto adulto como niño) y suspender el tratamiento con lamotrigina si no hay evidencia de que las erupciones no estén relacionadas con el medicamento. No se recomienda reiniciar el tratamiento con lamotrigina si se interrumpió previamente debido a erupciones tras un tratamiento anterior con lamotrigina. En tales casos, al considerar la posibilidad de reutilizar el medicamento, se debe sopesar cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo potencial.

No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes que hayan presentado SSJ, NET o DRESS tras su uso.

También se ha notificado que las erupciones cutáneas forman parte del DRESS (también conocido como síndrome de hipersensibilidad). Este estado se asocia con diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, adenopatía, edema facial, alteraciones en los análisis de sangre, disfunción hepática o renal y meningitis aséptica (véase la sección «Reacciones adversas»). El síndrome puede presentarse con diferentes grados de gravedad y rara vez puede conducir a coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante destacar que los primeros signos de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y adenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupciones cutáneas. Ante la presencia de tales síntomas, se debe examinar inmediatamente al paciente y suspender el tratamiento con lamotrigina si no se identifican otras causas. En la mayoría de los casos, la meningitis aséptica remite tras la suspensión del medicamento, aunque en algunos casos puede reaparecer tras la reintroducción de lamotrigina. La reintroducción de lamotrigina provoca un retorno rápido de los síntomas, que a menudo son más graves. No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes en quienes se suspendió previamente debido a meningitis aséptica.

También se han notificado casos de fotosensibilidad asociada con el uso de lamotrigina (véase la sección «Reacciones adversas»). En varios casos, la reacción ocurrió con dosis altas (400 mg o más), tras un aumento de dosis o con una titulación rápida. Si un paciente con signos de fotosensibilidad (por ejemplo, quemadura solar severa) se sospecha que tiene fotosensibilidad relacionada con lamotrigina, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento. Si se considera clínicamente justificado continuar el tratamiento con lamotrigina, se debe recomendar al paciente evitar la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta artificial, y adoptar medidas protectoras (por ejemplo, ropa protectora y protectores solares).

Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH)

Se han notificado casos de LHH en pacientes que toman lamotrigina (véase la sección «Reacciones adversas»). La LHH se caracteriza por signos y síntomas clínicos como fiebre, erupciones cutáneas, síntomas neurológicos, hepatomegalia y esplenomegalia, adenopatía, citopenia, aumento de la concentración sérica de ferritina, hipertrigliceridemia y alteraciones de la función hepática y de la coagulación. Los síntomas suelen aparecer dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento. La LHH puede poner en peligro la vida.

Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas asociados con la LHH y se les debe aconsejar que consulten inmediatamente a un médico si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con lamotrigina.

Se debe examinar inmediatamente a los pacientes que desarrollen estos signos y síntomas y considerar el diagnóstico de LHH. Se debe suspender inmediatamente el tratamiento con lamotrigina si no se puede identificar otra causa de los síntomas.

Empeoramiento clínico y riesgo suicida

Durante el tratamiento de pacientes con AED (por diversas indicaciones, incluyendo epilepsia), se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas.

Un metaanálisis de estudios clínicos aleatorizados y controlados con placebo sobre el uso de medicamentos antiepilépticos, incluyendo lamotrigina, mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, pero los datos disponibles no excluyen la posibilidad de que el riesgo aumente con el uso de lamotrigina.

Por lo tanto, los pacientes deben vigilarse cuidadosamente en busca de signos de pensamientos o comportamientos suicidas. Si aparecen tales signos, los pacientes y quienes los cuidan deben buscar ayuda médica inmediatamente.

En pacientes con trastornos bipolares, los síntomas depresivos pueden empeorar y/o pueden aparecer conductas suicidas, independientemente de si se usan medicamentos para tratar el trastorno bipolar, incluyendo lamotrigina. Por lo tanto, se debe observar cuidadosamente a los pacientes que reciben lamotrigina para el tratamiento del trastorno bipolar, especialmente ante empeoramiento clínico (incluyendo aparición de nuevos síntomas) y conductas suicidas, particularmente al inicio del tratamiento o durante cambios en la dosificación. Algunos pacientes, especialmente aquellos con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, personas jóvenes y aquellos que mostraron pensamientos suicidas significativos antes del inicio del tratamiento, pueden tener un mayor riesgo de desarrollar pensamientos o intentos suicidas, lo que requiere una observación cuidadosa durante el tratamiento.

Se debe evaluar la situación y realizar los cambios adecuados en el régimen terapéutico, incluyendo la posible suspensión del tratamiento en pacientes con empeoramiento clínico (incluyendo aparición de nuevos síntomas) y/o aparición de pensamientos o conductas suicidas, especialmente si estos síntomas son graves, aparecen de forma repentina y no forman parte de los síntomas ya existentes.

Anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de lamotrigina

La combinación «etinilestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg» aumenta la eliminación de lamotrigina aproximadamente dos veces, lo que a su vez reduce los niveles de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La disminución de los niveles de lamotrigina se asocia con la pérdida de control de las crisis. Tras la titulación de la dosis de lamotrigina, en la mayoría de los casos se requerirán dosis de mantenimiento más altas (casi el doble) para lograr la máxima respuesta terapéutica. Tras la suspensión de los anticonceptivos hormonales, la depuración de lamotrigina puede reducirse a la mitad. El aumento de la concentración de lamotrigina puede estar relacionado con reacciones adversas dependientes de la dosis. Se debe vigilar a los pacientes por este motivo.

En mujeres que aún no usan medicamentos inductores de la glucuronización de lamotrigina y que ya usan anticonceptivos hormonales con una semana de descanso entre ciclos (la llamada semana sin anticonceptivos), puede observarse un aumento temporal gradual de los niveles de lamotrigina durante la semana de descanso (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Las fluctuaciones en los niveles de lamotrigina en esta situación pueden estar relacionadas con reacciones adversas. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de usar un método anticonceptivo que no incluya una «semana sin anticonceptivos» como terapia de primera línea (por ejemplo, uso continuo de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales).

No se ha estudiado la interacción entre otros anticonceptivos orales o terapias de reemplazo hormonal y lamotrigina, pero podrían afectar de forma similar a las propiedades farmacocinéticas de lamotrigina.

Efecto de lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales

Según los resultados de un estudio clínico de interacción con 16 voluntarios sanos, se observó un ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel y cambios en los niveles séricos de hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante cuando lamotrigina se administró junto con anticonceptivos hormonales (combinación «etinilestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg») (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El impacto de estos cambios sobre la ovulación es desconocido. Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de que en algunos pacientes que toman simultáneamente lamotrigina y anticonceptivos hormonales, estos cambios reduzcan la eficacia de estos últimos. Por lo tanto, los pacientes deben informar oportunamente sobre cambios en su ciclo menstrual, como la aparición de sangrado inesperado.

Dihidrofolato reductasa

La lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa, por lo que su uso prolongado podría afectar el metabolismo de los folatos (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Sin embargo, con el uso prolongado de lamotrigina no se han observado cambios significativos en la hemoglobina, volumen corpuscular medio, concentración sérica de folatos y concentración de folatos en eritrocitos durante 1 año, ni en la concentración de folatos en eritrocitos durante 5 años.

Alteraciones de la función renal

En estudios con dosis única en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, la concentración de lamotrigina en plasma no cambió significativamente. Sin embargo, es posible la acumulación del metabolito glucurónido. Por lo tanto, se debe tener precaución al tratar a pacientes con enfermedad renal.

Pacientes que usan otros medicamentos que contienen lamotrigina

No se debe usar el medicamento Lanistor en pacientes que ya estén siendo tratados con cualquier otro medicamento que contenga lamotrigina sin consultar con un médico.

Cambios tipo Brugada en el ECG y otras alteraciones del ritmo cardíaco y anomalías de conducción

Se han notificado casos de anomalías arítmicas ST-T y cambios típicos tipo Brugada en el ECG en pacientes que recibieron lamotrigina.

Según datos in vitro, la lamotrigina puede potencialmente ralentizar la conducción ventricular (ampliar el QRS) e inducir proarritmia en concentraciones terapéuticamente relevantes en pacientes con enfermedades cardíacas. La lamotrigina actúa como un antiarrítmico débil del tipo IB, con un riesgo potencial asociado de enfermedades cardíacas graves o fatales. La administración concomitante de otros bloqueadores de canales de sodio puede aumentar adicionalmente estos riesgos. A dosis terapéuticas de hasta 400 mg/día, lamotrigina no ralentizó la conducción ventricular (amplió el QRS) ni prolongó el intervalo QT en voluntarios sanos en un estudio de QT cuidadoso. El uso de lamotrigina debe considerarse cuidadosamente en pacientes con enfermedades cardíacas estructurales o funcionales clínicamente relevantes, como el síndrome de Brugada u otras canalopatías cardíacas, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, bloqueo cardíaco o arritmias ventriculares. Si el uso de lamotrigina es clínicamente justificado en estos pacientes, se debe consultar con un cardiólogo antes de iniciar el tratamiento.

Desarrollo en niños

No hay datos sobre el efecto de lamotrigina sobre el crecimiento, maduración sexual, y desarrollo de funciones cognitivas, emocionales y conductuales.

Precauciones en epilepsia

La interrupción repentina del tratamiento con lamotrigina, como con otros AED, puede provocar un aumento en la frecuencia de crisis. Excepto en casos donde el estado del paciente requiera la interrupción repentina del medicamento (por ejemplo, ante la aparición de erupciones), la dosis de lamotrigina debe reducirse gradualmente durante al menos 2 semanas.

Según la literatura, crisis epilépticas graves, incluyendo el estado epiléptico, pueden provocar rabdomiólisis, fallo multiorgánico y síndrome de coagulación intravascular diseminada, a veces con resultado fatal. Casos similares son posibles también durante el tratamiento con lamotrigina.

Puede observarse un empeoramiento clínico significativo en la frecuencia de crisis en lugar de una mejoría. En pacientes con más de un tipo de crisis, la mejoría en el control de un tipo de crisis debe evaluarse cuidadosamente en comparación con el empeoramiento en el control de otro tipo de crisis.

El tratamiento con lamotrigina puede agravar las crisis mioclónicas.

Hay datos que indican que la respuesta al tratamiento con lamotrigina en combinación con inductores enzimáticos es más débil que con lamotrigina en combinación con AED que no inducen enzimas. La causa de esto es desconocida.

En el tratamiento de niños con ausencias típicas, el efecto no se logra en todos los pacientes.

Precauciones en trastornos bipolares

Niños y adolescentes menores de 18 años

El tratamiento con antidepresivos se asocia con un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes con trastornos depresivos mayores y otros trastornos mentales.

Excipientes

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Riesgo asociado con el uso general de AED

Las mujeres en edad fértil deben consultar con su médico. Durante la planificación del embarazo, debe revisarse la necesidad de tratamiento con AED. Las mujeres con epilepsia que ya están en tratamiento deben evitar la interrupción repentina de la terapia antiepiléptica, ya que esto podría provocar un empeoramiento de las crisis y tener consecuencias graves tanto para la mujer como para el niño.

Debe preferirse la monoterapia, ya que el uso de terapia antiepiléptica combinada aumenta el riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de los AED utilizados.

Riesgo asociado con el uso de lamotrigina

Embarazo

Una gran cantidad de datos de estudios epidemiológicos con más de 12700 mujeres embarazadas que recibieron monoterapia con lamotrigina, incluyendo más de 9100 mujeres embarazadas tratadas durante el primer trimestre, no indican que el tratamiento con lamotrigina en dosis de mantenimiento esté asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas graves.

Los estudios sobre el impacto de dosis superiores a la dosis de mantenimiento habitual de 100–200 mg/día sobre el riesgo de malformaciones congénitas graves han mostrado resultados contradictorios. Algunos estudios no encontraron evidencia de efecto dependiente de la dosis, pero los datos del Registro Internacional de Antiepilépticos y Embarazo (EURAP) mostraron un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de malformaciones congénitas graves con dosis de lamotrigina ≥ 325 mg/día en comparación con dosis < 325 mg/día (OR 1,68, IC 95 % 1,01 – 2,80). Por lo tanto, si el tratamiento con lamotrigina se considera necesario durante el embarazo, se recomienda la dosis terapéutica mínima posible.

La lamotrigina tiene un efecto inhibidor débil sobre la dihidrofolato reductasa. Dado que el ácido fólico tiene un efecto protector frente al riesgo de defectos del tubo neural, se recomienda la administración de ácido fólico durante la planificación del embarazo y en las primeras etapas del embarazo.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de lamotrigina y/o su efecto terapéutico. Se han notificado casos de disminución de la concentración de lamotrigina en plasma durante el embarazo, con riesgo potencial de pérdida de control de las crisis. Tras el parto, los niveles de lamotrigina pueden aumentar rápidamente con riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, se debe monitorear la concentración de lamotrigina en suero antes, durante y después del embarazo, así como poco después del parto.

Si es necesario, la dosis de lamotrigina debe modificarse para mantener la concentración sérica de lamotrigina en el nivel previo al embarazo o adaptarse según el estado clínico. Además, se debe vigilar cuidadosamente las reacciones adversas dependientes de la dosis tras el nacimiento del niño.

Estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal.

Período de lactancia

Se ha notificado que lamotrigina atraviesa la leche materna en concentraciones variables, lo que conduce a niveles de lamotrigina en lactantes que alcanzan hasta el 50 % del nivel materno. Por lo tanto, en algunos lactantes amamantados, los niveles séricos de lamotrigina pueden alcanzar niveles en los que es posible un efecto farmacológico.

Debe sopesarse cuidadosamente el beneficio potencial de la lactancia frente al riesgo potencial de reacciones adversas en el lactante. Si una mujer que recibe tratamiento con lamotrigina decide amamantar, se debe observar cuidadosamente al lactante y vigilar reacciones adversas como efecto sedante, erupciones cutáneas y crecimiento insuficiente.

Fertilidad

Los estudios en animales no mostraron efecto de lamotrigina sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Dado que la respuesta a cualquier tratamiento con AED es individual, los pacientes que toman lamotrigina para el tratamiento de la epilepsia deben consultar con su médico sobre las particularidades de conducir un automóvil en estos casos.

No se han realizado estudios sobre el impacto en la capacidad para conducir vehículos o trabajar con maquinaria. Dos estudios en voluntarios demostraron que el efecto de lamotrigina sobre la motricidad visual fina, movimientos oculares, oscilaciones corporales y efectos sedantes subjetivos no difirió del placebo. Durante los estudios clínicos con lamotrigina, se notificaron reacciones adversas de naturaleza neurológica, como mareo y diplopía. Por lo tanto, los pacientes deben evaluar cómo les afecta el tratamiento con lamotrigina antes de conducir un automóvil o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas de Lanistor deben tragarse enteras, sin masticar ni dividir.

Si la dosis calculada de lamotrigina (por ejemplo, para el tratamiento de niños con epilepsia o pacientes con alteración de la función hepática) no es múltiplo entero de las tabletas disponibles, la dosis administrada debe ajustarse a la cantidad más cercana inferior de tabletas enteras.

Si la dosis calculada de lamotrigina es inferior a 25 mg, se deben utilizar formas farmacéuticas de lamotrigina que permitan una dosificación adecuada.

Reinicio del tratamiento

Los médicos deben evaluar la necesidad de aumentar la dosis hasta la dosis de mantenimiento al reiniciar el tratamiento con lamotrigina en pacientes que hayan interrumpido su administración por cualquier motivo, ya que el riesgo de desarrollar erupciones graves está asociado con dosis iniciales elevadas y con el incumplimiento del esquema recomendado de aumento de la dosis de lamotrigina (véase la sección «Precauciones de uso»). Cuanto más prolongado haya sido el intervalo desde la última dosis administrada, mayor será la atención que debe prestarse al aumento de la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. Si el intervalo desde la interrupción del tratamiento con lamotrigina supera 5 períodos de semivida (véase la sección «Farmacocinética»), la dosis del medicamento debe aumentarse hasta la dosis de mantenimiento siguiendo el esquema establecido.

No se recomienda reiniciar el tratamiento con lamotrigina en pacientes que hayan interrumpido su administración debido a erupciones cutáneas relacionadas con un tratamiento previo con lamotrigina, salvo en casos en los que el beneficio potencial del tratamiento supere claramente el riesgo.

Epilepsia

A continuación se indican las recomendaciones sobre el aumento de la dosis y las dosis de mantenimiento para adultos y niños a partir de 13 años (véase la tabla 2), así como para niños de 2 a 12 años de edad (véase la tabla 3). Debido al riesgo de erupciones cutáneas, no deben superarse la dosis inicial ni la velocidad recomendada para su posterior aumento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Si se interrumpe el uso de antiepilépticos concomitantes o se añaden otros antiepilépticos o medicamentos al régimen de tratamiento que contiene lamotrigina, debe considerarse el efecto que estos pueden tener sobre la farmacocinética de la lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tabla 2

Esquemas recomendados de tratamiento de la epilepsia para adultos y niños a partir de 13 años

Esquema de tratamiento	1.ª y 2.ª semanas	3.ª y 4.ª semanas	Dosis de mantenimiento habitual
Monoterapia	25 mg/día (1 toma)	50 mg/día (1 toma)	100–200 mg/día (1–2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar como máximo en 50–100 mg cada 1 o 2 semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. Algunos pacientes necesitaron una dosis de 500 mg/día para lograr la respuesta deseada.
Terapia adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes.	12,5 mg/día (tomar 25 mg cada día)	25 mg/día (1 toma)	100–200 mg/día (1–2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar como máximo en 25–50 mg cada 1 o 2 semanas hasta alcanzar la respuesta óptima.
Terapia adyuvante sin valproato y con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento no incluye el uso de valproato, pero sí incluye fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ ritonavir.	50 mg/día (1 toma)	100 mg/día (2 tomas)	200–400 mg/día (2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar como máximo en 100 mg cada 1 o 2 semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. Algunos pacientes necesitaron una dosis de 700 mg/día para lograr la respuesta deseada.
Terapia adyuvante sin valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento incluye el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibitorio o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina.	25 mg/día (1 toma)	50 mg/día (1 toma)	100–200 mg/día (1–2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar como máximo en 50–100 mg cada 1 o 2 semanas hasta alcanzar la respuesta óptima.
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), se les debe aplicar el esquema de tratamiento recomendado para la administración concomitante de lamotrigina y valproato.

Tabla 3

Niños de 2 a 12 años: esquema recomendado para el tratamiento de la epilepsia (dosis diaria total en mg/kg de peso corporal/día)*

Esquema de tratamiento	Semana 1 + semana 2	Semana 3 + semana 4	Dosis de mantenimiento habitual
Monoterapia de ausencias típicas	0,3 mg/kg/día (1 o 2 tomas al día)	0,6 mg/kg/día (1 o 2 tomas al día)	1–15 mg/kg/día (1 o 2 tomas al día). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar como máximo 0,6 mg/kg/día* cada 1 o 2 semanas hasta lograr la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
Terapia adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes.	0,15 mg/kg/día (1 toma al día)	0,3 mg/kg/día (1 toma al día)	1–5 mg/kg/día (1 o 2 tomas al día). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar como máximo 0,3 mg/kg/día* cada 1 o 2 semanas hasta lograr la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
Terapia adyuvante sin valproato y con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento no incluye el uso de valproato, pero sí incluye fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina o lopinavir/ritonavir.	0,6 mg/kg/día (2 tomas)	1,2 mg/kg/día (2 tomas)	5 – 15 mg/kg/día (1 o 2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar como máximo 1,2 mg/kg/día* cada 1 o 2 semanas hasta lograr la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 400 mg/día.
Terapia adyuvante sin valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento incluye el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina.	0,3 mg/kg/día (1 o 2 tomas)	0,6 mg/kg/día (1 o 2 tomas)	1–10 mg/kg/día (1 o 2 tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se debe aumentar como máximo 0,6 mg/kg/día* cada 1 o 2 semanas hasta lograr la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») se les debe aplicar el esquema de tratamiento recomendado para la administración conjunta de lamotrigina y valproato.
Si la dosis calculada en pacientes que toman valproato es inferior a 1 mg, no se recomienda administrar lamotrigina.

*Si la dosis calculada de lamotrigina es inferior a 25 mg, se deben utilizar formas farmacéuticas de lamotrigina que permitan dicha dosificación.

Para mantener una dosis terapéutica adecuada, es necesario controlar el peso corporal del niño y ajustar la dosis en caso de cambios en el peso. Es muy probable que los pacientes de entre 2 y 6 años de edad requieran una dosis de mantenimiento cercana al límite superior del rango recomendado.

Si se logra el control epiléptico mediante terapia adyuvante, puede considerarse la suspensión de los AED concomitantes y continuar con lamotrigina como monoterapia.

Niños menores de 2 años

Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de lamotrigina como terapia adyuvante en convulsiones parciales en niños de 1 mes a 2 años de edad (véase la sección «Instrucciones de uso») son limitados. No existen datos sobre el uso de lamotrigina en niños menores de 1 mes de edad. Por tanto, no se recomienda el uso de lamotrigina en niños menores de 2 años. Si, por necesidad clínica, se decide iniciar tratamiento con lamotrigina, véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Instrucciones de uso».

Trastorno bipolar

La dosis recomendada de aumento y las dosis de mantenimiento para adultos de 18 años en adelante se indican en las tablas siguientes. El esquema de transición incluye el aumento de la dosis de lamotrigina hasta alcanzar la dosis de mantenimiento estabilizadora en un período de 6 semanas (véase la tabla 4), tras lo cual otros psicofármacos y/o AED pueden suspenderse si así lo aconseja la situación clínica (véase la tabla 5). Los esquemas de ajuste de dosis tras la adición de otros psicofármacos y/o AED se indican en la tabla 6. Debido al riesgo de erupción cutánea, la dosis inicial y la velocidad de aumento subsiguiente no deben exceder las recomendadas (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Tabla 4

Adultos (de 18 años en adelante): esquema recomendado de aumento de la dosis hasta alcanzar la dosis diaria de mantenimiento estabilizadora en el tratamiento de trastornos bipolares

Esquema de tratamiento	1.ª + 2.ª semana	3.ª + 4.ª semana	5.ª semana	Dosis objetivo de estabilización (6.ª semana)*
Monoterapia con lamotrigina o terapia adyuvante sin uso de valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento implica el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor ni inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina.	25 mg/día (1 toma)	50 mg/día (1 o 2 tomas)	100 mg/día (1 o 2 tomas)	200 mg/día – dosis objetivo habitual para obtener una respuesta óptima (1 o 2 tomas). En estudios clínicos se han utilizado dosis en el rango de 100–400 mg/día.
Terapia adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina – véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes.	12,5 mg/día (25 mg cada dos días)	25 mg/día (1 toma)	50 mg/día (1 o 2 tomas)	100 mg/día – dosis objetivo habitual para obtener una respuesta óptima (1 o 2 tomas). Se puede utilizar una dosis máxima de 200 mg/día según la respuesta clínica.
Terapia adyuvante sin uso de valproato y con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento no incluye el uso de valproato, pero sí incluye fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina o lopinavir/ritonavir.	50 mg/día (1 toma)	100 mg/día (2 tomas)	200 mg/día (2 tomas)	300 mg/día en la 6.ª semana; si es necesario, la dosis objetivo habitual de 400 mg/día puede aumentarse en la 7.ª semana para lograr una respuesta óptima (2 tomas).
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») se les debe aplicar el esquema de aumento de dosis recomendado para el uso concomitante de lamotrigina con valproato.

* La dosis de mantenimiento estabilizadora objetivo varía según la respuesta clín游戏副本

Esquema de tratamiento	Dosis de mantenimiento actual de lamotrigina (hasta la suspensión)		1.ª semana (comienza con la suspensión)	2.ª semana	3.ª semana y siguientes*
Suspensión de valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») según la dosis inicial de lamotrigina.
Al suspender el uso de valproato, la dosis de mantenimiento debe duplicarse, sin exceder un aumento superior a 100 mg/semana.	100 mg/día		200 mg/día	Mantener la dosis de 200 mg/día (2 tomas)
	200 mg/día		300 mg/día	400 mg/día	Mantener la dosis de 400 mg/día
Suspensión de los inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») según la dosis inicial de lamotrigina.
Este esquema de tratamiento se utiliza al suspender fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir.	400 mg/día		400 mg/día	300 mg/día	200 mg/día
	300 mg/día		300 mg/día	225 mg/día	150 mg/día
	200 mg/día		200 mg/día	150 mg/día	100 mg/día
Suspensión de medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento contempla el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina.		Mantener la dosis objetivo alcanzada mediante el aumento (200 mg/día en 2 tomas) (rango de dosis 100-400 mg/día)
Para pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), el esquema de tratamiento recomendado con lamotrigina incluye mantener inicialmente la dosis actual y ajustar posteriormente la dosis de lamotrigina según la respuesta clínica.

* Si es necesario, la dosis puede aumentarse hasta 400 mg/día.

Tabla 6

Adultos (de 18 años en adelante): ajuste de la dosis diaria al administrar otros medicamentos concomitantemente en pacientes con trastorno bipolar

No existe experiencia clínica sobre el ajuste de la dosis de lamotrigina al administrar otros medicamentos. Sin embargo, basándose en datos sobre interacciones medicamentosas, pueden recomendarse los siguientes esquemas.

Esquema de tratamiento	Dosis estabilizadora actual (antes del tratamiento adicional)		1.ª semana (comienza con el tratamiento adicional)	2.ª semana	3.ª semana y siguientes
Tratamiento adicional con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») en función de la dosis inicial de lamotrigina.
Este esquema de tratamiento debe utilizarse al iniciar el tratamiento adicional con valproato, independientemente del uso de cualquier otro medicamento concomitante.	200 mg/día		100 mg/día	Mantener la dosis de 100 mg/día
	300 mg/día		150 mg/día	Mantener la dosis de 150 mg/día
	400 mg/día		200 mg/día	Mantener esta dosis de 200 mg/día
Tratamiento adicional con inductores de la glucuronidación de lamotrigina en pacientes que no toman valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), en función de la dosis inicial de lamotrigina.
Este esquema de tratamiento debe aplicarse al iniciar el tratamiento adicional con los siguientes medicamentos sin valproato: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir.	200 mg/día		200 mg/día	300 mg/día	400 mg/día
	150 mg/día		150 mg/día	225 mg/día	300 mg/día
	100 mg/día		100 mg/día	150 mg/día	200 mg/día
Tratamiento adicional con medicamentos que no tienen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Este esquema de tratamiento debe aplicarse al iniciar el tratamiento adicional con otros medicamentos que no tengan un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina.		Mantener la dosis objetivo alcanzada mediante el escalonamiento (200 mg/día; rango de dosis 100–400 mg/día).
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») se les debe aplicar el esquema de tratamiento recomendado para la administración concomitante de lamotrigina y valproato.

Supresión de lamotrigina en pacientes con trastorno bipolar

Según los datos de estudios clínicos, no se observó un aumento en la frecuencia, gravedad o tipo de reacciones adversas tras la suspensión rápida de lamotrigina en comparación con placebo. Por lo tanto, los pacientes pueden interrumpir el tratamiento con lamotrigina sin necesidad de reducir progresivamente la dosis.

Niños (menores de 18 años)

No se recomienda el uso de lamotrigina en niños con trastorno bipolar (menores de 18 años), ya que los estudios aleatorizados de interrupción no demostraron una eficacia significativa del fármaco y mostraron un aumento del nivel de conducta suicida (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Propiedades de uso»).

Recomendaciones generales sobre la dosificación de lamotrigina para grupos de pacientes especiales

Mujeres que toman anticonceptivos hormonales

La administración de la combinación etinilestradiol/levonorgestrel (30 µg/150 µg) aumenta el aclaramiento de lamotrigina aproximadamente al doble, lo que conduce a una disminución de los niveles de lamotrigina. Tras la titulación, puede ser necesario administrar dosis de mantenimiento más altas (casi el doble) para lograr la máxima respuesta terapéutica. Durante la semana en que no se toma el anticonceptivo, se observó un aumento del doble en los niveles de lamotrigina. No se excluyen reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, se debe considerar el uso de un método anticonceptivo que no incluya una semana sin tratamiento como terapia de primera línea (por ejemplo, el uso continuo de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Propiedades de uso»).

Inicio de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que NO toman inductores de su glucuronidación

En la mayoría de los casos, la dosis de mantenimiento de lamotrigina debe duplicarse (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Propiedades de uso»). Se recomienda que, a partir del inicio de los anticonceptivos hormonales, la dosis de lamotrigina se aumente en 50-100 mg/día cada semana, según la respuesta clínica individual. El aumento de la dosis no debe superar este nivel, a menos que la respuesta clínica lo justifique.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero antes y después del inicio de los anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. En mujeres que toman anticonceptivos hormonales con una semana de tratamiento inactivo (semana sin comprimidos), el control del nivel de lamotrigina en suero debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, entre el día 15 y el 21 del ciclo de toma de comprimidos. Se debe considerar la posibilidad de utilizar métodos anticonceptivos que no incluyan una semana sin toma de comprimidos como terapia de primera línea (por ejemplo, uso continuo de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Propiedades de uso»).

Suspensión de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que NO toman medicamentos que induzcan la glucuronidación de lamotrigina

En la mayoría de los casos, la dosis de mantenimiento de lamotrigina debe reducirse en un 50 % (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Propiedades de uso»). Se recomienda reducir progresivamente la dosis diaria de lamotrigina en 50-100 mg por semana (no más del 25 % de la dosis diaria total por semana) durante 3 semanas, salvo que otras indicaciones basadas en la respuesta clínica individual lo justifiquen.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero antes y después del inicio de los anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. En mujeres que desean suspender anticonceptivos hormonales que incluyen una semana de tratamiento inactivo (semana sin comprimidos), el control del nivel de lamotrigina en suero debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, entre el día 15 y el 21 del ciclo de toma de comprimidos. Las muestras para evaluar el nivel de lamotrigina después de la suspensión permanente del anticonceptivo no deben recogerse durante la primera semana tras la suspensión del tratamiento.

Inicio del tratamiento con lamotrigina en mujeres que ya toman anticonceptivos hormonales

El incremento de la dosis debe seguir las recomendaciones para la dosis estándar indicadas en las tablas.

Inicio y suspensión de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y también toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina

No es necesario ajustar la dosis de mantenimiento recomendada de lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir

No es necesario ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade a un tratamiento existente con atazanavir/ritonavir.

En pacientes que ya reciben una dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no toman inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al iniciar atazanavir/ritonavir, y disminuirla al suspender su uso.

El control del nivel de lamotrigina en plasma debe realizarse antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o suspensión de atazanavir/ritonavir para determinar la necesidad de ajustar la dosis de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir

No es necesario ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade a un tratamiento existente con lopinavir/ritonavir.

En pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no toman inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al iniciar lopinavir/ritonavir, y disminuirla al suspender su uso. El monitoreo del nivel de lamotrigina en plasma debe realizarse antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o suspensión de lopinavir/ritonavir para determinar la necesidad de ajustar la dosis de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Pacientes de edad avanzada (65 años o más)

No es necesario ajustar la dosis del medicamento según el esquema recomendado. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no difiere significativamente de la observada en adultos menores de 65 años (véase la sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal

Debe tenerse precaución al administrar lamotrigina a pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, la dosis inicial de lamotrigina debe establecerse según los medicamentos concomitantes prescritos; la reducción de la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con alteraciones significativas de la función renal (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades de uso»).

Insuficiencia hepática

La dosis inicial, la dosis de titulación y la dosis de mantenimiento deben reducirse aproximadamente en un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B según la clasificación de Child-Pugh) y en un 75 % en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh). Las dosis de titulación y mantenimiento deben ajustarse según la respuesta clínica (véase la sección «Farmacocinética»).

• Niños *

No se ha estudiado la eficacia de lamotrigina como monoterapia en niños menores de 2 años ni como terapia adyuvante en niños menores de 1 mes. La eficacia y seguridad de lamotrigina como terapia adyuvante en crisis parciales en niños de 1 mes a 2 años no han sido establecidas. Por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en esta población pediátrica.

Lamotrigina no está indicada en niños (menores de 18 años) con trastorno bipolar debido a que no se ha demostrado su eficacia y a un mayor riesgo de pensamientos suicidas (véase la sección «Propiedades de uso»).

Sobredosificación.

Síntomas y signos

Se han notificado casos de sobredosificación aguda (con ingestas de dosis 10-20 veces superiores a las dosis terapéuticas máximas), incluyendo casos fatales. Los síntomas de sobredosificación incluyeron ataxia, nistagmo, alteración del estado de conciencia, convulsiones epilépticas generalizadas y coma. También se observó prolongación del intervalo QRS en el electrocardiograma (retraso en la conducción intraventricular) y prolongación del intervalo QT en pacientes con sobredosificación. La ampliación del complejo QRS por encima de 100 ms puede asociarse con una toxicidad más grave.

Tratamiento

En caso de sobredosificación, el paciente debe hospitalizarse para recibir la terapia de soporte adecuada. Debe aplicarse un tratamiento dirigido a reducir la absorción (carbón activado), si es necesario. El tratamiento posterior debe llevarse a cabo según las indicaciones clínicas, teniendo en cuenta el posible efecto sobre la conducción cardíaca (véase la sección «Propiedades de uso»). Puede considerarse el uso de terapia lipídica intravenosa para tratar la cardiotoxicidad que no responde adecuadamente al bicarbonato de sodio. No existe experiencia con el uso de hemodiálisis para tratar la sobredosificación. En seis voluntarios con insuficiencia renal, se eliminó el 20 % de lamotrigina durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas para las indicaciones de tratamiento de epilepsia y trastorno bipolar, basadas en datos disponibles de estudios clínicos controlados y otra experiencia clínica, se indican a continuación. Las categorías de frecuencia se obtuvieron durante estudios clínicos controlados (monoterapia en epilepsia (indicadas como †) y trastorno bipolar (indicadas como §)). Si las categorías de frecuencia según los datos clínicos de epilepsia y trastorno bipolar difieren, se aplica la frecuencia más baja. En ausencia de datos de estudios clínicos controlados, las categorías de frecuencia se obtuvieron de otra experiencia clínica.

Para evaluar la frecuencia de aparición de efectos adversos se utilizó la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

De aparato cutáneo y tejido subcutáneo: muy frecuentes − erupciones cutáneas5†§; poco frecuentes – alopecia, reacciones de fotosensibilidad; raras− eritema multiforme, síndrome de Stevens−Johnson§; muy raras − necrólisis epidérmica tóxica, reacción adversa a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos2.

De sistema sanguíneo y sistema linfático: muy raras − alteraciones hematológicas1 (que incluyen neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplásica y agranulocitosis), linfohistiocitosis hemofagocítica (véase la sección «Precauciones de uso»); frecuencia desconocida – linfadenopatía1, pseudolinfoma.

De sistema inmunitario: muy raras − síndrome de hipersensibilidad2; frecuencia desconocida − hipogammaglobulinemia.

De esfera psíquica: frecuentes − agresividad, irritabilidad; muy raras − tics (tics motores y/o fonéticos), alucinaciones y confusión; frecuencia desconocida – pesadillas.

De sistema nervioso: muy frecuentes − cefalea§; frecuentes − somnolencia†§, insomnio†, mareo†§, temblor†, estado de ansiedad§; poco frecuentes − ataxia†; raras – nistagmo†, meningitis aséptica (véase la sección «Precauciones de uso»); muy raras – inestabilidad, trastornos del movimiento, empeoramiento de la enfermedad de Parkinson3, efectos extrapiramidales, coreoatetosis†, aumento de la frecuencia de crisis.

De órganos de la vista:poco frecuentes− diplopía†, visión borrosa†; raras – conjuntivitis.

De aparato gastrointestinal: frecuentes − náuseas†, vómitos†, diarrea†, sequedad bucal§.

De sistema hepatobiliar: muy raras − elevación de los parámetros de las pruebas funcionales hepáticas, alteración de la función hepática4, insuficiencia hepática.

De riñón y sistema urinario: frecuencia desconocida – nefritis tubulointersticial, síndrome de nefritis tubulointersticial con uveítis.

De sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo: frecuentes – artralgia§; muy raras − reacciones tipo lúpico.

Trastornos generales: frecuentes − fatiga†, dolor§, dolor de espalda§.

Descripción de reacciones adversas específicas

1 Las alteraciones hematológicas y la linfadenopatía pueden estar o no relacionadas con la reacción adversa a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) o con el síndrome de hipersensibilidad (véase la sección «Precauciones de uso» y «Trastornos del sistema inmunitario»).

2 También se ha notificado erupción cutánea como parte de este síndrome, conocido también como DRESS. Este estado se acompaña de diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, linfadenopatía, edema facial, alteraciones en los parámetros sanguíneos y alteraciones en la función hepática y renal. El síndrome puede presentar grados variables de gravedad y, en casos raros, puede provocar coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante señalar que los signos iniciales de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y adenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupción cutánea. En caso de presentarse tales síntomas, el paciente debe ser examinado inmediatamente y, si no existen otras causas, se debe suspender el tratamiento con lamotrigina (véase la sección «Precauciones de uso»).

3 Estas reacciones se observaron en la práctica clínica en otras condiciones clínicas.

Se ha observado que la lamotrigina puede empeorar los síntomas del parkinsonismo en pacientes con enfermedad de Parkinson, y hay informes aislados de efectos extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin esta enfermedad.

4 La alteración de la función hepática suele asociarse con reacciones de hipersensibilidad, aunque se han descrito casos aislados sin síntomas evidentes de hipersensibilidad.

5 En estudios clínicos en adultos, la erupción cutánea se observó en un 8–12 % de los pacientes que recibieron lamotrigina y en un 5–6 % de los pacientes que recibieron placebo. La erupción fue la causa de la retirada del fármaco en un 2 % de los pacientes. La erupción cutánea fue de tipo máculo-papular, surgió principalmente durante las primeras ocho semanas de tratamiento y desapareció tras la suspensión de lamotrigina (véase la sección «Precauciones de uso»). Se han notificado reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de Stevens–Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y la reacción adversa a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Aunque la mayoría de los pacientes se recuperan tras la suspensión de lamotrigina, en algunos pacientes quedan cicatrices permanentes; en casos raros, estos síndromes han conducido a la muerte (véase la sección «Precauciones de uso»).

El riesgo general de aparición de erupción cutánea parece estar estrechamente relacionado con:

• dosis iniciales altas de lamotrigina y superación del esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (véase la sección «Posología y forma de administración»);
• administración concomitante de valproato (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Existen notificaciones sobre disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con lamotrigina. El mecanismo por el cual la lamotrigina afecta al metabolismo óseo no ha sido determinado.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster. 3 o 6 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.