Lamal®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LAMAL® (LAMAL®)

Composizione:

Principio attivo: lamotrigina;

1 compressa contiene lamotrigina 25 mg oppure 50 mg oppure 100 mg oppure 200 mg;

Eccipienti: idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, carbonato di calcio, sodio carbossimetilamido (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, silicato di alluminio e magnesio, stearato di magnesio, saccarina sodica, povidone, cellulosa microcristallina, aromatizzante di ribes nero 501017 APO551 (maltodestrina, aromi, glicerolo triacetato (E 1518), trietilcitrato (E 1505), caramello solfato di ammonio (E 150D)).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 25 mg: compresse rotonde biconvesse di colore bianco;

Compresse da 50 mg oppure 100 mg oppure 200 mg: compresse rotonde biconvesse di colore bianco con una linea di divisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Lamotrigina. Codice ATC N03A X09.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

I risultati degli studi farmacologici indicano che il lamotrigina è un bloccante dei canali sodici voltaggio-dipendenti e dipendente dallo stato di attivazione. Inibisce la ripetuta attivazione neuronale sostenuta e riduce il rilascio di glutammato (un neurotrasmettitore che svolge un ruolo chiave nell'insorgenza delle crisi epilettiche). Si ritiene che questo effetto sia alla base delle proprietà anticonvulsivanti della lamotrigina.

Tuttavia, i meccanismi responsabili dell'effetto terapeutico della lamotrigina nel disturbo bipolare non sono ancora completamente chiariti, anche se l'interazione con i canali sodici voltaggio-dipendenti svolge un ruolo importante.

Effetti farmacodinamici

Uno studio sull'effetto dei farmaci sul sistema nervoso centrale ha mostrato l'assenza di differenze significative tra placebo e lamotrigina (240 mg) in volontari sani. Al contrario, sia la fenitoina (1000 mg) che il diazepam (10 mg) hanno compromesso in modo significativo la coordinazione visuo-motoria fine, la motilità oculare e l'equilibrio corporeo, causando inoltre un effetto sedativo soggettivo.

In un altro studio, una dose singola orale di 600 mg di carbamazepina ha compromesso in modo significativo la coordinazione visuo-motoria fine, la motilità oculare e l'equilibrio corporeo, aumentando anche la frequenza cardiaca. Al contrario, i risultati ottenuti con lamotrigina alle dosi di 150 mg e 300 mg non differivano da quelli del placebo.

Effetto della lamotrigina sulla conduzione cardiaca

In uno studio condotto su volontari sani adulti, l'effetto di dosi ripetute di lamotrigina (fino a 400 mg/giorno) sulla conduzione cardiaca è stato valutato mediante elettrocardiogramma a 12 derivazioni. Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante della lamotrigina sull'intervallo QT.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione degli episodi dell'umore nei pazienti con disturbo bipolare

L'efficacia della lamotrigina nella prevenzione degli episodi dell'umore nei pazienti con disturbo bipolare di tipo I è stata valutata in due studi.

Lo studio SCAB2003 è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con doppia simulazione, controllato con placebo e litio, a dose fissa, per la prevenzione a lungo termine di episodi ricorrenti di depressione e/o mania. È stato condotto su pazienti con disturbo bipolare di tipo I con un episodio depressivo maggiore in corso o recentemente superato. Dopo una fase di stabilizzazione mediante monoterapia con lamotrigina o terapia aggiuntiva, i pazienti sono stati randomizzati in uno dei cinque gruppi di trattamento per un periodo fino a 76 settimane (18 mesi): lamotrigina (50, 200, 400 mg/giorno), litio (livello sierico compreso tra 0,8 e 1,1 mmol/l) o placebo. Il punto finale primario è stato il "tempo fino all'intervento per episodio dell'umore (TIME)", dove per intervento si intendeva la terapia farmacologica aggiuntiva o la terapia elettroconvulsiva (ECT). Lo studio SCAB2006 è stato condotto con un disegno analogo allo studio SCAB2003, ma con un regime posologico più flessibile per la lamotrigina (da 100 a 400 mg/giorno) e su pazienti con disturbo bipolare di tipo I con un episodio maniacale in corso o recentemente superato. I risultati sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Sintesi dei risultati degli studi sull'efficacia della lamotrigina nella prevenzione degli episodi dell'umore nei pazienti con disturbo bipolare di tipo I

Frazione di pazienti senza eventi alla settimana 76
	Studio SCAB2003 Disturbo bipolare di tipo I			Studio SCAB2006 Disturbo bipolare di tipo I
Criterio di inclusione	Episodio depressivo maggiore			Episodio maniacale maggiore
	Lamotrigina	Litio	Placebo	Lamotrigina	Litio	Placebo
Senza intervento	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
Valore p del test log-rank	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Senza depressione	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
Valore p del test log-rank	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Senza mania	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
Valore p del test log-rank	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Un'analisi aggiuntiva del tempo fino al primo episodio depressivo e del tempo fino al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto ha mostrato che nei pazienti trattati con lamotrigina il primo episodio depressivo si è verificato statisticamente più tardi rispetto ai pazienti del gruppo placebo. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nel tempo fino al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto.

L'efficacia della lamotrigina in associazione con stabilizzatori dell'umore non è stata adeguatamente studiata.

Pediatria

Pazienti da 1 a 24 mesi di età

L'efficacia e la sicurezza della terapia aggiuntiva per crisi parziali nei bambini da 1 a 24 mesi di età sono state valutate in un piccolo studio in doppio cieco, controllato con placebo, di interruzione del trattamento. Il trattamento è stato iniziato in 177 pazienti con una titolazione della dose secondo lo schema raccomandato per bambini da 2 a 12 anni. La dose minima disponibile di lamotrigina è contenuta nelle compresse da 2 mg. Pertanto, in alcuni casi lo schema posologico standard è stato adeguatamente adattato durante la fase di titolazione (ad esempio, somministrando una compressa da 2 mg ogni due giorni quando la dose calcolata era inferiore a 2 mg). Le concentrazioni nel siero sono state determinate alla fine della seconda settimana della fase di titolazione e della fase di somministrazione della dose successiva, ridotta o non aumentata a causa del raggiungimento di concentrazioni superiori a 0,41 mcg/ml – concentrazioni previste negli adulti a questo punto temporale del trattamento. Alla fine della seconda settimana, alcuni pazienti hanno richiesto una riduzione della dose fino al 90%. Trentotto pazienti con effetto terapeutico (riduzione della frequenza delle crisi > 40%) sono stati randomizzati in due gruppi: placebo o continuazione della lamotrigina. La mancanza di efficacia del trattamento successivo è stata osservata nell'84% dei pazienti nel gruppo placebo (16 su 19) e nel 54% dei pazienti nel gruppo lamotrigina (11 su 19). La differenza non è risultata statisticamente significativa: 26,3%, IC 95% –2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

Complessivamente, fino a 72 settimane, 256 pazienti da 1 a 24 mesi di età hanno ricevuto lamotrigina in dosi da 1 a 15 mg/kg/giorno. Il profilo di sicurezza della lamotrigina in questa fascia d'età è stato simile a quello osservato nei bambini più grandi, ad eccezione dell'aggravamento delle crisi (≥ 50%), che si è verificato statisticamente più spesso nei bambini sotto i 2 anni (26%) rispetto ai più grandi (14%).

Sindrome di Lennox-Gastaut

Non sono disponibili dati relativi alla monoterapia per crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.

Prevenzione degli episodi dell'umore nei bambini (10–12 anni) e negli adolescenti (13–17 anni)

In uno studio multicentrico, a gruppi paralleli, controllato con placebo, in doppio cieco e randomizzato di interruzione del trattamento, è stata valutata la sicurezza e l'efficacia della lamotrigina IR in compresse a rilascio immediato come terapia aggiuntiva di mantenimento per ritardare gli episodi dell'umore in bambini e adolescenti (10–17 anni) di entrambi i sessi con diagnosi di disturbo bipolare di tipo I, in cui era stata raggiunta remissione o miglioramento con lamotrigina in combinazione con antipsicotici o altri antidepressivi. L'analisi primaria di efficacia (tempo fino a un evento bipolare) non ha mostrato un risultato statisticamente significativo (p = 0,0717), indicando mancanza di efficacia. Inoltre, l'analisi di sicurezza ha evidenziato un aumento del comportamento suicidario nel gruppo lamotrigina: 5% (4 pazienti) rispetto a 0 nel gruppo placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

In assenza di un marcato metabolismo presistemico, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta in circa 2,5 ore. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è leggermente prolungato se il farmaco viene assunto dopo i pasti, ma ciò non influenza il livello di assorbimento. Esistono significative variazioni interindividuali nelle concentrazioni massime allo stato stazionario, ma i valori individuali di un singolo paziente sono generalmente costanti.

Distribuzione

Circa il 55% della dose del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. L'effetto tossico dovuto allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche è improbabile.

Il volume di distribuzione varia da 0,92 a 1,22 l/kg.

Biotrasformazione

È stato stabilito che l'enzima principale responsabile del metabolismo della lamotrigina è l'UDP-glucuroniltransferasi.

Solo in misura minima, in modo dose-dipendente, la lamotrigina può indurre il proprio metabolismo. Tuttavia, non è stato dimostrato un effetto del farmaco sulla farmacocinetica di altri anticonvulsivanti e i dati disponibili indicano che è improbabile un'interazione tra lamotrigina e altri farmaci metabolizzati dal citocromo P450.

Eliminazione

La clearance plasmatica teorica nei volontari sani è di circa 30 ml/min. L'eliminazione della lamotrigina avviene principalmente attraverso la formazione di un metabolita seguita dall'escrezione urinaria del materiale coniugato con glucuronide. Meno del 10% della dose viene escreta invariata nelle urine. Solo il 2% della lamotrigina trasformata viene eliminato attraverso l'intestino. La clearance e l'emivita dipendono dalla dose. L'emivita teorica nel plasma dei volontari sani è di circa 33 ore (da 14 a 103 ore). In uno studio su pazienti con sindrome di Gilbert, la clearance media teorica in questi soggetti era inferiore del 32% rispetto al gruppo di controllo, ma entro l'intervallo definito per il campione generale di pazienti.

L'emivita della lamotrigina dipende fortemente dai farmaci concomitanti. L'emivita media può ridursi di circa 14 ore con l'uso concomitante di induttori della glucuronizzazione come carbamazepina e fenitoina, oppure aumentare di circa 70 ore con l'assunzione contemporanea esclusivamente di valproato (vedi sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Linearità

Fino alla dose massima studiata di 450 mg, la farmacocinetica della lamotrigina ha mostrato una dipendenza lineare.

Gruppi specifici di pazienti

Pediatria

La clearance, corretta per massa corporea, è più alta nei bambini rispetto agli adulti ed è massima nei bambini sotto i 5 anni. L'emivita della lamotrigina nei bambini è generalmente più breve rispetto agli adulti. Quando somministrata concomitantemente con induttori enzimatici come carbamazepina e fenitoina, l'emivita media è di circa 7 ore e aumenta a 45–50 ore con l'uso concomitante esclusivo di valproato (vedi sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini da 2 a 26 mesi di età

In 143 pazienti da 2 a 26 mesi di età con un peso corporeo da 3 a 16 kg, dopo somministrazione orale di dosi equivalenti per chilogrammo di peso corporeo, è stata osservata una clearance inferiore rispetto ai bambini di età superiore a 2 anni con peso corporeo simile. L'emivita media nei bambini sotto i 26 mesi era di 23 ore con terapia inductrice enzimatica, di 136 ore con co-assunzione di valproato e di 38 ore senza farmaci inibitori o induttori enzimatici. La variabilità interindividuale della clearance dopo dosi orali nei pazienti da 2 a 26 mesi è stata elevata (47%). Le concentrazioni sieriche previste in questa fascia d'età erano entro i limiti osservati nel gruppo più grande, anche se con peso corporeo inferiore a 10 kg alcuni pazienti hanno mostrato concentrazioni massime più elevate.

Pazienti anziani

I risultati dell'analisi farmacocinetica di pazienti con epilessia in uno studio non hanno mostrato differenze clinicamente significative nella clearance della lamotrigina tra pazienti anziani e giovani. Dopo dosi singole, la clearance teorica diminuiva del 12%: da 35 ml/min/kg nei pazienti di 20 anni a 31 ml/min/kg nei pazienti di 70 anni. Dopo 48 settimane di trattamento, la riduzione era del 10%: da 41 ml/min nei giovani a 37 ml/min negli anziani. La farmacocinetica della lamotrigina è stata studiata anche in 12 volontari sani anziani ai quali è stata somministrata una dose singola di 150 mg. Il valore medio della clearance nei pazienti anziani (0,39 ml/min/kg) rientra nell'intervallo medio di clearance (0,31–0,65 ml/min/kg) ottenuto in 9 studi su pazienti adulti non anziani dopo dosi singole da 30 a 450 mg.

Pazienti con compromissione renale

12 volontari con insufficienza renale cronica e 6 pazienti in emodialisi hanno ricevuto una dose singola di 100 mg di lamotrigina. La clearance media è stata di 0,42 ml/min/kg (insufficienza renale cronica), 0,33 ml/min/kg (intervallo tra sessioni di emodialisi) e 1,57 ml/min/kg (durante emodialisi), rispetto a 0,58 ml/min/kg nei volontari sani. L'emivita media nel plasma è stata di 42,9 ore (insufficienza renale cronica), 57,4 ore (intervallo tra sessioni di emodialisi) e 13,0 ore (durante emodialisi), rispetto a 26,2 ore nei volontari sani. In media, circa il 20% (da 5,6 a 35,1) della lamotrigina presente nell'organismo è stata eliminata durante una sessione di emodialisi di quattro ore. Le dosi iniziali di lamotrigina per questo gruppo di pazienti devono essere determinate considerando i farmaci concomitanti assunti dal paziente. Una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con grave compromissione della funzione renale.

Pazienti con compromissione epatica

Uno studio di farmacocinetica con dose singola è stato condotto su 24 pazienti con vari gradi di compromissione epatica e 12 volontari sani nel gruppo di controllo. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado A, B e C (secondo la classificazione Child-Pugh), la clearance teorica media della lamotrigina è stata rispettivamente di 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg e 0,10 ml/min/kg, rispetto a 0,34 ml/min/kg nei volontari del gruppo di controllo. Le dosi iniziali, di titolazione e di mantenimento nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato e grave devono essere ridotte.

Dati preclinici di sicurezza

Studi in vitro hanno mostrato che la lamotrigina, a concentrazioni corrispondenti alle dosi terapeutiche, esercita un'attività antiaritmica di classe IB. Inibisce i canali del sodio cardiaco umano, mostrando una cinetica rapida di inizio e fine e una forte dipendenza dal potenziale, tipica degli altri farmaci antiaritmici di classe IB. A dosi terapeutiche, la lamotrigina non rallenta la conduzione ventricolare (allargamento del QRS) in volontari sani in uno studio accurato del QT. Tuttavia, in pazienti con malattia cardiaca strutturale o funzionale clinicamente significativa, la lamotrigina potrebbe potenzialmente rallentare la conduzione ventricolare (allargamento del QRS) e indurre proaritmia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia. Adulti e bambini a partire dai 13 anni di età.

Terapia aggiuntiva o monoterapia di crisi parziali e generalizzate di epilessia, comprese le crisi tonico-cloniche.

Crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut. Il lamotrigina viene utilizzata come terapia aggiuntiva, ma nel caso del sindrome di Lennox-Gastaut può essere utilizzata come primo farmaco antiepilettico (FAE).

Bambini di età compresa tra i 2 e i 12 anni.

Terapia aggiuntiva di crisi parziali e generalizzate di epilessia, comprese le crisi tonico-cloniche e le crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.

Monoterapia di assenze tipiche.

Disturbo bipolare.

Adulti (a partire dai 18 anni di età).

Prevenzione di episodi depressivi in pazienti con disturbo bipolare di tipo I, che soffrono prevalentemente di episodi depressivi.

La lamotrigina non è indicata per la terapia d'urgenza di episodi maniacali o depressivi.

Controindicazioni.

La lamotrigina è controindicata nei pazienti con ipersensibilità nota alla lamotrigina o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

È stato stabilito che l'uridina 5’-difosfo (UDP)-glucuronil transferasi (UGT) è l'enzima responsabile del metabolismo della lamotrigina. Di conseguenza, farmaci che inducono o inibiscono la glucuronizzazione possono influenzare il chiarimento teorico della lamotrigina. Induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) di intensità forte o moderata, che si sa inducono anche l'UGT, possono inoltre aumentare il metabolismo della lamotrigina. Non vi sono evidenze che la lamotrigina possa causare una stimolazione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi del citocromo P450. La lamotrigina può indurre il proprio metabolismo, ma tale effetto è moderato e non ha conseguenze cliniche rilevanti.

I farmaci che si è dimostrato avere un effetto clinico rilevante sulla concentrazione della lamotrigina sono riportati nella tabella 2. Raccomandazioni specifiche sul dosaggio di questi medicinali sono fornite nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Inoltre, nella tabella sono elencati i farmaci che si è dimostrato avere scarso o nullo effetto sulla concentrazione della lamotrigina. Generalmente, non ci si aspetta che l'associazione di questi farmaci causi alcun effetto clinico. Tuttavia, si deve avvertire i pazienti con epilessia, il cui stato patologico è particolarmente sensibile alle fluttuazioni della concentrazione di lamotrigina.

Tabella 2

Effetto dei medicinali sulla concentrazione della lamotrigina

Medicinali che aumentano la concentrazione di lamotrigina	Medicinali che riducono la concentrazione di lamotrigina	Medicinali che hanno scarso o nessun effetto sulla concentrazione di lamotrigina
Valproato	Atazanavir/ritonavir Carbamazepina Combinazione «etinilestradiolo/levonorgestrel» Lopinavir/ritonavir Fenobarbital Fenitoina Primidone Rifampicina	Aripiprazolo Bupropione Felbamato Gabapentin Lacosamide Levetiracetam Litio Olanzapina Oxcarbazepina Paracetamolo Perampanel Pregabalin Topiramato Zonisamide

Per informazioni dettagliate sul dosaggio, vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali per il dosaggio in gruppi di pazienti particolari» della sezione «Posologia e modo di somministrazione». Per indicazioni sul dosaggio nelle donne che assumono contraccettivi ormonali, vedere il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Proprietà farmacocinetiche».

Interazione con farmaci antiepilettici (FAE)

Il valproato, inibendo la glucuronizzazione della lamotrigina, riduce il suo metabolismo e aumenta il tempo di dimezzamento medio di circa 2 volte. Ai pazienti che assumono contemporaneamente valproato deve essere applicato un regime posologico adeguato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Alcuni FAE (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primidone), che inducono gli enzimi del citocromo P450, inducono anche le UGT e accelerano pertanto il metabolismo della lamotrigina. Ai pazienti che assumono contemporaneamente fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o primidone deve essere applicato un regime posologico adeguato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sono stati riportati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, tra cui vertigini, atassia, diplopia, offuscamento della vista e nausea, in pazienti che assumevano carbamazepina contemporaneamente alla lamotrigina. Tali effetti di solito scompaiono riducendo il dosaggio di carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato nello studio con ossicarbazepina e lamotrigina in volontari sani adulti, ma la riduzione del dosaggio non è stata studiata.

In uno studio condotto su volontari sani adulti che assumevano 200 mg di lamotrigina e 1200 mg di ossicarbazepina, si è osservato che l'ossicarbazepina non altera il metabolismo della lamotrigina e, viceversa, la lamotrigina non altera il metabolismo dell'ossicarbazepina. Ai pazienti che assumono contemporaneamente ossicarbazepina deve essere applicato il regime posologico previsto per la terapia aggiuntiva con lamotrigina senza valproato e senza induttori della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Uno studio condotto su volontari sani ha mostrato che la somministrazione concomitante di felbamato alla dose di 1200 mg due volte al giorno e lamotrigina alla dose di 100 mg due volte al giorno per 10 giorni non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di quest’ultima.

Secondo i dati di un’analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che assumevano lamotrigina con o senza gabapentin, si è osservato che il gabapentin non altera la clearance teorica della lamotrigina.

L’eventuale interazione farmacologica tra levetiracetam e lamotrigina è stata studiata valutando i livelli sierici di entrambi i farmaci durante studi clinici controllati con placebo. Secondo questi dati, le due sostanze non alterano la farmacocinetica l’una dell’altra.

La concentrazione plasmatica di lamotrigina a regime stazionario non viene modificata dalla somministrazione concomitante di pregabalin (200 mg tre volte al giorno). Non vi è interazione farmacocinetica tra lamotrigina e pregabalin.

Il topiramato non influenza la concentrazione plasmatica della lamotrigina. L’assunzione di lamotrigina aumenta la concentrazione di topiramato del 15 %.

Secondo uno studio, l’assunzione concomitante di zonisamide (200-400 mg/giorno) e lamotrigina (150-500 mg/giorno) per 35 giorni nel trattamento dell’epilessia non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina.

La concentrazione plasmatica di lamotrigina non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di lacazamide (200, 400 o 600 mg/giorno) in studi clinici controllati con placebo in pazienti con crisi parziali.

In un’analisi combinata di dati provenienti da tre studi clinici controllati con placebo che valutavano l’aggiunta concomitante di perampanel in pazienti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche primarie generalizzate, la dose più alta studiata di perampanel (12 mg/giorno) ha aumentato la clearance della lamotrigina di meno del 10 %.

Sebbene siano stati descritti casi di variazione della concentrazione di altri farmaci antiepilettici nel plasma, studi controllati hanno dimostrato che la lamotrigina non influenza la concentrazione plasmatica di altri farmaci antiepilettici concomitanti. Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina non spiazza altri farmaci antiepilettici dal loro legame proteico.

Interazione con altre sostanze psicotrope

L’assunzione concomitante di 100 mg/giorno di lamotrigina e 2 g di gluconato di litio anidro, somministrato due volte al giorno per 6 giorni in 20 volontari sani, non ha modificato la farmacocinetica del litio.

In uno studio su 12 pazienti, dosi orali ripetute di bupropione non hanno avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica di una dose singola di lamotrigina e hanno causato solo un lieve aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo del glucuronide della lamotrigina.

In uno studio su volontari sani adulti, 15 mg di olanzapina hanno ridotto l’area sotto la curva concentrazione-tempo e la Cmax della lamotrigina in media del 24 % e del 20 % rispettivamente. La lamotrigina alla dose di 200 mg non ha invece influenzato la farmacocinetica dell’olanzapina.

Dosi orali ripetute di lamotrigina di 400 mg/giorno non hanno causato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del risperidone somministrato come dose singola di 2 mg in uno studio su 14 volontari sani adulti. Con l’assunzione concomitante di 2 mg di risperidone e lamotrigina, 12 su 14 volontari hanno riferito sonnolenza, rispetto a 1 su 20 con risperidone da solo. Nessun caso di sonnolenza è stato osservato con lamotrigina da sola.

In uno studio clinico su 18 adulti con disturbo bipolare che assumevano lamotrigina (100–400 mg/giorno), le dosi di aripiprazolo sono state aumentate da 10 mg/giorno a 30 mg/giorno per 7 giorni e mantenute per altri 7 giorni. È stato osservato una riduzione della Cmax e dell’AUC della lamotrigina di circa il 10 %.

Esperimenti in vitro hanno mostrato che la presenza di amitriptilina, bupropione, clonazepam, haloperidolo o lorazepam può rallentare in minima misura la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il 2-N-glucuronide. Tali esperimenti hanno inoltre dimostrato che il metabolismo della lamotrigina non è inibito da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Dati sul metabolismo del bufuralolo nelle microsomi epatici umani indicano che la lamotrigina non riduce la clearance di farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP2D6.

Interazione con contraccettivi ormonali.

Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina.

In uno studio su 16 donne volontarie che assumevano una compressa contenente «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg», è stato osservato un aumento dell’eliminazione della lamotrigina di circa 2 volte, con conseguente riduzione dell’area sotto la curva concentrazione-tempo e della Cmax della lamotrigina in media del 52 % e del 39 % rispettivamente. Durante l’interruzione settimanale del contraccettivo (cosiddetta settimana senza contraccettivo), la concentrazione di lamotrigina nel siero aumentava gradualmente, raggiungendo un livello circa 2 volte superiore rispetto a quello osservato durante l’assunzione concomitante (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»). Durante l’assunzione concomitante di contraccettivi ormonali, non è necessaria alcuna correzione della dose di lamotrigina durante la fase di titolazione. Tuttavia, le dosi di mantenimento di lamotrigina devono essere aumentate o ridotte ogni volta che una paziente inizia o interrompe l’assunzione di contraccettivi ormonali (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali.

Secondo i dati di uno studio su 16 donne volontarie, la lamotrigina alle concentrazioni di regime ottenute con 300 mg non ha influenzato la farmacocinetica dell’etinilestradiolo, componente della pillola contraccettiva orale combinata. È stata osservata una lieve ma costante riduzione dell’eliminazione del levonorgestrel, con conseguente riduzione dell’area sotto la curva concentrazione-tempo e della Cmax del levonorgestrel in media del 19 % e del 12 % rispettivamente. I livelli sierici di ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante ed estradiolo, registrati in questo studio, indicavano un’attenuata soppressione dell’attività ormonale ovarica in alcune donne, sebbene i livelli sierici di progesterone indicassero l’assenza di segni ormonali di ovulazione in tutte e 16 le donne. L’impatto delle variazioni dei livelli sierici di FSH e LH e dell’aumento lieve dell’eliminazione del levonorgestrel sull’attività ovulatoria ovarica non è noto (vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali per il dosaggio in gruppi di pazienti particolari» della sezione «Posologia e modo di somministrazione» per il dosaggio nelle donne che assumono contraccettivi ormonali e il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Proprietà farmacocinetiche»). L’effetto della lamotrigina a dosi superiori a 300 mg/giorno non è stato studiato. Non sono stati condotti studi su altri contraccettivi ormonali.

Interazione con altri medicinali.

In uno studio su 10 volontari maschi, la rifampicina ha accelerato la clearance e ridotto il tempo di dimezzamento della lamotrigina mediante induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronizzazione. Nei pazienti che ricevono terapia concomitante con rifampicina, deve essere seguito il regime terapeutico raccomandato per il trattamento con lamotrigina e induttori della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Secondo dati da studi su volontari sani, lopinavir/ritonavir riduce di circa due volte la concentrazione plasmatica della lamotrigina mediante induzione della glucuronizzazione. Nei pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir, deve essere seguito il regime terapeutico raccomandato per l’uso di lamotrigina con induttori della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Secondo dati da studi su volontari sani, l’assunzione di atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) per 9 giorni ha ridotto l’AUC e la Cmax della lamotrigina nel plasma (dose singola di 100 mg) in media del 32 % e del 6 % rispettivamente. Ai pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir deve essere applicato un regime posologico adeguato di lamotrigina (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Secondo dati da studi su volontari sani, l’assunzione di paracetamolo 1 g quattro volte al giorno riduceva l’AUC e la Cmin della lamotrigina nel plasma in media del 20 % e del 25 % rispettivamente.

Studi in vitro hanno dimostrato che solo la lamotrigina, ma non il suo metabolita N(2)-glucuronide, è inibitore dei trasportatori di cationi organici 2 (OCT2) a concentrazioni potenzialmente clinicamente rilevanti. Tali dati indicano che la lamotrigina è un inibitore dell’OCT2 con un valore di IC50 di 53,8 µM. La somministrazione concomitante di lamotrigina con farmaci che sono substrati dell’OCT2 ed eliminati dai reni (ad esempio metformina, gabapentin, vareniclina) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci. L’importanza clinica di questo effetto rimane incerta, ma nei pazienti che assumono contemporaneamente tali farmaci, la lamotrigina deve essere utilizzata con cautela.

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze speciali

Reazioni cutanee

Nei primi 8 settimane di trattamento con lamotrigina possono manifestarsi reazioni avverse cutanee sotto forma di eruzioni. Nella maggior parte dei casi le eruzioni sono lievi e si risolvono senza trattamento, tuttavia sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi che hanno richiesto ricovero ospedaliero e l’interruzione della terapia con lamotrigina. Tra queste vi sono eruzioni potenzialmente letali, come il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), nota anche come sindrome da ipersensibilità (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Negli adulti che hanno partecipato a studi clinici con il rispetto delle attuali raccomandazioni sul dosaggio della lamotrigina, l’incidenza di eruzioni cutanee gravi è stata di circa 1 caso su 500 pazienti con epilessia. In circa metà di questi casi è stato diagnosticato il sindrome di Stevens-Johnson (1 caso su 1.000). Nei pazienti con disturbi bipolari, l’incidenza di eruzioni cutanee gravi è stata di 1 caso su 1.000.

Nei bambini il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è maggiore rispetto agli adulti. Secondo i dati disponibili, l’incidenza di eruzioni che hanno richiesto il ricovero ospedaliero nei bambini varia da 1 caso su 300 a 1 caso su 100 pazienti.

Nei bambini i primi segni di eruzioni cutanee possono essere erroneamente interpretati come infezione; pertanto i medici devono considerare la possibilità di tale reazione avversa nei bambini che sviluppano eruzioni e febbre durante le prime 8 settimane di terapia.

Il rischio generale di sviluppare eruzioni cutanee sembra essere strettamente correlato a dosi iniziali elevate di lamotrigina, all’eccesso rispetto allo schema raccomandato di aumento del dosaggio (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione») e all’uso concomitante di valproato (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

La lamotrigina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con anamnesi di allergia o eruzioni cutanee dopo l’assunzione di altri farmaci antiepilettici, poiché l’incidenza di eruzioni lievi dopo il trattamento con lamotrigina in questo gruppo di pazienti è stata tre volte superiore rispetto al gruppo senza tale anamnesi.

L’allele HLA-B*1502 in individui di origine asiatica (principalmente cinese e tailandese) è associato al rischio di sviluppare il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica con l’uso della lamotrigina. Se il test del paziente per la presenza dell’allele HLA-B*1502 risulta positivo, la decisione di utilizzare la lamotrigina deve essere attentamente valutata.

In caso di comparsa di eruzioni cutanee, il paziente (adulto o bambino) deve essere immediatamente visitato e la lamotrigina deve essere interrotta se non vi sono prove che l’eruzione non sia correlata al farmaco. Non è raccomandato riprendere il trattamento con lamotrigina dopo che è stato interrotto a causa di eruzioni cutanee in seguito a un precedente trattamento con lamotrigina. In tal caso, nella decisione di ripetere la somministrazione del farmaco, si deve valutare attentamente il beneficio atteso rispetto al rischio potenziale. La lamotrigina non deve essere riassunta nei pazienti che hanno sviluppato il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica o la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) dopo l’assunzione di lamotrigina.

Sono state inoltre riportate eruzioni cutanee come parte della DRESS, nota anche come sindrome da ipersensibilità. Questa condizione è accompagnata da vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche, disfunzione epatica e renale e meningite asettica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e raramente può portare a coagulazione intravasale disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzioni cutanee. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente visitato e, in assenza di altre cause, la lamotrigina deve essere interrotta.

Nella maggior parte dei casi, la meningite asettica si risolve dopo l’interruzione del farmaco, ma in alcuni casi può ripresentarsi con la ripresa della lamotrigina. La ripresa della lamotrigina provoca un rapido ritorno dei sintomi, spesso con maggiore gravità. La lamotrigina non deve essere riassunta nei pazienti nei quali è stata precedentemente interrotta a causa di meningite asettica.

Sono stati inoltre riportati casi di reazioni di fotosensibilità associate all’uso della lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, la reazione si è verificata con dosi elevate (400 mg o più), dopo un aumento del dosaggio o una titolazione rapida. Se si sospetta una fotosensibilità legata alla lamotrigina in un paziente con sintomi (ad esempio scottature solari gravi), si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento. Se si ritiene clinicamente giustificato proseguire il trattamento con lamotrigina, al paziente si deve raccomandare di evitare l’esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta artificiale e di adottare misure protettive (ad esempio indossare abiti protettivi e utilizzare prodotti solari).

Linfogistiocitosi emofagocitaria (HLH)

Sono stati riportati casi di HLH in pazienti che assumono lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L’HLH si caratterizza per sintomi clinici come febbre, eruzioni cutanee, sintomi neurologici, epatosplenomegalia, linfadenopatia, citopenia, livelli elevati di ferritina sierica, ipertrigliceridemia e anomalie della funzione epatica e della coagulazione. I sintomi si manifestano generalmente entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. L’HLH può essere potenzialmente letale.

I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi associati all’HLH e devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con lamotrigina.

I pazienti che presentano tali sintomi devono essere immediatamente esaminati e si deve considerare la diagnosi di HLH. La terapia con lamotrigina deve essere interrotta se non può essere identificata un’etologia alternativa per i sintomi sopra descritti.

Peggioramento clinico e rischio suicidio

Nei pazienti trattati per diverse indicazioni, inclusa l’epilessia, con farmaci antiepilettici sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidari. Un’analisi metanalitica di studi clinici randomizzati, controllati con placebo, con farmaci antiepilettici ha dimostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto, ma i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l’uso della lamotrigina.

Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidari. In caso di comparsa di tali segni, i pazienti e coloro che se ne prendono cura devono rivolgersi immediatamente a un medico.

Nei pazienti con disturbi bipolari, il peggioramento dei sintomi depressivi e/o comportamenti suicidari possono manifestarsi indipendentemente dall’uso di farmaci per il trattamento del disturbo bipolare, compresa la lamotrigina. I pazienti trattati con lamotrigina per disturbo bipolare devono essere attentamente monitorati per peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e per comportamenti suicidari, specialmente all’inizio del trattamento o durante cambiamenti di dosaggio. Nei pazienti con anamnesi di comportamenti o pensieri suicidari, nei giovani e in quelli con forti tendenze suicide prima dell’inizio del trattamento, il rischio di pensieri o tentativi suicidari può essere maggiore, richiedendo un’osservazione attenta durante il trattamento.

In caso di peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e/o di pensieri/comportamenti suicidari, specialmente se tali sintomi sono gravi, insorgono improvvisamente e non fanno parte dei sintomi già esistenti, si deve considerare l’opportunità di modificare il regime terapeutico, inclusa l’interruzione del farmaco.

Contraccettivi ormonali

Effetto dei contraccettivi ormonali sull’efficacia della lamotrigina

La combinazione «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg» aumenta l’eliminazione della lamotrigina di circa due volte, riducendo così i livelli plasmatici di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La riduzione dei livelli di lamotrigina può portare alla perdita di controllo delle crisi. Per ottenere un effetto terapeutico ottimale, nella maggior parte dei casi è necessario aumentare (mediante titolazione) la dose di mantenimento della lamotrigina (fino al doppio). Dopo l’interruzione dei contraccettivi ormonali, la clearance della lamotrigina può dimezzarsi. L’aumento delle concentrazioni di lamotrigina può provocare effetti indesiderati dose-dipendenti; pertanto le pazienti devono essere attentamente monitorate.

Nelle donne che non assumono già farmaci induttori della glucuronizzazione della lamotrigina e che utilizzano contraccettivi ormonali con una pausa settimanale tra i cicli (la cosiddetta settimana senza contraccettivo), può verificarsi un aumento temporaneo graduale dei livelli di lamotrigina durante la pausa settimanale. Questo aumento può provocare effetti indesiderati dose-dipendenti; pertanto si deve considerare l’opportunità di utilizzare un metodo contraccettivo senza pausa settimanale (ad esempio contraccezione ormonale continua o metodi non ormonali).

L’interazione tra lamotrigina e altri contraccettivi orali o terapie ormonali sostitutive non è stata studiata, ma potrebbe influenzare in modo simile la farmacocinetica della lamotrigina.

Effetto della lamotrigina sull’efficacia dei contraccettivi ormonali

Uno studio di interazione farmacologica tra lamotrigina e contraccettivi ormonali (combinazione «etinilestradiolo 30 µg/levonorgestrel 150 µg») condotto su 16 volontari sani ha mostrato un lieve aumento dell’eliminazione del levonorgestrel e variazioni nei livelli sierici dell’ormone follicolo-stimolante e dell’ormone luteinizzante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’effetto di queste variazioni sull’ovulazione ovarica è sconosciuto. Tuttavia, non si può escludere che in alcuni pazienti che assumono contemporaneamente lamotrigina e contraccettivi ormonali, tali variazioni possano ridurre l’efficacia di questi ultimi. Pertanto, le pazienti devono segnalare tempestivamente eventuali cambiamenti nel ciclo mestruale, come la comparsa di sanguinamento improvviso.

Effetto della lamotrigina sui substrati dei trasportatori cationici organici 2 (OCT2)

La lamotrigina è un inibitore della secrezione tubulare renale mediata dai trasportatori cationici organici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ciò può causare un aumento dei livelli plasmatici di alcuni farmaci escreti principalmente attraverso questo meccanismo. Pertanto, l’uso di Lamal® con substrati dell’OCT2 che hanno un indice terapeutico stretto, come la dofetilide, non è raccomandato.

Dihidrofolato reduttasi

La lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi; pertanto, con l’uso prolungato, potrebbe influenzare il metabolismo dei folati. Tuttavia, con l’uso prolungato della lamotrigina non si sono verificate alterazioni significative dei livelli di emoglobina, volume medio corpuscolare, concentrazione di folati nel siero ed eritrociti entro 1 anno e nei globuli rossi entro 5 anni.

Insufficienza renale

Negli studi con dose singola in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina non sono cambiate significativamente. Tuttavia, è possibile un accumulo del metabolita glucuronidato. Pertanto, il trattamento di pazienti con compromissione renale richiede cautela.

Pazienti che assumono altri medicinali contenenti lamotrigina

La lamotrigina non deve essere somministrata a pazienti già in trattamento con qualsiasi altro medicinale contenente lamotrigina, senza consultare un medico.

ECG tipo Brugada e altre aritmie e anomalie di conduzione

Anomalie ST-T aritmogeniche e tracciati ECG tipo Brugada sono stati osservati in pazienti che assumevano lamotrigina.

Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina, a concentrazioni corrispondenti alle dosi terapeutiche, può rallentare la conduzione ventricolare (con allargamento del complesso QRS) e indurre proaritmia in pazienti con malattie cardiache. La lamotrigina agisce come un antiaritmico di classe IB debole, con potenziali rischi di eventi cardiaci gravi o letali. L’uso concomitante di altri bloccanti dei canali del sodio può aumentare tali rischi. In base a un’analisi approfondita dell’effetto sull’intervallo QT in volontari sani, la lamotrigina alle dosi terapeutiche fino a 400 mg/giorno non rallenta la conduzione ventricolare (senza allargamento del complesso QRS) e non prolunga l’intervallo QT. Si deve attentamente valutare l’opportunità di utilizzare lamotrigina in pazienti con malattie cardiache strutturali o funzionali clinicamente significative, come il sindrome di Brugada o altre canalopatie cardiache, insufficienza cardiaca, malattia coronarica, blocco cardiaco o aritmie ventricolari. Se la somministrazione di lamotrigina in tali pazienti è clinicamente giustificata, si deve consultare un cardiologo prima di iniziare il trattamento.

Componenti ausiliari

Una compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio e pertanto può considerarsi praticamente priva di sodio.

Sviluppo nei bambini

Non sono disponibili dati sull’effetto della lamotrigina sulla crescita, la maturazione sessuale e lo sviluppo delle funzioni cognitive, emotive e comportamentali nei bambini.

Epilessia

L’interruzione improvvisa della lamotrigina, come di altri farmaci antiepilettici, può provocare un aumento della frequenza delle crisi. A meno che lo stato del paziente non richieda un’interruzione immediata (ad esempio in caso di eruzioni cutanee), la dose di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente, per un periodo non inferiore a 2 settimane.

Dalla letteratura, crisi epilettiche gravi, compreso lo stato epilettico, possono causare rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e coagulazione intravasale disseminata, talvolta con esito fatale. Casi simili possono verificarsi anche durante il trattamento con lamotrigina.

Può verificarsi un peggioramento clinico significativo con aumento della frequenza delle crisi anziché un miglioramento. Nei pazienti con più di un tipo di crisi, il miglioramento del controllo di un tipo di crisi deve essere attentamente valutato rispetto al peggioramento del controllo di un altro tipo. Il trattamento con lamotrigina può aggravare le crisi miocloniche.

Esistono dati che indicano che la risposta alla lamotrigina in combinazione con induttori enzimatici è inferiore rispetto alla risposta alla lamotrigina in combinazione con farmaci antiepilettici non induttori. La causa di ciò non è nota.

Nel trattamento di bambini con assenze tipiche, l’effetto non viene raggiunto in tutti i pazienti.

Disturbi bipolari

Bambini e adolescenti (fino a 18 anni)

Il trattamento con antidepressivi è associato a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari nei bambini e negli adolescenti con disturbi depressivi maggiori e altri disturbi psichiatrici.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Rischio generale associato all’uso di farmaci antiepilettici

Le donne in età fertile devono ricevere consulenza specialistica. Quando una donna pianifica una gravidanza, la terapia antiepilettica deve essere adeguatamente riesaminata. Se una paziente sta già assumendo farmaci antiepilettici, si deve evitare l’interruzione brusca, poiché ciò potrebbe provocare la ricomparsa delle crisi epilettiche con conseguenze gravi per la donna e il feto. Si deve preferire la monoterapia, poiché l’uso di terapia combinata con farmaci antiepilettici aumenta il rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei farmaci antiepilettici utilizzati.

Rischio associato all’uso di lamotrigina

Gravidanza

Un gran numero di dati su donne in gravidanza trattate con monoterapia di lamotrigina durante il primo trimestre (oltre 8.700 casi) non indica un aumento significativo del rischio di malformazioni congenite gravi, comprese labbro leporino e palatoschisi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale.

Se la terapia con lamotrigina è considerata necessaria durante la gravidanza, si raccomanda di utilizzarla alla dose terapeutica minima possibile.

La lamotrigina ha un lieve effetto inibitorio sulla diidrofolato reduttasi e, quindi, teoricamente, potrebbe aumentare il rischio di alterazioni dello sviluppo embrio-fetale a causa della riduzione dei livelli di acido folico. Si deve considerare l’assunzione di acido folico durante la pianificazione della gravidanza e nei primi stadi della gravidanza.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono influenzare la concentrazione di lamotrigina e/o il suo effetto terapeutico. Sono stati riportati casi di riduzione della concentrazione plasmatica di lamotrigina durante la gravidanza, con potenziale rischio di perdita del controllo delle crisi. Dopo il parto, i livelli di lamotrigina possono aumentare rapidamente con rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti. Pertanto, i livelli sierici di lamotrigina devono essere monitorati prima, durante e dopo la gravidanza e subito dopo il parto. Se necessario, la dose deve essere adattata per mantenere i livelli sierici di lamotrigina simili a quelli pre-gravidanza o in base alla risposta clinica. Inoltre, dopo il parto, si deve monitorare l’insorgenza di effetti indesiderati dose-dipendenti.

Allattamento

È stato riportato che la lamotrigina penetra nel latte materno in diverse concentrazioni, con una concentrazione totale nel neonato pari a circa il 50% di quella riscontrata nella madre. Di conseguenza, in alcuni neonati allattati al seno, le concentrazioni sieriche di lamotrigina possono raggiungere livelli in cui si manifestano effetti farmacologici.

Si deve valutare il beneficio potenziale dell’allattamento al seno rispetto al rischio potenziale di reazioni avverse nel neonato. Se una donna in trattamento con lamotrigina decide di allattare, il neonato deve essere attentamente monitorato per effetti indesiderati come sedazione, eruzioni cutanee e insufficiente aumento di peso.

Fertilità

Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti della lamotrigina sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Due studi su volontari hanno dimostrato che l’effetto della lamotrigina sulla coordinazione visiva, movimento oculare, controllo motorio e sedazione soggettiva non differisce da quello del placebo. Negli studi clinici con lamotrigina sono stati riportati effetti indesiderati neurologici come vertigini e diplopia; pertanto i pazienti devono valutare la propria reazione al trattamento con lamotrigina prima di guidare veicoli o operare macchinari. Poiché la reazione individuale ai farmaci antiepilettici può variare, il paziente deve consultare il medico riguardo alle particolarità della guida in tali situazioni.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Lamal®, compresse, devono essere ingerite intere, senza masticare né frantumare.

Se la dose calcolata di lamotrigina (ad esempio per il trattamento di bambini affetti da epilessia o di pazienti con compromissione della funzionalità epatica) non corrisponde a un numero intero di compresse, la dose somministrata dovrà corrispondere al numero intero di compresse immediatamente inferiore.

Ripresa del trattamento

Il medico dovrà valutare attentamente la necessità di aumentare la dose fino a raggiungere la dose di mantenimento quando si riprende la somministrazione di Lamal® in pazienti che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo, poiché il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è associato a dosi iniziali elevate e a un superamento dello schema raccomandato di aumento della dose di lamotrigina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Maggiore è l'intervallo di tempo trascorso dall'ultima dose assunta, maggiore sarà l'attenzione da prestare all'aumento della dose fino a raggiungere quella di mantenimento. Se l'intervallo successivo all'interruzione della lamotrigina supera cinque emivite (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»), la dose di Lamal® dovrà essere aumentata fino a quella di mantenimento seguendo lo schema raccomandato.

Non è raccomandata la ripresa della somministrazione di Lamal® in pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eruzioni cutanee correlate alla terapia precedente con lamotrigina, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale del trattamento superi chiaramente il rischio.

Epilessia

Di seguito sono riportati i regimi raccomandati per l'aumento della dose e le dosi di mantenimento per adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni (tabella 3), nonché per bambini di età compresa tra i 2 e i 12 anni (tabella 4). A causa del rischio di sviluppare eruzioni cutanee, non si devono superare la dose iniziale né la velocità raccomandata di aumento della dose (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In caso di interruzione di farmaci antiepilettici concomitanti o di aggiunta ad altri farmaci antiepilettici (FAE)/farmaci contenenti lamotrigina, si dovrà tenere conto dell'eventuale influenza sul profilo farmacocinetico della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 3

Schemi terapeutici raccomandati per l'epilessia negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana		3ª + 4ª settimana	Dose di mantenimento abituale
Monoterapia:	25 mg/die (una somministrazione)		50 mg/die (una somministrazione)	100 – 200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 50 – 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata necessaria una dose di 500 mg/die per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva con valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l’uso di valproato, indipendentemente dall’uso di altri farmaci concomitanti	12,5 mg/die (assumere 25 mg ogni altro giorno)		25 mg/die (una somministrazione)	100 – 200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 25 – 50 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Terapia aggiuntiva senza valproato e con l’uso di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento non prevede l’uso di valproato, ma prevede l’uso di: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir		50 mg/die (una somministrazione)	100 mg/die (due somministrazioni)	200 – 400 mg/die (due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata necessaria una dose di 700 mg/die per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva senza valproato né induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l’uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina		25 mg/die (una somministrazione)	50 mg/die (una somministrazione)	100 – 200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 50 – 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») deve essere applicato lo schema di trattamento raccomandato per l’uso concomitante di lamotrigina e valproato.

Tabella 4

Bambini dai 2 ai 12 anni: schema terapeutico raccomandato per l'epilessia

(dose giornaliera totale in mg/kg di peso corporeo/giorno) **

Schema di trattamento		1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	Dose di mantenimento abituale
Monoterapia di assenze tipiche		0,3 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno)	0,6 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno)	1 – 15 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Terapia aggiuntiva con valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere paragrafo «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l'uso di valproato, indipendentemente dall'uso di altri medicinali concomitanti	0,15 mg/kg/die* (una somministrazione al giorno)		0,3 mg/kg/die (una somministrazione al giorno)	1 – 5 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 0,3 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Terapia aggiuntiva senza valproato e con l'uso di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento non prevede l'uso di valproato, ma prevede l'uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	0,6 mg/kg/die (due somministrazioni)		1,2 mg/kg/die (due somministrazioni)	5–15 mg/kg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 1,2 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 400 mg/die.
Terapia aggiuntiva senza valproato né induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l'uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttore significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina	0,3 mg/kg/die (una o due somministrazioni)		0,6 mg/kg/die (una o due somministrazioni)	1–10 mg/kg/die (una o due somministrazioni) Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione») deve essere applicato lo schema di trattamento raccomandato per l'uso concomitante di lamotrigina e valproato.
* Se la dose calcolata nei pazienti che assumono valproato è inferiore a 1 mg, non è raccomandato assumere Lamal®.

**Se la dose di lamotrigina calcolata non può essere raggiunta con compresse intere, la dose deve essere arrotondata alla compressa intera più vicina.

Per mantenere una terapia a dosaggio terapeutico, è necessario monitorare il peso corporeo del bambino e aggiustare la dose in caso di variazione del peso. È molto probabile che i pazienti tra i due e i sei anni richiedano una dose di mantenimento prossima al limite superiore del range raccomandato.

Se il controllo delle crisi epilettiche viene raggiunto con la terapia aggiuntiva, è possibile sospendere i farmaci antiepilettici concomitanti e proseguire con la monoterapia con Lamal®.

Bambini di età inferiore ai 2 anni.

I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso») sono limitati. Non esistono dati sull'uso di lamotrigina nei bambini di età inferiore a 1 mese. Pertanto, Lamal® non è raccomandato per l'uso nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Se, sulla base delle necessità cliniche, si decide di iniziare una terapia con Lamal®, si rimanda alle sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Proprietà farmacologiche».

Bipolarità.

La dose raccomandata di aumento e le dosi di mantenimento negli adulti di età pari o superiore a 18 anni sono riportate nelle tabelle seguenti. Lo schema di titolazione prevede l’aumento della dose di lamotrigina fino alla dose di mantenimento stabilizzante in sei settimane (tabella 5), dopo di che, se clinicamente indicato, altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici possono essere sospesi (tabella 6). Le indicazioni per l’aggiustamento della dose in seguito all’aggiunta concomitante di altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici sono riportate nella tabella 7. A causa del rischio di sviluppare rash cutaneo, la dose iniziale e la velocità di aumento successivo non devono essere superate (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Tabella 5

Adulti (età ≥ 18 anni): schema raccomandato di aumento della dose per raggiungere la dose giornaliera di mantenimento stabilizzante nel trattamento dei disturbi bipolari

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	5ª settimana	Dose obiettivo di mantenimento (6ª settimana)*
Monoterapia con lamotrigina o terapia aggiuntiva senza l'uso di valproato e di induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento prevede l'uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronidazione della lamotrigina.	25 mg/die (una somministrazione)	50 mg/die (una o due somministrazioni)	100 mg/die (una o due somministrazioni)	200 mg/die – dose obiettivo comune per ottenere una risposta ottimale (una o due somministrazioni). Negli studi clinici sono state utilizzate dosi nell'intervallo 100–400 mg/die
Terapia aggiuntiva con l'uso di valproato (inibitore della glucuronidazione della lamotrigina – vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento prevede l'uso di valproato, indipendentemente dall'uso di altri medicinali concomitanti	12,5 mg/die (25 mg ogni due giorni)	25 mg/die (una somministrazione)	50 mg/die (una o due somministrazioni)	100 mg/die – dose obiettivo comune per ottenere una risposta ottimale (una o due somministrazioni) La dose massima può essere aumentata fino a 200 mg/die in base alla risposta clinica.
Terapia aggiuntiva senza l'uso di valproato e con l'uso di induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento non prevede l'uso di valproato, ma prevede l'uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/die (una somministrazione)	100 mg/die (due somministrazioni)	200 mg/die (due somministrazioni)	300 mg/die alla 6ª settimana; se necessario, la dose obiettivo comune di 400 mg/die può essere raggiunta alla 7ª settimana per ottenere una risposta ottimale (due somministrazioni)
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») deve essere applicato lo schema di aumento della dose raccomandato per l'uso concomitante di lamotrigina e valproato.

* La dose di mantenimento stabilizzata obiettivo varia in base alla risposta clinica.

Tabella 6

Adulti (di età pari o superiore a 18 anni): dose giornaliera di mantenimento stabilizzata dopo la sospensione dei farmaci concomitanti per il trattamento dei disturbi bipolari.

Dopo aver raggiunto la necessaria dose di mantenimento stabilizzata, altri farmaci psicotropi possono essere sospesi secondo gli schemi riportati di seguito.

Schema di trattamento	Dose stabilizzata corrente di lamotrigina (prima dell’interruzione)	1a settimana (inizia con l’interruzione)	2a settimana	3a settimana e successive*
Interruzione dell’assunzione di valproato (inibitore della glucuronidazione della lamotrigina, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
In caso di interruzione dell’uso di valproato, la dose stabilizzata viene raddoppiata, senza superare un aumento superiore a 100 mg/settimana	100 mg/giorno	200 mg/giorno	Mantenere la dose di 200 mg/giorno (due somministrazioni)
	200 mg/giorno	300 mg/giorno	400 mg/giorno	Mantenere la dose di 400 mg/giorno
Interruzione dell’assunzione di induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
Questo schema di trattamento si applica all’interruzione di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	400 mg/giorno	400 mg/giorno	300 mg/giorno	200 mg/giorno
	300 mg/giorno	300 mg/giorno	225 mg/giorno	150 mg/giorno
	200 mg/giorno	200 mg/giorno	150 mg/giorno	100 mg/giorno
Interruzione dell’assunzione di medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronidazione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento si applica all’interruzione di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronidazione della lamotrigina	Mantenere la dose obiettivo raggiunta con l’aumento (200 mg/giorno in due somministrazioni) (range di dosaggio 100–400 mg/giorno)
Per i pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), lo schema raccomandato di trattamento con lamotrigina prevede il mantenimento iniziale della dose corrente e un successivo aggiustamento della dose di lamotrigina in base alla risposta clinica.

* Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 400 mg/giorno.

Tabella 7

Adulti (di età pari o superiore a 18 anni): aggiustamento della dose giornaliera in caso di associazione con altri farmaci nei pazienti con disturbo bipolare.

Non vi è esperienza clinica riguardo alla modifica della dose di lamotrigina in caso di associazione con altri farmaci.

Tuttavia, sulla base dei dati sulle interazioni tra farmaci, possono essere raccomandati i seguenti schemi.

Schema di trattamento	Dosaggio di stabilizzazione corrente (prima dell'aggiunta)	1ª settimana (inizio con aggiunta)	2ª settimana	3ª settimana e successive
Aggiunta di valproato (inibitore della glucuronizzazione di lamotrigina, vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
Questa schema di trattamento deve essere utilizzato quando si aggiunge valproato, indipendentemente dall'uso di altri farmaci concomitanti	200 mg/giorno	100 mg/giorno	Mantenere la dose di 100 mg/giorno
	300 mg/giorno	150 mg/giorno	Mantenere la dose di 150 mg/giorno
	400 mg/giorno	200 mg/giorno	Mantenere la dose di 200 mg/giorno
Aggiunta di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina in pazienti che non assumono valproato (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), in base alla dose iniziale di lamotrigina:
Questa schema di trattamento deve essere utilizzato quando si aggiungono i seguenti farmaci senza valproato: fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	200 mg/giorno	200 mg/giorno	300 mg/giorno	400 mg/giorno
	150 mg/giorno	150 mg/giorno	225 mg/giorno	300 mg/giorno
	100 mg/giorno	100 mg/giorno	150 mg/giorno	200 mg/giorno
Aggiunta di medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento deve essere utilizzato quando si aggiungono altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina	Mantenere la dose target raggiunta con l'incremento (200 mg/giorno; range di dosaggio 100–400 mg/giorno)
Nei pazienti che assumono medicinali con effetto sulla farmacocinetica della lamotrigina non noto (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve applicare lo schema di trattamento raccomandato per l'uso concomitante di lamotrigina e valproato.

Sospensione della lamotrigina nei pazienti con disturbo bipolare.

Secondo i dati degli studi clinici, non è stata osservata un’aumentata frequenza, gravità o tipo di reazioni avverse dopo la sospensione rapida della lamotrigina rispetto al placebo. Pertanto, i pazienti possono interrompere l’assunzione di Lamal® senza riduzione graduale della dose.

Bambini (di età inferiore a 18 anni).

Lamal® non è raccomandato per l’uso nei bambini con disturbo bipolare (di età inferiore a 18 anni), poiché gli studi randomizzati di sospensione non hanno dimostrato una significativa efficacia del farmaco e hanno mostrato un aumento del rischio di ideazione suicidaria (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Raccomandazioni generali per il dosaggio di Lamal® in gruppi di pazienti particolari.

Donne che assumono contraccettivi ormonali.

L’assunzione di una combinazione di etinilestradiolo/levonorgestrel (30 µg/150 µg) aumenta il clearance della lamotrigina di circa due volte, causando una riduzione dei livelli di lamotrigina. Dopo la titolazione, potrebbe essere necessario utilizzare dosi di mantenimento più elevate (quasi il doppio) per raggiungere la massima risposta terapeutica. Durante la settimana in cui il farmaco non viene assunto, è stato osservato un raddoppio del livello di lamotrigina. Non si escludono reazioni avverse dose-dipendenti. Pertanto, si dovrebbe considerare l’uso di un metodo contraccettivo che non preveda una settimana senza assunzione del farmaco come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono induttori della glucuronizzazione.

La dose di mantenimento di lamotrigina nella maggior parte dei casi deve essere raddoppiata (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda che, dall’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali, la dose di lamotrigina venga aumentata di 50–100 mg/giorno ogni settimana, in base alla risposta clinica individuale. L’aumento della dose non dovrebbe superare questo livello, a meno che la risposta clinica al trattamento non lo richieda.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. Se necessario, la dose deve essere adattata. Nelle donne che assumono contraccettivi ormonali con una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione di compresse), il monitoraggio del livello di lamotrigina nel siero deve essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo di assunzione delle compresse. Si dovrebbe considerare la possibilità di utilizzare contraccettivi che non prevedano una settimana senza assunzione di compresse come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interruzione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e NON assumono farmaci che inducono la glucuronizzazione della lamotrigina.

La dose di mantenimento di lamotrigina nella maggior parte dei casi deve essere ridotta del 50% (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina di 50–100 mg a settimana (non più del 25% della dose giornaliera totale a settimana) nell’arco di 3 settimane, a meno che non vi siano altre indicazioni basate sulla risposta clinica individuale.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero del sangue prima e dopo l’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. Nelle donne che desiderano interrompere l’assunzione di contraccettivi ormonali con una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione di compresse), il monitoraggio del livello di lamotrigina nel siero del sangue deve essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal giorno 15 al giorno 21 del ciclo di assunzione delle compresse. I campioni per la valutazione del livello di lamotrigina dopo l’interruzione definitiva del contraccettivo non devono essere raccolti durante la prima settimana successiva all’interruzione dell’assunzione.

Inizio della terapia con lamotrigina in donne che assumono già contraccettivi ormonali.

L’aumento della dose deve seguire le raccomandazioni relative alla dose standard riportate nelle tabelle.

Inizio e interruzione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e che assumono anche induttori della glucuronizzazione della lamotrigina.

Non è necessario correggere la dose raccomandata di mantenimento di lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir.

Non è necessario correggere la dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunta a una terapia esistente con atazanavir/ritonavir.

Nei pazienti che assumono già una dose di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione, potrebbe essere necessario un aumento della dose di lamotrigina in caso di aggiunta di atazanavir/ritonavir, e una riduzione della dose in caso di interruzione dell’assunzione di atazanavir/ritonavir.

Il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma sanguigno deve essere effettuato prima e durante le prime 2 settimane dopo l’inizio o l’interruzione dell’assunzione di atazanavir/ritonavir per determinare la necessità di un aggiustamento della dose di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir.

Non è necessario correggere la dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunta a una terapia esistente con lopinavir/ritonavir.

Nei pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione, potrebbe essere necessario un aumento della dose di lamotrigina in caso di aggiunta di lopinavir/ritonavir, e una riduzione della dose in caso di interruzione dell’assunzione di lopinavir/ritonavir. Il monitoraggio della lamotrigina nel plasma deve essere effettuato prima e durante le prime 2 settimane dopo l’inizio o l’interruzione dell’assunzione di lopinavir/ritonavir per determinare la necessità di un aggiustamento della dose di lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

Non è necessario un aggiustamento della dose del farmaco secondo lo schema raccomandato. La farmacocinetica della lamotrigina in questo gruppo d’età non differisce significativamente da quella nei pazienti adulti di età inferiore a 65 anni (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale.

Va usata cautela nell’uso di Lamal® nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la dose iniziale di lamotrigina deve essere stabilita in base ai farmaci concomitanti prescritti; una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con alterazioni significative della funzionalità renale (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica.

La dose iniziale, la dose di titolazione e la dose di mantenimento devono essere ridotte di circa il 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e del 75% nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). La dose di titolazione e di mantenimento deve essere adattata in base alla risposta clinica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Bambini.

L’efficacia della lamotrigina come monoterapia nel trattamento di bambini di età inferiore a 2 anni o come terapia aggiuntiva nel trattamento di bambini di età inferiore a 1 mese non è stata studiata. L’efficacia e la sicurezza della lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni non sono state stabilite. Pertanto, il farmaco non è raccomandato per questa fascia d’età.

La lamotrigina non è indicata per l’uso nei bambini (fino a 18 anni) con disturbo bipolare poiché l’efficacia del farmaco non è stata dimostrata e a causa del rischio aumentato di ideazione suicidaria (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sovradosaggio.

Sintomi e segni

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto (con dosi che superano da 10 a 20 volte le dosi terapeutiche massime), inclusi casi fatali. I sintomi del sovradosaggio comprendevano atassia, nistagmo, alterazione della coscienza, crisi epilettiche gravi e coma. Sono stati inoltre riportati allargamento del complesso QRS (ritardo nella conduzione intraventricolare) e allungamento dell’intervallo QT. Un allargamento del complesso QRS superiore a 100 msec può essere associato a una tossicità più grave.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato per ricevere un’appropriata terapia di supporto. Deve essere applicata una terapia diretta a ridurre l’assorbimento (carbone attivo), se necessario. Il trattamento successivo deve essere prescritto in base alle indicazioni cliniche, considerando i potenziali rischi di impatto sulla conduzione ventricolare. L’uso di una terapia lipidica endovenosa può essere considerato per il trattamento della cardiotoxicità che non risponde adeguatamente al bicarbonato di sodio. Non vi è esperienza nell’uso dell’emodialisi per il trattamento del sovradosaggio. In sei volontari con insufficienza renale, il 20% della lamotrigina è stato eliminato durante una sessione di emodialisi di 4 ore (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Reazioni avverse

Le reazioni avverse per le indicazioni nel trattamento dell'epilessia e dei disturbi bipolari, basate sui dati disponibili degli studi clinici controllati e su altre esperienze cliniche, sono riportate nella Tabella 8. Le categorie di frequenza sono state ottenute dagli studi clinici controllati (monoterapia nell'epilessia (indicata con †) e nel disturbo bipolare (indicata con §)). Se le categorie di frequenza derivanti dai dati clinici degli studi sull'epilessia e sul disturbo bipolare differiscono, si applica la frequenza più bassa. In assenza di dati da studi clinici controllati, le categorie di frequenza sono state ricavate da altre esperienze cliniche.

Le reazioni indesiderate sono classificate per frequenza come segue:

molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); occasionali (> 1/1000, < 1/100); rare (> 1/10000, < 1/1000); molto rare (< 1/10000); non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 8

Sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Disturbi del sangue e del sistema linfatico	Disturbi ematologici1, compresi neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi Linfistiocitosi emofagocitica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») Linfadenopatia1, pseudolinfoma	Molto raro Molto raro Sconosciuto
Disturbi del sistema immunitario	Sindrome da ipersensibilità2 Ipgammaglobulinemia	Molto raro Sconosciuto
Disturbi psichiatrici	Aggressività, irritabilità Confusione mentale, allucinazioni, tic (motori e/o fonici) Incubi	Comune Molto raro Sconosciuto
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea Sonnolenza, capogiri, tremore, insonnia, stato d'ansia Atassia Nistagmo, meningite asettica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») Instabilità, disturbi del movimento, peggioramento della malattia di Parkinson3, effetti extrapiramidali, coreoatetosi, aumento della frequenza delle crisi	Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro
Disturbi della vista	Diplopia, visione offuscata Congiuntivite	Non comune Raro
Disturbi del sistema gastrointestinale	Nausea, vomito, diarrea, bocca secca	Comune
Disturbi del fegato e delle vie biliari	Insufficienza epatica, disfunzione epatica4, aumento dei parametri di funzionalità epatica	Molto raro
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea5 Alopecia, reazioni di fotosensibilità Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme Necrolisi epidermica tossica Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici2	Molto comune Non comune Raro Molto raro Molto raro
Disturbi del rene e del sistema urinario	Nefrite tubulo-interstiziale, sindrome da nefrite tubulo-interstiziale con uveite	Sconosciuto
Disturbi del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia Reazioni tipo lupus	Comune Molto raro
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Stanchezza, dolore, dolore alla schiena	Comune

Descrizione di reazioni avverse specifiche

1 Le alterazioni ematologiche e la linfadenopatia possono essere correlate o non correlate a una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS)/sindrome da ipersensibilità (vedere “Avvertenze speciali e opportune precauzioni per l’uso” e “Disturbi del sistema immunitario”).

2 È stato inoltre riportato un rash come parte di questa sindrome, nota anche come DRESS. Questa condizione è stata accompagnata da vari sintomi sistemici, inclusi febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematologiche e alterazioni della funzionalità epatica e renale. La sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e, raramente, può portare a una coagulazione intravasale disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i primi segni di ipersensibilità (ad esempio, febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di rash cutaneo. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente valutato e, in assenza di altre cause, il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto.

3 Queste reazioni sono state osservate nella pratica clinica in altre condizioni cliniche.

È stato osservato che la lamotrigina può aggravare i sintomi del parkinsonismo in pazienti con malattia di Parkinson, e sono state riportate singole segnalazioni di effetti extrapiramidali e corioatetosi in pazienti senza tale condizione.

4 Le alterazioni della funzionalità epatica sono generalmente associate a reazioni di ipersensibilità, ma sono stati descritti singoli casi senza manifestazioni evidenti di ipersensibilità.

5 Negli studi clinici condotti negli adulti, un rash cutaneo è stato osservato nell’8-12% dei pazienti trattati con lamotrigina e nel 5-6% dei pazienti trattati con placebo. Il rash è stato la causa dell’interruzione del trattamento nel 2% dei pazienti. Il rash cutaneo era di tipo maculopapulare, si manifestava più frequentemente entro otto settimane dall’inizio del trattamento e scompariva dopo l’interruzione della lamotrigina (vedere la sezione “Avvertenze speciali e opportune precauzioni per l’uso”). Sono state riportate reazioni cutanee gravi potenzialmente letali, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). Sebbene la maggior parte dei pazienti si riprenda dopo l’interruzione della lamotrigina, in alcuni pazienti rimangono cicatrici permanenti; in rari casi, queste sindromi hanno portato alla morte (vedere la sezione “Avvertenze speciali e opportune precauzioni per l’uso”).

Il rischio generale di sviluppare un rash cutaneo sembra essere strettamente correlato a:

• dosi iniziali elevate di lamotrigina e superamento dello schema raccomandato di aumento del dosaggio durante il trattamento con lamotrigina (vedere la sezione “Modalità di somministrazione e posologia”);
• somministrazione concomitante di valproato (vedere la sezione “Modalità di somministrazione e posologia”).

Sono state riportate riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti sottoposti a terapia prolungata con lamotrigina. Il meccanismo con cui la lamotrigina influenza il metabolismo osseo non è stato definito.

Le segnalazioni di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale sono di grande importanza. Consentono di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell’uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse da 25 mg e 50 mg: 10 compresse in un blister di foglio di alluminio e pellicola di cloruro di polivinile; 3 blister (30 compresse) in una confezione di cartone.

Compresse da 100 mg e 200 mg: 15 compresse in un blister di foglio di alluminio e pellicola di cloruro di polivinile; 2 blister (30 compresse) in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Repubblica di Macedonia del Nord.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.