Infexon - 1000

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE INFEXZON - 1000 (INFEXZON - 1000)

Composizione:

principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 1000 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina di colore bianco fino a giallo-arancio.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone.

Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare dei batteri legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano) viene interrotta, portando così alla lisi e alla morte della cellula batterica.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

• idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costituzionalmente inibiti in alcuni batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone;
• impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi;
• pompa di efflusso batterica.

Valori di soglia per la determinazione della sensibilità

I valori di soglia per la concentrazione inibitoria minima sono stati definiti dal Comitato europeo per la prova della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST):

Patogeno	Metodo di diluizione (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c.	> 2
Streptococchi gruppo Viridans	≤ 0,5	>0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c.	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c.	> 0,12
Indipendente dalla specie	≤ 1d.	> 2

a. La conclusione sulla sensibilità è stata tratta in base alla sensibilità alla cefossitina.

b. La conclusione sulla sensibilità è stata tratta in base alla sensibilità alla penicillina.

c. Raramente si verificano isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori limite di sensibilità. In caso di osservazione di tale fenomeno, si raccomanda un test di ripetizione e, in caso di conferma, l’invio del campione al laboratorio di riferimento.

d. I valori limite si riferiscono a una dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a una dose elevata di almeno 2 g × 1.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi inizialmente resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza >50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo di ceftriaxone corrisponde approssimativamente alla metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente. La concentrazione massima plasmatica dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2-3 ore dall’iniezione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella osservata dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici massimi medi sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinale, pleurico e sinoviale, e nel secreto prostatico. Un aumento dell’8-15% della concentrazione plasmatica massima media (Cmax) è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella nel plasma, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime nel liquido cerebrospinale vengono raggiunte circa 4-6 ore dopo l’iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare e la sua presenza in basse concentrazioni nel latte materno è attesa (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10-22 ml/min. Il clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% della ceftriaxone viene escreto in forma invariata dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, mentre il 40-50% viene escreto in forma invariata con la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con alterazione della funzione renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di alterazione renale è spiegato dall’aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con alterazione della funzione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio del clearance renale. Ciò si verifica anche in seguito all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce l’aumento paradossale osservato del clearance totale del farmaco, con un aumento parallelo del volume di distribuzione rispetto al clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente 2-3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. Il livello di ceftriaxone libero può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella dei neonati o degli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, lattanti e bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare. Tutti i principali parametri farmacocinetici basati sulla concentrazione totale del farmaco, ad eccezione dell’emivita, sono dipendenti dalla dose, diminuendo meno che proporzionalmente rispetto alla dose. La non linearità è osservata a causa della saturazione del legame proteico plasmatico, e pertanto si verifica per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante la quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè %T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale deve essere utilizzato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Il medicinale può essere utilizzato per:

• il trattamento dell’esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• il trattamento del borrelia disseminata di Lyme [fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)] negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• la profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• il trattamento di pazienti con neutropenia in cui si sia sviluppata febbre di origine sconosciuta con sospetto di infezione batterica;
• il trattamento di pazienti con batteriemia associata a una qualsiasi delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una qualsiasi di queste infezioni.

Il medicinale deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro di batteri patogeni potenzialmente coinvolti non rientri nell’attività del farmaco (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Si devono prendere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftazidima o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactami e carbapenemi).

La ceftazidima è controindicata:

nei neonati prematuri con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;

nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in tali condizioni il legame bilirubina-albumina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o per i quali si prevede la necessità) di somministrazione endovenosa di farmaci contenenti calcio o di infusioni di soluzioni contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico della ceftazidima (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che la ceftazidima può dislocare la bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, il che potrebbe portare allo sviluppo di encefalopatia bilirubinica in tali pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftazidima, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se utilizzata come solvente (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego») e leggere attentamente il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftazidima contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per la ricostituzione del medicinale nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Precipitati di sale calcico della ceftazidima possono formarsi anche quando la ceftazidima viene mescolata con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di infusione. La ceftazidima non deve essere somministrata contemporaneamente, mediante sistema a Y, con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i liquidi contenenti calcio per infusioni prolungate, come le soluzioni per nutrizione parenterale. Tuttavia, in tutti i pazienti tranne i neonati, ceftazidima e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrate in successione, una dopo l’altra, purché la linea venga accuratamente lavata con un liquido compatibile tra le infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che nei neonati esiste un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale calcico della ceftazidima (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni», «Proprietà particolari di impiego», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L’associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo la terapia con ceftazidima (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli sierici degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha mostrato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftazidima. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftazidima e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra ceftazidima per somministrazione intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti che assumono ceftazidima, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

La ceftazidima, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, quando si determina la glucosuria con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftazidima, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato utilizzando metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftazidima e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’escrezione della ceftazidima.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono inoltre progredire verso il sindrome di Koerner, una grave reazione allergica che può portare a infarto miocardico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altri cefalosporini o ad altri agenti beta-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [DRESS]), potenzialmente letali, associate al trattamento con ceftriaxone; tuttavia la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con medicinali contenenti calcio.

In neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diverse linee endovenose. Non sono stati riportati casi confermati di formazione di precipitati intravasali in pazienti diversi dai neonati a cui sono stati somministrati ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri farmaci contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente con qualsiasi soluzione per infusione endovenosa contenente calcio, in pazienti di qualsiasi età, anche se si utilizzano linee di infusione diverse o si somministrano i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in modo sequenziale, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci siano somministrati attraverso linee di infusione diverse in siti corporei diversi o che la linea di infusione sia sostituita o accuratamente lavata con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), gli operatori sanitari possono considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di precipitazione. Se l'uso di ceftriaxone in pazienti che richiedono nutrizione parenterale continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, ma attraverso linee di infusione diverse e in siti corporei diversi. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e le linee di infusione devono essere lavate tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia del medicinale nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità e posologia». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come altri cefalosporini, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati prematuri e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immunomediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immunomediata in pazienti trattati con antibiotici della classe dei cefalosporini, inclusa ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con il medicinale.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporini e si deve interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non ne viene determinata l'eziologia.

Trattamento prolungato.

Durante un trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite / crescita eccessiva di microrganismi resistenti.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, durante il trattamento con quasi tutti gli antibiotici, inclusa ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con l'uso di altri antibiotici, possono verificarsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante l'uso del medicinale, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Il farmaco può inoltre causare falsi positivi nei test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti sottoposti a emodialisi non è necessario modificare la dose del farmaco dopo la procedura, ma è necessario monitorare la concentrazione plasmatica del farmaco, poiché l'eliminazione in questi pazienti può essere accelerata.

Sodio.

Ogni grammo di medicinale contiene 3,6 mmol di sodio. Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto come monoterapia per certi tipi di infezione, salvo nei casi in cui il patogeno è già stato confermato (vedi sezione «Modalità e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospetti sono presenti microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina.

Se come solvente viene usata soluzione di lidocaina, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone. Sono state osservate ombre ecografiche nel colecisto, erroneamente interpretate come calcoli biliari, la cui frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il trattamento, valutando il rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, probabilmente dovuti a ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari dovuta al farmaco possa essere un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del medicinale in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso.

Reazione di Jarisch-Herxheimer.

Dopo l'inizio del trattamento con ceftriaxone, in alcuni pazienti con infezione da spirochete può verificarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer. Questa reazione di solito si risolve spontaneamente o può essere trattata sintomaticamente. In caso di reazione di Jarisch-Herxheimer, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Encefalopatia.

Sono stati segnalati casi di encefalopatia con l'uso di ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità e posologia») o con disturbi del sistema nervoso centrale (SNC). Se si sospetta un'encefalopatia legata a ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazione dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto: l'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato un sistema di raccolta apposito, se disponibile.

Uso durante gravidanza o allattamento.

Gravidanza. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale, peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento. Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni e non si prevede alcun effetto sui neonati allattati al seno con dosi terapeutiche. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dall'uso di ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il neonato e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità. Gli studi sulla funzione riproduttiva non hanno evidenziato segni di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come capogiri, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari complessi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con altri macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate in base alle indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno del range raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg).

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1–2 g	1 volta al giorno	Pneumonia acquisita in comunità Acuta esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite)
2 g	1 volta al giorno	Pneumonia nosocomiale Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari
2–4 g	1 volta al giorno	Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e sospetta infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, può essere opportuno somministrare il medicinale due volte al giorno (a intervalli di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g del medicinale.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente si è rivelata inefficace, il medicinale può risultare efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

La dose raccomandata è di 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. È inoltre necessario considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme [fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III)]

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (< 50 kg)

Ai bambini con un peso corporeo di 50 kg o superiore devono essere somministrate le dosi abituali previste per gli adulti.

Dose di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50–80 mg/kg	Una volta al giorno	infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite) polmonite acquisita in comunità polmonite ospedaliera
50–100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
80–100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, può essere opportuno somministrare il medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino a 12 anni (< 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Come trattamento iniziale dell'otite media acuta, può essere somministrata un'iniezione intramuscolare singola del medicinale alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che nel caso in cui le condizioni del bambino siano gravi o il precedente trattamento si sia rivelato inefficace, il medicinale può risultare efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni. Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

50–80 mg/kg singolarmente prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

Dose raccomandata: 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme [fase precoce (II fase) e fase tardiva (III fase)]

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di età

Il medicinale è controindicato nei neonati prematuri con età inferiore a 41 settimane, calcolata in base all'età gestazionale corretta (età gestazionale + età cronologica).

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20–50 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisita in comunità Polmonite nosocomiale Infezioni ossee e articolari Gestione dei pazienti con neutropenia febbrile in cui si sospetta un'infezione batterica
50 mg/kg	1 volta al giorno	Meningite batterica Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Non si deve superare la dose giornaliera massima di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici specifici

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20–50 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. Considerando le raccomandazioni generali sulla terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve essere proseguito per 48–72 ore dopo la scomparsa dei sintomi della malattia o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di normale funzionalità renale ed epatica, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzionalità renale sia normale. Non sono disponibili dati di studi sui pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone nei pazienti con funzionalità renale compromessa, a condizione che la funzionalità epatica sia normale. Solo nei casi di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi, non è necessario somministrare dosi aggiuntive del medicinale dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato tramite dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione della funzione epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzione renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Il medicinale può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Si raccomanda inoltre di consultare il foglietto illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

Il medicinale può essere somministrato mediante infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta di durata superiore a 5 minuti. La somministrazione intermittente endovenosa deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate in un'ora al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). La somministrazione intramuscolare deve essere considerata quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa. Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone (vedere sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone può verificarsi anche mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all'interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato 30–90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Concentrazioni raccomandate delle soluzioni:

concentrazione per iniezione endovenosa: 100 mg/ml,

concentrazione per infusione endovenosa: 50 mg/ml.

Preparazione delle soluzioni per iniezione e infusione:

si raccomanda l'uso di soluzioni frescamente preparate.

Il medicinale non deve essere mescolato in uno stesso siringa con alcun altro farmaco, eccetto la soluzione allo 1 % di cloridrato di lidocaina (solo per iniezioni intramuscolari).

La linea di infusione deve essere lavata dopo ogni somministrazione.

Preparazione delle soluzioni per somministrazione

Per iniezione endovenosa sciogliere 1 g di farmaco in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione deve essere somministrata in 5 minuti direttamente in vena o attraverso un tubo per infusione endovenosa.

Per somministrazione intramuscolare sciogliere 1 g di farmaco in 3,5 ml di soluzione allo 1 % di cloridrato di lidocaina. La soluzione deve essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. Le dosi superiori a 1 g devono essere suddivise e somministrate in più di un sito. Il volume di spostamento di 1 g di farmaco è di 0,71 ml in acqua per preparazioni iniettabili e in soluzione allo 1 % di cloridrato di lidocaina. Aggiungendo 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, la concentrazione finale della soluzione ricostituita è di 93,37 mg/ml. Aggiungendo 3,5 ml di soluzione allo 1 % di cloridrato di lidocaina, la concentrazione finale della soluzione ricostituita è di 237,53 mg/ml.

Bambini.

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza degli effetti indesiderati da ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Gli eventi sono classificati per frequenza come segue:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100 < 1/10);

non comune (≥ 1/1000 < 1/100);

raro (≥ 1/10000 < 1/1000);

frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune — infezioni fungine degli organi genitali; raro — colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a — superinfezioni^b.

Dal sistema emolinfopoietico: comune — eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune — granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota^a — anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Dal sistema cardiaco: frequenza non nota — sindrome di Kounis.

Dal sistema immunitario: frequenza non nota^a — shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b, reazione di Jarisch-Herxheimer^b.

Dal sistema nervoso: non comune — cefalea, capogiri; raro — encefalopatia; frequenza non nota^a — convulsioni.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: frequenza non nota^a — vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: raro — broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comune — diarrea^b, feci molli; non comune — nausea, vomito; frequenza non nota^a — pancreatite^b, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comune — aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota^a — precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare, epatite^c, epatite colostatica^b,c.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune — eruzioni cutanee; non comune — prurito; raro — orticaria; frequenza non nota^a — sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)^b.

Organi urinari e sistema urinario: raro — ematuria, glucosuria; frequenza non nota^a — oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comune — flebite, dolore nel sito di iniezione, brividi; raro — edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comune — aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota^a — risultati falsamente positivi del test di Coombs^b, risultati falsamente positivi del test per galattosemia^b, risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-marketing. Poiché queste reazioni sono segnalate su base volontaria e la dimensione della popolazione esposta non è nota, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza — pertanto la frequenza è classificata come non nota.

^b Vedere sezione «Precauzioni per l’uso».

^c Di solito di carattere reversibile alla sospensione del ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Precipitati del sale calcico di ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di reazioni avverse gravi, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato per via endovenosa ceftriaxone insieme a farmaci contenenti calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo periodo di emivita del ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore a 3 anni, trattati con alte dosi giornaliere del farmaco (ad esempio ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, e con ulteriori fattori di rischio (ad esempio ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e scompaiono dopo l'interruzione del ceftriaxone (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile — in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati è chiaramente inferiore con una somministrazione lenta del farmaco (in 20-30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi si sono verificati sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l'interruzione del ceftriaxone, i precipitati di solito scompaiono (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale.

La soluzione ricostituita deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura non superiore a 25 °C e per non più di 24 ore in frigorifero (2–8 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Il ceftriaxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, comprese le soluzioni per nutrizione parenterale (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Confezione.

1 flaconcino per confezione in cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sens Laboratories Pvt. Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

VI/51B, Post Box No. 2, Kothuvally, Pala, Kottayam – 686 573, Kerala, India.