Lamictal
Ucraina
Indice
ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale LAMITOR
Composizione:
Principio attivo: lamotrigina;
1 compressa contiene 25 mg o 50 mg o 100 mg di lamotrigina;
Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, ossido di ferro giallo (E 172), povidone, sodio starch glicolato (tipo A), magnesio stearato, talco, biossido di silicio colloidale anidro.
Forma farmaceutica. Compresse.
Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, piatte, di colore giallo chiaro, con linea di divisione su un lato.
Gruppo farmacoterapeutico.
Farmaci antiepilettici. Lamotrigina. Codice ATC N03A X09.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Lamictal è un farmaco anticonvulsivante il cui meccanismo d'azione è associato al blocco dei canali sodici voltaggio-dipendenti delle membrane presinaptiche dei neuroni nella fase di inattivazione lenta e all'inibizione del rilascio eccessivo di glutammato (un aminoacido che svolge un ruolo importante nello sviluppo dell'attacco epilettico).
Farmacocinetica.
Dopo somministrazione orale, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta dopo circa 2,5 ore. Lamictal viene attivamente metabolizzato; il principale metabolita è l'N-glucuronide. Il tempo medio di dimezzamento (t½) negli adulti è di 29 ore (in monoterapia). Lamictal presenta un profilo farmacocinetico lineare. Viene eliminato principalmente sotto forma di metaboliti e in parte immodificato, principalmente attraverso le urine. Nei bambini il tempo di dimezzamento è inferiore rispetto agli adulti.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Epilessia
Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni: terapia monoterapica e terapia aggiuntiva nell’epilessia, in particolare crisi parziali e generalizzate, inclusi crisi tonico-cloniche e crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.
Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni: terapia aggiuntiva nell’epilessia, in particolare crisi parziali e generalizzate, inclusi crisi tonico-cloniche e crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.
Dopo il raggiungimento del controllo delle crisi, è possibile interrompere i farmaci aggiuntivi e proseguire con la monoterapia con lamotrigina.
Monoterapia per crisi assoluti tipici.
Disturbi bipolari (adulti)
Prevenzione delle ricadute di alterazioni dell’umore (depressione, mania, ipomania, stati misti) nei pazienti affetti da disturbo bipolare.
Controindicazioni.
Ipersensibilità alla lamotrigina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
È stato stabilito che l’UDP-glucuronosiltransferasi è l’enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. Non esistono evidenze che la lamotrigina possa indurre una stimolazione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi epatici ossidativi coinvolti nel metabolismo dei farmaci, ed è improbabile che si verifichino interazioni tra lamotrigina e farmaci metabolizzati dai citocromi P450. La lamotrigina può indurre il proprio metabolismo, ma tale effetto è moderato e non ha conseguenze cliniche significative.
Farmaci che inibiscono fortemente gli enzimi epatici: valproato.
Farmaci che inducono fortemente gli enzimi epatici: carbamazepina, fenitoina, primidone, fenobarbital, rifampicina, lopinavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, combinazione etinilestradiolo/levonorgestrel (non sono stati studiati altri contraccettivi orali o farmaci ormonali, ma potrebbero influenzare in modo analogo le proprietà farmacocinetiche della lamotrigina).
Farmaci che non inibiscono né inducono gli enzimi epatici: litio, bupropione, olanzapina, osscarbazepina, felbamato, gabapentin, levetiracetam, pregabalin, topiramato, zonisamide, aripiprazolo.
Interazione con farmaci antiepilettici
Il valproato, che inibisce la glucuronizzazione della lamotrigina, riduce il metabolismo della lamotrigina e aumenta il tempo di dimezzamento medio di circa 2 volte.
Alcuni farmaci antiepilettici (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primidone), che inducono gli enzimi epatici, inducono il metabolismo della glucuronizzazione della lamotrigina e accelerano il suo metabolismo.
Sono stati riportati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, tra cui vertigini, atassia, diplopia, annebbiamento della vista e nausea, in pazienti che assumevano carbamazepina contemporaneamente alla lamotrigina. Tali effetti di solito scompaiono riducendo il dosaggio della carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato nello studio tra lamotrigina e osscarbazepina in volontari sani adulti, ma la riduzione del dosaggio non è stata studiata.
Negli studi condotti su volontari sani adulti che assumevano una dose di lamotrigina di 200 mg e una dose di osscarbazepina di 1200 mg, si è osservato che l’osscarbazepina non alterava il metabolismo della lamotrigina e che, viceversa, la lamotrigina non alterava il metabolismo dell’osscarbazepina.
Negli studi condotti su volontari sani, l’assunzione concomitante di felbamato (1200 mg due volte al giorno) e lamotrigina (100 mg due volte al giorno) per 10 giorni non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di quest’ultima.
Secondo i dati di un’analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che assumevano lamotrigina con o senza gabapentin, si è osservato che il gabapentin non altera il livello di clearance della lamotrigina.
L’eventuale interazione farmacologica tra levetiracetam e lamotrigina è stata studiata valutando i livelli sierici di entrambi i farmaci durante gli studi. Secondo tali dati, le sostanze non alterano la farmacocinetica l’una dell’altra.
La concentrazione plasmatica stazionaria della lamotrigina non cambia con l’assunzione concomitante di pregabalin (200 mg tre volte al giorno). Non esiste interazione farmacocinetica tra lamotrigina e pregabalin.
Il topiramato non influenza la concentrazione plasmatica della lamotrigina. L’assunzione di lamotrigina aumenta la concentrazione di topiramato del 15 %.
Negli studi, l’assunzione di zonisamide (200–400 mg/giorno) insieme a lamotrigina (150–500 mg/giorno) per 35 giorni nel trattamento dell’epilessia non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina.
Anche se sono stati descritti casi di variazione della concentrazione di altri farmaci antiepilettici nel plasma, studi controllati hanno dimostrato che la lamotrigina non influenza la concentrazione plasmatica di altri farmaci antiepilettici concomitanti. Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina non spiazza altri farmaci antiepilettici dai loro legami con le proteine plasmatiche.
Interazione con altre sostanze psicotrope
Sono disponibili dati che mostrano che, con l’assunzione concomitante di 100 mg al giorno di lamotrigina e 2 g di gluconato di litio assunto due volte al giorno per 6 giorni, la farmacocinetica del litio non cambia.
Dosi orali ripetute di bupropione non hanno avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina nello studio, determinando solo un lieve aumento del livello del glucuronide della lamotrigina.
Negli studi condotti su volontari sani adulti, l’assunzione di 15 mg di olanzapina riduceva l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) della lamotrigina in media del 24 % e del 20 % rispettivamente. Un effetto così elevato è raro nella pratica clinica. L’assunzione di 200 mg di lamotrigina non influenza la farmacocinetica dell’olanzapina.
Dosi orali ripetute di lamotrigina di 400 mg al giorno non hanno causato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del risperidone con l’assunzione di una dose singola di 2 mg negli studi condotti su volontari sani adulti. Con l’assunzione concomitante di 2 mg di risperidone insieme alla lamotrigina, è stato riportato il verificarsi di sonnolenza con l’assunzione di risperidone da solo. Non è stato osservato alcun caso di sonnolenza con l’assunzione esclusiva di lamotrigina.
Negli studi condotti su pazienti con disturbo bipolare che assumevano lamotrigina (≥100 mg al giorno), la dose di aripiprazolo è stata aumentata da 10 mg al giorno a 30 mg al giorno nell’arco di 7 giorni. Nel complesso, si è osservata una riduzione di circa il 10 % di Cmax e AUC della lamotrigina. Non si prevede che l’effetto di tali variazioni abbia conseguenze cliniche.
Gli esperimenti in vitro hanno mostrato che la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il 2-N-glucuronide, può essere influenzata solo minimamente da amitriptilina, bupropione, clonazepam, fluoxetina, haloperidolo o lorazepam. Dati sul metabolismo del bufuralolo nelle microsomi epatici umani indicano che la lamotrigina non riduce la clearance di farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP2D6. I risultati degli esperimenti in vitro suggeriscono inoltre che la clearance della lamotrigina è improbabile che sia influenzata da clozapina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone.
Interazione con contraccettivi ormonali
Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina
In pazienti che assumevano una compressa contenente la combinazione di etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg, è stato osservato un aumento dell’eliminazione della lamotrigina di circa 2 volte, con conseguente riduzione media dell’AUC e della Cmax della lamotrigina rispettivamente del 52 % e del 39 %. La concentrazione di lamotrigina nel siero aumentava gradualmente durante l’interruzione settimanale del contraccettivo, raggiungendo valori verso la fine dell’interruzione settimanale mediamente circa 2 volte superiori rispetto all’assunzione concomitante dei farmaci.
Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali
Negli studi condotti su donne volontarie, una dose invariata di lamotrigina di 300 mg non ha influenzato la farmacocinetica dell’etinilestradiolo, componente della pillola contraccettiva orale combinata. È stata osservata una leggera riduzione costante dell’eliminazione del levonorgestrel, con conseguente riduzione media dell’AUC e della Cmax del levonorgestrel rispettivamente del 19 % e del 12 %. Le misurazioni del livello sierico dell’ormone follicolo-stimolante, dell’ormone luteinizzante e dell’estradolo durante lo studio hanno mostrato un’inibizione dell’attività ormonale ovarica in alcune donne, sebbene le misurazioni del livello sierico del progesterone abbiano mostrato l’assenza di sintomi ormonali di ovulazione nelle donne. L’effetto delle variazioni del livello sierico degli ormoni follicolo-stimolante e luteinizzante e del lieve aumento dell’eliminazione del levonorgestrel sull’ovulazione ovarica non è noto. L’effetto della lamotrigina a dosi superiori a 300 mg al giorno non è stato studiato. Non sono stati condotti studi su altri contraccettivi ormonali.
Interazione con altri medicinali
In volontari maschi che assumevano rifampicina, si è osservato un aumento dell’eliminazione e una riduzione del tempo di dimezzamento della lamotrigina a causa dell’induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronizzazione. I pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina devono seguire il regime terapeutico raccomandato per la terapia con lamotrigina e con i corrispondenti induttori della glucuronizzazione.
Secondo i dati degli studi condotti su volontari sani, lopinavir/ritonavir riduce di circa due volte la concentrazione plasmatica della lamotrigina inducendo la glucuronizzazione. Per il trattamento di pazienti già in terapia con lopinavir/ritonavir, si deve seguire il regime terapeutico raccomandato per l’uso di lamotrigina e induttori della glucuronizzazione.
Secondo i dati degli studi condotti su volontari sani, l’assunzione di atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) riduceva l’AUC e la Cmax della lamotrigina nel plasma (dose di 100 mg) in media rispettivamente del 32 % e del 6 %.
I dati dello studio in vitro sull’effetto della lamotrigina sui trasportatori cationici organici 2 (OCT2) hanno dimostrato che la lamotrigina, ma non il metabolita N(2)-glucuronide, è un inibitore di OCT2 a concentrazioni potenzialmente clinicamente rilevanti. Questi dati indicano che la lamotrigina è un inibitore di OCT2 più potente del cimetidina, con valori di IC50 di 53,8 µM e 186 µM rispettivamente.
Interazione nei test di laboratorio
È stata riportata un’interazione della lamotrigina con test rapidi per il rilevamento di alcuni farmaci nelle urine, che possono causare risultati falsi positivi, in particolare per la feniciclidina. Per confermare risultati positivi, è necessario utilizzare un metodo chimico alternativo più specifico.
Caratteristiche particolari di impiego.
Reazioni cutanee
Nei primi 8 settimane di trattamento con lamotrigina possono manifestarsi reazioni cutanee. Nella maggior parte dei casi tali reazioni sono moderate e si risolvono senza trattamento, tuttavia sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee che hanno richiesto l’ospedalizzazione e l’interruzione della terapia con lamotrigina. Tra queste vi sono reazioni potenzialmente letali come il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
Negli adulti trattati con lamotrigina alle dosi raccomandate, l’incidenza di gravi eruzioni cutanee è di circa 1 caso su 500 pazienti con epilessia. Circa metà di questi casi è stato associato alla sindrome di Stevens-Johnson (1 caso su 1000).
L’incidenza di gravi eruzioni cutanee nei pazienti con disturbi bipolari è di 1 caso su 1000.
Nei bambini il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è maggiore rispetto agli adulti.
Secondo dati di studi clinici, l’incidenza di eruzioni cutanee che richiedono ospedalizzazione nei bambini varia da 1 caso su 300 a 1 caso su 100 pazienti.
Nei bambini i primi segni di eruzioni cutanee possono essere erroneamente interpretati come infezione; pertanto i medici devono considerare la possibilità di una reazione avversa al farmaco nei bambini che sviluppano eruzioni cutanee e febbre entro le prime 8 settimane di terapia.
Il rischio generale di sviluppare eruzioni cutanee sembra essere strettamente correlato a dosi iniziali elevate di lamotrigina, all’eccesso rispetto alle dosi raccomandate nel regime di titolazione e all’uso concomitante di acido valproico.
La lamotrigina deve essere usata con cautela nei pazienti che in passato hanno manifestato allergie o eruzioni cutanee in seguito all’assunzione di altri farmaci antiepilettici, poiché in questo gruppo di pazienti l’incidenza di eruzioni cutanee moderate dopo il trattamento con lamotrigina è risultata tre volte superiore rispetto ai pazienti senza tale anamnesi.
In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente (sia adulto che bambino) deve essere immediatamente visitato e il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto se non vi sono prove che l’eruzione non sia correlata al farmaco. Non è raccomandato riprendere il trattamento con lamotrigina se questo è stato precedentemente interrotto a causa di eruzioni cutanee. In tal caso, nella decisione di ripetere la somministrazione del farmaco, si dovrà attentamente valutare il beneficio atteso rispetto al rischio potenziale.
Sono stati inoltre riportati casi in cui le eruzioni cutanee facevano parte del sindrome da ipersensibilità, caratterizzato da vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche e disfunzione epatica, nonché meningite asettica. Tale sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e, raramente, può portare a coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano. È importante sottolineare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzioni cutanee. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente visitato e, in assenza di altre cause, il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto.
Nella maggior parte dei casi, la meningite asettica regredisce dopo l’interruzione del farmaco, ma in alcuni casi può ripresentarsi alla ripresa della terapia con lamotrigina. La ripetuta somministrazione di lamotrigina determina un rapido ritorno dei sintomi, spesso con maggiore gravità. La lamotrigina non deve essere riprescritta ai pazienti nei quali era stata sospesa a causa di meningite asettica in seguito a un precedente trattamento.
L’allele HLA-B*1502 in soggetti di origine asiatica (soprattutto cinese e tailandese) è associato al rischio di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SSD/NET) durante il trattamento con lamotrigina. Se il test genetico del paziente per l’allele HLA-B*1502 risulta positivo, la decisione di utilizzare lamotrigina deve essere attentamente valutata.
Linfogistiocitosi emofagocitica (LHE)
Sono stati riportati casi di linfogistiocitosi emofagocitica (LHE) in pazienti in trattamento con lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La LHE si caratterizza per segni e sintomi clinici quali febbre, eruzioni cutanee, sintomi neurologici, epatosplenomegalia, linfadenopatia, citopenia, livelli elevati di ferritina nel siero, ipertrigliceridemia e alterazioni della funzionalità epatica e della coagulazione. I sintomi si manifestano generalmente entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. La LHE può essere potenzialmente letale.
I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi associati alla LHE e devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con lamotrigina.
I pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere immediatamente sottoposti a valutazione clinica e deve essere considerata la possibilità di una diagnosi di LHE. Il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto se non può essere identificata un’etologia alternativa per i sintomi sopra descritti.
Rischio suicidario
Nei pazienti con epilessia possono manifestarsi sintomi depressivi e/o disturbi bipolari. È noto che i pazienti con epilessia e disturbi bipolari presentano un rischio suicidario aumentato.
Tra il 25 e il 50% dei pazienti con disturbi bipolari ha effettuato almeno un tentativo di suicidio. Tali pazienti possono manifestare un peggioramento dei sintomi depressivi e/o sviluppare pensieri e comportamenti suicidari (suicidialità), indipendentemente dall’uso di farmaci per il trattamento del disturbo bipolare, compresa la lamotrigina.
Durante il trattamento con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni, inclusa l’epilessia, sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidari. Sono disponibili dati che indicano un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto, ma i dati disponibili non escludono la possibilità che l’uso di lamotrigina possa contribuire a tale aumento. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di pensieri o comportamenti suicidari. In caso di comparsa di tali segni, i pazienti e coloro che si prendono cura di loro devono cercare immediatamente assistenza medica.
Peggioramento clinico nel disturbo bipolare
I pazienti in trattamento con lamotrigina per disturbo bipolare devono essere attentamente monitorati per segni di peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e per comportamenti suicidari, specialmente all’inizio del trattamento o durante modifiche della dose. Alcuni pazienti con anamnesi di comportamenti o pensieri suicidari, pazienti giovani e pazienti con forti tendenze suicidarie prima dell’inizio del trattamento possono avere un rischio maggiore di sviluppare pensieri o tentativi di suicidio, richiedendo un attento monitoraggio durante il trattamento.
I pazienti e coloro che si prendono cura di loro devono essere avvertiti della necessità di osservare qualsiasi peggioramento del loro stato (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e/o l’insorgenza di pensieri o comportamenti suicidari o tendenze all’autolesionismo, al fine di richiedere immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.
In caso di peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e/o di pensieri o comportamenti suicidari, si deve valutare la situazione e apportare le opportune modifiche alla terapia, che possono includere l’interruzione del trattamento, specialmente se tali sintomi sono gravi, insorgono improvvisamente e non fanno parte dei sintomi preesistenti.
Contraccettivi ormonali
Effetto dei contraccettivi ormonali sull’efficacia della lamotrigina
Sono disponibili dati che indicano che la combinazione di etinilestradiolo 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg aumenta l’eliminazione della lamotrigina di circa due volte, riducendone così i livelli plasmatici. Per ottenere un effetto terapeutico ottimale, nella maggior parte dei casi è necessario aumentare (mediante titolazione) la dose di mantenimento di lamotrigina (fino al doppio). Nelle donne che non assumono già farmaci induttori della glucuronizzazione della lamotrigina e che assumono contraccettivi ormonali (con una pausa settimanale tra i cicli), è possibile un aumento temporaneo e graduale dei livelli di lamotrigina durante la pausa settimanale. Tale aumento sarà maggiore se la dose di lamotrigina viene aumentata un giorno prima o durante la pausa settimanale. Pertanto, le donne che iniziano o interrompono l’assunzione di contraccettivi orali devono essere costantemente monitorate dal medico e, nella maggior parte dei casi, richiederanno un aggiustamento della dose di lamotrigina.
Altri contraccettivi orali e terapie ormonali sostitutive non sono stati studiati, ma potrebbero influenzare in modo analogo le proprietà farmacocinetiche della lamotrigina.
Effetto della lamotrigina sull’efficacia dei contraccettivi ormonali
Studi hanno evidenziato un lieve aumento dell’eliminazione del levonorgestrel e variazioni nei livelli di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante nel siero quando la lamotrigina viene assunta contemporaneamente a contraccettivi ormonali (combinazione etinilestradiolo 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg). L’impatto di tali variazioni sull’ovulazione non è noto. Tuttavia, non si può escludere che in alcuni pazienti che assumono contemporaneamente lamotrigina e contraccettivi ormonali, tali variazioni possano ridurre l’efficacia contraccettiva. Pertanto, le pazienti devono segnalare tempestivamente qualsiasi modifica del ciclo mestruale, ad esempio la comparsa di sanguinamento improvviso.
Effetto della lamotrigina sui substrati dei trasportatori organici di cationi 2 (OCT2)
La lamotrigina è un inibitore della secrezione tubulare renale mediata dai trasportatori di cationi organici. Ciò può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alcuni farmaci eliminati principalmente attraverso questo meccanismo. Pertanto, l’uso concomitante di lamotrigina con substrati OCT2 che hanno un indice terapeutico ristretto, ad esempio dofetilide, non è raccomandato.
Dihidrofolato reduttasi
La lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi; pertanto, con l’uso prolungato, potrebbe influenzare il metabolismo dei folati. Tuttavia, durante il trattamento prolungato con lamotrigina non sono state osservate variazioni significative dell’emoglobina, del volume corpuscolare medio, della concentrazione di folati nel siero e nei globuli rossi entro 1 anno, né della concentrazione di folati nei globuli rossi entro 5 anni.
Insufficienza renale
Negli studi con dose singola in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la concentrazione plasmatica di lamotrigina non è risultata sostanzialmente alterata. Tuttavia, è possibile un’accumulazione del metabolita glucuronidato. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con compromissione renale.
Pazienti che assumono altri farmaci contenenti lamotrigina
Lamictal non deve essere prescritto a pazienti già in trattamento con qualsiasi altro farmaco contenente lamotrigina, senza consultare il medico.
ECG con pattern da sindrome di Brugada
In pazienti trattati con lamotrigina sono state osservate anomalie aritmogeniche dell’onda ST-T e tracciati ECG con pattern da sindrome di Brugada. La prescrizione di lamotrigina in pazienti con sindrome di Brugada deve essere valutata con attenzione.
Sviluppo nei bambini
Non sono disponibili dati sull’effetto della lamotrigina sulla crescita, sulla maturazione sessuale e sullo sviluppo delle funzioni cognitive, emotive e comportamentali nei bambini.
Epilessia
L’interruzione improvvisa del trattamento, come per altri farmaci antiepilettici, può provocare un aumento della frequenza delle crisi. A meno che lo stato del paziente non richieda un’interruzione immediata (ad esempio in caso di eruzioni cutanee), la dose di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente per almeno 2 settimane.
Sono disponibili dati che indicano che gravi crisi epilettiche possono causare rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e sindrome da coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale. Casi analoghi possono verificarsi anche durante il trattamento con lamotrigina.
Può verificarsi un peggioramento clinico significativo con aumento della frequenza delle crisi anziché un miglioramento. Nei pazienti con più di un tipo di crisi, il miglioramento del controllo di un tipo di crisi deve essere attentamente valutato rispetto al peggioramento del controllo di un altro tipo. Il trattamento con lamotrigina può aggravare le crisi miocloniche.
Sono disponibili dati che indicano una risposta inferiore al trattamento con lamotrigina in combinazione con induttori enzimatici rispetto al trattamento con lamotrigina in combinazione con farmaci antiepilettici non induttori. La causa di ciò non è nota.
Nel trattamento di bambini con assenze tipiche, l’effetto terapeutico non viene raggiunto in tutti i pazienti.
Disturbi bipolari
Bambini
Il trattamento con antidepressivi è associato a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari nei bambini (fino a 18 anni) con disturbo depressivo maggiore e altri disturbi psichici.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’effetto del farmaco sulla fertilità nell’uomo.
Teratogenicità
La lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi. Teoricamente esiste un rischio di malformazioni congenite se la donna viene trattata con inibitori dei folati durante la gravidanza.
Il farmaco contiene lattosio; pertanto, i pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Gravidanza.
Rischio generale associato all’uso di farmaci antiepilettici
Le donne in età fertile devono consultare il medico. Prima di pianificare una gravidanza, è necessario riesaminare la necessità di un trattamento antiepilettico. Le donne con epilessia in trattamento devono evitare l’interruzione improvvisa della terapia antiepilettica, poiché ciò potrebbe causare un peggioramento delle crisi con conseguenze gravi sia per la madre che per il feto.
Il rischio di malformazioni congenite nei figli di madri trattate con farmaci antiepilettici è circa 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale. Le malformazioni più comuni riportate includono labio leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale. Il rischio di malformazioni congenite è maggiore con la terapia combinata rispetto alla monoterapia; pertanto, se possibile, si deve preferire la monoterapia.
Rischio associato all’uso di lamotrigina.
Sono stati condotti studi su donne trattate con monoterapia di lamotrigina nel primo trimestre di gravidanza. Nel complesso, non sono emeriti dati significativi di un aumento del rischio di gravi malformazioni congenite, tuttavia dati da registri limitati hanno segnalato un aumento del rischio di labio leporino. Uno studio controllato non ha dimostrato un aumento del rischio di labio leporino isolato rispetto ad altre malformazioni dopo l’uso di lamotrigina. Se necessario, durante la gravidanza si deve utilizzare la dose efficace più bassa.
I dati sull’uso di lamotrigina in terapia combinata sono insufficienti per concludere se lamotrigina influisca sul rischio di malformazioni congenite associate ad altri farmaci.
Come per tutti i farmaci, Lamictal deve essere prescritto durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.
La lamotrigina ha un debole effetto inibitorio sulla diidrofolato reduttasi e, quindi, teoricamente potrebbe aumentare il rischio di alterazioni dello sviluppo embrionale riducendo i livelli di acido folico (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Pertanto, si raccomanda di considerare l’assunzione di acido folico durante la pianificazione della gravidanza e nei primi stadi della stessa.
I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono influenzare i livelli di lamotrigina e/o il suo effetto terapeutico. Sono stati riportati casi di riduzione dei livelli di lamotrigina durante la gravidanza, con conseguente potenziale perdita del controllo delle crisi. Dopo il parto, i livelli di lamotrigina possono aumentare rapidamente, con potenziale rischio di reazioni avverse dose-dipendenti. Pertanto, i livelli di lamotrigina nel siero devono essere monitorati prima, durante e dopo la gravidanza. Se necessario, la dose di lamotrigina deve essere aggiustata per mantenere i livelli sierici ai valori precedenti la gravidanza o in base allo stato clinico. È inoltre necessario monitorare attentamente le reazioni avverse dose-dipendenti dopo il parto.
Allattamento.
È stato riportato che la lamotrigina passa nel latte materno con concentrazioni variabili. Il livello di lamotrigina nel neonato può raggiungere il 50% di quello materno. Pertanto, in alcuni neonati allattati al seno, i livelli di lamotrigina nel siero possono raggiungere concentrazioni tali da produrre un effetto farmacologico.
Se necessario il trattamento con lamotrigina, si dovrà valutare l’interruzione dell’allattamento, considerando il beneficio del trattamento per la madre e il potenziale rischio per il neonato.
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.
Dati di studi indicano che l’effetto della lamotrigina sulla coordinazione visuo-motoria, sul movimento oculare, sul controllo del corpo e l’effetto sedativo soggettivo non differisce da quello osservato nel gruppo placebo. Tuttavia, durante l’assunzione di lamotrigina sono stati riportati casi di vertigini e diplopia; pertanto, i pazienti devono valutare la propria reazione al farmaco prima di guidare un veicolo o utilizzare macchinari. Poiché la risposta ai farmaci antiepilettici è individuale, il paziente deve consultare il medico riguardo alle particolarità della guida in tali situazioni.
Modalità e posologia di somministrazione.
Le compresse devono essere sciolte in una piccola quantità di acqua (sufficiente a coprire interamente la compressa) oppure deglutite intere con un po' d'acqua. Se la dose calcolata di lamotrigina, ad esempio per i bambini (solo epilessia) o per pazienti con compromissione della funzionalità epatica, non corrisponde alla dose di una compressa intera, si deve assumere la dose più bassa corrispondente a un numero intero di compresse.
Epilessia
Terapia monoterapica
Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (vedere tabella 1).
La dose iniziale del medicinale è di 25 mg una volta al giorno per 2 settimane, poi 50 mg al giorno per le successive 2 settimane; successivamente la dose deve essere aumentata di 50–100 mg ogni 1–2 settimane fino al raggiungimento dell'effetto ottimale. La dose di mantenimento abituale è di 100–200 mg al giorno in una o due somministrazioni. Per alcuni pazienti può essere necessaria una dose di 500 mg al giorno.
Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (vedere tabella 3).
La dose iniziale di lamotrigina per il trattamento delle assenze tipiche è di 0,3 mg/kg di peso corporeo al giorno, in una o due somministrazioni per 2 settimane, poi 0,6 mg/kg di peso corporeo al giorno, in una o due somministrazioni per le successive 2 settimane. Successivamente la dose deve essere aumentata di 0,6 mg/kg ogni 1–2 settimane fino al raggiungimento dell'effetto ottimale. La dose di mantenimento abituale è di 1–10 mg/kg al giorno in una o due somministrazioni. Per alcuni pazienti può essere necessaria una dose maggiore.
A causa del rischio di eruzioni cutanee, la dose iniziale e il ritmo di aumento della dose non devono essere superati.
Terapia combinata
Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (vedere tabella 1).
Per i pazienti che assumono valproato (con o senza altri farmaci antiepilettici), la dose iniziale di lamotrigina è di 25 mg ogni due giorni per 2 settimane, poi di 25 mg ogni giorno per le successive 2 settimane. Successivamente la dose deve essere aumentata (massimo di 25–50 mg/giorno) ogni 1–2 settimane fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico ottimale. La dose di mantenimento abituale è di 100–200 mg/giorno in una o due somministrazioni.
Per i pazienti che assumono altri farmaci antiepilettici o altri medicinali induttori della glucuronidazione della lamotrigina, in combinazione con altri farmaci antiepilettici o senza di essi (escluso il valproato di sodio), la dose iniziale del medicinale è di 50 mg una volta al giorno per 2 settimane, poi di 100 mg/giorno in due somministrazioni per 2 settimane. Successivamente la dose deve essere aumentata (massimo di 100 mg) ogni 1–2 settimane fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico ottimale. La dose di mantenimento abituale è di 200–400 mg/giorno in due somministrazioni. Per alcuni pazienti può essere necessaria una dose di 700 mg/giorno.
Per i pazienti che assumono altri medicinali che non inducono né inibiscono in modo significativo la glucuronidazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), la dose iniziale del medicinale è di 25 mg una volta al giorno per 2 settimane, poi di 50 mg una volta al giorno per le successive 2 settimane. Successivamente la dose deve essere aumentata (massimo di 50–100 mg/giorno) ogni 1–2 settimane fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico ottimale. La dose di mantenimento abituale è di 100–200 mg al giorno in una o due somministrazioni.
Tabella 1
Schema terapeutico raccomandato per l'epilessia negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni
| Regime di trattamento |
1ª e 2ª settimana |
3ª e 4ª settimana |
Dosaggio di mantenimento |
|
| Monoterapia |
25 mg/giorno (in una dose) |
50 mg/giorno (in una dose) |
100–200 mg/giorno (in una o due dosi), raggiunto aumentando gradualmente la dose di 50–100 mg ogni 1–2 settimane |
|
| Terapia combinata con valproato di sodio, con altri farmaci antiepilettici o senza di essi |
12,5 mg/giorno (assunzione di 25 mg ogni due giorni) |
25 mg/giorno (in una dose) |
100–200 mg/giorno (in una o due dosi), raggiunto aumentando gradualmente la dose di 25–50 mg ogni 1–2 settimane |
|
| Terapia combinata senza valproato di sodio |
Questo schema terapeutico deve essere utilizzato con:
o con altri induttori della glucuronizzazione della lamotrigina |
50 mg/giorno (in una dose) |
100 mg/giorno (in due dosi) |
200–400 mg/giorno (in due dosi), raggiunto aumentando gradualmente la dose di 100 mg ogni 1–2 settimane |
| Questo schema terapeutico deve essere utilizzato per altri farmaci che non inducono né inibiscono in modo significativo la glucuronizzazione della lamotrigina |
25 mg/giorno (in una dose) |
50 mg/giorno (in una dose) |
100–200 mg/giorno (in una o due dosi), raggiunto aumentando gradualmente la dose di 50–100 mg ogni 1–2 settimane |
|
Ai pazienti che assumono farmaci antiepilettici la cui interazione con lamotrigina non è nota, si raccomanda di seguire lo stesso schema terapeutico previsto per i pazienti che assumono lamotrigina con valproato.
A causa del rischio di sviluppare eruzioni cutanee, la dose iniziale e il ritmo di aumento successivo della dose non devono essere superati.
Bambini da 2 a 12 anni (vedere tabella 2).
Per i bambini che assumono valproato di sodio, con o senza altri farmaci antiepilettici, la dose iniziale di lamotrigina è di 0,15 mg/kg di peso corporeo al giorno, in una singola somministrazione, per 2 settimane, seguita da 0,3 mg/kg di peso corporeo al giorno, in una singola somministrazione, per le successive 2 settimane. Successivamente, la dose deve essere aumentata (fino a un massimo di 0,3 mg/kg di peso corporeo) ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento dell’effetto terapeutico ottimale. La dose di mantenimento è compresa tra 1 e 5 mg/kg di peso corporeo al giorno, in una o due somministrazioni (massimo 200 mg al giorno).
Per i bambini che assumono altri farmaci antiepilettici o altri farmaci induttori della glucuronizzazione della lamotrigina, con o senza altri farmaci antiepilettici (escluso il valproato di sodio), la dose iniziale del farmaco è di 0,6 mg/kg di peso corporeo al giorno, in due somministrazioni, per 2 settimane, seguita da 1,2 mg/kg di peso corporeo al giorno, in due somministrazioni, per le successive 2 settimane. Successivamente, la dose deve essere aumentata (fino a un massimo di 1,2 mg/kg di peso corporeo) ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento dell’effetto terapeutico ottimale. La dose media di mantenimento è compresa tra 5 e 15 mg/kg di peso corporeo al giorno, in due somministrazioni (massimo 400 mg al giorno).
Per i bambini che assumono altri farmaci che non inducono né inibiscono in modo significativo la glucuronizzazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), la dose iniziale di lamotrigina è di 0,3 mg/kg di peso corporeo al giorno, in una o due somministrazioni, per 2 settimane, seguita da 0,6 mg/kg di peso corporeo al giorno, in una o due somministrazioni, per le successive 2 settimane. Successivamente, la dose deve essere aumentata (fino a un massimo di 0,6 mg/kg di peso corporeo) ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento dell’effetto terapeutico ottimale. La dose di mantenimento abituale è compresa tra 1 e 10 mg/kg di peso corporeo al giorno, in una o due somministrazioni. La dose massima è di 200 mg al giorno.
Per calcolare correttamente la dose di mantenimento, è necessario monitorare il peso corporeo del bambino.
Tabella 2
Schema terapeutico raccomandato per l’epilessia nei bambini da 2 a 12 anni (dose giornaliera totale in mg/kg di peso corporeo al giorno)
| Regime di trattamento |
1ª e 2ª settimana |
3ª e 4ª settimana |
Dosaggio di mantenimento |
|
| Monoterapia delle tipiche assenze epilettiche minori |
0,3 mg/kg (in 1 o 2 somministrazioni) |
0,6 mg/kg (in 1 o 2 somministrazioni) |
1–10 mg/kg (in 1 o 2 somministrazioni) raggiunto con incremento graduale della dose di 0,6 mg/kg ogni 1–2 settimane, massimo – 200 mg/giorno |
|
| Terapia combinata con valproato di sodio, con altri farmaci antiepilettici o senza di essi |
0,15 mg/kg* (in 1 somministrazione) |
0,3 mg/kg (in 1 somministrazione) |
1–5 mg/kg (in 1 o 2 somministrazioni) raggiunto con incremento graduale della dose di 0,3 mg/kg ogni 1–2 settimane, massimo – 200 mg/giorno |
|
| Terapia combinata senza valproato di sodio |
Questo schema terapeutico deve essere applicato con:
o con altri induttori della glucuronizzazione della lamotrigina |
0,6 mg/kg (in 2 somministrazioni) |
1,2 mg/kg (in 2 somministrazioni) |
5–15 mg/kg (in 2 somministrazioni) raggiunto con incremento graduale della dose di 1,2 mg/kg ogni 1–2 settimane, massimo – 400 mg/giorno |
| Questo schema terapeutico deve essere applicato con altri farmaci che non inducono né inibiscono in modo significativo la glucuronizzazione della lamotrigina |
0,3 mg/kg (in 1 o 2 somministrazioni) |
0,6 mg/kg (in 1 o 2 somministrazioni) |
1–10 mg/kg (in 1–2 somministrazioni) raggiunto con incremento graduale della dose di 0,6 mg/kg ogni 1–2 settimane, massimo – 200 mg/giorno |
|
* Se necessario assumere una dose calcolata di 2,5–5 mg, è consentito assumere 5 mg di lamotrigina ogni due giorni durante le prime 2 settimane. Se la dose calcolata è inferiore a 2,5 mg, non si raccomanda l'assunzione del medicinale.
Nei bambini che assumono farmaci antiepilettici la cui interazione con la lamotrigina non è nota, si raccomanda di seguire lo stesso schema terapeutico previsto per i pazienti che assumono lamotrigina con valproato.
A causa del rischio di eruzioni cutanee, non si devono superare la dose iniziale e la velocità di aumento successivo della dose.
Si deve tenere presente che, in assenza di compresse di Lamictal da 2 mg, non è possibile iniziare correttamente il trattamento nei bambini con un peso corporeo inferiore a 17 kg.
Raccomandazioni generali per il trattamento dell'epilessia
Quando si interrompe l'assunzione di farmaci antiepilettici concomitanti per passare alla monoterapia con lamotrigina, oppure quando si aggiungono altri farmaci antiepilettici durante il trattamento con lamotrigina, si deve tenere conto dell'eventuale impatto che ciò può avere sulla farmacocinetica della lamotrigina.
Bipolar disorder
Adulti
A causa del rischio di eruzioni cutanee, non si devono superare la dose iniziale e la velocità di aumento successivo della dose.
Si deve seguire il regime di transizione riportato di seguito. Questo regime prevede l'aumento della dose di lamotrigina fino al raggiungimento della dose di mantenimento stabilizzante nell'arco di 6 settimane (vedere tabella 3); successivamente, se clinicamente appropriato, è possibile interrompere l'assunzione di altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici (vedere tabella 4).
Tabella 3
Schema raccomandato per l'aumento della dose di lamotrigina al fine di raggiungere la dose giornaliera di mantenimento stabilizzante nel trattamento di pazienti adulti con disturbo bipolare
| Regime di trattamento |
1-2ª settimana |
3-4ª settimana |
5ª settimana |
Dose di stabilizzazione∗ (6ª settimana) |
| Terapia aggiuntiva con inibitori della glucuronizzazione di lamotrigina, ad esempio con valproato |
12,5 mg (25 mg ogni due giorni) |
25 mg (1 volta al giorno) |
50 mg (1 volta al giorno o in 2 somministrazioni) |
100 mg (1 volta al giorno o in 2 somministrazioni) (dose giornaliera massima 200 mg) |
| Terapia aggiuntiva con induttori della glucuronizzazione di lamotrigina per pazienti che non assumono inibitori come il valproato. Questo regime terapeutico deve essere utilizzato in caso di assunzione di:
o altri induttori della glucuronizzazione di lamotrigina |
50 mg (1 volta al giorno) |
100 mg (in 2 somministrazioni) |
200 mg (in 2 somministrazioni) |
300 mg alla 6ª settimana, aumentando fino a 400 mg al giorno se necessario alla 7ª settimana (in 2 somministrazioni) |
| Monoterapia con lamotrigina oppure terapia aggiuntiva per pazienti che assumono altri farmaci che non inducono né inibiscono in modo significativo la glucuronizzazione di lamotrigina |
25 mg (1 volta al giorno) |
50 mg (1 volta al giorno o in 2 somministrazioni) |
100 mg (1 volta al giorno o in 2 somministrazioni) |
200 mg (da 100 a 400 mg) (1 volta al giorno o in 2 somministrazioni) |
Nota. Ai pazienti che assumono farmaci antiepilettici con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica di lamotrigina, deve essere applicato uno schema di aumento del dosaggio raccomandato per l'uso concomitante con valproato.
∗ La dose di mantenimento può essere modificata in base alla risposta clinica.
Terapia aggiuntiva con inibitori della glucuronizzazione di lamotrigina, ad esempio con valproato.
La dose iniziale per i pazienti che assumono un inibitore della glucuronizzazione come valproato in terapia concomitante è di 25 mg ogni due giorni per 2 settimane, poi 25 mg una volta al giorno per le successive 2 settimane. La dose deve essere aumentata a 50 mg al giorno (in una o due somministrazioni) alla quinta settimana. La dose abituale per ottenere una risposta ottimale è di 100 mg al giorno (in una o due somministrazioni). Tuttavia, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 200 mg al giorno in base alla risposta clinica.
Terapia aggiuntiva con induttori della glucuronizzazione di lamotrigina per pazienti che non assumono inibitori come il valproato. Questo schema terapeutico deve essere applicato con fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone o altri induttori della glucuronizzazione di lamotrigina.
La dose iniziale per i pazienti che assumono farmaci che inducono la glucuronizzazione di lamotrigina e che non assumono valproato è di 50 mg una volta al giorno per 2 settimane, poi 100 mg al giorno (ripartiti in due somministrazioni) per le successive 2 settimane. La dose deve essere aumentata a 200 mg al giorno (in due somministrazioni) alla quinta settimana. La dose può essere aumentata a 300 mg al giorno alla sesta settimana, tuttavia la dose abituale per ottenere una risposta ottimale è di 400 mg al giorno (in due somministrazioni), che può essere prescritta a partire dalla settima settimana.
Monoterapia con lamotrigina o terapia aggiuntiva per pazienti che assumono altri farmaci che non inducono né inibiscono in modo significativo la glucuronizzazione di lamotrigina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
La dose iniziale per questi pazienti è di 25 mg una volta al giorno per 2 settimane, poi 50 mg al giorno (in una o due somministrazioni) per le successive 2 settimane. La dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno alla quinta settimana. La dose abituale per ottenere una risposta ottimale è di 200 mg al giorno (in una o due somministrazioni), anche se negli studi sono state utilizzate dosi comprese tra 100 e 400 mg.
Dopo aver raggiunto la necessaria dose di mantenimento stabile, l'assunzione di altri farmaci psicotropi può essere interrotta secondo lo schema riportato di seguito (vedere tabella 4).
Tabella 4
Dose di mantenimento stabile nei disturbi bipolari con successiva sospensione dei farmaci psicotropi o antiepilettici concomitanti
| Regime di trattamento |
1ª settimana |
2ª settimana |
a partire dalla 3ª settimana∗ |
| Con successiva interruzione di inibitori della glucuronizzazione di Lamictal, ad esempio valproato |
Raddoppiare la dose di stabilizzazione, senza superare 100 mg alla settimana, cioè una dose di stabilizzazione di 100 mg al giorno verrà aumentata nella 1ª settimana a 200 mg al giorno |
Mantenere questa dose di 200 mg/giorno (da suddividere in 2 somministrazioni) |
|
| Con successiva sospensione di induttori della glucuronizzazione di Lamictal in base alla dose. Questo regime terapeutico deve essere applicato con:
o altri induttori della glucuronizzazione di Lamictal |
400 mg |
300 mg |
200 mg |
| 300 mg |
225 mg |
150 mg |
|
| 200 mg |
150 mg |
100 mg |
|
| Con successiva interruzione di altri farmaci che non inducono né inibiscono in modo significativo la glucuronizzazione di Lamictal |
Mantenere la dose raggiunta durante il rialzo posologico (200 mg al giorno), da suddividere in 2 somministrazioni (100-400 mg) |
||
∗ La dose può essere aumentata se necessario fino a 400 mg/giorno.
Nota. Nei pazienti che assumono farmaci antiepilettici con effetto sulla farmacocinetica della lamotrigina non noto, si deve seguire uno schema terapeutico che mantenga la dose esistente del farmaco, con aggiustamenti basati sullo stato clinico.
Con la successiva interruzione dell’assunzione di inibitori della glucuronizzazione della lamotrigina, ad esempio valproato
La dose di mantenimento necessaria della lamotrigina deve essere raddoppiata e mantenuta a questo livello dopo l’interruzione del valproato.
Con la successiva interruzione dell’assunzione di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina, in base alla dose iniziale di mantenimento. Questo schema terapeutico deve essere applicato con fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone o altri induttori della glucuronizzazione della lamotrigina.
La dose di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente nell’arco di 3 settimane dopo l’interruzione dei farmaci che inducono la glucuronizzazione.
Con la successiva interruzione dell’assunzione di altri farmaci che non inducono né inibiscono in modo significativo la glucuronizzazione della lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
È necessario mantenere la dose raggiunta dopo lo schema di aumento della stessa.
Modifica della dose di lamotrigina nei pazienti con disturbo bipolare quando vengono aggiunti altri farmaci
Non vi è esperienza clinica diretta sulla modifica della dose di lamotrigina quando vengono aggiunti altri farmaci, ma sulla base dei dati riguardanti le interazioni tra medicinali, può essere raccomandato lo schema seguente (tabella 5).
Tabella 5
Modifica della dose di lamotrigina nei pazienti con disturbo bipolare quando vengono aggiunti altri farmaci
| Regime di trattamento |
Dose di mantenimento di lamotrigina (mg/giorno) |
1ª settimana |
2ª settimana |
a partire dalla 3ª settimana |
| Prescrizione aggiuntiva di inibitori della glucuronizzazione della lamotrigina, ad esempio valproato, in base alla dose di lamotrigina |
200 mg |
100 mg |
Mantenere questa dose (100 mg/giorno) |
|
| 300 mg |
150 mg |
Mantenere questa dose (150 mg/giorno) |
||
| 400 mg |
200 mg |
Mantenere questa dose (200 mg/giorno) |
||
| Prescrizione aggiuntiva di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina a pazienti che non assumono valproato e in base alla dose di lamotrigina. Questo regime terapeutico deve essere applicato con:
o con altri induttori della glucuronizzazione della lamotrigina |
200 mg |
200 mg |
300 mg |
400 mg |
| 150 mg |
150 mg |
225 mg |
300 mg |
|
| 100 mg |
100 mg |
150 mg |
200 mg |
|
| Prescrizione aggiuntiva di altri farmaci che non inducono né inibiscono in modo significativo la glucuronizzazione della lamotrigina |
Mantenere la dose raggiunta durante la titolazione (200 mg/giorno), suddivisa in due somministrazioni (100–400 mg) |
|||
Nota. Ai pazienti che assumono farmaci antiepilettici con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina, deve essere applicato lo schema terapeutico raccomandato per l'uso concomitante con valproato.
Sospensione della lamotrigina nei pazienti con disturbo bipolare
Non è stata osservata un'incidenza, gravità o tipo di reazioni avverse maggiore dopo la sospensione improvvisa del farmaco rispetto al placebo. Pertanto, il trattamento può essere interrotto immediatamente, senza riduzione graduale della dose.
Raccomandazioni generali per il dosaggio in gruppi di pazienti particolari
Donne che assumono contraccettivi ormonali
Inizio del trattamento con lamotrigina in pazienti che assumono già contraccettivi ormonali.
Sebbene i contraccettivi orali aumentino il clearance della lamotrigina, non è necessario modificare lo schema di aumento della dose di lamotrigina quando si assumono soltanto contraccettivi ormonali. La dose viene aumentata secondo lo schema raccomandato nei casi in cui la lamotrigina viene aggiunta al valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina) o a un induttore della glucuronizzazione della lamotrigina, oppure quando la lamotrigina viene aggiunta in assenza di valproato o di un induttore della glucuronizzazione della lamotrigina (tabelle 1 e 3).
Inizio del trattamento con contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione della lamotrigina.
La dose di mantenimento della lamotrigina deve essere generalmente raddoppiata. Si raccomanda di aumentare la dose di lamotrigina da 50 a 100 mg/giorno ogni settimana, in base alla risposta clinica individuale. L'aumento della dose non deve superare questo tasso, a meno che la risposta clinica non richieda un aumento più rapido.
Sospensione del trattamento con contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione della lamotrigina.
La dose di mantenimento della lamotrigina deve generalmente essere ridotta del 50%. Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina di 50–100 mg ogni settimana (non più del 25% della dose totale a settimana) nell'arco di 3 settimane, a meno che la risposta clinica non indichi diversamente.
Uso concomitante con atazanavir/ritonavir
Sebbene l'uso concomitante di atazanavir/ritonavir riduca la concentrazione plasmatica della lamotrigina, non è necessario modificare gli schemi raccomandati di aumento della dose di lamotrigina. L'aumento della dose del farmaco deve basarsi sulle raccomandazioni relative agli schemi di trattamento con lamotrigina: o il farmaco viene aggiunto al valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina), o a un induttore della glucuronizzazione della lamotrigina, oppure la lamotrigina viene aggiunta in assenza di valproato o di un induttore della glucuronizzazione della lamotrigina.
Nei pazienti che già assumono dosi di mantenimento del farmaco e che non assumono induttori della glucuronizzazione, la dose di lamotrigina può essere aumentata se viene aggiunto il trattamento con atazanavir/ritonavir, oppure ridotta se il trattamento con atazanavir/ritonavir viene sospeso.
Pazienti anziani (oltre i 65 anni)
Non è necessario modificare la dose. La farmacocinetica della lamotrigina in questo gruppo d'età non differisce da quella nei pazienti più giovani.
Insufficienza epatica
La dose iniziale, l'aumento della dose e la dose di mantenimento devono essere ridotti complessivamente del 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) e del 75% nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh). L'aumento della dose e la dose di mantenimento devono essere aggiustati in base all'effetto clinico.
Insufficienza renale
Deve essere usata cautela nella prescrizione ai pazienti con insufficienza renale. Nel trattamento di pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la dose iniziale di lamotrigina deve basarsi sullo schema individuale di terapia antiepilettica; nel trattamento di pazienti con insufficienza renale significativa, la dose di mantenimento di lamotrigina deve essere ridotta.
Riavvio del trattamento
Quando si riavvia il trattamento in un paziente che lo aveva interrotto, è necessario stabilire attentamente la necessità di aumentare la dose di mantenimento, poiché esiste il rischio di eruzioni cutanee dovute a una dose iniziale troppo elevata o a un superamento dello schema raccomandato di aumento della dose di lamotrigina. Maggiore è l'intervallo trascorso dall'ultima dose, maggiore attenzione deve essere prestata allo schema di aumento della dose fino al livello di mantenimento. Quando l'intervallo dopo la sospensione della lamotrigina supera di 5 volte il tempo di dimezzamento, la dose di lamotrigina deve essere aumentata fino alla dose di mantenimento secondo lo schema attualmente raccomandato.
Non è raccomandato il riavvio del trattamento con lamotrigina se il trattamento era stato interrotto a causa di eruzioni cutanee durante un precedente trattamento con lamotrigina. In tal caso, nella decisione di ripetere la somministrazione del farmaco, devono essere attentamente valutati i benefici attesi rispetto ai possibili rischi.
Bambini
L'efficacia della lamotrigina come monoterapia nei bambini di età inferiore a 2 anni o come terapia aggiuntiva nei bambini di età inferiore a 1 mese non è stata studiata. L'efficacia e la sicurezza della lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni non sono state stabilite; pertanto, il farmaco non è raccomandato per questa fascia d'età.
La lamotrigina non è indicata per il trattamento dei bambini con disturbo bipolare. L'efficacia e la sicurezza dell'uso della lamotrigina nel trattamento del disturbo bipolare in questa fascia d'età non sono state studiate, e pertanto non possono essere fornite raccomandazioni per lo schema posologico.
Sovradosaggio
Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto (con assunzione di dosi da 10 a 20 volte superiori alle dosi terapeutiche massime), con sintomi quali atassia, nistagmo, alterazione della coscienza, coma, inclusi esiti letali. Sono stati inoltre osservati gravi attacchi epilettici; è stato riportato allargamento dell'onda QRS (ritardo della conduzione intraventricolare).
Trattamento. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato per ricevere un'adeguata terapia di supporto. Deve essere applicata una terapia diretta a ridurre l'assorbimento (carbone attivo), se necessario. Il trattamento successivo deve essere condotto in base alle indicazioni cliniche, considerando l'effetto potenziale sulla conduzione cardiaca (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Può essere presa in considerazione l'applicazione di terapia lipidica endovenosa per il trattamento della cardiotoxicità che non risponde adeguatamente al bicarbonato di sodio. Non esiste esperienza sull'uso dell'emodialisi nel trattamento del sovradosaggio. In sei volontari con insufficienza renale, il 20% della lamotrigina è stato eliminato durante una sessione di emodialisi di 4 ore (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).
Effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati sono suddivisi in due gruppi: effetti indesiderati nel trattamento dell'epilessia e nei disturbi bipolari. Per valutare il profilo complessivo di sicurezza del farmaco, occorre prendere in considerazione entrambi i gruppi.
Epilessia
Disturbi cutanei: eruzioni cutanee, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.
Negli studi clinici sul trattamento combinato con lamotrigina negli adulti, eruzioni cutanee sono state osservate nel 10% dei pazienti trattati con lamotrigina e nel 5% di quelli trattati con placebo. Tali eruzioni hanno causato l'interruzione del trattamento. Le eruzioni erano di tipo maculopapulare, si manifestavano più frequentemente entro le prime 8 settimane di terapia e scomparivano dopo l'interruzione della lamotrigina (vedi sezione «Informazioni importanti»).
Raramente sono state riportate reazioni cutanee gravi e potenzialmente letali, comprese la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Sebbene la maggior parte dei pazienti guarisca dopo l'interruzione del farmaco, in alcuni casi rimangono cicatrici permanenti; in casi isolati, questi sintomi hanno portato al decesso.
Il rischio generale di sviluppare eruzioni cutanee sembra strettamente correlato a dosi iniziali elevate di lamotrigina, al superamento della dose raccomandata di incremento posologico durante la terapia con lamotrigina e all'uso concomitante di valproato.
È stato inoltre riportato che le eruzioni cutanee possono far parte di un quadro sindromico da ipersensibilità, accompagnato da diversi sintomi sistemici.
Disturbi del sistema ematopoietico: alterazioni ematologiche (incluse neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica e agranulocitosi), linfadenopatia, pseudolinfoma cutaneo.
Le alterazioni ematologiche e la linfadenopatia possono essere correlate o meno al sindromo da ipersensibilità.
Disturbi del sistema immunitario: sindrome da ipersensibilità, caratterizzata da sintomi quali febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche e alterazioni della funzionalità epatica, coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano.
È stato inoltre riportato che l'eruzione cutanea può far parte del sindromo da ipersensibilità, accompagnato da vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche e alterazioni della funzionalità epatica. Il sindromo può presentarsi con diversi gradi di gravità e, raramente, può portare a coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano. È importante sottolineare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzioni cutanee. In caso di comparsa di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente visitato e, in assenza di altre cause, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto.
Disturbi psichici: aggressività, irritabilità, tic (tic motori e/o fonici), allucinazioni e confusione mentale, allucinazioni notturne.
Disturbi del sistema nervoso: cefalea, sonnolenza, insonnia, vertigini, tremore, atassia, nistagmo, meningite asettica, agitazione ansiosa, perdita dell'equilibrio, disturbi del movimento, peggioramento della malattia di Parkinson, effetti extrapiramidali, coreoatetosi, aumento della frequenza delle crisi.
È stato descritto che la lamotrigina può aggravare i sintomi del parkinsonismo in pazienti affetti da questa patologia. Sono stati riportati singoli casi di effetti extrapiramidali e coreoatetosi in pazienti con tale condizione.
Disturbi dell'organo visivo: diplopia, velamento visivo, congiuntivite.
Disturbi del tratto gastrointestinale: nausea, vomito e diarrea.
Disturbi del sistema epatobiliare: aumento dei parametri dei test epatici funzionali, alterazione della funzionalità epatica, insufficienza epatica.
Le alterazioni della funzionalità epatica si verificano di solito in relazione a reazioni da ipersensibilità, ma esistono singoli casi senza segni evidenti di ipersensibilità.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico: reazioni di tipo lupus.
Disturbi generali: aumento della stanchezza.
Disturbi bipolari
Disturbi del tratto gastrointestinale: secchezza della bocca.
Disturbi cutanei: eruzioni cutanee, sindrome di Stevens-Johnson.
Disturbi del sistema nervoso: cefalea, agitazione ansiosa, sonnolenza, vertigini.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico: artralgia.
Disturbi psichici: allucinazioni notturne.
Disturbi generali: dolore, dolore alla schiena.
Periodo di validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Confezione.
10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.
Categoria farmaceutica. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
TORRENT PHARMACEUTICALS LTD.
Indirizzo del produttore e luogo di attività.
Impianto Indrad, Vill. Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382721, India
oppure
Bhad e Makhu Majra, Tehsil: Baddi – 173205, Dist-Solan (H.P.), India.