Lamal®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LAMAL® (LAMAL®)

Composición:

Principio activo: lamotrigina;

1 tableta contiene 25 mg, o 50 mg, o 100 mg, o 200 mg de lamotrigina;

Sustancias auxiliares: hidroxipropilcelulosa de bajo sustitución, carbonato de calcio, croscarmelosa sódica (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, silicato de aluminio y magnesio, estearato de magnesio, sacarina sódica, povidona, celulosa microcristalina, saborizante de grosella negra 501017 APO551 (maltodextrina, aromatizantes, glicerol triacetato (E 1518), trietilcitrato (E 1505), caramelo sulfítico de amonio (E 150D)).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 25 mg: tabletas redondas, bicónvexas, de color blanco;

Tabletas de 50 mg, o 100 mg, o 200 mg: tabletas redondas, bicónvexas, de color blanco, con una ranura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiepilépticos. Lamotrigina. Código ATC N03A X09.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

Según los resultados de estudios farmacológicos, la lamotrigina es un bloqueador de los canales de sodio dependientes del potencial y dependiente de la frecuencia. Inhibe la reactivación neuronal sostenida y repite la activación, y suprime la liberación de glutamato (un neurotransmisor que desempeña un papel clave en la aparición de crisis epilépticas). Es probable que este efecto sea la base de las propiedades anticonvulsivantes de la lamotrigina.

Por otro lado, los mecanismos responsables del efecto terapéutico de la lamotrigina en el trastorno bipolar permanecen sin esclarecer, aunque la interacción con los canales de sodio dependientes del potencial desempeña un papel importante.

Efectos farmacodinámicos

Un estudio sobre el efecto de medicamentos en el sistema nervioso central mostró ausencia de diferencias entre voluntarios sanos tratados con 240 mg de lamotrigina y placebo. En contraste, tanto 1000 mg de fenitoína como 10 mg de diazepam empeoraron significativamente la coordinación visuomotriz fina, la motilidad ocular y el equilibrio corporal, además de provocar un efecto sedante subjetivo.

En otro estudio, una dosis oral única de 600 mg de carbamazepina empeoró notablemente la coordinación visuomotriz fina, la motilidad ocular y el equilibrio corporal, así como aumentó la frecuencia cardíaca. En cambio, los resultados obtenidos con lamotrigina en dosis de 150 mg y 300 mg no difirieron de los del placebo.

Efecto de la lamotrigina sobre la conducción cardíaca

En un estudio con adultos sanos voluntarios, se evaluó el efecto de dosis repetidas de lamotrigina (hasta 400 mg/día) sobre la conducción cardíaca mediante un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones. Al comparar con placebo, no se observó un efecto clínicamente relevante de la lamotrigina sobre el intervalo QT.

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención de episodios del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar

La eficacia de la lamotrigina en la prevención de episodios del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar tipo I fue evaluada en dos estudios.

El estudio SCAB2003 fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, con doble simulación, controlado con placebo y con litio, aleatorizado, de dosis fija, para la prevención a largo plazo de episodios recidivantes y recurrentes de depresión y/o manía, realizado con pacientes con trastorno bipolar tipo I que presentaban un episodio depresivo mayor actual o reciente. Tras la estabilización mediante monoterapia con lamotrigina o tratamiento adicional, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de cinco grupos de tratamiento durante un periodo de hasta 76 semanas (18 meses): lamotrigina (50, 200, 400 mg/día), litio (nivel sérico entre 0,8 y 1,1 mmol/L) o placebo. El punto final primario fue el «tiempo hasta la intervención por episodio del estado de ánimo (TIME)», considerándose como intervenciones la farmacoterapia adicional o la terapia electroconvulsiva (TEC). El estudio SCAB2006 se realizó con un diseño similar al SCAB2003, pero con un régimen de dosificación más flexible de lamotrigina (entre 100 y 400 mg/día) y con participación de pacientes con trastorno bipolar tipo I que presentaban un episodio maníaco actual o reciente. Los resultados se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Resumen breve de los resultados de los estudios de eficacia de lamotrigina en la prevención de episodios del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar tipo I

Fracción de pacientes sin eventos en la semana 76
	Estudio SCAB2003 Trastorno bipolar tipo I			Estudio SCAB2006 Trastorno bipolar tipo I
Criterio de inclusión	Episodio depresivo mayor			Episodio maníaco mayor
	Lamotrigina	Litio	Placebo	Lamotrigina	Litio	Placebo
Sin intervención	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
Valor-p de la prueba log-rank	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Sin depresión	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
Valor-p de la prueba log-rank	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Sin manía	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
Valor-p de la prueba log-rank	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Un análisis adicional del tiempo hasta el primer episodio depresivo y del tiempo hasta el primer episodio maníaco/hipomaníaco o mixto mostró que en los pacientes que recibieron lamotrigina, el primer episodio depresivo ocurrió estadísticamente más tarde que en los pacientes del grupo placebo. No se observó diferencia estadística en el tiempo hasta el primer episodio maníaco/hipomaníaco o mixto.

La eficacia de la lamotrigina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo no ha sido adecuadamente estudiada.

Niños

Niños de 1 a 24 meses de edad

La eficacia y seguridad del tratamiento adyuvante en crisis parciales en niños de 1 a 24 meses de edad se evaluaron en un pequeño estudio doble ciego controlado con placebo de retirada del fármaco. El tratamiento se inició en 177 pacientes con una titulación de dosis según el esquema recomendado para niños de 2 a 12 años. La dosis más baja disponible de lamotrigina se encuentra en tabletas de 2 mg. Por ello, en algunos casos el esquema de dosificación estándar durante la fase de titulación se ajustó adecuadamente (por ejemplo, mediante la administración de una tableta de 2 mg cada dos días cuando la dosis calculada era inferior a 2 mg). Las concentraciones en suero se determinaron al final de la segunda semana de la fase de titulación y de la fase de administración de la siguiente dosis, reducida o no aumentada debido al logro de concentraciones superiores a 0,41 mcg/ml – concentraciones previstas en adultos en este punto temporal del tratamiento. Al final de la segunda semana, algunos pacientes necesitaron una reducción de dosis hasta en un 90 %. Se aleatorizaron 38 pacientes con efecto terapéutico (reducción de la frecuencia de crisis convulsivas > 40 %) en dos grupos: placebo o continuación con lamotrigina. La falta de eficacia del tratamiento continuado se observó en el 84 % de los pacientes del grupo placebo (16 de 19) y en el 54 % de los pacientes del grupo lamotrigina (11 de 19). La diferencia no fue estadísticamente significativa: 26,3 %, IC del 95 % –2,6 % < > 50,2 %, p = 0,07.

En general, hasta la semana 72, 256 pacientes de 1 a 24 meses de edad recibieron lamotrigina en dosis de 1 a 15 mg/kg/día. El perfil de seguridad de la lamotrigina en niños de este grupo de edad fue similar al perfil de seguridad en niños mayores, excepto por la progresión de las convulsiones (≥ 50 %), que se observó estadísticamente con mayor frecuencia en niños menores de 2 años (26 %) que en niños mayores (14 %).

Síndrome de Lennox-Gastaut

No existen datos sobre el tratamiento monoterápico de crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut.

Prevención de episodios del estado de ánimo en niños (10–12 años) y adolescentes (13–17 años)

En un estudio multicéntrico, con grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado de retirada del fármaco, se evaluó la seguridad y eficacia de la lamotrigina IR en tabletas de liberación inmediata como tratamiento adyuvante de mantenimiento para retrasar episodios del estado de ánimo en niños y adolescentes (10–17 años) de ambos sexos con trastorno bipolar tipo I que habían alcanzado remisión o mejoría tras el tratamiento con lamotrigina en combinación con antipsicóticos u otros antidepresivos. El análisis primario de eficacia (tiempo hasta un evento bipolar) no mostró un resultado estadísticamente significativo (p = 0,0717), lo que indicó falta de eficacia. Además, el análisis de seguridad reveló un mayor nivel de conducta suicida en el grupo de lamotrigina: 5 % (4 pacientes) frente a 0 en el grupo placebo.

Farmacocinética.

Absorción

En ausencia de un marcado metabolismo presistémico, el fármaco se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal. Tras la administración oral, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 2,5 horas. El tiempo para alcanzar la concentración máxima se prolonga ligeramente si el fármaco se administra después de las comidas, aunque esto no afecta al nivel de absorción. Existen variaciones interindividuales significativas en las concentraciones máximas en estado de equilibrio, pero los valores individuales de un mismo paciente generalmente no varían.

Distribución

Aproximadamente el 55 % de la dosis del fármaco se une a las proteínas del plasma sanguíneo. El efecto tóxico debido al desplazamiento desde las proteínas plasmáticas es poco probable.

El volumen de distribución oscila entre 0,92 y 1,22 l/kg.

Biotransformación

Se ha establecido que la enzima principal responsable del metabolismo de la lamotrigina es la UDP-glucuroniltransferasa.

La lamotrigina puede inducir su propio metabolismo en una medida insignificante y dependiente de la dosis. Sin embargo, no se ha demostrado el efecto del fármaco sobre la farmacocinética de otros anticonvulsivos, y los datos disponibles indican que es poco probable una interacción entre la lamotrigina y otros medicamentos que se metabolizan mediante el citocromo P450.

Eliminación

El aclaramiento plasmático teórico en voluntarios sanos es de aproximadamente 30 ml/min. La eliminación de la lamotrigina ocurre principalmente mediante la formación de un metabolito, seguida de la excreción del material conjugado con glucurónido en la orina. Menos del 10 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Solo el 2 % del lamotrigina transformado se excreta por el intestino. El aclaramiento y el tiempo de semivida dependen de la dosis. El tiempo de semivida teórico en plasma en voluntarios sanos es de aproximadamente 33 horas (de 14 a 103 horas). En un estudio con pacientes con síndrome de Gilbert, el aclaramiento teórico medio en estos sujetos fue un 32 % más bajo que en el grupo control, pero dentro del rango definido para la muestra general de pacientes.

El período de semivida de la lamotrigina depende notablemente de los medicamentos concomitantes. El tiempo medio de semivida puede reducirse aproximadamente en 14 horas cuando se administra conjuntamente con inductores de la glucuronidación como la carbamazepina y la fenitoína, o aumentar aproximadamente en 70 horas con la administración conjunta exclusiva de valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Linealidad

Hasta la dosis más alta estudiada – 450 mg –, la farmacocinética de la lamotrigina mostró dependencia lineal.

Grupos especiales de pacientes

Niños

El aclaramiento, calculado en función del peso corporal, es mayor en niños que en adultos, siendo más alto en niños menores de 5 años. El período de semivida de la lamotrigina en niños es generalmente más corto que en adultos. Cuando se administra conjuntamente con inductores enzimáticos como la carbamazepina y la fenitoína, el período de semivida es de aproximadamente 7 horas de media, y aumenta a 45–50 horas cuando se administra conjuntamente exclusivamente con valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños de 2 a 26 meses de edad

En 143 pacientes de 2 a 26 meses de edad con un peso corporal de 3 a 16 kg, tras la administración oral de dosis equivalentes por kilogramo de peso corporal, se observó un aclaramiento más bajo en comparación con niños mayores de 2 años con un peso corporal similar. El tiempo medio de semivida en niños menores de 26 meses fue de 23 horas con terapia inductora enzimática, de 136 horas con administración conjunta de valproato y de 38 horas sin administración de fármacos que sean inhibidores o inductores enzimáticos. La variabilidad interindividual del aclaramiento con dosis orales en pacientes de 2 a 26 meses fue alta (47 %). Las concentraciones previstas en suero de pacientes de este grupo de edad estuvieron dentro de los rangos observados en grupos mayores, aunque con un peso corporal inferior a 10 kg algunos pacientes presentaron concentraciones máximas más elevadas.

Pacientes de edad avanzada

Los resultados del análisis farmacocinético en pacientes epilépticos participantes en un estudio no mostraron diferencias clínicamente relevantes en el aclaramiento de lamotrigina entre pacientes ancianos y jóvenes. Tras dosis únicas, el aclaramiento teórico disminuyó un 12 %: de 35 ml/min/kg en pacientes de 20 años a 31 ml/min/kg en pacientes de 70 años. Tras 48 semanas de tratamiento, la reducción fue del 10 %: de 41 ml/min en pacientes jóvenes a 37 ml/min en pacientes ancianos. La farmacocinética de la lamotrigina también se estudió en 12 voluntarios sanos ancianos que recibieron una dosis única de 150 mg. El valor medio del aclaramiento en pacientes ancianos (0,39 ml/min/kg) se encuentra dentro del rango medio de aclaramiento (0,31 – 0,65 ml/min/kg) obtenido en 9 estudios con pacientes adultos no ancianos tras la administración de dosis únicas de 30 a 450 mg.

Pacientes con alteración de la función renal

12 voluntarios con insuficiencia renal crónica y 6 pacientes en hemodiálisis recibieron una dosis única de 100 mg de lamotrigina. El aclaramiento medio fue de 0,42 ml/min/kg (en insuficiencia renal crónica), 0,33 ml/min/kg (entre sesiones de hemodiálisis) y 1,57 ml/min/kg (durante hemodiálisis), en comparación con 0,58 ml/min/kg en voluntarios sanos. El período medio de semivida en plasma fue de 42,9 horas (en insuficiencia renal crónica), 57,4 horas (entre sesiones de hemodiálisis) y 13,0 horas (durante hemodiálisis), en comparación con 26,2 horas en voluntarios sanos. En promedio, aproximadamente el 20 % (de 5,6 a 35,1) del lamotrigina presente en el organismo se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de cuatro horas. Las dosis iniciales de lamotrigina en este grupo de pacientes deben determinarse considerando los medicamentos concomitantes que el paciente esté tomando. La reducción de la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con deterioro renal significativo.

Pacientes con alteración de la función hepática

Se realizó un estudio de farmacocinética de dosis única con 24 pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática y 12 voluntarios sanos en el grupo control. En pacientes con insuficiencia hepática grado A, B y C (según la clasificación de Child-Pugh), el aclaramiento teórico medio de lamotrigina fue de 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg y 0,10 ml/min/kg, respectivamente, en comparación con 0,34 ml/min/kg en los voluntarios del grupo control. Las dosis inicial, titulada y de mantenimiento deben reducirse en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Datos preclínicos de seguridad

Estudios in vitro mostraron que la lamotrigina, en concentraciones correspondientes a dosis terapéuticas, presenta actividad antiarrítmica del tipo IB. Inhibe los canales sódicos cardíacos humanos, mostrando una cinética rápida de inicio y finalización, así como una fuerte dependencia del potencial, características del efecto de otros fármacos antiarrítmicos del tipo IB. En dosis terapéuticas, la lamotrigina no ralentiza la conducción ventricular (con ensanchamiento del QRS) en voluntarios sanos en un estudio cuidadoso del intervalo QT. Sin embargo, en pacientes con enfermedad cardíaca estructural o funcional clínicamente relevante, la lamotrigina podría potencialmente ralentizar la conducción ventricular (con ensanchamiento del QRS) y provocar proarritmia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Epilepsia. Adultos y niños a partir de 13 años de edad.

Tratamiento adyuvante o monoterapia de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas.

Crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. Lamotrigina se administra como tratamiento adyuvante, pero en el síndrome de Lennox-Gastaut puede utilizarse como fármaco antiepiléptico (FAE) inicial.

Niños de 2 a 12 años de edad.

Tratamiento adyuvante de crisis parciales y generalizadas de epilepsia, incluyendo crisis tónico-clónicas y crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia de ausencias típicas.

Trastorno bipolar.

Adultos (de 18 años de edad en adelante).

Prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo I que predominan los episodios depresivos.

Lamotrigina no está indicada para el tratamiento de urgencia de episodios maníacos o depresivos.

Contraindicaciones.

Lamotrigina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a lamotrigina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con pacientes adultos.

Se ha establecido que la enzima uridina 5’-difosfo (UDP)-glucurónido transferasa (UGT) es responsable del metabolismo de lamotrigina. Por lo tanto, los fármacos que inducen o inhiben la glucuronidación pueden influir en el aclaramiento teórico de lamotrigina. Los inductores enzimáticos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) de acción fuerte o moderada, que se sabe también inducen la UGT, podrían aumentar asimismo el metabolismo de lamotrigina. No existen evidencias de que lamotrigina pueda causar estimulación o inhibición clínicamente significativa de las enzimas del citocromo P450. Lamotrigina puede inducir su propio metabolismo, pero este efecto es moderado y no tiene consecuencias clínicas importantes.

Los medicamentos que han demostrado tener un impacto clínico relevante sobre la concentración de lamotrigina se indican en la tabla 2. Las recomendaciones específicas sobre la dosificación de estos medicamentos se presentan en la sección «Instrucciones de uso y dosis». Además, en esta tabla se enumeran aquellos medicamentos que han demostrado tener escaso o nulo efecto sobre la concentración de lamotrigina. En general, no se espera que la administración conjunta de estos medicamentos produzca algún efecto clínico. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes con epilepsia cuyo estado sea particularmente sensible a las fluctuaciones en la concentración de lamotrigina.

Tabla 2

Influencia de medicamentos sobre la concentración de lamotrigina

Medicamentos que aumentan la concentración de lamotrigina	Medicamentos que disminuyen la concentración de lamotrigina	Medicamentos que tienen escaso o nulo efecto sobre la concentración de lamotrigina
Valproato	Atazanavir/ritonavir Carbamazepina Combinación de etinilestradiol/levonorgestrel Lopinavir/ritonavir Fenobarbital Fenitoína Primidona Rifampicina	Aripiprazol Bupropión Felbamato Gabapentina Lacosamida Levetiracetam Litio Olazapina Oxcarbazepina Paracetamol Perampanel Pregabalina Topiramato Zonisamida

La información detallada sobre la dosificación se encuentra en el apartado «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» de la sección «Vía de administración y dosis». Para las instrucciones sobre dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales, véase el apartado «Anticonceptivos hormonales» de la sección «Propiedades farmacocinéticas».

Interacción con medicamentos antiepilépticos (ME)

El valproato, que inhibe la glucuronidación de lamotrigina, disminuye el metabolismo de lamotrigina y aumenta el periodo medio de eliminación aproximadamente en 2 veces. A los pacientes que reciben valproato simultáneamente se les debe administrar un régimen de dosificación adecuado (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Algunos ME (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona), que inducen las enzimas del citocromo P450, también inducen la UGT y, por consiguiente, aceleran el metabolismo de lamotrigina. A los pacientes que reciben simultáneamente fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona se les debe administrar un régimen de dosificación adecuado (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Se han notificado efectos adversos del sistema nervioso central, incluyendo vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas, en pacientes que recibieron carbamazepina simultáneamente con lamotrigina. Estos efectos generalmente desaparecen al reducir la dosis de carbamazepina. Un efecto similar se observó en un estudio con lamotrigina y oxcarbazepina en voluntarios adultos sanos, aunque no se estudió la reducción de la dosis.

En un estudio realizado en voluntarios adultos sanos que recibieron una dosis de lamotrigina de 200 mg y una dosis de oxcarbazepina de 1200 mg, se observó que la oxcarbazepina no alteraba el metabolismo de lamotrigina, y que lamotrigina tampoco alteraba el metabolismo de oxcarbazepina. A los pacientes que reciben simultáneamente oxcarbazepina se les debe administrar el régimen de dosificación recomendado para la terapia adyuvante con lamotrigina sin valproato ni inductores de la glucuronidación (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

En un estudio realizado en voluntarios sanos, la administración conjunta de felbamato a una dosis de 1200 mg dos veces al día y lamotrigina a una dosis de 100 mg dos veces al día durante 10 días no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de esta última.

Según los datos de un análisis retrospectivo de niveles plasmáticos en pacientes que recibieron lamotrigina con o sin gabapentina, se observó que gabapentina no altera la depuración teórica de lamotrigina.

La posible interacción medicamentosa entre levetiracetam y lamotrigina se estudió evaluando los niveles séricos de ambos medicamentos durante ensayos clínicos controlados con placebo. Según estos datos, las sustancias no alteran la farmacocinética una de la otra.

La concentración plasmática en equilibrio de lamotrigina no se modifica con la administración conjunta de pregabalina (200 mg tres veces al día). No existe interacción farmacocinética entre lamotrigina y pregabalina.

La topiramida no afecta la concentración plasmática de lamotrigina. La administración de lamotrigina aumenta la concentración de topiramida en un 15 %.

Según los datos de un estudio, la administración conjunta de zonisamida (200-400 mg/día) con lamotrigina (150-500 mg/día) durante 35 días para el tratamiento de la epilepsia no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de lamotrigina.

La administración conjunta de lacosamida (200, 400 o 600 mg/día) no afectó la concentración de lamotrigina en plasma en ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con crisis parciales.

En un análisis combinado de datos de tres estudios clínicos controlados con placebo que evaluaron la administración adicional y simultánea de perampanel en pacientes con crisis parciales y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, la dosis más alta estudiada de perampanel (12 mg/día) aumentó la depuración de lamotrigina en menos del 10 %.

Aunque se han descrito casos de cambios en la concentración de otros medicamentos antiepilépticos en plasma, estudios controlados han demostrado que lamotrigina no afecta la concentración plasmática de otros medicamentos antiepilépticos concomitantes. Los estudios in vitro indicaron que lamotrigina no desplaza a otros medicamentos antiepilépticos de sus uniones proteicas.

Interacción con otras sustancias psicotrópicas

Cuando se administraron simultáneamente 100 mg/día de lamotrigina y 2 g de gluconato de litio anhidro dos veces al día durante 6 días a 20 voluntarios sanos, la farmacocinética del litio no se modificó.

En un estudio con 12 pacientes, las dosis múltiples orales de bupropión no tuvieron un impacto estadísticamente significativo en la farmacocinética de una dosis única de lamotrigina y solo provocaron un ligero aumento del área bajo la curva «concentración-tiempo» del glucurónido de lamotrigina.

En un estudio con voluntarios adultos sanos, 15 mg de olanzapina redujeron el área bajo la curva «concentración-tiempo» y la Cmax de lamotrigina en un 24 % y 20 %, respectivamente. Por otro lado, lamotrigina a una dosis de 200 mg no afectó la farmacocinética de olanzapina.

Dosis orales múltiples de lamotrigina de 400 mg/día no causaron un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de risperidona tras la administración de una dosis única de 2 mg en estudios con 14 voluntarios adultos sanos. Con la administración conjunta de 2 mg de risperidona junto con lamotrigina, 12 de 14 voluntarios informaron somnolencia, en comparación con 1 de 20 voluntarios con risperidona sola. No se observó ningún caso de somnolencia con lamotrigina sola.

En un estudio clínico con 18 adultos con trastorno bipolar que recibieron lamotrigina (100-400 mg/día), las dosis de aripiprazol se aumentaron de 10 mg/día a 30 mg/día durante 7 días y se mantuvieron durante otros 7 días. Se observó una reducción de la Cmax y el AUC de lamotrigina de aproximadamente un 10 %.

Experimentos in vitro mostraron que la presencia de amitriptilina, bupropión, clonazepam, haloperidol o lorazepam puede ralentizar mínimamente la formación del metabolito primario de lamotrigina, el 2-N-glucurónido. Estos estudios también indicaron que el metabolismo de lamotrigina no es inhibido por clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. Según estudios sobre el metabolismo de bufuralol en microsomas hepáticos humanos, se puede determinar que lamotrigina no reduce la depuración de fármacos que se metabolizan principalmente mediante CYP2D6.

Interacción con anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la farmacocinética de lamotrigina.

En un estudio con 16 mujeres voluntarias que tomaron una tableta combinada con etinilestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg, se observó un aumento en la eliminación de lamotrigina de aproximadamente 2 veces, lo que provocó una reducción del área bajo la curva «concentración-tiempo» y la Cmax de lamotrigina en un 52 % y 39 %, respectivamente. Durante la semana de interrupción semanal del anticonceptivo (la llamada semana sin anticonceptivo), la concentración de lamotrigina en suero aumentó progresivamente, alcanzando niveles aproximadamente 2 veces superiores a los observados durante la administración conjunta (véase la sección «Propiedades farmacocinéticas»). No se requiere ajuste de la dosis de lamotrigina durante la fase de titulación cuando se administra conjuntamente con anticonceptivos hormonales. Sin embargo, las dosis de mantenimiento de lamotrigina deben aumentarse o disminuirse cada vez que una paciente comience o suspenda el uso de anticonceptivos hormonales (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Efecto de lamotrigina sobre la farmacocinética de los anticonceptivos hormonales.

Según los datos de estudios en 16 mujeres voluntarias, lamotrigina en concentraciones en estado de equilibrio tras la administración de 300 mg no afectó la farmacocinética del etinilestradiol, componente de la tableta anticonceptiva oral combinada. Se observó un ligero aumento constante en la eliminación de levonorgestrel, lo que provocó una reducción del área bajo la curva «concentración-tiempo» y la Cmax de levonorgestrel en un 19 % y 12 %, respectivamente. Los niveles séricos de la hormona foliculoestimulante, la hormona luteinizante y el estradiol registrados en este estudio indicaron una supresión hormonal ovárica atenuada en algunas mujeres, aunque los niveles séricos de progesterona indicaron ausencia de signos hormonales de ovulación en las 16 mujeres. El impacto de los cambios en los niveles séricos de la hormona foliculoestimulante y la hormona luteinizante, así como del ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel sobre la actividad ovulatoria ovárica, es desconocido (véase el apartado «Recomendaciones generales de dosificación para grupos de pacientes especiales» de la sección «Vía de administración y dosis» para la dosificación en mujeres que toman anticonceptivos hormonales y el apartado «Anticonceptivos hormonales» de la sección «Propiedades farmacocinéticas»). No se ha estudiado el efecto de lamotrigina a dosis superiores a 300 mg/día. Tampoco se han realizado estudios con otros anticonceptivos hormonales.

Interacción con otros medicamentos

En un estudio con 10 hombres voluntarios, la rifampicina aceleró la depuración y acortó el tiempo de semivida de lamotrigina mediante la inducción de enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con rifampicina, se debe seguir el régimen de tratamiento recomendado para el tratamiento con lamotrigina e inductores de la glucuronidación (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Según datos de estudios en voluntarios sanos, el lopinavir/ritonavir reduce aproximadamente a la mitad la concentración plasmática de lamotrigina mediante la inducción de la glucuronidación. Para el tratamiento de pacientes que ya reciben lopinavir/ritonavir, se debe seguir el régimen terapéutico recomendado para lamotrigina con inductores de la glucuronidación (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Según datos de estudios en voluntarios sanos, la administración de atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) durante 9 días redujo el AUC y la Cmax de lamotrigina en plasma (con una dosis única de 100 mg) en un 32 % y 6 %, respectivamente. A los pacientes que ya reciben lopinavir/ritonavir se les debe seguir un régimen de dosificación adecuado de lamotrigina (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Según datos de estudios en voluntarios sanos, la administración de paracetamol 1 g cuatro veces al día redujo el AUC y la Cmin de lamotrigina en plasma en un 20 % y 25 %, respectivamente.

Estudios in vitro demostraron que solo lamotrigina, pero no su metabolito N(2)-glucurónido, es un inhibidor de los transportadores de catión orgánico 2 (OCT2) en concentraciones potencialmente clínicamente relevantes. Estos datos indican que lamotrigina es un inhibidor de OCT2 con un valor de CI50 de 53,8 µM. La administración conjunta de lamotrigina con medicamentos que son sustratos de OCT2 y que se eliminan por vía renal (por ejemplo, metformina, gabapentina, vareniclina) podría provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. La relevancia clínica de este efecto sigue sin aclararse, pero lamotrigina debe administrarse con precaución en pacientes que toman simultáneamente estos medicamentos.

Características de uso.

Advertencias especiales

Erupciones cutáneas

Durante las primeras 8 semanas de tratamiento con lamotrigina puede aparecer una reacción adversa en la piel en forma de erupción. En la mayoría de los casos, las erupciones son leves y desaparecen sin tratamiento, sin embargo, se han notificado reacciones cutáneas graves que requirieron hospitalización y la interrupción del tratamiento con lamotrigina. Entre ellas se incluyen casos de erupciones potencialmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocida como síndrome de hipersensibilidad (ver sección «Reacciones adversas»).

En adultos que participaron en estudios clínicos siguiendo las recomendaciones actuales de dosificación de lamotrigina, la frecuencia de erupciones cutáneas graves fue de aproximadamente 1 caso por cada 500 pacientes con epilepsia. Aproximadamente la mitad de estos casos correspondieron al síndrome de Stevens-Johnson (1 caso por cada 1000). En pacientes con trastornos bipolares, la frecuencia de erupciones cutáneas graves fue de 1 caso por cada 1000.

En niños, el riesgo de desarrollar erupciones cutáneas graves es mayor que en adultos. Según los datos disponibles, la frecuencia de casos de erupciones que requirieron hospitalización en niños oscila entre 1 caso por cada 300 y 1 caso por cada 100 pacientes.

En niños, los primeros signos de erupciones cutáneas pueden confundirse erróneamente con una infección, por lo que los médicos deben considerar la posibilidad de esta reacción adversa en niños que presenten erupciones y fiebre durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

El riesgo general de desarrollar erupciones cutáneas está claramente relacionado con dosis iniciales elevadas de lamotrigina, con el incumplimiento del esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (ver sección «Posología y forma de administración»), así como con la administración concomitante de valproato (ver sección «Posología y forma de administración»).

Debe tenerse precaución al administrar lamotrigina a pacientes que previamente hayan presentado alergia o erupciones con otros medicamentos antiepilépticos, ya que la frecuencia de erupciones leves tras el tratamiento con lamotrigina en este grupo de pacientes fue tres veces mayor que en el grupo sin antecedentes.

El alelo HLA-B*1502 en personas de ascendencia asiática (principalmente de origen chino y tailandés) se asocia con el riesgo de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica con el uso de lamotrigina. Si el análisis del paciente para detectar el alelo HLA-B*1502 es positivo, se debe considerar cuidadosamente la decisión de usar lamotrigina.

Ante la aparición de erupciones cutáneas, se debe examinar inmediatamente al paciente (tanto adulto como niño) y suspender el tratamiento con lamotrigina, si no hay evidencia de que las erupciones no estén relacionadas con el medicamento. No se recomienda reiniciar el tratamiento con lamotrigina si se había suspendido previamente debido a erupciones tras un tratamiento anterior con lamotrigina. En tales casos, al decidir sobre la reintroducción del medicamento, se debe sopesar cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo potencial. No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes que hayan presentado el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica o la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) tras su uso previo.

También se ha notificado que las erupciones cutáneas forman parte del DRESS, también conocido como síndrome de hipersensibilidad. Esta afección se asocia con diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, linfadenopatía, edema facial, alteraciones en los análisis de sangre, disfunción hepática y renal, y meningitis aséptica (ver sección «Reacciones adversas»). El síndrome puede presentar grados variables de gravedad y, rara vez, puede conducir a coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante destacar que los signos iniciales de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y linfadenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupciones cutáneas. Ante la presencia de tales síntomas, el paciente debe ser examinado inmediatamente y, si no hay otras causas identificadas, se debe suspender el tratamiento con lamotrigina.

En la mayoría de los casos, la meningitis aséptica remite tras la suspensión del medicamento, pero en algunos casos puede reaparecer tras la reintroducción de lamotrigina. La reintroducción de lamotrigina provoca una reaparición rápida de los síntomas, que a menudo son más graves. No se debe volver a administrar lamotrigina a pacientes a quienes se les hubiera suspendido previamente debido a meningitis aséptica.

También se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad asociadas con lamotrigina (ver sección «Reacciones adversas»). En varios casos, la reacción ocurrió tras la administración de dosis altas (400 mg o más), tras un aumento de dosis o tras una titulación rápida. Si un paciente presenta signos de fotosensibilidad (por ejemplo, quemadura solar severa) y se sospecha que está relacionada con lamotrigina, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento. Si se considera clínicamente justificado continuar el tratamiento con lamotrigina, se debe recomendar al paciente evitar la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta artificial, y adoptar medidas protectoras (por ejemplo, uso de ropa protectora y protectores solares).

Histiocitosis linfofagocítica hemofagocítica (HLH)

Se han notificado casos de HLH en pacientes que toman lamotrigina (ver sección «Reacciones adversas»). La HLH se caracteriza por signos y síntomas clínicos como fiebre, erupciones cutáneas, síntomas neurológicos, hepatosplenomegalia, linfadenopatía, citopenias, niveles elevados de ferritina en suero, hipertrigliceridemia y alteraciones de la función hepática y de la coagulación. Los síntomas generalmente aparecen dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento. La HLH puede ser potencialmente mortal.

Los pacientes deben ser informados sobre los posibles síntomas relacionados con la HLH y se les debe aconsejar que consulten inmediatamente a un médico si estos síntomas aparecen durante el tratamiento con lamotrigina.

Se debe examinar inmediatamente a los pacientes que presenten tales síntomas y considerar el diagnóstico de HLH. El tratamiento con lamotrigina debe suspenderse si no puede establecerse una etiología alternativa para los síntomas mencionados.

Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio

En el tratamiento de pacientes con diversas indicaciones, incluyendo epilepsia, se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas con el uso de medicamentos antiepilépticos. Un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo con antiepilépticos demostró un ligero aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, pero los datos disponibles no descartan la posibilidad de que el uso de lamotrigina pueda aumentar este riesgo.

Por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente en busca de signos de pensamientos o comportamientos suicidas. Si aparecen tales signos, los pacientes y quienes los cuidan deben buscar ayuda médica inmediatamente.

En pacientes con trastornos bipolares, puede observarse un empeoramiento de los síntomas depresivos y/o comportamiento suicida, independientemente de si han recibido tratamiento para el trastorno bipolar, incluyendo lamotrigina. Los pacientes tratados con lamotrigina por trastorno bipolar deben ser vigilados cuidadosamente ante cualquier empeoramiento clínico (incluyendo la aparición de nuevos síntomas) y comportamiento suicida, especialmente al inicio del tratamiento o durante cambios en la dosis. Algunos pacientes, especialmente aquellos con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, pacientes jóvenes y aquellos que mostraron marcados pensamientos suicidas antes del inicio del tratamiento, pueden tener un mayor riesgo de desarrollar pensamientos o intentos suicidas, lo que requiere una observación cuidadosa durante el tratamiento.

Ante un empeoramiento clínico (incluyendo nuevos síntomas) y/o la aparición de pensamientos o comportamientos suicidas, especialmente si estos síntomas son graves, aparecen de forma repentina y no forman parte de los síntomas ya existentes, se debe considerar la conveniencia de modificar el régimen terapéutico, incluyendo la suspensión del medicamento.

Anticonceptivos hormonales

Efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de lamotrigina

La combinación de etinilestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg aumenta la eliminación de lamotrigina aproximadamente al doble, lo que a su vez reduce los niveles de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La disminución de los niveles de lamotrigina puede provocar pérdida de control de las convulsiones. Para obtener el efecto terapéutico máximo, en la mayoría de los casos será necesario aumentar (mediante titulación) la dosis de mantenimiento de lamotrigina (hasta el doble). Tras la suspensión de los anticonceptivos hormonales, la depuración de lamotrigina puede duplicarse. El aumento de las concentraciones de lamotrigina puede provocar reacciones adversas dependientes de la dosis, por lo que las pacientes deben estar bajo estricta vigilancia médica.

En mujeres que no toman medicamentos inductores de la glucuronidación de lamotrigina y que ya usan anticonceptivos hormonales con una semana de descanso entre ciclos (la llamada semana sin anticonceptivos), puede observarse un aumento temporal progresivo de los niveles de lamotrigina durante la semana de descanso. Este aumento puede provocar reacciones adversas dependientes de la dosis, por lo que se debe considerar la conveniencia de usar un método anticonceptivo sin semana de descanso (por ejemplo, anticoncepción hormonal continua o métodos no hormonales).

No se han estudiado las interacciones de lamotrigina con otros anticonceptivos orales o terapias hormonales sustitutivas, pero podrían afectar de forma similar la farmacocinética de lamotrigina.

Efecto de lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales

Un estudio de interacción medicamentosa con lamotrigina y anticonceptivos hormonales (combinación de etinilestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg) en 16 voluntarios sanos mostró un ligero aumento en la eliminación de levonorgestrel y cambios en los niveles de hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se conoce el impacto de estos cambios sobre la ovulación. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de que en algunos pacientes que toman simultáneamente lamotrigina y anticonceptivos hormonales, estos cambios reduzcan la eficacia de estos últimos. Por lo tanto, las pacientes deben informar oportunamente sobre cambios en su ciclo menstrual, como la aparición de sangrado inesperado.

Efecto de lamotrigina sobre los sustratos de los transportadores de cationes orgánicos 2 (OCT2)

Lamotrigina es un inhibidor de la secreción tubular renal mediada por proteínas transportadoras de cationes orgánicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Esto puede provocar un aumento en los niveles plasmáticos de ciertos medicamentos que se excretan principalmente por esta vía. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Lamal® con sustratos de OCT2 que tengan un índice terapéutico estrecho, como dofetilida.

Dihidrofolato reductasa

Lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa, por lo que con su uso prolongado podría afectar el metabolismo de los folatos. Sin embargo, durante el tratamiento prolongado con lamotrigina no se han observado cambios significativos en la hemoglobina, volumen corpuscular medio, concentración de folatos en suero y eritrocitos durante 1 año, ni en la concentración de folatos en eritrocitos durante 5 años.

Insuficiencia renal

En estudios con dosis única en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, las concentraciones plasmáticas de lamotrigina no cambiaron significativamente. Sin embargo, puede ocurrir acumulación del metabolito glucurónido. Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar a pacientes con enfermedad renal.

Pacientes que toman otros medicamentos que contienen lamotrigina

No se debe administrar lamotrigina a pacientes que ya estén recibiendo cualquier otro medicamento que contenga lamotrigina sin consultar con un médico.

ECG tipo Brugada y otras alteraciones del ritmo cardíaco y anomalías de conducción

Se han observado anomalías ST-T proarrítmicas y patrón ECG tipo Brugada en pacientes que toman lamotrigina.

Estudios in vitro mostraron que lamotrigina, en concentraciones correspondientes a dosis terapéuticas, puede ralentizar la conducción ventricular (con ensanchamiento del complejo QRS) y provocar proarritmia en pacientes con enfermedad cardíaca. Lamotrigina actúa como un antiarrítmico débil de clase IB, lo que implica riesgos potenciales de eventos cardíacos graves o letales. La administración concomitante de otros bloqueadores de canales de sodio puede aumentar estos riesgos. Según un análisis profundo del efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, lamotrigina en dosis terapéuticas hasta 400 mg/día no ralentizó la conducción ventricular (ensanchamiento del complejo QRS) ni prolongó el intervalo QT. Debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de usar lamotrigina en pacientes con enfermedades cardíacas estructurales o funcionales clínicamente significativas, como el síndrome de Brugada u otras canalopatías cardíacas, insuficiencia cardíaca, enfermedad arterial coronaria, bloqueo cardíaco o arritmias ventriculares. Si la administración de lamotrigina en tales pacientes se considera clínicamente justificada, se debe consultar con un cardiólogo antes de iniciar el tratamiento.

Sustancias auxiliares

Un comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que el medicamento puede considerarse prácticamente libre de sodio.

Desarrollo en niños

No existen datos sobre el efecto de lamotrigina sobre el crecimiento, maduración sexual, y desarrollo de funciones cognitivas, emocionales y conductuales en niños.

Epilepsia

La interrupción repentina del tratamiento con lamotrigina, al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, puede provocar un aumento en la frecuencia de crisis. Excepto en casos donde el estado del paciente requiera la suspensión inmediata del medicamento (por ejemplo, en caso de erupciones cutáneas), la dosis de lamotrigina debe reducirse gradualmente durante un período no inferior a 2 semanas.

Según la literatura, crisis epilépticas graves, incluyendo estado epiléptico, pueden provocar rabdomiólisis, fallo multiorgánico y síndrome de coagulación intravascular diseminada, a veces con desenlace letal. Casos similares pueden ocurrir también durante el tratamiento con lamotrigina.

Puede observarse un empeoramiento clínico significativo en la frecuencia de crisis en lugar de una mejoría. En pacientes con más de un tipo de crisis, la mejoría en el control de un tipo de crisis debe evaluarse cuidadosamente frente al empeoramiento en el control de otro tipo. El tratamiento con lamotrigina puede exacerbar crisis mioclónicas.

Existen datos que indican que la respuesta al tratamiento con lamotrigina en combinación con inductores enzimáticos es menor que con lamotrigina en combinación con antiepilépticos que no inducen enzimas. La causa de esto es desconocida.

En el tratamiento de niños con crisis epilépticas ausencias típicas, no todos los pacientes responden favorablemente.

Trastornos bipolares

Niños y adolescentes (menores de 18 años)

El tratamiento con antidepresivos se asocia con un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes con trastornos depresivos mayores y otros trastornos psiquiátricos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Riesgo general asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos

Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado. Cuando una mujer planifica un embarazo, la terapia antiepiléptica debe revisarse adecuadamente. Si la paciente ya está recibiendo medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión brusca, ya que esto podría provocar recurrencia de crisis epilépticas con consecuencias graves para la mujer y el feto. Se debe preferir la monoterapia, ya que el uso de terapia combinada con AED aumenta el riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de los AED utilizados.

Riesgo asociado con el uso de lamotrigina

Embarazo

Una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas que recibieron monoterapia con lamotrigina durante el primer trimestre del embarazo (más de 8700) no indican un aumento significativo del riesgo de malformaciones congénitas graves, incluyendo fisura labial y palatina. Estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal.

Si el tratamiento con lamotrigina se considera necesario durante el embarazo, se recomienda su uso en la dosis terapéutica mínima posible.

Lamotrigina tiene un ligero efecto inhibitorio sobre la dihidrofolato reductasa y, por lo tanto, teóricamente podría aumentar el riesgo de alteraciones en el desarrollo embriofetal debido a la disminución de los niveles de ácido fólico. Se debe considerar la posibilidad de administrar ácido fólico durante la planificación del embarazo y en las primeras etapas del embarazo.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de lamotrigina y/o su efecto terapéutico. Se han notificado disminuciones en la concentración plasmática de lamotrigina durante el embarazo, con riesgo potencial de pérdida de control de las crisis. Tras el parto, los niveles de lamotrigina pueden aumentar rápidamente, con riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, se debe monitorear la concentración sérica de lamotrigina antes, durante y después del embarazo, así como poco después del parto. Si es necesario, la dosis debe ajustarse para mantener la concentración sérica de lamotrigina al mismo nivel que antes del embarazo, o adaptarse según la respuesta clínica. Además, tras el parto, debe vigilarse la aparición de reacciones adversas dependientes de la dosis.

Periodo de lactancia

Se ha notificado que lamotrigina atraviesa la leche materna en diferentes concentraciones, resultando en concentraciones totales de lamotrigina en el neonato de aproximadamente el 50 % de la concentración en la madre. Por lo tanto, en algunos lactantes amamantados, las concentraciones séricas de lamotrigina pueden alcanzar niveles en los que se observan efectos farmacológicos.

Debe sopesarse la posible ventaja de la lactancia frente al riesgo potencial de reacciones adversas en el lactante. Si una mujer en tratamiento con lamotrigina decide amamantar, debe vigilarse cuidadosamente al lactante y monitorearse la aparición de efectos adversos, como efecto sedante, erupciones cutáneas o deficiencia en el aumento de peso.

Fertilidad

Estudios en animales no mostraron efecto de lamotrigina sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En dos estudios con voluntarios, se observó que el efecto de lamotrigina sobre la coordinación visual, el movimiento ocular, el control corporal y el efecto sedante subjetivo no difiere del efecto del placebo. En estudios clínicos con lamotrigina se han notificado reacciones adversas neurológicas como mareo y diplopía, por lo que los pacientes deben evaluar primero su propia respuesta al tratamiento con lamotrigina antes de conducir un automóvil o manejar maquinaria. Debido a la variabilidad individual en la respuesta a los medicamentos antiepilépticos, el paciente debe consultar con su médico sobre las particularidades del manejo de vehículos en estos casos.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas de Lamal® deben tragarse enteras, sin masticar ni partir.

Si la dosis calculada de lamotrigina (por ejemplo, para el tratamiento de niños con epilepsia o pacientes con alteración de la función hepática) no es múltiplo de las tabletas enteras disponibles, la dosis administrada deberá corresponder al número entero de tabletas inmediatamente inferior más cercano.

Reinicio del tratamiento.

Los médicos deberán evaluar la necesidad de aumentar la dosis hasta la dosis de mantenimiento al reiniciar el tratamiento con Lamal® en pacientes que hayan interrumpido previamente su administración por cualquier motivo, ya que el riesgo de desarrollar un rash grave está asociado con dosis iniciales elevadas y con el incumplimiento del esquema recomendado de aumento de la dosis de lamotrigina (ver sección «Precauciones de uso»). Cuanto más prolongado sea el intervalo desde la última dosis administrada, mayor será la atención que deberá prestarse al aumento de la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. Si el intervalo desde la interrupción del tratamiento con lamotrigina excede cinco períodos de semivida (ver sección «Farmacocinética»), deberá aumentarse la dosis de Lamal® hasta la dosis de mantenimiento siguiendo el esquema establecido.

No se recomienda reiniciar el tratamiento con Lamal® en pacientes que hayan interrumpido previamente su administración debido a un rash asociado al tratamiento anterior con lamotrigina, salvo en casos donde el beneficio potencial del tratamiento supere claramente el riesgo.

Epilepsia.

A continuación se indican las recomendaciones sobre el aumento de la dosis y las dosis de mantenimiento para adultos y niños a partir de 13 años (tabla 3), así como para niños de 2 a 12 años de edad (tabla 4). Debido al riesgo de aparición de rash, no deben superarse la dosis inicial ni la velocidad recomendada de aumento progresivo de la dosis (ver sección «Precauciones de uso»).

Si se interrumpe el uso de antiepilépticos concomitantes o se añaden otros antiepilépticos o medicamentos que contengan lamotrigina al régimen terapéutico, deberá tenerse en cuenta el efecto que puedan tener sobre la farmacocinética de la lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tabla 3

Esquemas terapéuticos recomendados para el tratamiento de la epilepsia en adultos y niños a partir de 13 años

Esquema de tratamiento	1.ª + 2.ª semana		3.ª + 4.ª semana	Dosificación de mantenimiento habitual
Monoterapia:	25 mg/día (una toma)		50 mg/día (una toma)	100 – 200 mg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta deberá aumentarse como máximo en 50 – 100 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. Algunos pacientes precisaron una dosis de 500 mg/día para alcanzar la respuesta deseada.
Tratamiento adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes	12,5 mg/día (tomar 25 mg cada día)		25 mg/día (una toma)	100 – 200 mg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta deberá aumentarse como máximo en 25 – 50 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima.
Tratamiento adyuvante sin valproato y con inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento no implica el uso de valproato, pero sí implica el uso de: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir		50 mg/día (una toma)	100 mg/día (dos tomas)	200 – 400 mg/día (dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta deberá aumentarse como máximo en 100 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima. Algunos pacientes precisaron una dosis de 700 mg/día para alcanzar la respuesta deseada.
Tratamiento adyuvante sin valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina		25 mg/día (una toma)	50 mg/día (una toma)	100 – 200 mg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, esta deberá aumentarse como máximo en 50 – 100 mg cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima.
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), se les debe aplicar el esquema de tratamiento recomendado para la administración concomitante de lamotrigina y valproato.

Tabla 4

Niños de 2 a 12 años: esquema recomendado de tratamiento para la epilepsia

(dosis diaria total en mg/kg de peso corporal/día) **

Esquema de tratamiento		1.ª y 2.ª semanas	3.ª y 4.ª semanas	Dosis de mantenimiento habitual
Monoterapia de ausencias típicas		0,3 mg/kg/día (una o dos tomas al día)	0,6 mg/kg/día (una o dos tomas al día)	1 – 15 mg/kg/día (una o dos tomas al día). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, debe aumentarse como máximo en 0,6 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
Tratamiento complementario con ácido valproico (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento incluye el uso de ácido valproico, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes	0,15 mg/kg/día* (una toma al día)		0,3 mg/kg/día (una toma al día)	1 – 5 mg/kg/día (una o dos tomas al día). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, debe aumentarse como máximo en 0,3 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
Tratamiento complementario sin ácido valproico y con inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento no incluye el uso de ácido valproico, pero sí incluye el uso de fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina o lopinavir/ritonavir	0,6 mg/kg/día (dos tomas)		1,2 mg/kg/día (dos tomas)	5–15 mg/kg/día (una o dos tomas). Para alcanzar la dosis de mantenimiento, debe aumentarse como máximo en 1,2 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 400 mg/día.
Tratamiento complementario sin ácido valproico ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento incluye el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor ni inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina	0,3 mg/kg/día (una o dos tomas)		0,6 mg/kg/día (una o dos tomas)	1–10 mg/kg/día (una o dos tomas) Para alcanzar la dosis de mantenimiento, debe aumentarse como máximo en 0,6 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima; la dosis máxima de mantenimiento es de 200 mg/día.
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») se les debe aplicar el esquema de tratamiento recomendado para la administración concomitante de lamotrigina y ácido valproico.
* Si la dosis calculada en pacientes que toman ácido valproico es inferior a 1 mg, no se recomienda tomar Lamal®.

**Si la dosis calculada de lamotrigina no puede lograrse con tabletas enteras, la dosis debe redondearse a la tableta entera más cercana.

Para mantener una dosis terapéutica adecuada, es necesario controlar el peso corporal del niño y ajustar la dosis si cambia su peso. Es muy probable que los pacientes de entre dos y seis años de edad requieran una dosis de mantenimiento cercana al límite superior del rango recomendado.

Si se logra el control epiléptico mediante terapia adyuvante, los medicamentos antiepilépticos concomitantes pueden retirarse y continuar con monoterapia con Lamal®.

Niños menores de 2 años de edad.

Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de lamotrigina como terapia adyuvante en crisis parciales en niños de entre 1 mes y 2 años de edad (véase la sección «Propiedades farmacológicas») son limitados. No existen datos sobre el uso de lamotrigina en niños menores de 1 mes de edad. Por lo tanto, Lamal® no se recomienda en niños menores de 2 años de edad. Si, por necesidad clínica, se decide iniciar el tratamiento con Lamal®, véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas».

Trastorno bipolar.

Las dosis recomendadas de aumento y las dosis de mantenimiento para adultos de 18 años en adelante se indican en las tablas siguientes. El esquema de titulación incluye el aumento de la dosis de lamotrigina hasta alcanzar la dosis de mantenimiento estabilizadora durante un período de seis semanas (tabla 5), tras lo cual otros medicamentos psicotrópicos y/o antiepilépticos pueden retirarse si así lo aconseja la conveniencia clínica (tabla 6). Los esquemas de ajuste de dosis tras la administración adicional de otros medicamentos psicotrópicos y/o antiepilépticos se indican en la tabla 7. Debido al riesgo de erupción cutánea, la dosis inicial y la velocidad de aumento subsiguiente no deben superarse (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Tabla 5

Adultos (de 18 años en adelante): esquema recomendado de aumento de la dosis hasta alcanzar la dosis diaria de mantenimiento estabilizadora en el tratamiento de trastornos bipolares

Esquema de tratamiento	Semanas 1ª + 2ª	Semanas 3ª + 4ª	Semana 5ª	Dosis objetivo de estabilización (semana 6ª)*
Monoterapia con lamotrigina o terapia adyuvante sin uso de valproato ni inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina.	25 mg/día (una toma)	50 mg/día (una o dos tomas)	100 mg/día (una o dos tomas)	200 mg/día – dosis objetivo habitual para obtener una respuesta óptima (una o dos tomas). En estudios clínicos se han utilizado dosis en el rango de 100–400 mg/día
Terapia adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina – ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento implica el uso de valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes	12,5 mg/día (25 mg cada dos días)	25 mg/día (una toma)	50 mg/día (una o dos tomas)	100 mg/día – dosis objetivo habitual para obtener una respuesta óptima (una o dos tomas) Se puede utilizar una dosis máxima de 200 mg/día según la respuesta clínica.
Terapia adyuvante sin uso de valproato y con uso de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento no incluye el uso de valproato, pero incluye el uso de fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/día (una toma)	100 mg/día (dos tomas)	200 mg/día (dos tomas)	300 mg/día en la semana 6ª; si es necesario, la dosis objetivo habitual de 400 mg/día se incrementa en la semana 7ª para alcanzar una respuesta óptima (dos tomas)
A los pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») se les debe aplicar el esquema de aumento de dosis recomendado para el uso concomitante de lamotrigina con valproato.

* La dosis de mantenimiento estable objetivo varía según la respuesta clínica.

Tabla 6

Adultos (de 18 años o más): dosis diaria estable de mantenimiento tras la retirada de los medicamentos concomitantes utilizados en el tratamiento de los trastornos bipolares.

Tras alcanzar la dosis estable de mantenimiento adecuada, los demás psicofármacos pueden retirarse según los esquemas indicados a continuación.

Esquema de tratamiento	Dosis de mantenimiento actual de lamotrigina (antes de la interrupción)	1.ª semana (comienza con la interrupción)	2.ª semana	3.ª semana y posteriores*
Interrupción del ácido valproico (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») según la dosis inicial de lamotrigina
Al interrumpir el ácido valproico, se duplica la dosis de mantenimiento, sin exceder un aumento superior a 100 mg/semana	100 mg/día	200 mg/día	Mantener la dosis de 200 mg/día (dos tomas)
	200 mg/día	300 mg/día	400 mg/día	Mantener la dosis de 400 mg/día
Interrupción de los inductores de la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») según la dosis inicial de lamotrigina
Este esquema de tratamiento se aplica al interrumpir fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina y lopinavir/ritonavir	400 mg/día	400 mg/día	300 mg/día	200 mg/día
	300 mg/día	300 mg/día	225 mg/día	150 mg/día
	200 mg/día	200 mg/día	150 mg/día	100 mg/día
Interrupción de medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento se aplica al interrumpir otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibidor o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina	Mantener la dosis objetivo alcanzada mediante el aumento (200 mg/día en dos tomas) (rango de dosis 100–400 mg/día)
En pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), el esquema recomendado de tratamiento con lamotrigina consiste en mantener inicialmente la dosis actual y ajustar posteriormente la dosis de lamotrigina según la respuesta clínica.

* Si es necesario, la dosis puede aumentarse hasta 400 mg/día.

Tabla 7

Adultos (de 18 años o más): ajuste de la dosis diaria al administrar otros medicamentos concurrentemente en pacientes con trastorno bipolar.

No existe experiencia clínica sobre el ajuste de la dosis de lamotrigina al administrar otros medicamentos.

Sin embargo, basándose en datos sobre interacciones medicamentosas, pueden recomendarse los siguientes esquemas.

Esquema de tratamiento	Dosis estabilizada actual (antes del tratamiento adyuvante)	1.ª semana (comienza el tratamiento adyuvante)	2.ª semana	3.ª semana y posteriores
Tratamiento adyuvante con valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») según la dosis inicial de lamotrigina
Este esquema de tratamiento debe aplicarse al iniciar el tratamiento adyuvante con valproato, independientemente del uso de otros medicamentos concomitantes	200 mg/día	100 mg/día	Mantener la dosis de 100 mg/día
	300 mg/día	150 mg/día	Mantener la dosis de 150 mg/día
	400 mg/día	200 mg/día	Mantener la dosis de 200 mg/día
Tratamiento adyuvante con inductores de la glucuronidación de lamotrigina en pacientes que no toman valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), según la dosis inicial de lamotrigina:
Este esquema de tratamiento debe aplicarse al iniciar el tratamiento adyuvante con los siguientes medicamentos, sin uso concomitante de valproato: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, lopinavir/ritonavir	200 mg/día	200 mg/día	300 mg/día	400 mg/día
	150 mg/día	150 mg/día	225 mg/día	300 mg/día
	100 mg/día	100 mg/día	150 mg/día	200 mg/día
Tratamiento adyuvante con medicamentos que no ejercen un efecto inhibitorio o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Este esquema de tratamiento debe aplicarse al iniciar el tratamiento adyuvante con otros medicamentos que no ejercen un efecto inhibitorio o inductor significativo sobre la glucuronidación de lamotrigina	Mantener la dosis objetivo alcanzada mediante el escalonamiento (200 mg/día; rango de dosis 100–400 mg/día)
En pacientes que toman medicamentos con efecto desconocido sobre la farmacocinética de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), debe aplicarse el esquema de tratamiento recomendado para la administración concomitante de lamotrigina y valproato.

Supresión de lamotrigina en pacientes con trastorno bipolar.

Según los datos de estudios clínicos, no se observó un aumento en la frecuencia, gravedad o tipo de reacciones adversas tras la interrupción rápida de lamotrigina en comparación con placebo. Por lo tanto, los pacientes pueden dejar de tomar Lamal® sin necesidad de reducir gradualmente la dosis.

Niños (menores de 18 años).

Lamal® no se recomienda para su uso en niños con trastorno bipolar (menores de 18 años), ya que los estudios aleatorizados de supresión no demostraron una eficacia significativa y mostraron un aumento en el nivel de ideación suicida (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Recomendaciones generales sobre la dosificación de Lamal® en grupos de pacientes especiales.

Mujeres que toman anticonceptivos hormonales.

La administración de la combinación etinilestradiol/levonorgestrel (30 µg/150 µg) aumenta el aclaramiento de lamotrigina aproximadamente al doble, lo que conduce a una reducción en los niveles de lamotrigina. Tras la titulación, puede ser necesario utilizar dosis de mantenimiento más altas (casi el doble) para lograr la máxima respuesta terapéutica. Durante la semana en que no se toma el anticonceptivo, se observó un aumento dos veces mayor en los niveles de lamotrigina. No se descartan reacciones adversas dependientes de la dosis. Por lo tanto, se debe considerar el uso de métodos anticonceptivos que no incluyan una semana sin tratamiento como terapia de primera línea (por ejemplo, administración continua de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Inicio de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y NO toman inductores de la glucuronidación.

La dosis de mantenimiento de lamotrigina generalmente debe duplicarse (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda que, a partir del inicio de los anticonceptivos hormonales, la dosis de lamotrigina aumente en 50–100 mg/día cada semana, según la respuesta clínica individual. El aumento de la dosis no debe exceder este nivel, salvo que la respuesta clínica lo justifique.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero antes y después del inicio de anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. Si es necesario, la dosis debe ajustarse. En mujeres que toman anticonceptivos hormonales que incluyen una semana sin tratamiento activo (una semana sin tomar pastillas), el control del nivel de lamotrigina en suero debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, del día 15 al 21 del ciclo de toma de pastillas. Debe considerarse la posibilidad de usar métodos anticonceptivos que no incluyan una semana sin pastillas como terapia de primera línea (por ejemplo, administración continua de anticonceptivos hormonales o métodos no hormonales; véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interrupción de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y NO toman medicamentos que inducen la glucuronidación de lamotrigina.

La dosis de mantenimiento de lamotrigina generalmente debe reducirse en un 50 % (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda reducir gradualmente la dosis diaria de lamotrigina en 50–100 mg por semana (no más del 25 % de la dosis diaria total por semana) durante un período de 3 semanas, salvo que la respuesta clínica individual indique otra cosa.

La medición de la concentración de lamotrigina en suero sanguíneo antes y después de la interrupción de anticonceptivos hormonales puede confirmar que se mantiene la concentración basal de lamotrigina. En mujeres que desean dejar de tomar anticonceptivos hormonales que incluyen una semana sin tratamiento activo (una semana sin tomar pastillas), el control del nivel de lamotrigina en suero sanguíneo debe realizarse durante la tercera semana de tratamiento activo, es decir, del día 15 al 21 del ciclo de toma de pastillas. Las muestras para evaluar el nivel de lamotrigina después de la interrupción definitiva del anticonceptivo no deben tomarse durante la primera semana tras la suspensión.

Inicio de lamotrigina en mujeres que ya toman anticonceptivos hormonales.

El aumento de la dosis debe seguir las recomendaciones de dosificación estándar indicadas en las tablas.

Inicio e interrupción de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y que TAMBIÉN toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina.

No es necesario ajustar la dosis de mantenimiento recomendada de lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir.

No es necesario ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade a un tratamiento existente con atazanavir/ritonavir.

En pacientes que ya reciben una dosis de mantenimiento de lamotrigina y no toman inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al añadir atazanavir/ritonavir, y disminuirla al interrumpir su uso.

Se debe realizar un control del nivel de lamotrigina en plasma antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o interrupción de atazanavir/ritonavir para determinar si es necesario ajustar la dosis de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir.

No es necesario ajustar la dosis recomendada de lamotrigina cuando se añade a un tratamiento existente con lopinavir/ritonavir.

En pacientes que ya reciben dosis de mantenimiento de lamotrigina y no toman inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina al añadir lopinavir/ritonavir, y disminuirla al interrumpir su uso. El monitoreo del nivel de lamotrigina en plasma debe realizarse antes y durante las 2 semanas posteriores al inicio o interrupción de lopinavir/ritonavir para determinar si es necesario ajustar la dosis de lamotrigina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada (65 años o más).

No es necesario ajustar la dosis del medicamento según el esquema recomendado. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no difiere significativamente de la observada en adultos menores de 65 años (véase la sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal.

Debe tenerse precaución al administrar Lamal® a pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, la dosis inicial de lamotrigina se establece según los medicamentos concomitantes prescritos; la reducción de la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con alteraciones significativas de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática.

La dosis inicial, creciente y de mantenimiento debe reducirse aproximadamente en un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B según la clasificación de Child-Pugh) y en un 75 % en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh). Las dosis crecientes y de mantenimiento deben ajustarse según la respuesta clínica (véase la sección «Farmacocinética»).

Niños.

No se ha estudiado la eficacia de lamotrigina como monoterapia en niños menores de 2 años ni como terapia adicional en niños menores de 1 mes. La eficacia y seguridad de lamotrigina como terapia adicional en crisis parciales en niños de 1 mes a 2 años no han sido establecidas. Por lo tanto, el medicamento no se recomienda para su uso en esta población pediátrica.

Lamotrigina no está indicada para su uso en niños (menores de 18 años) con trastorno bipolar debido a que no se ha demostrado su eficacia y al riesgo aumentado de pensamientos suicidas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sobredosis.

Síntomas y signos

Se han notificado casos de sobredosis aguda (con ingestión de dosis de 10 a 20 veces superiores a las dosis terapéuticas máximas), incluyendo casos fatales. Los síntomas de sobredosis incluyen ataxia, nistagmo, alteración del estado de conciencia, crisis epilépticas generalizadas y coma. También se han notificado ensanchamiento del complejo QRS (retraso en la conducción intraventricular) y prolongación del intervalo QT. Un ensanchamiento del complejo QRS superior a 100 ms puede asociarse con una toxicidad más grave.

Tratamiento

En caso de sobredosis, el paciente debe hospitalizarse para recibir terapia de soporte adecuada. Debe considerarse la administración de terapia dirigida a reducir la absorción (carbón activado), si es necesario. El tratamiento posterior debe prescribirse según indicaciones clínicas, considerando los riesgos potenciales sobre la conducción ventricular. Puede considerarse el uso de terapia lipídica intravenosa para tratar la cardiotoxicidad que no responde adecuadamente al bicarbonato de sodio. No existe experiencia con el uso de hemodiálisis para tratar la sobredosis. En seis voluntarios con insuficiencia renal, se eliminó el 20 % de lamotrigina durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas (véase la sección «Farmacocinética»).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas para las indicaciones de tratamiento de epilepsia y trastornos bipolares, basadas en los datos disponibles de estudios clínicos controlados y otra experiencia clínica, se indican en la Tabla 8. Las categorías de frecuencia se obtuvieron durante estudios clínicos controlados (monoterapia en epilepsia (indicada como †) y trastorno bipolar (indicada como §)). Si las categorías de frecuencia difieren entre los datos clínicos de epilepsia y trastorno bipolar, se aplica la frecuencia más baja. En ausencia de datos de estudios clínicos controlados, las categorías de frecuencia se obtuvieron a partir de otra experiencia clínica.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia de la siguiente manera:

muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 8

Sistemas y órganos	Reacciones adversas	Frecuencia
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático	Alteraciones hematológicas1, incluyendo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis Linfohistiocitosis hemofagocítica (ver sección «Instrucciones especiales de uso») Linfadenopatía1, pseudolinfoma	Muy raro Muy raro No conocido
Alteraciones del sistema inmunitario	Síndrome de hipersensibilidad2 Hipogammaglobulinemia	Muy raro No conocido
Trastornos psiquiátricos	Agressividad, irritabilidad Confusión mental, alucinaciones Tics (tics motores y/o fonéticos) Pesadillas	Frecuente Muy raro No conocido
Alteraciones del sistema nervioso	Dolor de cabeza Somnolencia, mareo, temblor, insomnio, estado de ansiedad Ataxia Nistagmo, meningitis aséptica (ver sección «Instrucciones especiales de uso») Inestabilidad, trastornos del movimiento, empeoramiento de la enfermedad de Parkinson3, efectos extrapiramidales, coreoatetosis, aumento de la frecuencia de crisis	Muy frecuente Frecuente Infrecuente Raro Muy raro
Alteraciones oculares	Diplopía, visión borrosa Conjuntivitis	Infrecuente Raro
Alteraciones del aparato gastrointestinal	Náuseas, vómitos, diarrea, sequedad de boca	Frecuente
Alteraciones del hígado y de las vías biliares	Insuficiencia hepática, disfunción hepática4, aumento de los parámetros de función hepática	Muy raro
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea5 Alopecia, reacciones de fotosensibilidad Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme Necrólisis epidérmica tóxica Reacción adversa a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos2	Muy frecuente Infrecuente Raro Muy raro Muy raro
Alteraciones renales y del sistema urinario	Nefritis tubulointersticial, síndrome de nefritis tubulointersticial con uveítis	No conocido
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Artalgia Reacciones lupoideas	Frecuente Muy raro
Alteraciones generales y en el lugar de administración	Cansancio, dolor, dolor de espalda	Frecuente

Descripción de reacciones adversas individuales

1 Las alteraciones hematológicas y la linfadenopatía pueden estar relacionadas o no con la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)/síndrome de hipersensibilidad (véase «Precauciones de uso» y «Trastornos del sistema inmunitario»).

2 También se ha notificado erupción cutánea como parte de este síndrome, conocido también como DRESS. Este estado se acompaña de diversos síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, linfadenopatía, edema facial, alteraciones en los parámetros sanguíneos y disfunción hepática y renal. El síndrome puede presentar grados variables de gravedad y, en casos raros, puede conducir a coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante destacar que los signos iniciales de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre y linfadenopatía) pueden aparecer incluso en ausencia de erupción cutánea. Ante la presencia de tales síntomas, el paciente debe ser evaluado inmediatamente y, si no existen otras causas, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con lamotrigina.

3 Estas reacciones se han observado en la práctica clínica en otros estados clínicos.

Se ha observado que la lamotrigina puede empeorar los síntomas del parkinsonismo en pacientes con enfermedad de Parkinson, así como se han notificado casos aislados de efectos extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin este trastorno.

4 La disfunción hepática generalmente se asocia con reacciones de hipersensibilidad, aunque se han descrito casos aislados sin síntomas evidentes de hipersensibilidad.

5 En estudios clínicos en adultos, la erupción cutánea se observó en un 8-12 % de los pacientes que recibieron lamotrigina y en un 5-6 % de los pacientes que recibieron placebo. La erupción fue causa de interrupción del fármaco en el 2 % de los pacientes. La erupción cutánea fue de tipo máculo-papular, surgió principalmente durante las ocho primeras semanas de tratamiento y desapareció tras la suspensión de lamotrigina (véase la sección «Precauciones de uso»). Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Aunque la mayoría de los pacientes se recuperan tras la suspensión de lamotrigina, algunos presentan cicatrices permanentes; en casos raros, estos síndromes han conducido a la muerte (véase la sección «Precauciones de uso»).

El riesgo general de aparición de erupción cutánea parece estar estrechamente relacionado con:

• dosis iniciales altas de lamotrigina y superación del esquema recomendado de aumento de dosis durante el tratamiento con lamotrigina (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»);
• administración concomitante de valproato (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Existen notificaciones de disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con lamotrigina. El mecanismo por el cual lamotrigina afecta al metabolismo óseo no ha sido determinado.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: http://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

Tabletas de 25 mg y 50 mg: 10 tabletas por blíster de lámina de aluminio y película de cloruro de polivinilo; 3 blísteres (30 tabletas) en un estuche de cartón.

Tabletas de 100 mg y 200 mg: 15 tabletas por blíster de lámina de aluminio y película de cloruro de polivinilo; 2 blísteres (30 tabletas) en un estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Bulevar Aleksandar Makedonski, 12, Skopje, 1000, República de Macedonia del Norte.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.