Janumet

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Janumet® (Janumet)

Composición:

Principios activos: sitagliptina, clorhidrato de metformina;

Cada comprimido recubierto con película contiene fosfato monohidratado de sitagliptina equivalente a 50 mg de sitagliptina y 500 mg, 850 mg o 1000 mg de clorhidrato de metformina;

Excipientes: celulosa microcristalina, povidona, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato sódico;

Recubrimiento del comprimido: colorante Opadry II 85F94203 rosa (comprimidos de 50 mg/500 mg) u Opadry II 85F94182 rosa (comprimidos de 50 mg/850 mg) u Opadry II 85F15464 rojo (comprimidos de 50 mg/1000 mg);

Composición del colorante: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol 3350, talco, óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 50/500 mg: comprimidos recubiertos con película, de color rosa claro, con la inscripción «575» grabada en un lado y lisos en el otro;

Comprimidos de 50/850 mg: comprimidos recubiertos con película, de color rosa, con la inscripción «515» grabada en un lado y lisos en el otro;

Comprimidos de 50/1000 mg: comprimidos recubiertos con película, de color rojo, con la inscripción «577» grabada en un lado y lisos en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Combinación de medicamentos orales hipoglucemiantes. Código ATC: A10BD07.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Janumet es una combinación de dos medicamentos hipoglucemiantes con mecanismos de acción complementarios destinada a mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), y clorhidrato de metformina, perteneciente a la clase de las biguanidas.

Farmacocinética.

Mecanismo de acción de Janumet. Las tabletas combinadas de Janumet (sitagliptina/clorhidrato de metformina) en dosis de 50 mg/500 mg y 50 mg/1000 mg son bioequivalentes a la administración separada de las dosis correspondientes de fosfato de sitagliptina (Januvia) y clorhidrato de metformina.

Farmacocinética en grupos específicos de pacientes.

Pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Sitagliptina. La farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es similar a la observada en voluntarios sanos.

Metformina. Con función renal conservada, los parámetros farmacocinéticos tras administración única y repetida de metformina son comparables en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y voluntarios sanos, y no se produce acumulación del fármaco con dosis terapéuticas.

Pacientes con alteración de la función renal.

Sitagliptina. En pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG ≥ 30 hasta ≤ 45 ml/min) se observó un aumento aproximado del 2 veces en la AUC plasmática de sitagliptina, y en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min) y en estadio terminal (en hemodiálisis) el valor de la AUC aumentó hasta 4 veces. La eliminación de sitagliptina mediante hemodiálisis es muy limitada (aproximadamente el 13,5 % de la dosis administrada se elimina en una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas de duración, iniciada 4 horas después de la administración del fármaco).

Metformina. En pacientes con función renal disminuida, el período de semivida plasmática del fármaco se prolonga y el aclaramiento renal se reduce (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función hepática.

Sitagliptina. No se requiere ajuste de la dosis de sitagliptina en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (≤ 9 puntos según la escala de Child-Pugh). No existen datos clínicos sobre el uso de sitagliptina en pacientes con insuficiencia hepática grave (> 9 puntos según la escala de Child-Pugh). Dado que la sitagliptina se elimina principalmente por vía renal, no se espera que la insuficiencia hepática grave influya significativamente en su farmacocinética.

Metformina. No se han realizado estudios sobre los parámetros farmacocinéticos de la metformina en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis del medicamento en función de la edad del paciente. La edad no tiene un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina. En pacientes de edad avanzada (65 a 80 años), la concentración plasmática de sitagliptina es aproximadamente un 19 % mayor que en pacientes más jóvenes.

Pacientes pediátricos.

La farmacocinética de la sitagliptina (dosis única de 50 mg, 100 mg o 200 mg) se ha estudiado en niños (de 10 a 17 años inclusive) con diabetes mellitus tipo 2. En esta población, los valores de AUC plasmática de sitagliptina tras la administración de dosis ajustadas fueron aproximadamente un 18 % más bajos en comparación con los observados en adultos con diabetes mellitus tipo 2 tras la dosis de 100 mg. No se han realizado estudios sobre el uso de sitagliptina en niños menores de 10 años.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2:

• Janumet está indicado como complemento de la dieta y del régimen de ejercicio físico para mejorar el control glucémico en pacientes en los que no se ha logrado un control adecuado con monoterapia de metformina a la dosis máxima tolerada, así como en pacientes que ya están recibiendo tratamiento con la combinación de sitagliptina y metformina.
• Janumet está indicado en combinación con derivados de las sulfonilureas (combinación de tres medicamentos) como complemento de la dieta y del régimen de ejercicio físico en pacientes en los que no se ha logrado un control adecuado con terapia de metformina a la dosis máxima tolerada y sulfonilurea.
• Janumet está indicado en combinación con agonistas de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR-γ) (por ejemplo, tiazolidindiona) (combinación de tres medicamentos) como complemento de la dieta y del régimen de ejercicio físico en pacientes en los que no se ha logrado un control adecuado con terapia de metformina a la dosis máxima tolerada y agonista de PPAR-γ.
• Janumet también está indicado en pacientes que reciben insulina (combinación de tres medicamentos), como complemento de la dieta y del régimen de ejercicio físico para mejorar el control glucémico en pacientes que no han alcanzado un control adecuado con tratamiento con dosis estable de insulina y metformina.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad conocida a fosfato de sitagliptina, clorhidrato de metformina o a cualquier otro componente del medicamento.
• Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética).
• Precoma diabético.
• Insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min) (ver sección «Precauciones de uso», «Insuficiencia renal»).
• Estados agudos que puedan afectar la función renal: deshidratación, infecciones graves, shock, administración intravascular de agentes de contraste yodados (ver sección «Precauciones de uso»).
• Afecciones agudas o crónicas que puedan provocar hipoxia tisular, tales como insuficiencia cardíaca o pulmonar, infarto de miocardio reciente, shock.
• Alteración de la función hepática.
• Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.
• Periodo de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración concomitante de dosis múltiples de sitagliptina (50 mg dos veces al día) y metformina (1000 mg dos veces al día) no se asoció con cambios significativos en los parámetros farmacocinéticos de sitagliptina o metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

No se han realizado estudios farmacocinéticos de interacción del medicamento Janumet con otros medicamentos; sin embargo, se han realizado estudios por separado con los principios activos: sitagliptina y metformina.

No se recomienda la administración conjunta.

Alcohol. La intoxicación alcohólica está asociada con un mayor riesgo de desarrollo de acidosis láctica, especialmente en caso de ayuno, nutrición inadecuada o alteración de la función hepática.

Sustancias de contraste que contienen yodo

El uso de Janumet debe suspenderse antes o durante los procedimientos radiológicos y reiniciarse no antes de 48 horas después del procedimiento, siempre que se haya evaluado nuevamente y considerado aceptable la función renal (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que requieren precauciones durante la administración

Algunos medicamentos pueden afectar negativamente la función renal, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, por ejemplo, AINE, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa. Al iniciar el tratamiento con estos medicamentos en combinación con metformina, es necesario un control cuidadoso de la función renal.

La administración concomitante de medicamentos que afectan a los sistemas generales de transporte tubular renal implicados en la eliminación renal de metformina (por ejemplo, inhibidores del transportador de catión orgánico-2 [OCT2]/transportadores de múltiples fármacos y de extrusión de toxinas [MATE], como ranolacina, vandetanib, dolutegravir y cimetidina) puede provocar un aumento del efecto sistémico de la metformina y aumentar el riesgo de acidosis láctica. Se deben considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos de la administración concomitante. Es necesario un control glucémico riguroso, ajuste de la dosis dentro del rango de dosificación recomendado y cambios en el tratamiento de la diabetes cuando estos medicamentos se administren simultáneamente.

Los glucocorticoides (de acción sistémica y local), los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen su propio potencial de actividad hiperglucemiante. Debe informarse al paciente sobre este riesgo y controlar con mayor frecuencia la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento con estos medicamentos. Si fuera necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante la administración concomitante con otros medicamentos y tras su suspensión.

Los inhibidores de la ECA pueden reducir los niveles de glucosa en sangre. Si fuera necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante la administración concomitante con otros medicamentos y tras su suspensión.

Efecto de otros medicamentos sobre la sitagliptina

Los datos indicados a continuación indican un bajo riesgo de interacciones clínicamente significativas.

Los estudios in vitro mostraron que las enzimas principales implicadas en el metabolismo parcial de la sitagliptina son las enzimas del sistema del citocromo CYP3A4 con participación de CYP2C8. En pacientes con función renal normal, el metabolismo (incluyendo CYP3A4) desempeña solo un papel menor en el aclaramiento de la sitagliptina. El metabolismo puede desempeñar un papel más relevante en la eliminación de la sitagliptina en casos de insuficiencia renal grave o terminal. Por lo tanto, es posible que los inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) puedan alterar la farmacocinética de la sitagliptina en estos pacientes. El efecto de los inhibidores potentes de CYP3A4 en pacientes con insuficiencia renal no se ha estudiado en ensayos clínicos.

Los estudios de transporte in vitro mostraron que la sitagliptina es sustrato de la glucoproteína P y del transportador de aniones orgánicos tipo 3 (OAT3). In vitro, el transporte mediado por OAT3 de la sitagliptina fue inhibido por el probenecid, aunque se considera bajo el riesgo de reacciones de interacción clínicamente significativas. No se ha estudiado la administración concomitante de inhibidores de OAT3 y sitagliptina in vivo.

Ciclosporina. En un estudio de administración concomitante de una dosis única de sitagliptina 100 mg y una dosis oral única de ciclosporina 600 mg, se observó un aumento del AUC y de la Cmáx de la sitagliptina de aproximadamente 29 % y 68 %, respectivamente. Estos cambios en la farmacocinética de la sitagliptina no se consideran clínicamente significativos. Tampoco se esperan interacciones significativas con otros inhibidores de la glucoproteína P.

Efecto de la sitagliptina sobre otros medicamentos

Los datos in vitro indican que la sitagliptina no inhibe ni induce las isoenzimas CYP450. En estudios clínicos, la sitagliptina no mostró un efecto significativo sobre la farmacocinética de la metformina, glipizida, simvastatina, rosiglitazona, warfarina ni anticonceptivos orales; la sitagliptina tiene baja tendencia a interacciones con sustratos de CYP3A4, CYP2C8 o CYP2C9 y con transportadores de cationes orgánicos. La sitagliptina influye débilmente sobre la concentración plasmática de digoxina y posiblemente actúa como un inhibidor débil de la glucoproteína P in vivo.

Digoxina. La sitagliptina influye débilmente sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina. Tras la administración de 0,25 mg de digoxina junto con 100 mg de sitagliptina diariamente durante 10 días, el AUC de digoxina aumentó en promedio un 11 % y la Cmáx en promedio un 18 %. No se recomienda ajustar la dosis de digoxina. Sin embargo, se debe observar cuidadosamente al paciente con riesgo de manifestaciones tóxicas de digoxina si se administra digoxina junto con sitagliptina.

Características de uso.

El medicamento Yumex no se utiliza para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 ni del cetoacidosis diabético.

Pancreatitis aguda

La administración de inhibidores de la DPP-4 se asocia con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deben informarse sobre el síntoma característico de pancreatitis aguda: dolor abdominal intenso y persistente. La remisión de los síntomas de pancreatitis se ha observado tras la interrupción de la sitagliptina (con o sin terapia de apoyo), aunque se han notificado casos muy raros de pancreatitis necrotizante o hemorrágica y/o muerte. Si se sospecha pancreatitis, se debe interrumpir el uso del medicamento Yumex y de otros medicamentos que puedan provocar pancreatitis aguda. Si se confirma pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento con Yumex. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Lactoacidosis.

La lactoacidosis, una complicación metabólica rara pero grave, suele ocurrir durante un deterioro agudo de la función renal o en enfermedades cardiorespiratorias o sepsis. La acumulación de metformina ocurre durante un deterioro agudo de la función renal y aumenta el riesgo de lactoacidosis. En caso de deshidratación (diarrea grave o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), el uso de metformina debe suspenderse temporalmente y debe consultarse al médico.

La administración de medicamentos que puedan deteriorar bruscamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE) debe iniciarse con precaución en pacientes que toman metformina. Otros factores de riesgo para el desarrollo de lactoacidosis incluyen el abuso de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar lactoacidosis (ver secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes y/o sus cuidadores deben informarse sobre el riesgo de lactoacidosis. La lactoacidosis se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguida de coma. Si aparecen estos síntomas, el paciente debe suspender inmediatamente la metformina y acudir al médico sin demora. Los datos diagnósticos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de los niveles de lactato en plasma (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y de la relación lactato/piruvato.

Hipoglucemia.

Existe riesgo de hipoglucemia al tomar el medicamento Yumex en combinación con insulina o sulfonilureas. Para reducir este riesgo, se debe considerar el uso de una dosis más baja de sulfonilurea o insulina.

Función renal.

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante la terapia con Yumex (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Yumex está contraindicado en insuficiencia renal grave, en pacientes con TFG < 30 ml/min. El uso del medicamento debe suspenderse temporalmente si existe riesgo de alteraciones en la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Reacciones de hipersensibilidad.
Se han notificado casos postcomercialización de reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes que tomaron sitagliptina, incluyendo anafilaxia, angioedema y trastornos cutáneos exfoliativos, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. Estas reacciones han ocurrido durante los primeros tres meses de tratamiento con sitagliptina y, en ocasiones, tras la primera dosis. Si se sospecha de una reacción de hipersensibilidad, se debe suspender Yumex, evaluar otras posibles causas y comenzar un tratamiento alternativo para la diabetes (ver sección «Reacciones adversas»).

Pénfigo bulloso.

Durante el uso poscomercialización, se han recibido informes de pénfigo bulloso en pacientes que toman inhibidores de la DPP-4, incluyendo sitagliptina. Si se sospecha pénfigo bulloso, se debe suspender el uso de Yumex.

Intervenciones quirúrgicas.
El uso del medicamento Yumex debe suspenderse antes de una cirugía bajo anestesia general, raquídea o epidural. La terapia puede reiniciarse no antes de 48 horas después de la cirugía o de la recuperación de la alimentación oral, y solo si la función renal ha sido reevaluada y considerada estable (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Uso de agentes de contraste yodados.
La administración intravascular de agentes de contraste que contienen yodo puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que puede llevar a la acumulación de metformina y aumentar el riesgo de lactoacidosis. El uso del medicamento Yumex debe suspenderse antes o durante el procedimiento radiológico y reiniciarse no antes de 48 horas después del mismo, y solo si la función renal ha sido reevaluada y considerada adecuada (ver secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cambio en el estado clínico de un paciente previamente con diabetes tipo II controlada.

Si un paciente con diabetes tipo II previamente controlada presenta alteraciones patológicas en los parámetros de laboratorio o enfermedades clínicas (especialmente aquellas no diagnosticadas o que no pueden identificarse claramente) mientras toma Yumex, se debe descartar inmediatamente cetoacidosis o lactoacidosis mediante análisis de suero sanguíneo de electrolitos y cuerpos cetónicos, niveles de glucosa, pH sanguíneo y concentraciones de lactato, piruvato y metformina. Si se desarrolla acidosis de cualquier etiología, se debe suspender el uso de Yumex y se deben tomar medidas para corregir la acidosis.

Otras advertencias

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de disminución de vitamina B12 aumenta con dosis más altas de metformina, duración prolongada del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo conocidos por causar deficiencia de vitamina B12. Si se sospecha deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 pueden requerir monitoreo periódico de sus niveles. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea tolerado por el paciente y no esté contraindicado, y debe administrarse terapia correctiva adecuada para la deficiencia de vitamina B12 según las recomendaciones clínicas vigentes.

Contenido de sodio.

Cada tableta de 50/500 mg contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, prácticamente libre de sodio.

Cada tableta de 50/850 mg contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, prácticamente libre de sodio.

Cada tableta de 50/1000 mg contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de sitagliptina en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva con dosis altas de sitagliptina.

Los datos limitados disponibles sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no se asocia con un mayor riesgo de anomalías congénitas en el feto/hijo. Estudios en animales con metformina no han mostrado efectos perjudiciales del medicamento sobre el curso del embarazo, desarrollo embrionario y fetal, parto o desarrollo posnatal.

Yumex no debe usarse durante el embarazo. Si una paciente desea quedar embarazada o ya está embarazada, el tratamiento con Yumex debe suspenderse lo antes posible y debe pasarse a terapia con insulina.

Lactancia. No se han realizado estudios sobre la combinación de los principios activos del medicamento en animales lactantes. En estudios realizados por separado con cada principio activo, tanto la sitagliptina como la metformina se excretaron en la leche de ratas lactantes. La metformina se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna humana. No se sabe si la sitagliptina penetra en la leche materna. Por lo tanto, Yumex no debe usarse en mujeres durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad. Los datos obtenidos de estudios en animales no indican efecto del tratamiento con sitagliptina sobre la fertilidad masculina o femenina. No existen datos de estudios en humanos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Yumex no afecta o afecta mínimamente la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que con el uso de sitagliptina se han notificado mareo y somnolencia; por lo tanto, debe tenerse precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Además, los pacientes deben advertirse sobre el riesgo de hipoglucemia al usar el medicamento Yumex en combinación con derivados de sulfonilurea o insulina.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración.

Janumet debe administrarse 2 veces al día junto con las comidas para reducir los efectos adversos gastrointestinales (GI) asociados con la metformina.

La pauta posológica de Janumet debe individualizarse según el tratamiento actual, la eficacia y la tolerancia, sin superar la dosis diaria máxima recomendada de sitagliptina – 100 mg.

Adultos con función renal normal (TFG > 90 ml/min)

Presentaciones disponibles del medicamento:

50 mg de sitagliptina/500 mg de clorhidrato de metformina;
50 mg de sitagliptina/850 mg de clorhidrato de metformina;
50 mg de sitagliptina/1000 mg de clorhidrato de metformina.

Para pacientes que no han alcanzado un control adecuado con monoterapia con metformina a la dosis máxima tolerada.

La dosis inicial recomendada de Janumet en pacientes que no han alcanzado un control adecuado con metformina como monoterapia debe proporcionar una dosis diaria recomendada de sitagliptina de 100 mg (es decir, 50 mg 2 veces al día) más la dosis actual de metformina.

Para pacientes que cambian del tratamiento simultáneo con sitagliptina y metformina por separado.

Al cambiar del tratamiento con sitagliptina y metformina como medicamentos individuales, la dosis inicial de Janumet debe ser equivalente a las dosis previamente administradas de sitagliptina y metformina.

Para pacientes que no han alcanzado un control adecuado con la combinación de metformina a dosis máxima tolerada y un derivado de sulfonilurea.

La dosis de Janumet debe proporcionar una dosis diaria de sitagliptina de 100 mg (es decir, 50 mg 2 veces al día) más una dosis de metformina similar a la actual. A los pacientes que toman Janumet en combinación con una sulfonilurea puede ser necesaria una dosis más baja de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Para pacientes que no han alcanzado un control adecuado con la combinación de metformina a dosis máxima tolerada y un agonista del PPAR-γ.

La dosis de Janumet debe proporcionar una dosis diaria de sitagliptina de 100 mg (es decir, 50 mg 2 veces al día) más una dosis de metformina similar a la actual.

Para pacientes que no han alcanzado un control adecuado con la combinación de insulina y metformina a dosis máxima tolerada.

La dosis de Janumet debe proporcionar una dosis diaria de sitagliptina de 100 mg (es decir, 50 mg 2 veces al día) más una dosis de metformina similar a la actual. Al usar Janumet junto con insulina, puede ser conveniente reducir la dosis actual de insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Los pacientes deben continuar con una dieta especial que incluya una distribución adecuada de la ingesta de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta baja en calorías.

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal.

Los pacientes con alteración renal moderada (velocidad de filtración glomerular [TFG] ≥ 60 ml/min) no requieren ajuste posológico. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y posteriormente al menos una vez al año. En pacientes con riesgo elevado de progresión de la insuficiencia renal y en personas mayores, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3-6 meses.

La dosis diaria máxima de metformina debe fraccionarse en 2-3 tomas. Deben considerarse los factores que pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica (ver sección «Instrucciones de uso») antes de prescribir metformina a pacientes con TFG < 60 ml/min.

Si no está disponible una presentación de Janumet con una dosificación adecuada, deben utilizarse los componentes individuales en lugar de la combinación fija.

TFG, ml/min	Metformina	Sitagliptina
60 − 89	La dosis diaria máxima es de 3000 mg. Puede considerarse una reducción de la dosis debido a un deterioro de la función renal.	La dosis diaria máxima es de 100 mg.
45 − 59	La dosis diaria máxima es de 2000 mg. La dosis inicial no debe superar la mitad de la dosis máxima.	La dosis diaria máxima es de 100 mg.
30 − 44	La dosis diaria máxima es de 1000 mg. La dosis inicial no debe superar la mitad de la dosis máxima.	La dosis diaria máxima es de 50 mg.
< 30	La metformina está contraindicada.	La dosis diaria máxima es de 25 mg.

Alteraciones de la función hepática. No se debe administrar Janumet a pacientes con insuficiencia hepática (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes de edad avanzada. Dado que la metformina y la sitagliptina se eliminan por los riñones, Janumet debe administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada. Para prevenir la acidosis láctica asociada con la metformina, debe controlarse la función renal, especialmente en pacientes de edad avanzada (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»).

Niños.

No se debe utilizar el medicamento Janumet en niños y adolescentes de 10 a 17 años inclusive debido a la eficacia insuficiente. Actualmente, los datos disponibles se describen en las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas: Farmacocinética». No se han realizado estudios sobre el uso del medicamento Janumet en niños menores de 10 años.

Sobredosificación.

Sitagliptina. Durante estudios clínicos controlados realizados con voluntarios sanos, las dosis únicas de hasta 800 mg generalmente fueron bien toleradas. Con la dosis de 800 mg se observó un ligero alargamiento del intervalo QTc, que no se consideró clínicamente relevante. No existe experiencia sobre el uso de dosis superiores a 800 mg en estudios clínicos. Durante los estudios no se observaron reacciones adversas relacionadas con la dosis del medicamento al administrar hasta 600 mg al día durante 10 días ni 400 mg durante 28 días.

Una sobredosificación significativa de metformina (o factores de riesgo concomitantes para el desarrollo de acidosis láctica) puede provocar acidosis láctica, que requiere atención médica inmediata y tratamiento hospitalario. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Durante estudios clínicos, durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas se eliminó aproximadamente el 13,5 % de la dosis del medicamento. Si las condiciones clínicas lo requieren, se debe realizar una hemodiálisis prolongada. No se sabe si la sitagliptina se elimina mediante diálisis peritoneal.

En caso de sobredosificación con el medicamento Janumet, deben iniciarse medidas de soporte estándar: eliminación del medicamento no absorbido del tracto gastrointestinal, monitorización clínica (incluyendo ECG) y administración de terapia de soporte según sea necesario.

Reacciones adversas.

No se han realizado estudios clínicos con el medicamento JANUMET; sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia entre JANUMET y la combinación de sitagliptina y metformina administrados conjuntamente. Se han notificado reacciones adversas graves, incluyendo pancreatitis y reacciones alérgicas. Se han notificado casos de hipoglucemia cuando el medicamento se utilizó en combinación con sulfonilureas (13,8 %) e insulina (10,9 %).

Sitagliptina y metformina

Las reacciones adversas se indican según la terminología MedDRA, clasificadas por sistemas orgánicos y por frecuencia absoluta. La frecuencia de aparición se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000) y muy rara (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se determinó basándose en los resultados de ensayos clínicos controlados con placebo y en la vigilancia poscomercialización.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: rara: trombocitopenia.

Alteraciones del sistema inmunitario: frecuencia desconocida: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas*†.

Alteraciones del metabolismo: frecuente: hipoglucemia†.

Alteraciones del sistema nervioso: poco frecuente: somnolencia.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuencia desconocida: enfermedad pulmonar intersticial*.

Alteraciones gastrointestinales: frecuente: náuseas, flatulencia, vómitos; poco frecuente: diarrea, estreñimiento, dolor abdominal superior; frecuencia desconocida: pancreatitis aguda*†‡, pancreatitis hemorrágica y necrotizante, fatal y no fatal*†.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuente: prurito*; frecuencia desconocida: angioedema*†, erupción cutánea*†, urticaria*†, vasculitis cutánea*†, estados exfoliativos de la piel, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson*†, pénfigoide ampolloso*†.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuencia desconocida: artralgia*, mialgia*, dolor en las extremidades*, dolor de espalda*, artropatía*.

Alteraciones renales y del sistema urinario: frecuencia desconocida: deterioro de la función renal*, insuficiencia renal aguda*.

*Las reacciones adversas fueron identificadas durante la vigilancia poscomercialización.

† Véase la sección «Precauciones de uso».

‡Véase el estudio de seguridad cardiovascular TECOS más adelante.

Descripción de reacciones adversas específicas

Las siguientes reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia durante el uso combinado de sitagliptina y metformina junto con otros medicamentos antidiabéticos que durante el uso aislado de sitagliptina y metformina:

• hipoglucemia (muy frecuente cuando se combina con sulfonilureas o insulina);
• estreñimiento (frecuente cuando se combina con sulfonilureas);
• edema periférico (frecuente cuando se combina con pioglitazona);
• cefalea y sequedad de boca (poco frecuentes cuando se combinan con insulina).

Sitagliptina

En estudios de uso de sitagliptina 100 mg una vez al día en comparación con placebo, se notificaron cefalea, hipoglucemia, estreñimiento y mareo. Las siguientes reacciones adversas, independientemente de una relación causal con el medicamento, se notificaron en al menos el 5 % de los casos: infecciones de las vías respiratorias superiores y rinofaringitis. Además, se notificaron artritis y dolor en las extremidades con poca frecuencia (0,5 % más en los pacientes que tomaron sitagliptina en comparación con el grupo control).

Metformina

En estudios clínicos y durante la vigilancia poscomercialización del tratamiento con metformina, se notificaron reacciones adversas muy frecuentes a nivel gastrointestinal. Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito aparecieron muy frecuentemente al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecieron espontáneamente. También se notificó sabor metálico (frecuente); acidosis láctica, alteración de la función hepática, hepatitis, urticaria, eritema, prurito (muy raro); disminución del nivel o deficiencia de vitamina B12 (frecuente) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

En estudios clínicos del uso de JANUMET en niños y adolescentes de 10 a 17 años inclusive con diabetes mellitus tipo 2, el perfil de reacciones adversas fue generalmente comparable al de los adultos. En niños que usaron o no insulina de base, la sitagliptina se asoció con un mayor riesgo de hipoglucemia.

Estudio de seguridad cardiovascular TECOS

El estudio TECOS sobre la evaluación de la seguridad cardiovascular de la sitagliptina incluyó a 7332 pacientes que recibieron sitagliptina 100 mg al día (o 50 mg al día si la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) basal era ≥ 30 y < 50 ml/min/1,73 m²) y 7339 pacientes que recibieron placebo en el grupo de inicio del tratamiento. Ambos medicamentos se añadieron al tratamiento basal según los estándares regionales y considerando los niveles de HbA1c y los factores de riesgo cardiovascular. La frecuencia total de eventos adversos graves en pacientes que recibieron sitagliptina fue similar a la del grupo que recibió placebo.

En la población total de pacientes aleatorizados para recibir tratamiento, la frecuencia de episodios de hipoglucemia grave fue del 2,7 % en pacientes que recibieron insulina y/o sulfonilureas al momento de la inclusión, y del 2,5 % en el grupo placebo; entre pacientes que no recibieron insulina ni sulfonilureas al momento de la inclusión, la frecuencia de episodios de hipoglucemia grave fue del 1,0 % en los que recibieron sitagliptina y del 0,7 % en el grupo placebo. La frecuencia de casos confirmados de pancreatitis fue del 0,3 % en pacientes que recibieron sitagliptina y del 0,2 % en el grupo placebo.

Experiencia poscomercialización

Durante la experiencia poscomercialización del medicamento JANUMET, sitagliptina o metformina, se han detectado las siguientes reacciones adversas: nefritis tubulointersticial.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios cualificados notificar cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 2 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster; 4 blísteres en caja de cartón junto con el prospecto.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Merck Sharp & Dohme B.V., Países Bajos.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Países Bajos.