Janumet

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Janumet (Janumet®)

Composizione:

Principi attivi: sitagliptin, cloridrato di metformina;

1 compressa rivestita con film contiene sitagliptin fosfato monoidrato equivalente a 50 mg di sitagliptin e 500 mg o 850 mg o 1000 mg di cloridrato di metformina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, povidone, laurilsolfato di sodio, stearyl fumarato di sodio;

Rivestimento della compressa: colorante Opadry II 85F94203 rosa (compresse 50 mg/500 mg) oppure Opadry II 85F94182 rosa (compresse 50 mg/850 mg), oppure Opadry II 85F15464 rosso (compresse 50 mg/1000 mg);

Composizione del colorante: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 3350, talco, ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse 50/500 mg: compresse rivestite con film, di colore rosa chiaro, con incisione «575» su un lato e liscia sull'altro lato;

compresse 50/850 mg: compresse rivestite con film, di colore rosa, con incisione «515» su un lato e liscia sull'altro lato;

compresse 50/1000 mg: compresse rivestite con film, di colore rosso, con incisione «577» su un lato e liscia sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Combinazione di medicinali ipoglicemizzanti orali. Codice ATC A10BD07.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Janumet è una combinazione di due farmaci ipoglicemizzanti con meccanismi d'azione complementari, indicata per migliorare il controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito di tipo 2: sitagliptin, un inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), e cloridrato di metformina, appartenente alla classe delle biguanidi.

Farmacocinetica

Meccanismo d'azione di Janumet. Le compresse combinate di Janumet (sitagliptin/cloridrato di metformina) da 50 mg/500 mg e 50 mg/1000 mg sono bioequivalenti all'assunzione separata delle corrispondenti dosi di fosfato di sitagliptin (Januvia) e cloridrato di metformina.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Pazienti con diabete mellito di tipo 2

Sitagliptin. La farmacocinetica del sitagliptin nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 è simile a quella osservata nei volontari sani.

Metformina. Con funzione renale conservata, i parametri farmacocinetici dopo somministrazione singola e ripetuta di metformina sono sovrapponibili nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nei volontari sani; non si verifica accumulo del farmaco con dosi terapeutiche.

Pazienti con compromissione della funzione renale

Sitagliptin. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (FGR ≥ 30 fino a ≤ 45 ml/min) si osserva un aumento dell'AUC plasmatica del sitagliptin di circa 2 volte, mentre nei pazienti con insufficienza renale grave (FGR < 30 ml/min) e in stadio terminale (in emodialisi) l'AUC aumenta di 4 volte. L'eliminazione del sitagliptin durante emodialisi è molto modesta (circa il 13,5% della dose assunta viene eliminato in una sessione di emodialisi della durata di 3-4 ore, iniziata 4 ore dopo la somministrazione del farmaco).

Metformina. Nei pazienti con ridotta funzionalità renale, il tempo di emivita plasmatica del farmaco è prolungato e il clearanc renale è ridotto (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Sitagliptin. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (≤ 9 punti secondo la scala di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione della dose di sitagliptin. Non sono disponibili dati clinici sull'uso del sitagliptin nei pazienti con insufficienza epatica grave (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh). Poiché il sitagliptin è eliminato principalmente attraverso i reni, non si prevede un impatto significativo sulla sua farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Metformina. Non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici della metformina nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti anziani. Non è necessario modificare la dose del farmaco in base all'età del paziente. L'età non ha un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del sitagliptin. Nei pazienti anziani (65-80 anni), la concentrazione plasmatica di sitagliptin è circa il 19% più elevata rispetto ai pazienti più giovani.

Pediatria

La farmacocinetica del sitagliptin (dose singola di 50 mg, 100 mg o 200 mg) è stata studiata nei bambini (di età compresa tra 10 e 17 anni inclusi) con diabete di tipo 2. In questa popolazione, i valori di AUC plasmatica del sitagliptin con dose aggiustata sono risultati circa l'18% inferiori rispetto a quelli osservati negli adulti con diabete di tipo 2 trattati con 100 mg. Non sono stati condotti studi sull'uso del sitagliptin nei bambini di età inferiore a 10 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento di adulti con diabete mellito di tipo 2:

• Janumet è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti nei quali non è stato raggiunto un adeguato controllo con monoterapia a metformina alla massima dose tollerata, nonché in pazienti già in trattamento con la combinazione di sitagliptin e metformina.
• Janumet è indicato in associazione con derivati delle sulfoniluree (terapia combinata a tre farmaci) come terapia aggiuntiva alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti nei quali non è stato raggiunto un adeguato controllo con metformina alla massima dose tollerata e una sulfonilurea.
• Janumet è indicato in associazione con agonisti dei recettori attivati dai proliferatori di perossisomi (PPAR-γ) (ad esempio tiazolidinedioni) (terapia combinata a tre farmaci) come terapia aggiuntiva alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti nei quali non è stato raggiunto un adeguato controllo con metformina alla massima dose tollerata e un agonista PPAR-γ.
• Janumet è inoltre indicato in pazienti che assumono insulina (terapia combinata a tre farmaci), come terapia aggiuntiva alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti nei quali non è stato raggiunto un adeguato controllo con una dose stabile di insulina e metformina.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al fosfato di sitagliptin, cloridrato di metformina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica).
• Precoma diabetico.
• Insufficienza renale grave (FGR < 30 ml/min (vedi sezione «Precauzioni per l’uso», «Insufficienza renale»)).
• Stati acuti che possono influenzare la funzionalità renale: disidratazione, infezioni gravi, shock, somministrazione endovascolare di agenti di contrasto iodati (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).
• Condizioni acute o croniche che possono portare a ipossia tissutale, come insufficienza cardiaca o polmonare, infarto miocardico recente, shock.
• Alterazioni della funzionalità epatica.
• Intossicazione acuta da alcol, alcolismo.
• Periodo di allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’assunzione concomitante di dosi multiple di sitagliptin (50 mg due volte al giorno) e metformina (1000 mg due volte al giorno) non ha comportato variazioni clinicamente significative dei parametri farmacocinetici di sitagliptin o metformina in pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Studi farmacocinetici sull’interazione del medicinale Janumet con altri farmaci non sono stati condotti; tuttavia, studi di interazione sono stati effettuati separatamente con i principi attivi – sitagliptin e metformina.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante.

Alcol. L’intossicazione da alcol è associata a un aumentato rischio di sviluppare acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno, alimentazione inadeguata o alterazione della funzionalità epatica.

Agenti di contrasto contenenti iodio

L’uso di Janumet deve essere interrotto prima o durante un esame radiologico e ripreso non prima di 48 ore dopo tale procedura, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e ritenuta accettabile (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Combinazioni che richiedono precauzioni nell’uso

Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando così il rischio di acidosi lattica, ad esempio FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX)-2, inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e diuretici, specialmente diuretici dell’ansa. All’inizio del trattamento con questi medicinali in combinazione con metformina è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.

L’uso concomitante di medicinali che influiscono sui sistemi di trasporto tubulari renali coinvolti nell’eliminazione renale della metformina (ad esempio inibitori del trasportatore cationico organico-2 [OCT2]/trasportatore di farmaci e tossine di estrusione multipla [MATE], come ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina) può portare ad un aumento dell’esposizione sistemica alla metformina e aumentare il rischio di acidosi lattica. Si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio dell’uso concomitante. È necessario un rigoroso monitoraggio glicemico, regolazione della dose entro i limiti raccomandati e modifiche nel trattamento del diabete mellito quando questi medicinali vengono somministrati contemporaneamente.

Cortico-steroidi (a livello sistemico e locale), agonisti beta-2 e diuretici hanno un proprio potenziale iperglicemizzante. Il paziente deve essere informato di questo rischio e il livello di glucosio nel sangue deve essere monitorato più frequentemente, specialmente all’inizio del trattamento con questi medicinali. Se necessario, la dose del medicinale antiperglicemizzante deve essere aggiustata durante l’uso concomitante con altri medicinali e dopo la loro sospensione.

Gli inibitori dell’ACE possono ridurre i livelli di glucosio nel sangue. Se necessario, la dose del medicinale antiperglicemizzante deve essere aggiustata durante l’uso concomitante con altri medicinali e dopo la loro sospensione.

Effetto di altri medicinali sul sitagliptin

I dati riportati di seguito indicano un basso rischio di interazioni clinicamente significative.

Studi in vitro hanno dimostrato che i principali enzimi coinvolti nel metabolismo parziale del sitagliptin sono quelli del sistema del citocromo CYP3A4 con partecipazione di CYP2C8. In pazienti con normale funzionalità renale, il metabolismo (incluso CYP3A4) gioca solo un ruolo minore nella clearance del sitagliptin. Il metabolismo può assumere un ruolo più rilevante nell’eliminazione del sitagliptin in caso di insufficienza renale grave o terminale. Pertanto, potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) potrebbero alterare la farmacocinetica del sitagliptin in questi pazienti. L’effetto di potenti inibitori del CYP3A4 in pazienti con insufficienza renale non è stato studiato in studi clinici.

Studi in vitro sul trasporto hanno dimostrato che il sitagliptin è substrato della glicoproteina-P e del trasportatore di anioni organici di tipo 3 (OAT3). In vitro, il trasporto mediato da OAT3 del sitagliptin è inibito dal probenecid, sebbene il rischio di interazioni clinicamente significative sia considerato basso. L’uso concomitante di inibitori di OAT3 e sitagliptin in vivo non è stato studiato.

Ciclosporina. In uno studio sull’assunzione concomitante di una dose singola di sitagliptin 100 mg e di una dose orale singola di ciclosporina 600 mg, si è osservato un aumento dell’AUC e della Cmax del sitagliptin di circa il 29% e il 68% rispettivamente. Tali variazioni nella farmacocinetica del sitagliptin non sono considerate clinicamente significative. Inoltre, non sono attese interazioni clinicamente significative con l’uso concomitante di altri inibitori della glicoproteina-P.

Effetto del sitagliptin su altri medicinali

Dati in vitro indicano che il sitagliptin non inibisce né induce gli isoenzimi CYP450. Negli studi clinici, il sitagliptin non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin e contraccettivi orali; il sitagliptin ha una bassa tendenza a interagire con substrati di CYP3A4, CYP2C8 o CYP2C9 e trasportatori di cationi organici. Il sitagliptin influenza debolmente la concentrazione plasmatica della digossina e potrebbe essere un debole inibitore della glicoproteina-P in vivo.

Digossina. Il sitagliptin influenza debolmente le concentrazioni plasmatiche di digossina. Dopo l’assunzione di 0,25 mg di digossina assunta contemporaneamente a 100 mg di sitagliptin al giorno per 10 giorni, l’AUC della digossina aumentava in media dell’11% e la Cmax in media del 18%. Non è raccomandata alcuna modifica della dose di digossina. Tuttavia, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti a rischio di manifestazioni tossiche da digossina quando la digossina viene somministrata contemporaneamente al sitagliptin.

Caratteristiche di impiego.

Il medicinale Janumet non deve essere utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 1 o del chetoacidosi diabetica.

Pancreatite acuta

L'assunzione di inibitori della DPP-4 è associata al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati che il sintomo caratteristico della pancreatite acuta è un forte dolore addominale persistente. La risoluzione dei sintomi della pancreatite è stata osservata dopo l'interruzione del trattamento con sitagliptin (con o senza terapia di supporto), tuttavia sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o di morte. In caso di sospetto di pancreatite, il trattamento con il medicinale Janumet e con altri medicinali che possono indurre pancreatite acuta deve essere interrotto. Se la pancreatite acuta viene confermata, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale Janumet. Nei pazienti con anamnesi di pancreatite si raccomanda cautela.

Lacatemia.

La lacatemia, una complicanza metabolica rara ma grave, si verifica più spesso in corrispondenza di un brusco peggioramento della funzionalità renale o in presenza di malattie cardiorespiratorie o sepsi. L'accumulo di metformina si verifica in caso di brusco peggioramento della funzionalità renale e aumenta il rischio di lacatemia. In caso di disidratazione (grave diarrea o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi), l'assunzione di metformina deve essere temporaneamente sospesa e il paziente deve rivolgersi al medico.

L'inizio del trattamento con medicinali che possono causare un brusco peggioramento della funzionalità renale (ad esempio antipertensivi, diuretici e FANS) deve essere effettuato con cautela nei pazienti che assumono metformina. Altri fattori di rischio per lo sviluppo della lacatemia includono abuso di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di medicinali che possono causare lacatemia (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»). I pazienti e/o i caregiver devono essere informati del rischio di lacatemia. La lacatemia si caratterizza per dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia con successiva comparsa di coma. In caso di comparsa di tali sintomi, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e rivolgersi urgentemente al medico. I dati di laboratorio diagnostici includono una riduzione del pH ematico (< 7,35), un aumento della concentrazione plasmatica di lattato (> 5 mmol/l), un aumento dell'intervallo anionico e del rapporto lattato/piruvato.

Ipo-glicemia.

Nel trattamento con il medicinale Janumet in combinazione con insulina o sulfoniluree, esiste il rischio di sviluppare ipoglicemia. Per ridurre tale rischio, si raccomanda di utilizzare una dose più bassa di sulfonilurea o di insulina.

Funzionalità renale.

La clearance della creatinina (eGFR) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente durante la terapia con Janumet (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Janumet è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave e nei pazienti con eGFR < 30 ml/min. L'assunzione del medicinale deve essere temporaneamente sospesa in caso di possibile alterazione della funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Reazioni di ipersensibilità. Sono stati riportati, in fase post-marketing, casi di gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con sitagliptin, inclusi anafilassi, angioedema, reazioni cutanee esfoliative, compreso il sindrome di Stevens-Johnson. Tali reazioni si sono verificate entro i primi tre mesi di trattamento con sitagliptin e talvolta dopo la prima dose. In caso di sospetto di reazioni di ipersensibilità, il medicinale Janumet deve essere sospeso, devono essere valutate altre possibili cause delle reazioni e deve essere avviata una terapia alternativa per il diabete mellito (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pemfigoide bolloso.

Durante l'uso post-commercializzazione sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano inibitori della DPP-4, inclusi il sitagliptin. In caso di sospetto di pemfigoide bolloso, l'assunzione di Janumet deve essere interrotta.

Interventi chirurgici. L'assunzione del medicinale Janumet deve essere sospesa prima di un intervento chirurgico con anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima di 48 ore dopo l'intervento o dopo il ripristino dell'alimentazione orale, e solo dopo aver rivalutato e confermato la stabilità della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso di agenti di contrasto contenenti iodio. L'amministrazione endovascolare di un mezzo di contrasto contenente iodio può causare nefropatia da mezzo di contrasto, con conseguente accumulo di metformina e aumento del rischio di lacatemia. L'assunzione del medicinale Janumet deve essere sospesa prima o durante l'esame radiologico e ripresa non prima di 48 ore dopo la procedura, e solo dopo aver rivalutato e confermato un'adeguata funzionalità renale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Modificazione dello stato clinico in pazienti precedentemente con diabete mellito di tipo 2 controllato.

Se in un paziente con diabete mellito di tipo 2 precedentemente controllato, in trattamento con Janumet, compaiono alterazioni patologiche dei parametri di laboratorio o condizioni cliniche (in particolare non definite o non chiaramente identificabili), è necessario escludere immediatamente la chetoacidosi o la lacatemia mediante analisi del siero per elettroliti e corpi chetonici, valutazione della glicemia, del pH ematico e della concentrazione di lattato, piruvato e metformina. In caso di sviluppo di acidosi di qualsiasi eziologia, il trattamento con Janumet deve essere interrotto e devono essere intraprese misure correttive per l'acidosi.

Altre precauzioni

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di riduzione dei livelli di vitamina B12 aumenta con l'aumento della dose di metformina, con la durata del trattamento e/o nei pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si raccomanda di monitorare i livelli sierici di vitamina B12. Nei pazienti con fattori di rischio di carenza di vitamina B12 potrebbe essere necessario un monitoraggio periodico dei livelli di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve essere proseguito fintanto che viene tollerato dal paziente e non è controindicato, e deve essere effettuata un'adeguata terapia sostitutiva per la carenza di vitamina B12, in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti.

Contenuto di sodio.

Ogni compressa da 50/500 mg contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè è praticamente priva di sodio.

Ogni compressa da 50/850 mg contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè è praticamente priva di sodio.

Ogni compressa da 50/1000 mg contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè è praticamente priva di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di sitagliptin in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva con alte dosi di sitagliptin.

I dati limitati disponibili suggeriscono che l'uso di metformina in donne in gravidanza non è associato a un aumento del rischio di anomalie congenite nel feto/neonato. Gli studi sugli animali con metformina non hanno evidenziato effetti dannosi del farmaco sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale e fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

Janumet non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Se una paziente desidera rimanere incinta o è già in stato di gravidanza, il trattamento con Janumet deve essere interrotto il prima possibile e si deve passare alla terapia insulinica.

Allattamento. Non sono stati condotti studi sull'associazione delle sostanze attive del medicinale in animali allattanti. Negli studi condotti separatamente con ciascuna delle due sostanze attive, sia il sitagliptin che la metformina sono stati escreti nel latte di ratti allattanti. La metformina viene escreta in piccole quantità nel latte materno umano. Non è noto se il sitagliptin passi nel latte materno. Pertanto, Janumet non deve essere utilizzato durante l'allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità. I dati ottenuti da studi sugli animali non indicano effetti del trattamento con sitagliptin sulla fertilità maschile o femminile. Non sono disponibili dati da studi clinici nell'uomo.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Janumet non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, si deve considerare che con il sitagliptin sono stati segnalati capogiri e sonnolenza; pertanto, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

Inoltre, i pazienti devono essere avvertiti del rischio di ipoglicemia quando Janumet viene utilizzato in combinazione con derivati delle sulfoniluree o con insulina.

Modalità e posologia di somministrazione.

Modalità di somministrazione.

Janumet deve essere assunto due volte al giorno contemporaneamente ai pasti, al fine di ridurre le reazioni avverse a carico dell'apparato gastrointestinale (GI) associate alla metformina.

Il regime posologico di Janumet deve essere stabilito individualmente, tenendo conto della terapia in atto, dell'efficacia e della tollerabilità, senza superare la dose giornaliera massima raccomandata di sitagliptin, pari a 100 mg.

Adulti con normale funzionalità renale (FGR > 90 ml/min)

Forme farmaceutiche disponibili:

50 mg di sitagliptin / 500 mg di cloridrato di metformina;

50 mg di sitagliptin / 850 mg di cloridrato di metformina;

50 mg di sitagliptin / 1000 mg di cloridrato di metformina.

Per i pazienti che non hanno ottenuto un controllo adeguato con la monoterapia a base di metformina alla massima dose tollerata.

La dose iniziale raccomandata di Janumet per i pazienti che non hanno ottenuto un controllo adeguato con la monoterapia a base di metformina deve fornire una dose giornaliera raccomandata di sitagliptin pari a 100 mg (cioè 50 mg due volte al giorno) più la dose attuale di metformina.

Per i pazienti che passano da una terapia con sitagliptin e metformina assunti separatamente.

Quando si passa da un trattamento con sitagliptin e metformina utilizzati come principi attivi singoli, la dose iniziale di Janumet deve essere equivalente alla dose complessiva di sitagliptin e metformina precedentemente assunta.

Per i pazienti che non hanno ottenuto un controllo adeguato con la terapia alla massima dose tollerata di metformina e un derivato sulfonilurea.

La dose di Janumet deve fornire una dose giornaliera di sitagliptin pari a 100 mg (cioè 50 mg due volte al giorno) più una dose di metformina simile a quella attualmente in uso. Ai pazienti che assumono Janumet in associazione con una sulfonilurea potrebbe essere necessaria una dose inferiore di sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Per i pazienti che non hanno ottenuto un controllo adeguato con la combinazione di metformina alla massima dose tollerata e un agonista del PPAR-γ.

La dose di Janumet deve fornire una dose giornaliera di sitagliptin pari a 100 mg (cioè 50 mg due volte al giorno) più una dose di metformina simile a quella attualmente in uso.

Per i pazienti che non hanno ottenuto un controllo adeguato con la combinazione di insulina e metformina alla massima dose tollerata.

La dose di Janumet deve fornire una dose giornaliera di sitagliptin pari a 100 mg (cioè 50 mg due volte al giorno) più una dose di metformina simile a quella attualmente in uso. Quando si utilizza Janumet in associazione con insulina, potrebbe essere opportuno ridurre la dose attuale di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

I pazienti devono continuare a seguire una dieta specifica con un adeguato riparto dei carboidrati durante la giornata. I pazienti in sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica.

Gruppi particolari di pazienti

Insufficienza renale.

I pazienti con alterazione renale moderata (velocità di filtrazione glomerulare [FGR] ≥ 60 ml/min) non richiedono aggiustamenti posologici. La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e successivamente almeno una volta all'anno. Nei pazienti a rischio aumentato di peggioramento dell'insufficienza renale e negli anziani, la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente, ad esempio ogni 3-6 mesi.

È preferibile suddividere la dose massima giornaliera di metformina in 2-3 somministrazioni. I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego») devono essere considerati prima di prescrivere metformina ai pazienti con FGR < 60 ml/min.

Se non è disponibile Janumet con una posologia adeguata, si devono utilizzare i singoli componenti al posto della combinazione fissa.

DCF, ml/min	Metformina	Sitagliptin
60 − 89	La dose massima giornaliera è di 3000 mg. La riduzione della dose può essere presa in considerazione a causa del peggioramento della funzionalità renale.	La dose massima giornaliera è di 100 mg.
45 − 59	La dose massima giornaliera è di 2000 mg. La dose iniziale non deve superare la metà della dose massima.	La dose massima giornaliera è di 100 mg.
30 − 44	La dose massima giornaliera è di 1000 mg. La dose iniziale non deve superare la metà della dose massima.	La dose massima giornaliera è di 50 mg.
< 30	La metformina è controindicata.	La dose massima giornaliera è di 25 mg.

Alterazioni della funzione epatica. Janumet non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti anziani. Poiché la metformina e la sitagliptina vengono eliminate attraverso i reni, Janumet deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani. Per prevenire il rischio di acidosi lattica associata alla metformina, è necessario monitorare la funzionalità renale, in particolare nei pazienti anziani (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso»).

Uso in età pediatrica.

Il medicinale Janumet non deve essere utilizzato nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni inclusi, a causa dell’insufficiente efficacia. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche: Farmacocinetica». Studi sull’uso del medicinale Janumet nei bambini al di sotto dei 10 anni non sono stati condotti.

Sovradosaggio.

Sitagliptina. Negli studi clinici controllati condotti su volontari sani, dosi singole fino a 800 mg sono generalmente state ben tollerate. Con la dose di 800 mg è stato osservato un lieve allungamento dell’intervallo QTc, che non è stato considerato clinicamente rilevante. Non esiste esperienza clinica con dosi superiori a 800 mg. Negli studi non sono stati osservati effetti indesiderati correlati alla dose del medicinale con somministrazioni fino a 600 mg al giorno per 10 giorni e 400 mg per 28 giorni.

Un grave sovradosaggio di metformina (o fattori di rischio concomitanti per lo sviluppo di acidosi lattica) può causare acidosi lattica, condizione che richiede un trattamento medico urgente e il ricovero in ospedale. Il metodo più efficace per rimuovere il lattato e la metformina dall’organismo è l’emodialisi.

Negli studi clinici, durante una seduta di emodialisi della durata di 3-4 ore, viene eliminato circa il 13,5% della dose del medicinale. In caso di necessità clinica, si procede con emodialisi prolungata. Non è noto se la sitagliptina venga eliminata mediante dialisi peritoneale.

In caso di sovradosaggio con il medicinale Janumet, devono essere avviate le normali misure di supporto: rimozione del medicinale non assorbito dal tratto gastrointestinale, monitoraggio clinico (incluso ECG) e somministrazione di terapia di supporto se necessario.

Effetti indesiderati.

Non sono stati condotti studi clinici sulla terapia con Janumet, tuttavia è stata dimostrata la bioequivalenza tra Janumet e la somministrazione concomitante di sitagliptin e metformina. Sono state riportate reazioni avverse gravi, inclusi pancreatite e reazioni allergiche. Sono stati riportati episodi di ipoglicemia con l'uso del medicinale in associazione con sulfoniluree (13,8%) e insulina (10,9%).

Sitagliptin e metformina

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la terminologia MedDRA, classificati per classi di organi e sistemi e frequenza assoluta. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

La frequenza degli effetti indesiderati è stata determinata in base ai risultati di studi clinici controllati con placebo e alla sorveglianza post-marketing.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota: reazioni di ipersensibilità, inclusi reazioni anafilattiche*†.

Disturbi del metabolismo: comune: ipoglicemia†.

Disturbi del sistema nervoso: non comune: sonnolenza.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: frequenza non nota: malattia polmonare interstiziale*.

Disturbi gastrointestinali: comune: nausea, flatulenza, vomito; non comune: diarrea, costipazione, dolore addominale superiore; frequenza non nota: pancreatite acuta*†‡, pancreatite emorragica e necrotizzante, fatale e non fatale*†.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune: prurito*; frequenza non nota: angioedema*†, eruzione cutanea*†, orticaria*†, vasculite cutanea*†, condizioni esfoliative della pelle, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson*†, pemfigoide bolloso*†.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequenza non nota: artralgia*, mialgia*, dolore agli arti*, dolore alla schiena*, artropatia*.

Disturbi renali e del sistema urinario: frequenza non nota: peggioramento della funzionalità renale*, insufficienza renale acuta*.

*Gli effetti indesiderati sono stati identificati durante la sorveglianza post-marketing.

† Vedere la sezione «Precauzioni per l’uso».

‡Vedere «Studio sulla sicurezza cardiovascolare TECOS» riportato di seguito.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati osservati più frequentemente con l’uso concomitante di sitagliptin e metformina in combinazione con altri farmaci antidiabetici rispetto all’uso isolato di sitagliptin o metformina:

• ipoglicemia (molto comune quando usata con sulfoniluree o insulina);
• costipazione (comune quando usata con sulfoniluree);
• edema periferico (comune quando usata con pioglitazone);
• cefalea e secchezza orale (non comune quando usata con insulina).

Sitagliptin

Negli studi in cui il sitagliptin è stato somministrato alla dose di 100 mg una volta al giorno rispetto al placebo, sono stati riportati cefalea, ipoglicemia, costipazione e capogiri. Le seguenti reazioni avverse, indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco, sono state riportate in almeno il 5% dei pazienti: infezioni delle vie respiratorie superiori e rinite faringea. Inoltre, artrite e dolore agli arti sono stati riportati non comunemente (0,5% in più nei pazienti trattati con sitagliptin rispetto al gruppo di controllo).

Metformina

Negli studi clinici e nella sorveglianza post-marketing della terapia con metformina sono stati riportati effetti indesiderati gastrointestinali molto comuni. Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito si manifestano molto frequentemente all’inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi scompaiono improvvisamente. È stato inoltre riportato un sapore metallico (comune); acidosi lattica, alterazione della funzionalità epatica, epatite, orticaria, eritema, prurito (molto raro); riduzione del livello o carenza di vitamina B12 (comune) (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici con Janumet in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni inclusi con diabete mellito di tipo 2, il profilo di effetti indesiderati è stato in generale sovrapponibile a quello degli adulti. Nei bambini che assumevano o non assumevano insulina di base, il sitagliptin è stato associato a un rischio aumentato di ipoglicemia.

Studio sulla sicurezza cardiovascolare TECOS

Lo studio TECOS sulla valutazione della sicurezza cardiovascolare del sitagliptin ha coinvolto 7332 pazienti trattati con sitagliptin 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se la velocità di filtrazione glomerulare basale stimata (eGFR) era ≥ 30 e < 50 ml/min/1,73 m²) e 7339 pazienti trattati con placebo, in un gruppo di pazienti che avevano iniziato il trattamento. Entrambi i medicinali sono stati aggiunti alla terapia di base in conformità con gli standard regionali e in base ai livelli di HbA1c e ai fattori di rischio cardiovascolare. La frequenza complessiva degli eventi avversi seri nei pazienti trattati con sitagliptin è stata simile a quella nei pazienti trattati con placebo.

Nella popolazione totale dei pazienti randomizzati al trattamento, la frequenza di episodi di ipoglicemia grave è stata del 2,7% nei pazienti che assumevano insulina e/o sulfoniluree al momento dell’inclusione e del 2,5% nei pazienti trattati con placebo; tra i pazienti che non assumevano insulina e/o sulfoniluree al momento dell’inclusione, la frequenza di episodi di ipoglicemia grave è stata dell’1,0% nei pazienti trattati con sitagliptin e dello 0,7% nel gruppo placebo. La frequenza di casi confermati di pancreatite è stata dello 0,3% nei pazienti trattati con sitagliptin e dello 0,2% nel gruppo placebo.

Esperienza post-marketing

Durante l’uso post-marketing di Janumet, sitagliptin o metformina sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati: nefrite tubulo-interstiziale.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette anche dopo l’autorizzazione del medicinale. Questo consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio. Si raccomanda ai professionisti sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister; 4 blister in una confezione di cartone con foglio illustrativo per l’uso medicinale.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Merck Sharp & Dohme B.V., Paesi Bassi.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi.