Hayrimeo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Hayrimeo (Hyrimoz)

Composizione:

principio attivo: adalimumab;

1 siringa preriempita contiene 20 mg di adalimumab in 0,2 ml di soluzione;

eccipienti: acido adipico; mannitolo (E 421); polisorbato 80; sodio idrossido (per la correzione del pH); acido cloridrico (per la correzone del pH); acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente o leggermente opalescente, incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico.

Immunosoppressori. Inibitori del fattore di necrosi tumorale-alfa. Adalimumab.

Codice ATC L04AB04.

Proprietà farmacologiche

Meccanismo d'azione

Adalimumab si lega in modo specifico al fattore di necrosi tumorale (TNF) e neutralizza gli effetti biologici del TNF, bloccandone l'interazione con i recettori cellulari p55 e p75 del TNF.

Adalimumab modula anche le risposte biologiche indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti nei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con IC50 0,1–0,2 nM).

Farmacodinamica

Nei pazienti con artrite reumatoide (AR), adalimumab ha determinato una rapida riduzione, rispetto ai valori basali, dei parametri infiammatori della fase acuta (proteina C-reattiva (PCR), citochine sieriche (IL-6) e velocità di eritrosedimentazione (VES)) nei pazienti con artrite reumatoide. È stata inoltre osservata una riduzione dei livelli di metalloproteasi della matrice (MMP-1 e MMP-3) nel siero, enzimi coinvolti nel rimodellamento tissutale sottostante la distruzione della cartilagine. Con l'uso di adalimumab si osserva generalmente un miglioramento dei segni ematologici dell'infiammazione cronica.

Dopo il trattamento con adalimumab, una rapida riduzione dei livelli di PCR è stata osservata anche nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIG), malattia di Crohn (MC), colite ulcerosa (CU) e idrosadenite suppurativa (IS). Parallelamente a una significativa riduzione dell'espressione di TNF-α nei pazienti con malattia di Crohn, si è osservata una diminuzione del numero di cellule che esprimono marcatori infiammatori nel colon. Indagini endoscopiche della mucosa intestinale di pazienti in trattamento con adalimumab hanno mostrato segni di guarigione.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione sottocutanea singola di 40 mg di adalimumab, l'assorbimento e la distribuzione di adalimumab sono stati lenti, con una concentrazione media massima nel siero raggiunta circa 5 giorni dopo l'iniezione. La biodisponibilità assoluta media di adalimumab, calcolata in tre studi, dopo una dose singola sottocutanea di 40 mg, è risultata pari al 64%.

Dopo somministrazione endovenosa singola in dosi da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni erano proporzionali alla dose. Dopo una dose di 0,5 mg/kg (circa 40 mg), la clearance era compresa tra 11 e 15 ml/ora, il volume di distribuzione (Vss) era da 5 a 6 l e la semivita terminale media era di circa 2 settimane. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale nei pazienti con AR corrispondevano al 31–96% di quelle nel siero.

Dopo somministrazione sottocutanea di adalimumab alla dose di 40 mg ogni 2 settimane nei pazienti con AR, le concentrazioni di equilibrio erano comprese tra 5 µg/ml (senza metotrexato concomitante) e 8–9 µg/ml (con metotrexato). Le concentrazioni sieriche di adalimumab allo stato stazionario aumentavano quasi proporzionalmente alle dosi sottocutanee di 20, 40 e 80 mg somministrate ogni 2 settimane o settimanalmente.

Dopo somministrazione sottocutanea di adalimumab alla dose di 24 mg/m² (fino a 40 mg) ogni 2 settimane nei pazienti con artrite giovanile idiopatica poliarticolare (AGI) di età compresa tra 4 e 17 anni, le concentrazioni di equilibrio (misurate tra la 20ª e la 48ª settimana) erano pari a 5,6 ± 5,6 µg/ml (CV 102%) senza metotrexato concomitante e a 10,9 ± 5,2 µg/ml (CV 47,7%) con metotrexato.

Nei bambini con AGI di età compresa tra 2 e 4 anni e nei bambini di età ≥ 4 anni con peso corporeo < 15 kg, dopo somministrazione di adalimumab alla dose di 24 mg/m² con metotrexato, la concentrazione media di equilibrio era di 6,0 ± 6,1 µg/ml (CV 101%) senza metotrexato concomitante e di 7,9 ± 5,6 µg/ml (CV 71,2%) con metotrexato.

Dopo somministrazione sottocutanea di adalimumab alla dose di 24 mg/m² (fino a 40 mg) ogni 2 settimane nei pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata ad entesite, le concentrazioni di equilibrio (misurate alla 24ª settimana) erano pari a 8,8 ± 6,6 µg/ml senza metotrexato concomitante e a 11,8 ± 4,3 µg/ml con metotrexato.

Dopo somministrazione sottocutanea di adalimumab alla dose di 40 mg ogni 2 settimane in adulti con spondiloartrite assiale non radiografica, la concentrazione media (± deviazione standard) di equilibrio alla settimana 68 era di 8,0 ± 4,6 µg/ml.

Negli adulti con psoriasi, la concentrazione media di equilibrio era di 5 µg/ml durante la monoterapia con adalimumab alla dose di 40 mg ogni 2 settimane.

Dopo somministrazione sottocutanea di adalimumab alla dose di 0,8 mg/kg (fino a un massimo di 40 mg) ogni 2 settimane in bambini con psoriasi cronica a placche, le concentrazioni di equilibrio erano di circa 7,4 ± 5,8 µg/ml (CV 79%).

Nei pazienti con idrosadenite suppurativa, dopo somministrazione di adalimumab alla dose di 160 mg alla settimana 0 e successivamente 80 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero era di circa 7–8 µg/ml alla settimana 2 e alla settimana 4. La concentrazione media di equilibrio tra la settimana 12 e la settimana 36 era di circa 8–10 µg/ml durante la somministrazione di adalimumab alla dose di 40 mg ogni settimana.

L'effetto di adalimumab nei pazienti adolescenti con idrosadenite è stato determinato mediante modellizzazione e simulazione farmacocinetica basata sulla farmacocinetica di altri indicazioni pediatriche (psoriasi a placche, artrite giovanile idiopatica (AGI), malattia di Crohn (MC) e artrite associata ad entesite). Il regime raccomandato per gli adolescenti con idrosadenite è di 40 mg ogni 2 settimane. Poiché l'effetto di adalimumab può dipendere dal peso corporeo, negli adolescenti con alto peso corporeo e risposta inadeguata al trattamento può essere utilizzata la dose raccomandata per adulti: 40 mg ogni settimana.

Nei pazienti con malattia di Crohn, dopo somministrazione di adalimumab alla dose iniziale di 80 mg alla settimana 0 e successivamente 40 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero era di circa 5,5 µg/ml durante la fase di induzione. Dopo somministrazione di adalimumab alla dose di 160 mg alla settimana 0 e successivamente 80 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero era di circa 12 µg/ml durante la fase di induzione. La concentrazione media di equilibrio era di circa 7 µg/ml durante la somministrazione di mantenimento di 40 mg ogni 2 settimane.

Nei bambini con malattia di Crohn di grado di attività medio o alto, la dose iniziale di adalimumab in uno studio aperto era di 160/80 mg o 80/40 mg alle settimane 0 e 2, in base al peso corporeo. Alla settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 in gruppi che ricevevano, in base al peso corporeo, una dose standard (40/20 mg ogni 2 settimane) o una dose bassa (20/10 mg ogni 2 settimane) per la terapia di mantenimento. La concentrazione media di equilibrio era di circa 15,7 ± 6,6 µg/ml alla settimana 4 nei pazienti con peso corporeo ≥ 40 kg (160/80 mg) e di 10,6 ± 6,1 µg/ml nei pazienti con peso corporeo < 40 kg (80/40 mg).

Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento nel proprio gruppo, le concentrazioni medie (± deviazione standard) di adalimumab alla settimana 52 erano di 9,5 ± 5,6 µg/ml nel gruppo con dose standard e di 3,5 ± 2,2 µg/ml nel gruppo con dose bassa. Le concentrazioni medie si sono mantenute nei pazienti che hanno continuato il trattamento con adalimumab per 52 settimane. Nei pazienti in cui la dose è stata aumentata da una ogni due settimane a una settimanale, le concentrazioni medie (± deviazione standard) di adalimumab nel siero alla settimana 52 erano di 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg settimanali) e 6,7 ± 3,5 µg/ml (20/10 mg settimanali).

Nei pazienti con colite ulcerosa, dopo somministrazione di adalimumab alla dose iniziale di 160 mg alla settimana 0 e successivamente 80 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero era di circa 12 µg/ml durante la fase di induzione. La concentrazione media di equilibrio era di circa 8 µg/ml durante la somministrazione di mantenimento di 40 mg ogni 2 settimane.

Nei bambini con colite ulcerosa, la concentrazione media di equilibrio di adalimumab nel siero alla settimana 52 dopo somministrazione sottocutanea di dosi basate sul peso corporeo di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni due settimane era di 5,01 ± 3,28 µg/ml. Nei pazienti a cui è stata somministrata una dose di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni settimana, la concentrazione media (± deviazione standard) di equilibrio di adalimumab nel siero alla settimana 52 era di 15,7 ± 5,60 µg/ml.

Negli adulti con uveite, dopo somministrazione di adalimumab alla dose iniziale di 80 mg alla settimana 0 e successivamente 40 mg ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1, la concentrazione media di equilibrio era di circa 8–10 µg/ml.

L'effetto di adalimumab nei bambini con uveite è stato determinato mediante modellizzazione e simulazione farmacocinetica basata sulla farmacocinetica di altre indicazioni pediatriche (psoriasi a placche, artrite giovanile idiopatica (AGI), malattia di Crohn (MC) e artrite associata ad entesite). Non sono disponibili dati clinici sull'effetto della dose iniziale di adalimumab nei bambini di età inferiore a 6 anni. In assenza di metotrexato, si prevede che la dose iniziale possa portare a un aumento dell'esposizione sistemica.

La modellizzazione e simulazione farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione hanno previsto un effetto e un'efficacia comparabili di adalimumab nei pazienti che ricevono 80 mg ogni 2 settimane e in quelli che ricevono 40 mg settimanali (inclusi adulti con AR, IS, CU, MC o psoriasi, bambini con IS e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg con MC o CU).

Relazione «esposizione-risposta» nei bambini

Sulla base dei dati degli studi clinici nei pazienti con AIG (artrite giovanile idiopatica poliarticolare e artrite associata ad entesite), è stata stabilita una relazione «esposizione-risposta» tra concentrazione plasmatica e risposta secondo il criterio PedACR 50. La concentrazione apparente di adalimumab nel plasma che garantisce metà della probabilità massima di risposta PedACR 50 (EC50) era di 3 µg/ml (IC 95% 1–6 µg/ml). È stata stabilita una relazione «esposizione-risposta» tra concentrazione di adalimumab ed efficacia nei bambini con psoriasi a placche cronica di gravità elevata, in base alle risposte secondo l'indice PASI 75 e PGA («assente» o «minimo»). I risultati PASI 75 e PGA «assente» o «minimo» aumentavano con l'aumentare della concentrazione di adalimumab, con entrambi gli endpoint che mostravano un'EC50 apparente simile di circa 4,5 µg/ml (IC 95% 0,4–47,6 e 1,9–10,5 rispettivamente).

Eliminazione

L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di oltre 1300 pazienti con AR ha evidenziato una tendenza all'aumento della clearance apparente di adalimumab con l'aumentare del peso corporeo. Correggendo per le differenze di peso corporeo, sesso ed età del paziente hanno un impatto minimo sulla clearance di adalimumab. I livelli di adalimumab libero (non legato ad anticorpi anti-adalimumab) nel siero sono risultati più bassi nei pazienti in cui sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab. L'uso del medicinale Hayrimeo non è stato studiato nei pazienti con compromissione della funzione epatica o renale.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Artrite reumatoide (AR)

Hayrimeo in associazione con metotrexato è indicato per:

• il trattamento dell'artrite reumatoide di grado di attività moderata o elevata negli adulti in cui non è stata ottenuta una risposta adeguata alla terapia con farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia (DMARDs – disease-modifying antirheumatic drugs), inclusi metotrexato;
• il trattamento dell'artrite reumatoide attiva e progressiva di grado di attività elevata negli adulti che non hanno precedentemente ricevuto terapia con metotrexato.

Hayrimeo può essere utilizzato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando la prosecuzione della terapia con metotrexato non è accettabile.

L'adalimumab ha dimostrato di inibire la progressione del danno strutturale articolare, confermata radiograficamente, e di migliorare lo stato funzionale quando somministrato in concomitanza con metotrexato.

Artrite idiopatica giovanile (AIJ)

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Hayrimeo in associazione con metotrexato è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva nei bambini a partire dai 2 anni di età che non hanno risposto adeguatamente a uno o più farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia (DMARDs).

Hayrimeo può essere utilizzato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando la prosecuzione della terapia con metotrexato non è accettabile. Non sono stati condotti studi sull'uso di Hayrimeo in pazienti di età inferiore ai 2 anni.

Artrite associata ad entesite

Hayrimeo è indicato per il trattamento dell'artrite associata ad entesite attiva nei bambini a partire dai 6 anni di età che non hanno risposto alla terapia tradizionale o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche a tali trattamenti.

Spondiloartrite assiale

Spondilite anchilosante (SA)

Hayrimeo è indicato per il trattamento della spondilite anchilosante con grado di attività elevato negli adulti che non hanno risposto alla terapia tradizionale.

Spondiloartrite assiale senza conferma radiografica di SA

Hayrimeo è indicato per il trattamento della spondiloartrite assiale con grado di attività elevato senza conferma radiografica di SA, ma con segni di infiammazione dimostrati da un aumento della PCR e/o dai risultati di risonanza magnetica (RM) negli adulti che non hanno risposto adeguatamente alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o che presentano intolleranza a questi farmaci.

Artrite psoriasica (APs)

Hayrimeo è indicato per il trattamento dell'artrite psoriasica attiva e progressiva negli adulti in cui non è stata ottenuta una risposta adeguata alla terapia precedente con farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia (DMARDs). L'adalimumab ha dimostrato di rallentare il tasso di progressione del danno articolare periferico, valutato mediante radiografia, nei pazienti con forma poliarticolare simmetrica della malattia e di migliorare lo stato funzionale.

Psoariasi a placche (PP)

Hayrimeo è indicato per il trattamento di adulti con psoariasi a placche cronica di grado moderato o grave che richiedono una terapia sistemica.

Psoariasi a placche (PP) nei bambini

Hayrimeo è indicato per il trattamento della psoariasi a placche cronica grave nei bambini a partire dai 4 anni di età in cui non è stata ottenuta risposta clinica o in cui sono presenti controindicazioni/intolleranza alla terapia locale o fototerapia.

Idrosadenite suppurativa (HS)

Hayrimeo è indicato per il trattamento dell'idrosadenite suppurativa (acne inversa) attiva di grado moderato o grave negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età che non hanno risposto a una terapia sistemica tradizionale.

Morbo di Crohn (MC)

Hayrimeo è indicato per il trattamento del morbo di Crohn di grado di attività moderato o elevato negli adulti che non hanno risposto a un trattamento completo con corticosteroidi e/o immunosoppressori o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche a tali trattamenti.

Morbo di Crohn (MC) nei bambini

Hayrimeo è indicato per il trattamento del morbo di Crohn di grado di attività moderato o elevato nei bambini a partire dai 6 anni di età che non hanno risposto alla terapia tradizionale, inclusa la terapia nutrizionale primaria, la terapia con corticosteroidi e/o immunomodulatori, o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche a tali trattamenti.

Colite ulcerosa (CU)

Hayrimeo è indicato per il trattamento della colite ulcerosa di grado di attività moderato o elevato negli adulti che non hanno risposto alla terapia tradizionale, inclusa la terapia con corticosteroidi e/o 6-mercaptopurina o azatioprina, o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche a tali trattamenti.

Colite ulcerosa (CU) nei bambini

Hayrimeo è indicato per il trattamento della colite ulcerosa di grado di attività moderato o elevato nei bambini (a partire dai 6 anni di età) che non hanno risposto alla terapia tradizionale, inclusa la terapia con corticosteroidi e/o 6-mercaptopurina o azatioprina, o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche a tali trattamenti.

Uveite

Hayrimeo è indicato per il trattamento dell'uveite non infettiva intermedia, posteriore e panuveite negli adulti che non hanno risposto alla terapia con corticosteroidi, che necessitano di riduzione del dosaggio di corticosteroidi o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche alla terapia con corticosteroidi.

Uveite nei bambini

Hayrimeo è indicato per il trattamento dell'uveite anteriore cronica non infettiva nei bambini a partire dai 2 anni di età che non hanno risposto alla terapia tradizionale, che presentano intolleranza alla terapia tradizionale o per i quali la terapia tradizionale è controindicata.

Controindicazioni

• Ipersensibilità all'adalimumab o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• Tubercolosi attiva o altre infezioni gravi, come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Insufficienza cardiaca moderata o grave (classe III/IV NYHA) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

L'adalimumab è stato studiato in pazienti con AR, AIJ e APs che assumevano il farmaco come monoterapia o in associazione con metotrexato. Il livello di formazione di anticorpi è risultato inferiore quando l'adalimumab è stato somministrato in associazione con metotrexato rispetto alla monoterapia. La somministrazione di adalimumab senza metotrexato ha portato a un aumento della formazione di anticorpi, un aumento del clearance e una riduzione dell'efficacia dell'adalimumab.

• Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Hayrimeo con anakinra (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Hayrimeo con abatacept (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche di impiego.

Al fine di migliorare il monitoraggio dell’impiego dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato nella documentazione medica del paziente.

Infezioni

I pazienti che assumono inibitori del TNF sono più suscettibili allo sviluppo di infezioni gravi.

Le alterazioni della funzionalità polmonare possono aumentare il rischio di infezioni. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati e controllati per la presenza di infezioni, inclusa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Hayrimeo. Poiché l’eliminazione dell’adalimumab può protrarsi fino a quattro mesi, il monitoraggio deve essere continuato per questo periodo.

L’adalimumab non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive, comprese infezioni croniche o localizzate, finché l’infezione non sia sotto controllo. Nei pazienti esposti a contatti con soggetti affetti da tubercolosi o che provengono da paesi con elevata incidenza di tubercolosi o da aree endemiche per micosi (istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi), deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con Hayrimeo (vedi sotto «Altre infezioni opportuniste»).

È necessario effettuare un’accurata valutazione e monitorare attentamente i pazienti nei quali si sviluppi una nuova infezione durante il trattamento con Hayrimeo. In caso di infezione grave o sepsi, il trattamento deve essere interrotto e devono essere somministrati farmaci antimicrobici o antimicotici appropriati finché l’infezione non sia sotto controllo. Hayrimeo deve essere utilizzato con particolare cautela in pazienti con infezioni ricorrenti o con condizioni premorbide che aumentano la suscettibilità alle infezioni.

Infezioni gravi

Infezioni gravi, come sepsi causata da infezioni batteriche, micobatteriche, fungine invasive, parassitarie, virali o altre infezioni opportuniste (listeriosi, legionellosi e pneumocistosi), sono state osservate in pazienti trattati con adalimumab.

Negli studi clinici sono state osservate anche altre infezioni gravi: polmonite, pielonefrite, artrite settica e setticemia. Sono stati riportati casi di ricovero ospedaliero per infezioni (inclusi casi con esito fatale).

Tubercolosi

Sono stati riportati casi di riattivazione e di nuova infezione da tubercolosi, comprese forme polmonari ed extrapolmonari (ad es. tubercolosi disseminata), in pazienti sottoposti a trattamento con adalimumab. Prima di iniziare la terapia con Hayrimeo, i pazienti devono essere attentamente sottoposti a screening per tubercolosi attiva e latente (inattiva). Lo screening deve includere una valutazione completa dell’anamnesi relativa alla tubercolosi o all’esposizione a contatti con soggetti affetti da tubercolosi attiva e alla terapia immunosoppressiva precedente e/o concomitante. Tutti i pazienti devono sottoporsi prima dell’inizio della terapia a un test cutaneo alla tubercolina (test di Mantoux) e a una radiografia del torace (possono applicarsi raccomandazioni locali). L’esecuzione e i risultati dei test devono essere registrati nella scheda del paziente. I medici devono essere consapevoli del rischio di risultati falsi negativi nei test cutanei alla tubercolina, specialmente nei pazienti gravemente malati o immunocompromessi.

Il trattamento con Hayrimeo non deve essere effettuato se viene diagnosticata tubercolosi attiva (vedi sezione «Controindicazioni»).

In tutte le situazioni descritte di seguito, il rapporto rischio/beneficio della terapia deve essere attentamente valutato.

La decisione di trattare pazienti sospetti di tubercolosi latente deve essere presa dopo consultazione con un medico specialista in malattie infettive.

In caso di tubercolosi latente, prima di iniziare il trattamento con Hayrimeo deve essere effettuata una terapia antitubercolare specifica secondo le raccomandazioni locali.

Deve essere valutata la necessità di terapia antitubercolare prima dell’inizio del trattamento con Hayrimeo in pazienti con fattori di rischio per infezione da tubercolosi ma con test negativo per tubercolosi latente, e in pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva per i quali non è possibile confermare un trattamento adeguato.

Nonostante la terapia antitubercolare profilattica, sono stati riportati casi di riattivazione della tubercolosi in pazienti trattati con adalimumab. In alcuni pazienti precedentemente sottoposti a terapia efficace per tubercolosi attiva si è osservata una recidiva della malattia durante il trattamento con adalimumab.

Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di comparsa di segni che ricordano i sintomi della tubercolosi (ad es. tosse persistente, astenia/perdita di peso, temperatura subfebrile, apatia) durante o dopo il trattamento con Hayrimeo.

Altre infezioni opportuniste

Durante il trattamento con adalimumab sono stati riportati casi di infezioni opportuniste, inclusi infezioni fungine invasive. A volte tali infezioni non sono state diagnosticate tempestivamente in pazienti in trattamento con antagonisti del TNF, portando a un ritardo terapeutico e talvolta a esiti fatali.

In caso di comparsa di febbre, malessere generale, perdita di peso, sudorazione notturna, tosse, dispnea e/o infiltrati polmonari o altri segni di malattia sistemica grave (con o senza shock), i pazienti devono essere immediatamente sottoposti a indagini per escludere un’infezione fungina invasiva e il trattamento con Hayrimeo deve essere immediatamente interrotto. La decisione di iniziare una terapia antimicotica empirica in questi pazienti deve essere presa dopo consultazione con un esperto nella diagnosi e nel trattamento delle infezioni fungine invasive.

Riattivazione dell’epatite B

L’uso di inibitori del TNF, inclusi l’adalimumab, è stato associato alla riattivazione del virus dell’epatite B in portatori cronici (cioè soggetti con antigene di superficie positivo). A volte i casi di riattivazione del virus dell’epatite B sono stati fatali. Prima di iniziare il trattamento con Hayrimeo, i pazienti a rischio devono essere sottoposti a screening per il virus dell’epatite B. In caso di risultato positivo, la decisione terapeutica deve essere presa dopo consultazione con un epatologo.

Hayrimeo deve essere somministrato con cautela ai pazienti portatori del virus dell’epatite B e, se prescritto, tali pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di riattivazione del virus dell’epatite B durante e per alcuni mesi dopo la fine del trattamento. Non sono disponibili dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di farmaci antivirali per prevenire la riattivazione del virus dell’epatite B in portatori in trattamento con antagonisti del TNF. In caso di riattivazione del virus dell’epatite B, il trattamento con Hayrimeo deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia antivirale efficace e un’appropriata terapia di supporto.

Disturbi neurologici

Durante l’uso di inibitori del TNF, inclusi l’adalimumab, sono stati riportati casi isolati di insorgenza o peggioramento di sintomi clinici e/o segni radiografici di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa sclerosi multipla, neurite ottica e malattie demielinizzanti del sistema nervoso periferico, inclusa la sindrome di Guillain-Barré. Si raccomanda una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio nell’uso di adalimumab in pazienti con disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale o periferico. Il trattamento con Hayrimeo deve essere interrotto in caso di comparsa di tali disturbi. È noto che esiste un’associazione tra uveite intermedia non infettiva e disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale. Una valutazione neurologica deve essere effettuata in pazienti con uveite intermedia non infettiva prima di iniziare il trattamento con Hayrimeo e regolarmente durante la terapia per monitorare l’insorgenza di disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale.

Reazioni allergiche

Durante gli studi clinici sono state osservate reazioni allergiche gravi isolate associate all’adalimumab. Sono state riportate reazioni allergiche gravi, inclusa anafilassi, dopo somministrazione di adalimumab. In caso di reazione anafilattica o di altra grave reazione allergica, l’uso di Hayrimeo deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Immunosoppressione

Negli studi clinici con adalimumab in 64 pazienti con artrite reumatoide non sono stati osservati casi di soppressione della risposta di ipersensibilità ritardata, riduzione dei livelli di immunoglobuline o variazioni quantitative delle cellule T edificatrici, delle cellule B, delle cellule NK, dei monociti/macrofagi e dei neutrofili.

Neoplasie maligne

Negli studi clinici controllati con inibitori del TNF sono stati riportati più frequentemente casi di neoplasie maligne in pazienti trattati con inibitori del TNF rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tuttavia, tali casi sono stati isolati. Nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di leucemia associata all’uso di antagonisti del TNF. Inoltre, nei pazienti con artrite reumatoide cronica ad alto grado di attività esiste un rischio di base elevato di linfoma e leucemia, il che complica la valutazione del rischio. Sulla base dei dati disponibili, non può essere escluso il rischio di sviluppo di linfomi, leucemia o altre neoplasie maligne in pazienti trattati con antagonisti del TNF.

Dall’esperienza post-marketing sono noti casi di neoplasie maligne (inclusi casi con esito fatale) in bambini e adulti (fino a 22 anni) trattati con antagonisti del TNF (età di inizio del trattamento ≤ 18 anni), inclusi l’adalimumab. Circa la metà di questi casi riguardava linfomi. Gli altri casi riguardavano varie neoplasie maligne, inclusi tumori rari generalmente associati all’immunosoppressione. Non può essere escluso il rischio di sviluppo di neoplasie maligne in bambini trattati con antagonisti del TNF.

Dall’esperienza post-marketing sono stati riportati rari casi di linfoma epatolienale a cellule T in pazienti trattati con adalimumab. Si tratta di un tipo raro di linfoma caratterizzato da decorso molto aggressivo e generalmente fatale. Alcuni casi di linfoma epatolienale a cellule T durante il trattamento con adalimumab sono stati osservati in giovani adulti precedentemente trattati con infliximab in combinazione con azatioprina o 6-mercaptopurina per malattie infiammatorie intestinali. Il potenziale rischio dell’uso concomitante di azatioprina o 6-mercaptopurina con adalimumab deve essere attentamente valutato. Non può essere escluso il rischio di sviluppo di linfoma epatolienale a cellule T in pazienti in trattamento con Hayrimeo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Non sono stati condotti studi sull’uso di adalimumab in pazienti con anamnesi di neoplasie maligne o sulla prosecuzione del trattamento in pazienti nei quali si sviluppi una neoplasia maligna. Pertanto, ciò deve essere considerato e la decisione di usare adalimumab in tali pazienti deve essere presa con cautela (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In tutti i pazienti, specialmente in quelli con precedente terapia immunosoppressiva intensiva o in pazienti con psoriasi sottoposti a terapia PUVA (psoralene con UVA), deve essere escluso il carcinoma della pelle non melanoma prima e durante il periodo di trattamento con Hayrimeo. Sono stati inoltre riportati melanoma e carcinoma a cellule di Merkel in pazienti trattati con antagonisti del TNF, inclusi l’adalimumab (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In uno studio clinico di ricerca con un altro antagonista del TNF (infliximab) in pazienti con BPCO sono stati riportati più frequentemente casi di neoplasie, soprattutto nei polmoni, nella testa e nel collo, rispetto al gruppo di controllo. Tutti i pazienti erano forti fumatori. Pertanto, gli antagonisti del TNF devono essere usati con cautela in pazienti con BPCO e in pazienti con rischio aumentato di neoplasie legato al fumo.

Attualmente non è noto se l’uso di adalimumab influenzi il rischio di displasia o cancro del colon-retto. Tutti i pazienti con colite ulcerosa appartenenti a gruppi a rischio elevato di sviluppare displasia o cancro del colon-retto (ad es. pazienti con colite ulcerosa cronica o colangite sclerosante primitiva) o con anamnesi di displasia o cancro del colon-retto devono essere sottoposti a controlli regolari per la displasia prima dell’inizio del trattamento e durante l’intero decorso della malattia. Il controllo deve includere colonscopia e biopsia secondo le raccomandazioni locali.

Disturbi ematologici

Durante l’uso di inibitori del TNF sono stati riportati rari casi di pancitopenia e anemia aplastica. Con l’uso di adalimumab (relazione causale non stabilita) sono stati riportati casi di citopenia clinicamente significativa (trombocitopenia, leucopenia). Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi tipici di malattie ematiche (come febbre persistente, ecchimosi, emorragie, pallore della cute e delle mucose) durante il trattamento con adalimumab. Deve essere considerata l’interruzione del trattamento con Hayrimeo in caso di conferma di gravi alterazioni ematiche.

Vaccinazione

Una risposta anticorpale simile al vaccino antipneumococcico standard a 23 valenze e al vaccino trivalente antinfluenzale è stata osservata in uno studio con 226 pazienti adulti con artrite reumatoide trattati con adalimumab o placebo. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezioni con vaccini vivi attenuati in pazienti trattati con adalimumab.

Ai pazienti pediatrici si raccomanda, se possibile, di completare tutte le vaccinazioni necessarie secondo il calendario vaccinale prima dell’inizio del trattamento con Hayrimeo.

Ai pazienti in trattamento con adalimumab può essere somministrata la vaccinazione, eccetto l’uso di vaccini vivi. L’uso di vaccini vivi (ad es. vaccino BCG) nei neonati esposti all’adalimumab in utero non è raccomandato entro 5 mesi dall’ultima iniezione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Insufficienza cardiaca cronica (ICC)

In uno studio clinico con un altro antagonista del TNF è stato osservato un peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia e un aumento della mortalità correlata. Sono stati riportati anche casi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia in pazienti trattati con adalimumab. Hayrimeo deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe I/II secondo la classificazione NYHA). L’uso di Hayrimeo è controindicato nell’insufficienza cardiaca di grado moderato o grave (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di comparsa di nuovi sintomi o peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia, il trattamento con Hayrimeo deve essere interrotto.

Processi autoimmuni

Il trattamento con adalimumab può indurre la comparsa di autoanticorpi. L’impatto a lungo termine dell’uso di Hayrimeo sullo sviluppo di malattie autoimmuni è sconosciuto. In caso di comparsa di sintomi simili al lupus eritematoso sistemico e di rilevamento di anticorpi contro il DNA a doppio filamento, il trattamento con Hayrimeo deve essere interrotto (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso concomitante con DMARD biologici o con altri antagonisti del TNF

Sono state osservate infezioni gravi negli studi clinici con l’uso concomitante di anakinra ed etanercept, senza vantaggi terapeutici rispetto alla monoterapia con etanercept. Considerando il tipo di effetti indesiderati osservati con la combinazione di etanercept e anakinra, una tossicità simile potrebbe svilupparsi con la combinazione di anakinra e di un altro inibitore del TNF. Pertanto, la combinazione di adalimumab e anakinra non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di adalimumab con altri DMARD biologici (ad es. anakinra e abatacept) o con altri antagonisti del TNF non è raccomandato a causa del possibile aumento del rischio di infezioni e di altre potenziali interazioni farmacologiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici

I dati disponibili sulla sicurezza delle procedure chirurgiche in pazienti in trattamento con adalimumab sono limitati. Il lungo emivita dell’adalimumab deve essere considerato in caso di intervento chirurgico programmato. I pazienti che necessitano di intervento chirurgico e sono in trattamento con Hayrimeo devono essere attentamente sottoposti a screening per infezioni. Se necessario, devono essere adottate misure appropriate. I dati disponibili sulla sicurezza dell’uso in pazienti sottoposti ad artroplastica durante il trattamento con adalimumab sono limitati.

Ostruzione intestinale

L’assenza di risposta al trattamento della malattia di Crohn può indicare la presenza di una stenosi fibrotica fissa che richiede trattamento chirurgico. I dati disponibili suggeriscono che il trattamento con adalimumab non induce la comparsa o il peggioramento delle stenosi.

Pazienti anziani

L’incidenza di infezioni gravi nei pazienti di età ≥ 65 anni trattati con adalimumab (3,7%) è più alta rispetto ai pazienti più giovani (1,5%). Alcuni casi sono stati fatali. Poiché l’incidenza di infezioni è più alta nei pazienti anziani, l’adalimumab deve essere usato con cautela in questa fascia di età.

Bambini

Vedi sottosezione «Vaccinazione» sopra.

Sostanze ausiliarie con effetti noti

Il medicinale Hayrimeo contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 0,2 ml, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in età fertile

Per prevenire la gravidanza, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per almeno cinque mesi dopo l’ultima dose di Hayrimeo.

Gravidanza

L’analisi prospettica dei dati sull’uso di adalimumab durante la gravidanza (circa 2100 gravidanze concluse con nati vivi con esiti noti, inclusi oltre 1500 casi di uso nel primo trimestre) non ha evidenziato un aumento dell’incidenza di malformazioni congenite nei neonati.

Nel registro prospettico di coorte sono stati inclusi 257 donne con AR o MC che hanno ricevuto adalimumab almeno durante il primo trimestre e 120 donne con AR o MC che non hanno ricevuto adalimumab. L’endpoint primario era l’incidenza di malformazioni congenite significative nei neonati. L’incidenza di gravidanze concluse con nati vivi con almeno una malformazione congenita significativa è stata di 6 su 69 (8,7%) nel gruppo di donne con AR trattate con adalimumab e di 5 su 74 (6,8%) nel gruppo di donne con AR non trattate (odds ratio non aggiustato [OR] 1,31, intervallo di confidenza [IC] 95% 0,38–4,52). Nel gruppo di donne con MC trattate con adalimumab, l’incidenza è stata di 16 su 152 (10,5%), mentre nel gruppo di donne con MC non trattate è stata di 3 su 32 (9,4%) (OR non aggiustato 1,14, IC 95% 0,31–4,16). Nel gruppo combinato di donne con AR e MC, l’OR aggiustato (corretto per differenze basali) è stato di 1,10 (IC 95% 0,45–2,73). Non sono state osservate differenze chiare tra donne trattate e non trattate con adalimumab per quanto riguarda gli endpoint secondari come aborti spontanei, malformazioni congenite non significative, parto pretermine, peso corporeo e altezza alla nascita e infezioni gravi o opportuniste, né sono stati registrati casi di morte perinatale o sviluppo di tumori maligni. L’interpretazione dei dati potrebbe essere influenzata da limitazioni metodologiche dello studio, inclusi campione ridotto e disegno non randomizzato.

In uno studio sperimentale di tossicità su scimmie non sono state osservate evidenze di tossicità sugli organi materni né di tossicità embriotossica o teratogena. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale dell’adalimumab.

Poiché l’adalimumab inibisce il TNF-α, il suo uso durante la gravidanza potrebbe alterare le normali risposte immunitarie nel neonato. L’adalimumab deve essere usato in donne in gravidanza solo in caso di chiara necessità.

L’adalimumab può attraversare la placenta e raggiungere il siero del neonato di madri trattate durante la gravidanza. Pertanto, tali neonati possono avere un rischio aumentato di infezioni. L’uso di vaccini vivi (ad es. vaccino BCG) nei neonati esposti all’adalimumab in utero non è raccomandato entro 5 mesi dall’ultima iniezione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Allattamento

Dati pubblicati limitati indicano che l’adalimumab è escreto nel latte materno in concentrazioni molto basse (da 0,1% a 1% del livello nel siero materno). Considerando che le proteine IgG subiscono proteolisi intestinale e hanno bassa biodisponibilità sistemica, è improbabile un effetto sistemico dell’adalimumab sui lattanti allattati al seno. Pertanto, Hayrimeo può essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati preclinici sull’effetto dell’adalimumab sulla fertilità.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

Hayrimeo può avere un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. L’uso di Hayrimeo può causare vertigini e disturbi della vista (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio di somministrazione

La terapia con il medicinale Hayrimeo deve essere prescritta da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per le quali Hayrimeo è indicato. Si raccomanda agli oculisti di consultare uno specialista competente prima di prescrivere la terapia con Hayrimeo. I pazienti che assumono il medicinale Hayrimeo devono ricevere un foglietto informativo per il paziente.

Hayrimeo può essere somministrato autonomamente solo se il paziente o i genitori del bambino a cui è stata prescritta la terapia con adalimumab hanno ricevuto un'adeguata formazione dal medico sulla tecnica di iniezione e il medico ha confermato che ciò è possibile. È inoltre necessario prendere visione delle informazioni sulla somministrazione autonoma riportate nel presente foglietto illustrativo. Durante il trattamento con Hayrimeo, è necessario riesaminare eventuali altre terapie concomitanti (ad esempio terapie con corticosteroidi e/o farmaci immunomodulatori).

Artrite reumatoide

La dose raccomandata per adulti è di 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea. Durante la terapia con Hayrimeo, deve essere continuato il trattamento con metotrexato; è inoltre possibile continuare la terapia con glucocorticoidi, salicilati, farmaci antiinfiammatori non steroidei e analgesici. Per quanto riguarda l'uso di altri farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia (DMARD), vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

In alcuni pazienti con AR che non assumono metotrexato, può essere giustificato un aumento della frequenza di somministrazione del farmaco a 40 mg una volta alla settimana per via sottocutanea oppure a 80 mg una volta ogni 2 settimane.

La risposta clinica si verifica generalmente entro 12 settimane di trattamento. È necessario riesaminare la necessità di continuare la terapia nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro tale periodo.

Se necessario, la terapia può essere interrotta (ad esempio prima di un intervento chirurgico o in caso di infezione grave). Esistono dati che indicano che, riprendendo la terapia dopo 70 giorni o più, la risposta clinica e il profilo di sicurezza sono simili a quelli precedenti l’interruzione.

Spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale senza conferma radiologica di SA) e artrite psoriasica

La dose raccomandata per adulti è di 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

La risposta clinica si verifica generalmente entro 12 settimane di trattamento. È necessario riesaminare la necessità di continuare la terapia nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro tale periodo.

Psoriasi a placche

La dose iniziale raccomandata per adulti è di 80 mg, seguiti da 40 mg una settimana dopo per via sottocutanea. La terapia di mantenimento prevede 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

È necessario riesaminare attentamente la necessità di continuare la terapia dopo 16 settimane nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro tale periodo.

Nei pazienti che non mostrano una risposta adeguata ad Hayrimeo alla dose di 40 mg una volta ogni 2 settimane entro 16 settimane di trattamento, può essere efficace un aumento della dose a 40 mg una volta alla settimana oppure a 80 mg una volta ogni 2 settimane. È necessario riesaminare attentamente il rapporto beneficio/rischio di continuare la terapia a 40 mg alla settimana oppure a 80 mg una volta ogni 2 settimane nei pazienti che non hanno mostrato una risposta adeguata al trattamento dopo l’aumento della dose (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Se viene raggiunta una risposta adeguata dopo il passaggio a 40 mg alla settimana oppure a 80 mg una volta ogni 2 settimane, la dose può successivamente essere ridotta a 40 mg una volta ogni 2 settimane.

Idrosadenite suppurativa (HS)

Il regime posologico raccomandato per adulti con idrosadenite suppurativa è di 160 mg inizialmente alla settimana 0 (giorno 1); la dose può essere somministrata come 4 iniezioni in un unico giorno oppure come 2 iniezioni al giorno per due giorni consecutivi, seguiti da 80 mg dopo 2 settimane (giorno 15); la dose deve essere somministrata come 2 iniezioni in un unico giorno. Alla fine delle due settimane (giorno 29), la dose raccomandata è di 40 mg una volta alla settimana. Durante la terapia con Hayrimeo, è possibile continuare l’assunzione di antibiotici se necessario. Si raccomanda inoltre di continuare il lavaggio quotidiano locale delle aree interessate con antisettici.

È necessario riesaminare attentamente la necessità di continuare la terapia oltre le 12 settimane nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro tale periodo.

In caso di interruzione della terapia, è possibile riprendere l’uso di adalimumab a 40 mg una volta alla settimana oppure a 80 mg una volta ogni 2 settimane (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Durante un trattamento prolungato, è necessario valutare periodicamente il rapporto beneficio/rischio (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Morbo di Crohn

Per l’induzione della remissione, la dose iniziale raccomandata per adulti è di 80 mg alla settimana 0 (giorno 1), seguita da una riduzione della dose a 40 mg alla settimana 2 (giorno 15) per via sottocutanea. Se si desidera una risposta clinica più rapida, è possibile iniziare con 160 mg alla settimana 0 (giorno 1); la dose può essere somministrata come 4 iniezioni in un unico giorno oppure come due iniezioni da 40 mg per due giorni consecutivi, seguite da 80 mg alla settimana 2 (giorno 15) per via sottocutanea. Si deve tener presente che in questo caso il rischio di reazioni avverse aumenta.

Dopo la terapia di induzione, si deve iniziare il trattamento di mantenimento con 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea. In alternativa, se il paziente ha interrotto la terapia e i sintomi della malattia ricompaiono, la terapia con Hayrimeo può essere ripresa. Esistono dati limitati riguardo al ripristino della terapia con Hayrimeo dopo un’interruzione superiore a 8 settimane dall’ultima dose somministrata. Durante la terapia di mantenimento, la dose di corticosteroidi può essere ridotta in base alla pratica clinica.

In caso di riduzione della risposta clinica, alcuni pazienti possono necessitare di un aumento della frequenza di somministrazione del farmaco a 40 mg una volta alla settimana per via sottocutanea oppure a 80 mg una volta ogni 2 settimane.

Ad alcuni pazienti che non hanno raggiunto una risposta clinica alla quarta settimana di trattamento, si deve continuare la terapia di mantenimento fino alla dodicesima settimana. È necessario riesaminare attentamente la necessità di continuare la terapia nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro tale periodo.

Colite ulcerosa

La dose iniziale raccomandata per l’induzione della remissione in adulti con colite ulcerosa di grado moderato o grave è di 160 mg alla settimana 0 (giorno 1); la dose può essere somministrata come 4 iniezioni in un unico giorno oppure come 2 iniezioni al giorno per due giorni consecutivi, seguita da 80 mg dopo 2 settimane (giorno 15). Dopo la terapia di induzione, la dose raccomandata è di 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

Durante la terapia di mantenimento, la dose di corticosteroidi può essere ridotta in base alla pratica clinica.

In caso di riduzione della risposta clinica, alcuni pazienti possono necessitare di un aumento della frequenza di somministrazione del farmaco a 40 mg una volta alla settimana oppure a 80 mg una volta ogni 2 settimane.

La risposta clinica deve essere raggiunta entro 2-8 settimane di trattamento. La terapia con Hayrimeo può essere continuata solo nei pazienti che raggiungono una risposta clinica entro le prime 8 settimane di trattamento.

Uveite

La dose iniziale raccomandata di Hayrimeo per adulti con uveite è di 80 mg; a partire dalla prima settimana dopo la dose iniziale, si deve passare alla terapia di mantenimento con 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

Esistono dati limitati riguardo alla somministrazione di solo adalimumab come terapia iniziale. La terapia con Hayrimeo può essere iniziata in combinazione con corticosteroidi e/o con altri farmaci immunomodulatori non biologici. Due settimane dopo l’inizio della terapia combinata, è possibile passare gradualmente alla monoterapia con Hayrimeo in base all’esperienza clinica.

Si raccomanda di valutare annualmente il rapporto beneficio/rischio di un trattamento prolungato.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non è necessario modificare la dose del medicinale.

Pazienti con compromissione della funzione epatica e/o renale

L’uso di adalimumab in questi pazienti non è stato studiato; pertanto non sono disponibili raccomandazioni posologiche.

Pediatria

Artrite giovanile (idiopatica) (AGI)

Artrite giovanile (idiopatica) poliarticolare

La dose raccomandata del medicinale Hayrimeo nei bambini di età pari o superiore a 2 anni con forma poliarticolare di AGI dipende dal peso corporeo (tabella 1). Hayrimeo viene somministrato una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

Tabella 1. Dosaggio di Hayrimeo nei pazienti con forma poliarticolare di AGI

Masse corporea	Dosaggio
Da 10 kg a 30 kg	20 mg 1 volta ogni 2 settimane
30 kg e oltre	40 mg 1 volta ogni 2 settimane

La risposta clinica, secondo i dati disponibili, si ottiene generalmente entro 12 settimane di trattamento. È necessario rivedere la necessità di continuare la terapia nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro questo periodo.

Hayrimeo non deve essere utilizzato per questa indicazione nei bambini di età inferiore ai 2 anni.

Artrite associata ad entesite

La dose raccomandata del medicinale Hayrimeo per bambini di età pari o superiore a 6 anni dipende dal peso corporeo (tabella 2). Hayrimeo deve essere somministrato una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

Tabella 2. Dosaggio di Hayrimeo per i pazienti con artrite associata ad entesite

Masse corporea	Dose
Da 15 kg a 30 kg	20 mg 1 volta ogni 2 settimane
30 kg e oltre	40 mg 1 volta ogni 2 settimane

L'uso del medicinale Hayrimeo nei bambini di età inferiore a 6 anni con artrite associata ad entesite non è stato studiato.

Psoriasi a placche nei bambini

La dose raccomandata di Hayrimeo per i pazienti di età compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche dipende dal peso corporeo (tabella 3). Hayrimeo viene somministrato per via sottocutanea.

Tabella 3. Dosaggio di Hayrimeo per i bambini con psoriasi a placche

Masse corporea	Dosaggio
Da 15 kg a 30 kg	Dosaggio iniziale di 20 mg alla settimana 0, poi 20 mg una volta ogni 2 settimane, a partire dalla settimana 1
30 kg e oltre	Dosaggio iniziale di 40 mg alla settimana 0, poi 40 mg una volta ogni 2 settimane, a partire dalla settimana 1

Si deve attentamente riesaminare la necessità di continuare la terapia nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro 16 settimane.

Se si prevede un trattamento ripetuto con Hayrimeo, si deve seguire lo schema terapeutico indicato in precedenza.

La sicurezza dell'uso di adalimumab nei bambini con psoriasi a placche è stata studiata per un periodo medio di 13 mesi.

L'uso di adalimumab nei bambini di età inferiore a 4 anni con psoriasi a placche non è stato studiato.

Idrosadenite nei bambini di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 30 kg
Non sono stati condotti studi clinici sull'uso di adalimumab nei bambini di età pari o superiore a 12 anni con idrosadenite. La dose di adalimumab per questi pazienti è stata determinata mediante modellizzazione farmacocinetica e simulazione (vedere sezione «Farmacocinetica»).

La dose raccomandata di adalimumab è di 80 mg in dose iniziale alla settimana 0, seguita da 40 mg una volta ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1, per via sottocutanea.

Nei pazienti che mostrano una risposta inadeguata al trattamento con adalimumab 40 mg una volta ogni 2 settimane, può essere opportuno aumentare la frequenza della dose di 40 mg a una volta alla settimana. Durante il trattamento con Hayrimeo, è possibile continuare l'assunzione di antibiotici se necessario. Si raccomanda inoltre di continuare il lavaggio quotidiano con antisettici delle aree interessate.

Si deve attentamente riesaminare la necessità di continuare la terapia oltre le 12 settimane nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro questo periodo.

In caso di interruzione della terapia, può essere ripresa l'assunzione di Hayrimeo se necessario.

Nel caso di terapie prolungate, è necessario valutare periodicamente il rapporto beneficio/rischio (vedere dati negli adulti nella sezione «Farmacodinamica»).

Adalimumab non deve essere utilizzato per questa indicazione nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Morbo di Crohn nei bambini

La dose raccomandata di Hayrimeo per pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con morbo di Crohn dipende dal peso corporeo (tabella 4).

Hayrimeo deve essere somministrato per via sottocutanea.

Tabella 4. Dosaggio di Hayrimeo per bambini con morbo di Crohn

Massa corporea	Dose di induzione	Terapia di mantenimento, a partire dalla settimana 4
< 40 kg	40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2 Se è necessaria una risposta più rapida alla terapia, può essere utilizzato il seguente schema: 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2. Tuttavia, si deve considerare che il rischio di effetti indesiderati aumenta con l'uso di una dose di induzione più elevata.	20 mg 1 volta ogni 2 settimane
≥ 40 kg	80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2 Se è necessaria una risposta più rapida alla terapia, può essere utilizzato il seguente schema: 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2. Tuttavia, si deve considerare che il rischio di effetti indesiderati aumenta con l'uso di una dose di induzione più elevata.	40 mg 1 volta ogni 2 settimane

Per i pazienti con risposta inadeguata, può essere opportuno aumentare la frequenza di somministrazione del medicinale Hayrimeo:

• pazienti con peso corporeo < 40 kg: 20 mg una volta alla settimana;
• pazienti con peso corporeo ≥ 40 kg: 40 mg una volta alla settimana oppure 80 mg una volta ogni 2 settimane.

È necessario riesaminare attentamente la necessità di proseguire il trattamento nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro 12 settimane.

Hayrimeo non deve essere utilizzato per questa indicazione nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Colite ulcerosa (CU) nei bambini

La dose raccomandata di Hayrimeo per i pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con colite ulcerosa si basa sul peso corporeo (tabella 5). Hayrimeo viene somministrato per iniezione sottocutanea.

Tabella 5. Dosaggio di Hayrimeo nei bambini con colite ulcerosa (CU)

Peso corporeo	Dosaggio	Terapia di mantenimento, a partire dalla settimana 4*
< 40 kg	80 mg alla settimana 0 (come due iniezioni da 40 mg nello stesso giorno) 40 mg alla settimana 2 (una singola iniezione da 40 mg)	40 mg settimanalmente
≥ 40 kg	160 mg alla settimana 0 (come quattro iniezioni da 40 mg nello stesso giorno oppure due iniezioni da 40 mg al giorno per due giorni consecutivi) 80 mg alla settimana 2 (come due iniezioni da 40 mg nello stesso giorno)	80 mg ogni due settimane (come due iniezioni da 40 mg nello stesso giorno)

* I pazienti che compiono 18 anni durante il trattamento con il medicinale Hayrimeo devono continuare la terapia con trattamento di mantenimento.

È necessario riesaminare attentamente la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro 8 settimane.

L'uso del medicinale Hayrimeo nei bambini di età inferiore a 6 anni con colite ulcerosa non è stato studiato.

Il medicinale Hayrimeo è disponibile in altre dosi in base alle esigenze individuali del trattamento.

Uveite nei bambini

La dose raccomandata del medicinale Hayrimeo per i bambini di età pari o superiore a 2 anni con uveite cronica non infettiva dipende dal peso corporeo (tabella 6). Hayrimeo viene somministrato per via sottocutanea.

Non sono disponibili dati sull'uso di adalimumab senza terapia concomitante con metotrexato nei bambini con uveite.

Tabella 6. Dosaggio del medicinale Hayrimeo nei bambini con uveite

Peso corporeo	Dose
fino a 30 kg	20 mg una volta ogni 2 settimane in combinazione con metotressato
30 kg e oltre	40 mg una volta ogni 2 settimane in combinazione con metotressato

La dose iniziale di adalimumab è di 40 mg per i pazienti con un peso corporeo inferiore a 30 kg e di 80 mg per i pazienti con un peso corporeo pari o superiore a 30 kg; questa dose può essere somministrata una settimana prima dell’inizio della terapia di mantenimento. Non sono disponibili dati clinici riguardo alla somministrazione della dose iniziale di adalimumab ai bambini di età inferiore a 6 anni (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

L’uso di Hayrimeo nei bambini di età inferiore a 2 anni per questa indicazione non è giustificato. Si raccomanda di valutare annualmente il beneficio e il rischio di un trattamento prolungato (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Artrite psoriasica e spondiloartrite assiale, inclusa la spondilite anchilosante

L’uso di adalimumab nei bambini per le indicazioni spondilite anchilosante e artrite psoriasica non è pertinente.

Modalità di somministrazione

Hayrimeo viene somministrato per via sottocutanea.

Somministrazione

Per evitare possibili infezioni e garantire un uso corretto del medicinale, seguire attentamente queste istruzioni.

Prima di somministrare Hayrimeo, leggere attentamente queste istruzioni per l’uso del medicinale, assicurarsi di averle comprese pienamente e seguirle scrupolosamente. Prima di iniziare a utilizzare Hayrimeo, il medico mostrerà come preparare e somministrare un’iniezione con la siringa preriempita monodose. Rivolgersi al medico per qualsiasi domanda.

Siringa preriempita monodose di Hayrimeo

Fig. A. Siringa preriempita con il medicinale Hayrimeo

Seguire attentamente queste istruzioni:

• Non utilizzare la siringa preriempita se i sigilli della confezione sono danneggiati, poiché ciò potrebbe essere pericoloso.
• Non aprire la confezione esterna finché non si è pronti a utilizzare la siringa preriempita con il medicinale Hayrimeo.
• Non lasciare mai la siringa preriempita incustodita in un luogo accessibile ad altre persone.
• Se si lascia cadere la siringa, non utilizzarla se è danneggiata o se il tappo si è staccato.
• Non rimuovere il tappo finché non si è pronti per l’iniezione.
• Iniettare Hayrimeo dopo 15-30 minuti dal prelievo dal frigorifero, per un’iniezione più confortevole.
• Smaltire immediatamente la siringa dopo l’uso. Non riutilizzare la siringa. Vedere punto 4. «Smaltimento delle siringhe usate».
• Chiedere al medico o all’infermiere in quale zona e come effettuare l’iniezione, se si ha un peso corporeo ridotto o se si sta somministrando l’iniezione a un bambino.
• Conservare la siringa preriempita con il medicinale Hayrimeo nella confezione originale per proteggerla dalla luce.
• Conservare la confezione esterna contenente le siringhe preriempite in frigorifero a una temperatura compresa tra 2-8 °C.
• Se necessario (ad esempio durante i viaggi), la siringa preriempita può essere conservata a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un massimo di 42 giorni.
• Smaltire la siringa preriempita se è stata conservata a temperatura ambiente per più di 42 giorni.
• Registrare la data in cui la siringa è stata rimossa per la prima volta dal frigorifero e la data dopo la quale deve essere smaltita.
• Non conservare la siringa preriempita a temperature estremamente elevate o basse.
• Non congelare la siringa preriempita.
• Non utilizzare la siringa preriempita dopo la data di scadenza indicata sulla confezione esterna o sull’etichetta della siringa. Se la data di scadenza è trascorsa, restituire l’intera confezione al farmacista.

Conservare il medicinale Hayrimeo e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Cosa serve per l’iniezione?

Disporre gli oggetti elencati di seguito su una superficie pulita e piana.

Contenuto della confezione della siringa preriempita:

• Siringa preriempita con il medicinale Hayrimeo (vedi Fig. A). Ogni siringa preriempita contiene 20 mg / 0,2 ml di adalimumab.

Non incluso nella confezione della siringa preriempita con il medicinale Hayrimeo (vedi Fig. B):

• Salvietta alcolica
• Batuffolo di cotone o garza
• Contenitore per oggetti taglienti; vedere punto 4 «Smaltimento delle siringhe usate»
• Cerotto

Fig. B. Oggetti non inclusi nella confezione

Preparazione della siringa preriempita

• Per un’iniezione più confortevole, estrarre dal frigorifero la confezione della siringa preriempita e lasciarla chiusa a temperatura ambiente su una superficie di lavoro per circa 15-30 minuti, fino al raggiungimento della temperatura ambiente.
• Estrarre la siringa preriempita dalla scatola ed esaminarla. La soluzione deve essere incolore o leggermente giallastra, trasparente o leggermente opalescente. Non utilizzare il medicinale se sono visibili particelle e/o se si osserva un cambiamento di colore. Se si ha dubbi sull’aspetto della soluzione, rivolgersi al farmacista.
• Non utilizzare la siringa preriempita se è danneggiata. Restituire la siringa con la confezione alla farmacia.
• Verificare la data di scadenza (Scad.) sulla siringa preriempita. Non utilizzare la siringa preriempita se la data di scadenza è trascorsa.

Scelta del sito di iniezione

Il sito di iniezione è l'area del corpo in cui si inietterà il medicinale Hayrimeo con una siringa preriempita. Il sito raccomandato per l'iniezione è la parte anteriore delle cosce. Il medicinale può essere iniettato anche nella parte inferiore dell'addome, ma a una distanza di almeno 5 cm dal cordone ombelicale (vedi Fig. C). Selezionare ogni volta un sito di iniezione diverso. Non iniettare il medicinale in aree in cui la pelle è sensibile, presenta lividi, arrossamenti, desquamazione o indurimenti. Evitare aree con cicatrici o smagliature. Se si ha psoriasi, non iniettare il medicinale direttamente nelle zone con placche.

Fig. C. Scelta del sito di iniezione

Pulizia del sito di iniezione
Lavarsi accuratamente le mani con acqua e sapone quando si è pronti a utilizzare la siringa preriempita. Pulire il sito di iniezione con una salvietta imbevuta di alcol mediante movimenti circolari. Lasciar asciugare (vedi Fig. D). Non toccare l'area pulita prima dell'iniezione. Attendere che la pelle si asciughi completamente. Non asciugare l'area con un asciugacapelli né soffiandovi sopra.	Fig. D. Pulizia del sito di iniezione
Procedura di iniezione
Rimuovere con attenzione il tappo dalla siringa senza inclinarla in alcuna direzione (vedi Fig. E). Gettare via il tappo. È normale vedere una goccia di liquido all'estremità dell'ago.	Fig. E. Rimozione del tappo
Pizzicare delicatamente la pelle nel sito di iniezione (vedi Fig. F). Inserire l'ago nella pelle con un angolo di 45 gradi, come mostrato nell'immagine (vedi Fig. F).	Fig. F. Inserimento dell'ago
Tenere la siringa preriempita come mostrato nell'immagine (vedi Fig. G). Spingere lentamente lo stantuffo fino in fondo. Mantenere premuto lo stantuffo, tenendo la siringa ferma per 5 secondi. Estrarre delicatamente l'ago dalla pelle mantenendo la siringa in posizione verticale. Potrebbe apparire una goccia di sangue nel sito di iniezione. Applicare una garza o un batuffolo di cotone sul sito e premere per 10 minuti. Non strofinare il sito di iniezione. Se necessario, applicare un cerotto.	Fig. G. Mantenimento dello stantuffo premuto
Smaltimento delle siringhe usate
Gettare la siringa usata in un contenitore per oggetti taglienti (un contenitore resistente alle punture con coperchio). Per la propria sicurezza e per proteggere gli altri, non riutilizzare mai siringhe o aghi. Non gettare mai medicinali nelle fognature o insieme ai rifiuti domestici. Chiedere al medico o al farmacista come smaltire correttamente i farmaci che non sono più necessari. Queste precauzioni aiutano a proteggere l'ambiente. Tutti i medicinali non utilizzati o i rifiuti devono essere smaltiti seguendo i requisiti della normativa locale.	Fig. H. Smaltimento della siringa preriempita usata

Se ha domande, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere che conoscono le caratteristiche dell'uso del medicinale Hayrimeo.

La siringa preriempita può essere conservata a una temperatura non superiore a 25 °C per un periodo fino a 42 giorni. La siringa preriempita deve essere conservata al riparo dalla luce e smaltita se non utilizzata entro il periodo di 42 giorni.

Bambini

Indicato per l'uso nei bambini come indicato nella sezione «Indicazioni terapeutiche».

Sovradosaggio

Negli studi clinici con adalimumab non sono stati osservati casi di tossicità dose-limitante. Ai pazienti sono state somministrate dosi multiple fino a 10 mg/kg, circa 15 volte superiori alla dose raccomandata. Tale somministrazione non è stata associata a segni di tossicità legati a un sovradosaggio.

Effetti indesiderati

Informazioni generali sul profilo di sicurezza

L'adalimumab è stato studiato in studi clinici controllati e studi in aperto della durata di circa 60 mesi o più, con la partecipazione di 9506 pazienti. Questi studi hanno incluso pazienti con artrite reumatoide precoce e cronica, AIG (artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata all'entesite), spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica), artrite psoriasica, morbo di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi, idrosadenite suppurativa e uveite. Di seguito sono riportati i dati ottenuti durante gli studi principali controllati, nei quali 6089 pazienti hanno ricevuto adalimumab e 3801 pazienti hanno ricevuto placebo o un farmaco di confronto durante il periodo controllato.

Negli studi clinici principali, il 5,9% dei pazienti trattati con adalimumab e il 5,4% dei pazienti del gruppo di controllo hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati infezioni (come nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite), reazioni nel sito di iniezione (arrossamento, prurito, emorragia, dolore o gonfiore), cefalea e dolore muscoloscheletrico.

Sono stati riportati effetti indesiderati gravi con l'uso di adalimumab. Gli antagonisti del TNF, come Hayrimeo, agiscono sul sistema immunitario e il loro utilizzo può causare una riduzione della resistenza dell'organismo alle infezioni e ai tumori maligni.

Durante l'uso di adalimumab sono state riportate infezioni potenzialmente letali e che possono portare alla morte (inclusi sepsi, infezioni opportunistiche e tubercolosi), reattivazione dell'epatite B e insorgenza di diverse neoplasie (inclusi leucemia, linfoma e linfoma T epatolienale).

Sono stati inoltre riportati gravi effetti ematologici, neurologici e autoimmuni. Tali reazioni hanno incluso singoli casi di pancitopenia, anemia aplastica, disturbi demielinizzanti centrali e periferici, insorgenza di lupus eritematoso, sindromi tipo lupus e sindrome di Stevens-Johnson.

Pediatria

In generale, gli effetti indesiderati osservati nei bambini erano simili per frequenza e natura a quelli osservati negli adulti.

Nella Tabella 7 sono riportati gli effetti indesiderati con possibile relazione causale osservati durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing. Gli effetti indesiderati sono elencati per apparato e sistema organico e per frequenza di comparsa (≥ 1/10 – molto comune; da ≥1/100 a <1/10 – comune; da ≥1/1000 a <1/100 – non comune; da ≥1/10000 a <1/1000 – raro; frequenza sconosciuta (non può essere stimata dai dati disponibili)). All'interno di ciascuna categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

La frequenza più elevata di effetti indesiderati osservata tra le diverse indicazioni è riportata nella tabella seguente. L'asterisco (*) nella colonna «Apparati e sistemi organici» indica la presenza di ulteriori informazioni nelle sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati».

Tabella 7

Organi e sistemi corporei	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni*	molto frequenti	infezioni delle vie respiratorie (inclusi infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori, polmonite, sinusite, faringite, rino-faringite, polmonite causata da virus dell'herpes);
	frequenti	infezioni sistemiche (inclusi sepsi, candidosi e influenza), infezioni intestinali (inclusa gastroenterite virale), infezioni della pelle e dei tessuti molli (paronichia, cellulite, impetigine, fascite necrotizzante, herpes zoster), infezioni dell'orecchio, infezioni della bocca (inclusi herpes simplex, herpes orale e infezioni dentali), infezioni genitali (inclusa vaginite micotica), infezioni delle vie urinarie (inclusa pielonefrite), infezioni micotiche, infezioni articolari;
	non comuni	infezioni neurologiche (inclusa meningite virale), infezioni opportuniste e tubercolosi (inclusi coccidioidomicosi, istoplasmosi e infezioni del complesso mycobacterium avium), infezioni batteriche, infezioni oculari, diverticolite1
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)*	frequenti	tumore della pelle, escluso il melanoma (inclusi carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose); neoplasie benigne;
	non comuni	linfoma**, neoplasie di organi parenchimali (inclusi tumore della mammella, tumore del polmone e tumore della tiroide), melanoma**;
	isolati	leucemia1;
	frequenza sconosciuta	linfoma T epatolienale1, carcinoma di Merkel (carcinoma neuroendocrino della pelle)1, sarcoma di Kaposi
Disturbi del sistema emolinfatico*	molto frequenti	leucopenia (inclusi neutropenia e agranulocitosi), anemia;
	frequenti	leucocitosi, trombocitopenia;
	non comuni	purpura trombocitopenica idiopatica;
	isolati	pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario*	frequenti	ipersensibilità, allergia (inclusa allergia stagionale);
	non comuni	sarcoidosi1, vasculite;
	isolati	anafilassi1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	molto frequenti	aumento dei livelli lipidici nel sangue;
	frequenti	ipokaliemia, iperuricemia, alterazione della concentrazione plasmatica di sodio, ipocalcemia, iperglicemia, ipofosfatemia, disidratazione
Disturbi psichici	frequenti	alterazioni dell'umore (inclusa depressione), ansia, insonnia
Disturbi neurologici*	molto frequenti	cefalea;
	frequenti	parestesia (inclusa ipoestesia), emicrania, compressione delle radici nervose;
	non comuni	ictus1, tremore, neuropatia;
	isolati	sclerosi multipla, disturbi demielinizzanti (ad esempio, neurite ottica, sindrome di Guillain-Barré)1
Disturbi dell'organo visivo	frequenti	alterazioni dell'acutezza visiva, congiuntivite, blefarite, edema oculare;
	non comuni	diplopia
Disturbi dell'orecchio e del labirinto	frequenti non comuni	vertigini; sordità, acufeni
Disturbi cardiaci*	frequenti	tachicardia;
	non comuni	infarto del miocardio1, aritmia, insufficienza cardiaca cronica;
	isolati	arresto cardiaco
Disturbi vascolari	frequenti	ipertensione arteriosa, vampate, ematoma;
	non comuni	aneurisma dell'aorta, occlusione arteriosa, tromboflebite
Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino*	frequenti	asma, dispnea, tosse;
	non comuni	embolia polmonare1, malattia polmonare ostruttiva cronica, malattia polmonare interstiziale, pneumonite, versamento pleurico1;
	isolati	fibrosi polmonare1
Disturbi gastrointestinali	molto frequenti	dolore addominale, nausea e vomito;
	frequenti	sanguinamento gastrointestinale, dispepsia, reflusso gastroesofageo, sindrome secca (sindrome di Sjögren);
	non comuni	pancreatite, disfagia, edema facciale;
	isolati	perforazione intestinale1
Disturbi del sistema epatobiliare*	molto frequenti	aumento degli enzimi epatici;
	non comuni	colecistite e calcolosi biliare, aumento della bilirubina, steatosi epatica;
	isolati	epatite, riattivazione dell'epatite B1, epatite autoimmune1;
	frequenza sconosciuta	insufficienza epatica1
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	molto frequenti	eruzione cutanea (inclusa eruzione esfoliativa);
	frequenti	nuovi casi o peggioramento del decorso della psoriasi (inclusa psoriasi pustolosa palmare e plantare)1, prurito, orticaria, ecchimosi (inclusa porpora), dermatite (inclusa eczema), onicoclasia, sudorazione eccessiva, alopecia1;
	non comuni	sudorazione notturna, cicatrici;
	isolati	eritema multiforme1, sindrome di Stevens-Johnson1, angioedema1, vasculite cutanea1, reazione cutanea lichenoide1;
	frequenza sconosciuta	peggioramento dei sintomi della dermatomiosite1
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	molto frequenti	dolore muscoloscheletrico;
	frequenti	crampi muscolari (incluso aumento della creatinfosfocinasi nel plasma);
	non comuni	rabdomiolisi, lupus eritematoso sistemico;
	isolati	sindrome lupus-simile1
Disturbi del sistema urinario	frequenti	ematuria, insufficienza renale;
	non comuni	nycturia
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	non comuni	disfunzione erettile
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione*	molto frequenti	reazioni nel sito di somministrazione (incluso arrossamento nel sito di somministrazione);
	frequenti	dolore al torace, edema, pirexia1;
	non comuni	infiammazione
Esami di laboratorio*	frequenti frequenza sconosciuta	coagulazione e alterazioni del sistema di coagulazione (incluso allungamento del tempo parziale di tromboplastina attivata (PTT)), test positivi per autoanticorpi (inclusi anticorpi contro il DNA a doppio filamento), aumento della lattato deidrogenasi nel plasma; aumento di peso corporeo2
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure*	frequenti	guarigione lenta

* Vedi anche le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego», «Effetti indesiderati».

** Inclusi i dati del periodo in aperto degli studi.

1 Inclusi dati da segnalazioni spontanee.

2 La variazione media di peso corporeo rispetto al basale è variata da 0,3 kg a 1,0 kg con l'uso di adalimumab per le indicazioni negli adulti rispetto a (meno) -0,4 kg a 0,4 kg con placebo durante un periodo di trattamento di 4–6 mesi. Un aumento di peso corporeo di 5–6 kg è stato osservato anche in uno studio esteso a lungo termine con un'esposizione media di circa 1–2 anni senza gruppo di controllo, specialmente nei pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa. Il meccanismo di questo effetto non è chiaro, ma potrebbe essere correlato all'azione antinfiammatoria di adalimumab.

Idrosadenite suppurativa

Il profilo di sicurezza nei pazienti con idrosadenite suppurativa trattati con adalimumab settimanale è coerente con il noto profilo di sicurezza di adalimumab.

Uveite

Il profilo di sicurezza nei pazienti con uveite trattati con adalimumab ogni 2 settimane è coerente con il noto profilo di sicurezza di adalimumab.

Descrizione di effetti indesiderati singoli

Reazioni nel sito di iniezione

Negli studi clinici controllati in adulti e bambini che ricevevano adalimumab, si sono verificate reazioni nel sito di iniezione (eritema e/o prurito, ematoma, dolore o gonfiore) nel 12,9% dei casi rispetto al 7,2% dei pazienti nel gruppo di controllo. La maggior parte delle reazioni era di lieve entità e in genere non richiedeva l'interruzione del trattamento.

Infezioni

Negli studi clinici controllati in adulti e bambini, il tasso di infezioni era di 1,51/paziente-anno nel gruppo trattato con adalimumab e di 1,46/paziente-anno nel gruppo di controllo. Il tasso di infezioni gravi era di 0,04/paziente-anno nel gruppo trattato con adalimumab e di 0,03/paziente-anno nel gruppo di controllo. Le infezioni più comuni erano faringite nasale, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite. La maggior parte dei pazienti ha continuato adalimumab dopo la risoluzione dell'infezione.

Negli studi controllati e in aperto in adulti e bambini sono stati riportati casi di infezioni gravi (con esito fatale in singoli casi): tubercolosi (compresa la forma miliare e localizzazioni extrapolmonari) e infezioni opportunistiche invasive (come istoplasmosi disseminata, pneumocistosi polmonare, aspergillosi, listeriosi). La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata entro i primi otto mesi dall'inizio della terapia e potrebbe riflettere una riattivazione di una malattia latente.

Neoplasie e disturbi linfoproliferativi

Durante gli studi clinici con adalimumab in bambini con artrite idiopatica giovanile (artrite poliarticolare e artrite associata a entesite), non sono stati osservati tumori maligni (n = 249, 655,6 paziente-anni).

Inoltre, non sono stati osservati tumori maligni negli studi clinici in bambini con malattia di Crohn (n = 192; 498,1 paziente-anni), psoriasi a placche (n = 77; 80,0 paziente-anni), uveite (n = 60; 58,4 paziente-anni).

Durante i periodi controllati degli studi principali con adalimumab in adulti per almeno 12 settimane in pazienti con artrite reumatoide da moderata a grave, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica), malattia di Crohn, colite ulcerosa, idrosadenite suppurativa, uveite e psoriasi, il tasso di neoplasie (esclusi linfoma e cancro della pelle non melanoma) è stato (intervallo di confidenza al 95%) 6,8 (4,4; 10,5) per 1000 paziente-anni in 5291 pazienti trattati con adalimumab, rispetto a 6,3 (3,4; 11,8) per 1000 paziente-anni in 3444 pazienti del gruppo di controllo (la durata media del trattamento era di 4,0 mesi nel gruppo adalimumab e di 3,8 mesi nel gruppo di controllo). Il tasso di cancro della pelle non melanoma (intervallo di confidenza al 95%) è stato 8,8 (6,0; 13,0) per 1000 paziente-anni nei pazienti trattati con adalimumab e 3,2 (1,3; 7,6) per 1000 paziente-anni nei pazienti del gruppo di controllo. Tra i casi riportati, l'incidenza di carcinoma della pelle a cellule squamose (intervallo di confidenza al 95%) è stata 2,7 (1,4; 5,4) per 1000 paziente-anni nei pazienti trattati con adalimumab e 0,6 (0,1; 4,5) per 1000 paziente-anni nei pazienti del gruppo di controllo. Il tasso di linfomi (intervallo di confidenza al 95%) è stato 0,7 (0,2; 2,7) per 1000 paziente-anni nei pazienti trattati con adalimumab e 0,6 (0,1; 4,5) per 1000 paziente-anni nei pazienti del gruppo di controllo.

I tassi di insorgenza di neoplasie osservati (esclusi linfoma e cancro della pelle non melanoma) sono di circa 8,5/1000 paziente-anni negli studi controllati e negli studi in aperto in corso o conclusi. I tassi di cancro della pelle non melanoma sono stati di circa 9,6/1000 paziente-anni e quelli di linfomi di circa 1,3/1000 paziente-anni. Questi studi hanno avuto una durata media di circa 3,3 anni e hanno incluso 6427 pazienti trattati con adalimumab per almeno un anno o nei quali si sono verificate neoplasie entro un anno dall'inizio della terapia, per un totale di oltre 26439 paziente-anni di trattamento.

Nel periodo post-marketing, da gennaio 2003 a dicembre 2010, principalmente in pazienti con artrite reumatoide trattati con adalimumab, il tasso di tumori maligni è stato di circa 2,7 per 1000 paziente-anni. Sono stati osservati tassi di cancro della pelle non melanoma e linfomi di circa 0,2 e 0,3 per 1000 paziente-anni rispettivamente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Nella pratica post-marketing, in singoli casi in pazienti trattati con adalimumab, sono stati riportati casi di linfoma epatolienale T-cellulare (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Autoanticorpi

Durante gli studi clinici di fase 1–5 sull'artrite reumatoide, ai pazienti è stato eseguito più volte il test del sangue per la ricerca di autoanticorpi. In questi studi controllati, titoli positivi sono stati riportati nell'11,9% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'8,1% dei pazienti del gruppo placebo. Con un monitoraggio attivo del trattamento, i titoli degli anticorpi antinucleari sono risultati negativi alla 24ª settimana. In due pazienti (su 3441 pazienti con AR, APs e AS trattati con adalimumab negli studi clinici) si sono sviluppati sintomi di sindrome da lupus eritematoso (nuovamente diagnosticata), scomparsi dopo l'interruzione del trattamento. In nessun paziente si sono sviluppati lupus nefrite o coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Attività degli enzimi epatici

Negli studi clinici controllati di fase 3 in pazienti con artrite reumatoide e artrite psoriasica, durante il periodo controllato della durata da 4 a 104 settimane, un aumento di ALT (alanina aminotransferasi) di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 3,7% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'1,6% dei pazienti del gruppo di controllo.

Negli studi clinici controllati di fase 3 in pazienti di età compresa tra 4 e 17 anni con artrite poliarticolare e pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata a entesite, un aumento di ALT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 6,1% dei pazienti trattati con adalimumab e nell'1,3% dei pazienti del gruppo di controllo. La maggior parte degli aumenti di ALT si è verificata durante terapia concomitante con metotrexato. Nessun aumento di ALT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato negli studi clinici di fase 3 in pazienti con artrite poliarticolare di età compresa tra 2 e 4 anni.

Negli studi clinici controllati di fase 3 in pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa, con un periodo controllato della durata da 4 a 52 settimane, un aumento di ALT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nello 0,9% dei pazienti in entrambi i gruppi.

In uno studio clinico di fase 3 in bambini con malattia di Crohn, in cui è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di un regime di dosaggio bimodale in base al peso corporeo seguito da un regime di mantenimento in base al peso corporeo con una durata del trattamento fino a 52 settimane, un aumento di ALT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 2,6% (5/192) dei pazienti, di cui 4 trattati con adalimumab in concomitanza con immunosoppressori.

Negli studi clinici controllati di fase 3 in pazienti con psoriasi a placche, con un periodo controllato della durata da 12 a 24 settimane, un aumento di ALT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nell'1,8% dei pazienti in entrambi i gruppi.

Negli studi clinici controllati (dose iniziale 160 mg (settimana 0) e 80 mg (settimana 2), poi 40 mg una volta alla settimana a partire dalla settimana 4) in pazienti con idrosadenite suppurativa, con un periodo controllato della durata da 12 a 16 settimane, un aumento di ALT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nello 0,3% dei pazienti trattati con adalimumab e nello 0,6% dei pazienti del gruppo di controllo.

Negli studi clinici controllati (dose iniziale 80 mg (settimana 0), poi, a partire dalla settimana 1, 40 mg ogni 2 settimane) in pazienti con uveite, con un periodo controllato fino a 80 settimane (valori medi riportati di 166,5 giorni e 105 giorni rispettivamente nel gruppo trattato con adalimumab e nel gruppo di controllo), un aumento di ALT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 2,4% dei pazienti trattati con adalimumab e nel 2,4% dei pazienti del gruppo di controllo.

In uno studio controllato di fase 3 con adalimumab in bambini con colite ulcerosa (N = 93), in cui è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di una dose di mantenimento di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) somministrata ogni 2 settimane (N = 31) e di una dose di mantenimento di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) somministrata settimanalmente (N = 32) dopo una dose di induzione in base al peso corporeo di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0 e settimana 1 e una dose di 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2 (N = 63) oppure dopo una dose di induzione di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0, placebo alla settimana 1 e una dose di 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2 (N = 30), casi di aumento dell'attività di ALT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma sono stati osservati nell'1,1% (1/93) dei pazienti.

Con l'uso per tutte le indicazioni negli studi clinici, i pazienti hanno mostrato un aumento asintomatico dei livelli di ALT e nella maggior parte dei casi l'aumento è stato transitorio nonostante un trattamento prolungato. Tuttavia, sono state riportate segnalazioni post-marketing molto rare di insufficienza epatica e reazioni epatiche meno gravi che potrebbero portare all'insufficienza epatica, come epatite, inclusa l'epatite autoimmune, in pazienti trattati con adalimumab.

Terapia concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina

Negli studi in adulti con malattia di Crohn trattati con adalimumab in combinazione con azatioprina/6-mercaptopurina, si è osservato un aumento della frequenza di neoplasie e infezioni gravi rispetto ai pazienti trattati con monoterapia con adalimumab.

La segnalazione di effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata.

Condizioni di conservazione

Conservare a 2–8 °C nella confezione originale per proteggere dalla luce. Non congelare. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

È consentito conservare la siringa preriempita a una temperatura non superiore a 25 °C per un massimo di 42 giorni. La siringa preriempita deve essere conservata in un luogo protetto dalla luce e deve essere smaltita se non utilizzata entro 42 giorni.

Incompatibilità

Poiché non sono stati effettuati studi di compatibilità con questo medicinale, non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione

20 mg/0,2 ml di soluzione in siringa preriempita; 2 siringhe preriempite in blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore

Novartis Pharmaceuticals Manufacturing GmbH

oppure

Sandoz GmbH – Unità produttiva Farmaci asettici Schafteneck (Farmaci asettici SE)

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Biochemiestrasse 10, Unterlangkampfen, Langkampfen, 6336, Austria

oppure

Biochemiestrasse 10, 6336 Langkampfen, Austria

ISTRUZIONI

per l'uso medico del medicinale

Hayrimeo

(Hyrimoz)

Composizione:

principio attivo: adalimumab;

1 siringa preriempita contiene 40 mg di adalimumab in 0,4 ml di soluzione;

eccipienti: acido adipico; mannitolo (E 421); polisorbato 80; sodio idrossido (per l'aggiustamento del pH); acido cloridrico (per l'aggiustamento del pH); acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente o leggermente opalescente, incolore o lievemente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico

Immunosoppressori. Inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa. Adalimumab.

Codice ATC L04AB04.

Proprietà farmacologiche

Meccanismo d'azione

L'adalimumab si lega specificamente al fattore di necrosi tumorale (TNF) e ne neutralizza gli effetti biologici, bloccandone l'interazione con i recettori p55 e p75 del TNF presenti sulla superficie cellulare.

L'adalimumab modula inoltre le risposte biologiche indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti nei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con IC50 0,1–0,2 nM).

Farmacodinamica

Nei pazienti con artrite reumatoide (AR), l'adalimumab ha determinato una rapida riduzione, rispetto ai valori basali, dei parametri della fase acuta dell'infiammazione (proteina C-reattiva (PCR), citochine sieriche (IL-6) e velocità di eritrosedimentazione (VES)). È stata inoltre osservata una riduzione dei livelli di metalloproteasi della matrice (MMP-1 e MMP-3) nel siero, enzimi coinvolti nel rimodellamento tissutale sottostante la distruzione della cartilagine. Con l'uso di adalimumab si osserva generalmente un miglioramento dei segni ematologici dell'infiammazione cronica.

Dopo il trattamento con adalimumab, una rapida riduzione dei livelli di PCR è stata osservata anche nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIJ), malattia di Crohn (MC), colite ulcerosa (CU) e idrosadenite suppurativa (IS). Contestualmente a una significativa riduzione dell'espressione di TNF-α nei pazienti con malattia di Crohn, si è osservata una diminuzione del numero di cellule che esprimono marcatori infiammatori nel colon. Indagini endoscopiche della mucosa intestinale di pazienti trattati con adalimumab hanno mostrato segni di guarigione.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione sottocutanea singola di 40 mg di adalimumab, l'assorbimento e la distribuzione dell'adalimumab sono stati lenti, con una concentrazione media massima nel siero raggiunta circa 5 giorni dopo l'iniezione. La biodisponibilità assoluta media dell'adalimumab, calcolata in tre studi, dopo somministrazione singola sottocutanea di 40 mg, è stata del 64%.

Dopo somministrazione endovenosa singola in dosi da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni sono risultate proporzionali alla dose. Dopo somministrazione di 0,5 mg/kg (circa 40 mg), la clearance è stata nell'intervallo 11–15 ml/ora, il volume di distribuzione (Vss) è stato da 5 a 6 l e la semivita terminale media è stata di circa 2 settimane. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale nei pazienti con AR corrispondevano al 31–96% di quelle nel siero.

Dopo somministrazione sottocutanea di adalimumab alla dose di 40 mg ogni 2 settimane nei pazienti con AR, le concentrazioni di equilibrio sono state comprese tra 5 µg/ml (senza metotrexato concomitante) e 8–9 µg/ml (con metotrexato). Le concentrazioni sieriche di adalimumab allo steady-state aumentavano quasi proporzionalmente alle dosi sottocutanee somministrate (20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente).

Dopo somministrazione sottocutanea di adalimumab alla dose di 24 mg/m² (fino a 40 mg) ogni 2 settimane nei pazienti con artrite reumatoide giovanile poliarticolare (ARG) di età compresa tra 4 e 17 anni, le concentrazioni di equilibrio (misurate tra la settimana 20 e la settimana 48) sono state di 5,6 ± 5,6 µg/ml (CV 102%) senza metotrexato concomitante e di 10,9 ± 5,2 µg/ml (CV 47,7%) con metotrexato.

Nei bambini con ARG di età compresa tra 2 e 4 anni e nei bambini di età superiore ai 4 anni con peso corporeo inferiore a 15 kg, dopo somministrazione di adalimumab alla dose di 24 mg/m² con metotrexate, la concentrazione media di equilibrio è stata di 6,0 ± 6,1 µg/ml (CV 101%) senza metotrexate concomitante e di 7,9 ± 5,6 µg/ml (CV 71,2%) con metotrexate.

Dopo somministrazione sottocutanea di adalimumab alla dose di 24 mg/m² (fino a 40 mg) ogni 2 settimane nei pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata a entesite, le concentrazioni di equilibrio (misurate alla settimana 24) sono state di 8,8 ± 6,6 µg/ml senza metotrexate concomitante e di 11,8 ± 4,3 µg/ml con metotrexate.

Dopo somministrazione sottocutanea di adalimumab alla dose di 40 mg ogni 2 settimane in adulti con spondiloartrite assiale non radiografica, la concentrazione media (± deviazione standard) di equilibrio alla settimana 68 è stata di 8,0 ± 4,6 µg/ml.

Nei pazienti adulti con psoriasi, la concentrazione media di equilibrio è stata di 5 µg/ml durante la monoterapia con adalimumab alla dose di 40 mg ogni 2 settimane.

Dopo somministrazione sottocutanea di adalimumab alla dose di 0,8 mg/kg (fino a un massimo di 40 mg) ogni 2 settimane in bambini con psoriasi cronica a placche, le concentrazioni di equilibrio sono state di circa 7,4 ± 5,8 µg/ml (CV 79%).

Nei pazienti con idrosadenite suppurativa, dopo somministrazione di adalimumab alla dose di 160 mg alla settimana 0 e successivamente 80 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero è stata di circa 7–8 µg/ml alla settimana 2 e alla settimana 4. La concentrazione media di equilibrio tra la settimana 12 e la settimana 36 è stata di circa 8–10 µg/ml durante la somministrazione di adalimumab alla dose di 40 mg settimanale.

L'effetto di adalimumab nei pazienti adolescenti con idrosadenite è stato determinato mediante modellizzazione e simulazione farmacocinetica basate sulla farmacocinetica in altre indicazioni pediatriche (psoriasi a placche, artrite reumatoide (idiopatica) giovanile (ARG), malattia di Crohn (MC) e artrite associata a entesite). Il regime raccomandato per gli adolescenti con idrosadenite è di 40 mg ogni 2 settimane. Poiché l'effetto di adalimumab può dipendere dal peso corporeo, negli adolescenti con alto peso corporeo e risposta inadeguata al trattamento può essere utilizzata la dose raccomandata per gli adulti: 40 mg settimanali.

Nei pazienti con malattia di Crohn, dopo somministrazione di adalimumab alla dose di 80 mg alla settimana 0 e successivamente 40 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero è stata di circa 5,5 µg/ml durante la terapia induttiva. Dopo somministrazione di adalimumab alla dose di 160 mg alla settimana 0 e successivamente 80 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero è stata di circa 12 µg/ml durante la terapia induttiva. La concentrazione media di equilibrio è stata di circa 7 µg/ml durante la somministrazione di mantenimento di 40 mg ogni 2 settimane.

Nei bambini con malattia di Crohn di grado di attività medio-alto, la dose iniziale di adalimumab in uno studio aperto è stata di 160/80 mg o 80/40 mg alle settimane 0 e 2, in base al peso corporeo. Alla settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 in gruppi che ricevevano, in base al peso corporeo, una dose standard (40/20 mg ogni 2 settimane) o una dose bassa (20/10 mg ogni 2 settimane) per la terapia di mantenimento. La concentrazione media di equilibrio alla settimana 4 è stata di circa 15,7 ± 6,6 µg/ml nei pazienti con peso corporeo ≥40 kg (160/80 mg) e di 10,6 ± 6,1 µg/ml nei pazienti con peso corporeo <40 kg (80/40 mg).

Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento nel proprio gruppo, le concentrazioni medie (± deviazione standard) di adalimumab alla settimana 52 sono state di 9,5 ± 5,6 µg/ml nel gruppo con dose standard e di 3,5 ± 2,2 µg/ml nel gruppo con dose bassa. Le concentrazioni medie si sono mantenute nei pazienti che hanno continuato il trattamento con adalimumab per 52 settimane. Nei pazienti in cui la dose è stata aumentata da una somministrazione ogni due settimane a una settimanale, le concentrazioni medie (± deviazione standard) di adalimumab nel siero alla settimana 52 sono state di 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg settimanali) e 6,7 ± 3,5 µg/ml (20/10 mg settimanali).

Nei pazienti con colite ulcerosa, dopo somministrazione di adalimumab alla dose iniziale di 160 mg alla settimana 0 e successivamente 80 mg alla settimana 2, la concentrazione nel siero è stata di circa 12 µg/ml durante la terapia induttiva. La concentrazione media di equilibrio è stata di circa 8 µg/ml durante la somministrazione di mantenimento di 40 mg ogni 2 settimane.

Nei bambini con colite ulcerosa, la concentrazione media di equilibrio di adalimumab nel siero alla settimana 52 dopo somministrazione sottocutanea di dose basata sul peso corporeo di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni due settimane è stata di 5,01 ± 3,28 µg/ml. Nei pazienti ai quali è stata somministrata una dose di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) settimanalmente, la concentrazione media (± deviazione standard) di equilibrio di adalimumab nel siero alla settimana 52 è stata di 15,7 ± 5,60 µg/ml.

Nei pazienti adulti con uveite, dopo somministrazione di adalimumab alla dose iniziale di 80 mg alla settimana 0 e successivamente 40 mg ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1, la concentrazione media di equilibrio è stata di circa 8–10 µg/ml.

L'effetto di adalimumab sui bambini con uveite è stato determinato mediante modellizzazione e simulazione farmacocinetica basate sulla farmacocinetica in altre indicazioni pediatriche (psoriasi a placche, artrite reumatoide (idiopatica) giovanile (ARG), malattia di Crohn (MC) e artrite associata a entesite). Non sono disponibili dati clinici sull'effetto della dose iniziale di adalimumab nei bambini di età inferiore ai 6 anni. In assenza di metotrexato, si prevede che la dose iniziale possa portare a un aumento dell'esposizione sistemica.

La modellizzazione e simulazione farmacocinetica di popolazione e farmacocinetica/farmacodinamica hanno previsto un effetto e un'efficacia comparabili di adalimumab nei pazienti che ricevono 80 mg ogni 2 settimane e in quelli che ricevono 40 mg settimanali (inclusi adulti con AR, IS, CU, MC o psoriasi, bambini con IS e bambini con peso corporeo ≥40 kg con MC o CU).

Relazione "effetto-risposta" nei bambini

Sulla base dei dati degli studi clinici in pazienti con AIJ (artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata a entesite), è stata stabilita una relazione "effetto-risposta" tra la concentrazione plasmatica e la risposta secondo il criterio PedACR 50. La concentrazione apparente di adalimumab nel plasma che garantisce la metà della massima probabilità di risposta PedACR 50 (EC50) è stata di 3 µg/ml (IC 95% 1–6 µg/ml). La relazione "effetto-risposta" tra concentrazione di adalimumab ed efficacia nei bambini con psoriasi a placche cronica di grado di gravità elevato è stata stabilita per le risposte secondo l'indice PASI 75 e PGA ("assente" o "minimo"). I risultati PASI 75 e PGA "assente" o "minimo" sono aumentati con l'aumentare della concentrazione di adalimumab, con entrambi gli endpoint che mostravano un'EC50 apparente simile di circa 4,5 µg/ml (IC 95% 0,4–47,6 e 1,9–10,5 rispettivamente).

Eliminazione

L'analisi farmacocinetica di popolazione di dati di oltre 1300 pazienti con AR ha evidenziato una tendenza all'aumento della clearance apparente di adalimumab con l'aumentare del peso corporeo. Tenendo conto delle differenze di peso corporeo, sesso ed età del paziente hanno un impatto minimo sulla clearance di adalimumab. I livelli di adalimumab libero (non legato ad anticorpi anti-adalimumab) nel siero sono risultati più bassi nei pazienti in cui sono stati rilevati anticorpi anti-adalimumab. L'uso del medicinale Hayrimeo non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Artrite reumatoide (AR)

Hayrimeo in associazione con metotrexato è indicato per:

• il trattamento dell'artrite reumatoide di grado di attività moderato o elevato negli adulti in cui non è stata ottenuta una risposta adeguata alla terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs – disease-modifying antirheumatic drugs), inclusi metotrexato;
• il trattamento dell'artrite reumatoide attiva e progressiva di grado di attività elevato negli adulti che non hanno precedentemente ricevuto terapia con metotrexato.

Hayrimeo può essere utilizzato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando la prosecuzione della terapia con metotrexato non è accettabile.

L'adalimumab ha dimostrato di inibire la progressione del danno strutturale articolare, confermato radiograficamente, e di migliorare la funzionalità in concomitanza con metotrexato.

Artrite giovanile (idiopatica) (AG)

Artrite giovanile idiopatica poliarticolare

Hayrimeo in associazione con metotrexato è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva nei bambini a partire dai 2 anni di età che non hanno mostrato una risposta adeguata alla terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs).

Hayrimeo può essere utilizzato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando la prosecuzione della terapia con metotrexato non è accettabile. Non sono stati condotti studi sull'uso di Hayrimeo in pazienti di età inferiore ai 2 anni.

Artrite associata ad entesite

Hayrimeo è indicato per il trattamento dell'artrite associata ad entesite attiva nei bambini a partire dai 6 anni di età che non hanno risposto alla terapia tradizionale o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Spondiloartrite assiale

Spondilite anchilosante (SA)

Hayrimeo è indicato per il trattamento della spondilite anchilosante di grado di attività elevato negli adulti che non hanno risposto alla terapia tradizionale.

Spondiloartrite assiale senza conferma radiografica di SA

Hayrimeo è indicato per il trattamento della spondiloartrite assiale di grado di attività elevato senza conferma radiografica di SA, ma con segni di infiammazione evidenziati da un aumento della PCR e/o dai risultati della risonanza magnetica (RM) negli adulti che non hanno mostrato una risposta adeguata alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o che presentano intolleranza a questi farmaci.

Artrite psoriasica (AP)

Hayrimeo è indicato per il trattamento dell'artrite psoriasica attiva e progressiva negli adulti in cui non è stata ottenuta una risposta adeguata alla terapia precedente con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs). L'adalimumab ha dimostrato di rallentare il progresso del danno articolare periferico, valutato radiograficamente, nei pazienti con forma poliarticolare simmetrica della malattia e di migliorare la funzionalità.

Psoriasi a placche (PP)

Hayrimeo è indicato per il trattamento di adulti con psoriasi a placche cronica di grado moderato o grave che richiedono terapia sistemica.

Psoriasi a placche (PP) nei bambini

Hayrimeo è indicato per il trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini a partire dai 4 anni di età in cui non è stata ottenuta risposta clinica o in cui vi sono controindicazioni/intolleranza alla terapia topica o alla fototerapia.

Idrosadenite suppurativa (IS)

Hayrimeo è indicato per il trattamento dell'idrosadenite suppurativa (acne inversa) attiva, moderata o grave negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età che non hanno risposto alla terapia sistemica tradizionale.

Morbo di Crohn (MC)

Hayrimeo è indicato per il trattamento del morbo di Crohn di grado di attività moderato o elevato negli adulti che non hanno risposto a un ciclo completo di terapia con corticosteroidi e/o immunosoppressori o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Morbo di Crohn (MC) nei bambini

Hayrimeo è indicato per il trattamento del morbo di Crohn di grado di attività moderato o elevato nei bambini a partire dai 6 anni di età che non hanno risposto alla terapia tradizionale, inclusa la terapia nutrizionale primaria, corticosteroidi e/o immunomodulatori, o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Colite ulcerosa (CU)

Hayrimeo è indicato per il trattamento della colite ulcerosa di grado di attività moderato o elevato negli adulti che non hanno risposto alla terapia tradizionale, inclusi corticosteroidi e/o 6-mercaptopurina o azatioprina, o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Colite ulcerosa (CU) nei bambini

Hayrimeo è indicato per il trattamento della colite ulcerosa di grado di attività moderato o elevato nei bambini a partire dai 6 anni di età che non hanno risposto alla terapia tradizionale, inclusi corticosteroidi e/o 6-mercaptopurina o azatioprina, o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Uveite

Hayrimeo è indicato per il trattamento dell'uveite intermedia, posteriore e panuveite non infettiva negli adulti che non hanno risposto alla terapia con corticosteroidi, che necessitano di riduzione del dosaggio di corticosteroidi o che presentano intolleranza o controindicazioni mediche alla terapia con corticosteroidi.

Uveite nei bambini

Hayrimeo è indicato per il trattamento dell'uveite anteriore cronica non infettiva nei bambini a partire dai 2 anni di età che non hanno risposto alla terapia tradizionale, che presentano intolleranza alla terapia tradizionale o per i quali tale terapia è controindicata.

Controindicazioni

• Ipersensibilità all'adalimumab o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• Tubercolosi attiva o altre infezioni gravi, come sepsi e infezioni opportunistiche (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
• Insufficienza cardiaca moderata o grave (classe III/IV NYHA) (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L'adalimumab è stato studiato in pazienti con AR, AG e AP che assumevano il farmaco come monoterapia o in associazione con metotrexato. Il tasso di formazione di anticorpi è risultato inferiore quando l'adalimumab è stato somministrato in associazione con metotrexato rispetto alla monoterapia. La somministrazione di adalimumab senza metotrexato ha portato a un aumento della formazione di anticorpi, un aumento del clearance e una riduzione dell'efficacia dell'adalimumab.

• Non è raccomandata la somministrazione concomitante del medicinale Hayrimeo con anakinra (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
• Non è raccomandata la somministrazione concomitante del medicinale Hayrimeo con abatacept (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Caratteristiche particolari di utilizzo

Al fine di migliorare il controllo dell'uso dei farmaci biologici, è necessario registrare chiaramente il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato nella documentazione medica del paziente.

Infezioni

I pazienti che assumono inibitori del TNF sono più suscettibili allo sviluppo di infezioni gravi.

Le alterazioni della funzionalità polmonare possono aumentare il rischio di infezioni. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati e sottoposti a controlli per la presenza di infezioni, inclusa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Hayrimeo. Poiché l'eliminazione dell'adalimumab può protrarsi fino a quattro mesi, il monitoraggio deve continuare per tutto questo periodo.

L'adalimumab non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive, comprese infezioni croniche o localizzate, fino a quando l'infezione non sia sotto controllo. Nei pazienti esposti a contatto con soggetti affetti da tubercolosi o provenienti da paesi con elevata incidenza di tubercolosi o da aree endemiche per infezioni micotiche (istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi), deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con Hayrimeo (vedi sotto «Altre infezioni opportunistiche»).

È necessario effettuare un'accurata valutazione e un rigoroso monitoraggio dei pazienti nei quali si sviluppi una nuova infezione durante il trattamento con Hayrimeo. In caso di infezione grave o sepsi, il trattamento deve essere interrotto e devono essere somministrati farmaci antimicrobici o antimicotici appropriati fino al controllo dell'infezione. Hayrimeo deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con infezioni ricorrenti o con condizioni preesistenti che aumentano la predisposizione alle infezioni.

Infezioni gravi

Infezioni gravi, come sepsi causata da batteri, micobatteri, infezioni fungine invasive, parassitarie, virali o altre infezioni opportunistiche (listeriosi, legionellosi e pneumocistosi), sono state osservate in pazienti in trattamento con adalimumab.

Negli studi clinici sono state osservate anche altre infezioni gravi: polmonite, pielonefrite, artrite settica e setticemia. Sono stati riportati ricoveri ospedalieri per infezioni insorte (inclusi casi letali).

Tubercolosi

Sono stati riportati casi di riattivazione e di nuova insorgenza di infezione da tubercolosi, comprese forme polmonari ed extrapolmonari (ad esempio tubercolosi disseminata), in pazienti in trattamento con adalimumab. Prima di iniziare la terapia con Hayrimeo, i pazienti devono essere attentamente sottoposti a screening per tubercolosi attiva e latente (inattiva). Lo screening deve includere una valutazione completa dell'anamnesi del paziente riguardo alla tubercolosi o all'esposizione a soggetti con tubercolosi attiva, nonché all'eventuale terapia immunosoppressiva precedente e/o concomitante. A tutti i pazienti deve essere eseguito, prima dell'inizio della terapia, un test cutaneo alla tubercolina (test di Mantoux) e una radiografia del torace (possono essere applicate raccomandazioni locali). L'esecuzione e i risultati dei test devono essere registrati nella cartella clinica del paziente. I medici devono essere consapevoli del rischio di risultati falsi negativi nei test cutanei alla tubercolina, in particolare nei pazienti gravemente malati o immunocompromessi.

La terapia con Hayrimeo non deve essere effettuata in caso di tubercolosi attiva diagnosticata (vedi sezione «Controindicazioni»).

In tutte le situazioni descritte di seguito, il rapporto rischio/beneficio della terapia deve essere attentamente valutato.

La decisione di trattare pazienti con sospetta tubercolosi latente deve essere presa dopo consultazione con un esperto in malattie della tubercolosi.

In caso di tubercolosi latente, prima di iniziare il trattamento con Hayrimeo, deve essere effettuata una terapia antitubercolare specifica in conformità con le raccomandazioni locali.

Deve essere valutata la necessità di terapia antitubercolare prima dell'inizio del trattamento con Hayrimeo nei pazienti con fattori di rischio per l'infezione da tubercolosi ma con test negativo per tubercolosi latente, e nei pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva per i quali non è possibile confermare un trattamento adeguato.

Nonostante la terapia antitubercolare profilattica, sono stati riportati casi di riattivazione della tubercolosi in pazienti in trattamento con adalimumab. In alcuni pazienti precedentemente sottoposti a terapia efficace per tubercolosi attiva, si è osservata una recidiva della tubercolosi durante il trattamento con adalimumab.

Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di comparsa di sintomi che ricordano quelli della tubercolosi (ad esempio tosse persistente, astenia/perdita di peso, temperatura subfebrile, apatia) durante o dopo il trattamento con Hayrimeo.

Altre infezioni opportunistiche

Durante il trattamento con adalimumab sono state riportate infezioni opportunistiche, inclusi infezioni fungine invasive. A volte tali infezioni non sono state diagnosticate tempestivamente in pazienti in trattamento con antagonisti del TNF, con conseguente ritardo nel trattamento e, talvolta, esito letale.

In caso di comparsa di febbre, malessere generale, perdita di peso, sudorazione notturna, tosse, dispnea e/o infiltrati polmonari o altri segni di malattia sistemica grave (con o senza shock), i pazienti devono essere immediatamente sottoposti a screening per infezioni fungine invasive e il trattamento con Hayrimeo deve essere immediatamente interrotto. La decisione di iniziare una terapia antimicotica empirica in tali pazienti deve essere presa dopo consultazione con un esperto nella diagnosi e nel trattamento delle infezioni fungine invasive.

Riattivazione dell'epatite B

L'uso di inibitori del TNF, inclusi l'adalimumab, è stato associato alla riattivazione del virus dell'epatite B in portatori cronici (cioè soggetti con antigene di superficie positivo). A volte i casi di riattivazione del virus dell'epatite B sono stati letali. Prima di iniziare il trattamento con Hayrimeo, i pazienti a rischio devono essere sottoposti a screening per il virus dell'epatite B. In caso di risultato positivo, la decisione di trattamento deve essere presa dopo consultazione con un epatologo.

Hayrimeo deve essere prescritto con cautela ai pazienti portatori del virus dell'epatite B e, se prescritto, tali pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di riattivazione del virus dell'epatite B durante il trattamento e per diversi mesi dopo l'interruzione della terapia. Non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di farmaci antivirali per la prevenzione della riattivazione del virus dell'epatite B nei portatori in trattamento con antagonisti del TNF. In caso di riattivazione del virus dell'epatite B, il trattamento con Hayrimeo deve essere interrotto e devono essere iniziati un trattamento antivirale efficace e una terapia di supporto appropriata.

Disturbi neurologici

Durante l'uso di inibitori del TNF, inclusi l'adalimumab, sono stati riportati casi isolati di insorgenza o peggioramento di sintomi clinici e/o di segni radiografici di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa sclerosi multipla, neurite ottica e malattie demielinizzanti del sistema nervoso periferico, inclusa la sindrome di Guillain-Barré. Si raccomanda una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio dell'uso di adalimumab nei pazienti con disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale o periferico. Il trattamento con Hayrimeo deve essere interrotto in caso di insorgenza di tali disturbi. È noto che esiste un'associazione tra uveite intermedia non infettiva e disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale. Un esame neurologico deve essere effettuato nei pazienti con uveite intermedia non infettiva prima di iniziare il trattamento con Hayrimeo e regolarmente durante la terapia, al fine di monitorare lo sviluppo di disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale.

Reazioni allergiche

Durante gli studi clinici sono state osservate rare reazioni allergiche gravi associate all'adalimumab. Sono state riportate reazioni allergiche gravi, inclusa anafilassi, dopo somministrazione di adalimumab. In caso di reazione anafilattica o di altra reazione allergica grave, l'uso di Hayrimeo deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Immunosoppressione

Negli studi clinici con adalimumab in 64 pazienti con artrite reumatoide non sono stati osservati casi di soppressione della risposta di ipersensibilità ritardata, riduzione dei livelli di immunoglobuline o variazioni quantitative delle cellule T ed effettori B, nonché delle cellule NK, monociti/macrophagi e neutrofili.

Neoplasie maligne

Negli studi clinici controllati con inibitori del TNF, sono stati riportati più frequentemente casi di neoplasie maligne nei pazienti trattati con inibitori del TNF rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tuttavia, tali casi sono stati isolati. Nell'esperienza post-marketing sono stati riportati casi di leucemia associati all'uso di antagonisti del TNF. Inoltre, nei pazienti con artrite reumatoide cronica ad alto grado di attività esiste un rischio di base elevato di linfoma e leucemia, il che complica la valutazione del rischio. Sulla base dei dati disponibili, non si può escludere il rischio di sviluppo di linfomi, leucemia o altre neoplasie maligne nei pazienti trattati con antagonisti del TNF.

Dall'esperienza post-marketing sono noti casi di neoplasie maligne (inclusi casi letali) in bambini e adulti (fino a 22 anni) trattati con antagonisti del TNF (età di inizio del trattamento ≤ 18 anni), inclusi l'adalimumab. Circa la metà di questi casi riguardava linfomi. Gli altri casi riguardavano diverse neoplasie maligne, inclusi tumori rari solitamente associati all'immunosoppressione. Non si può escludere il rischio di sviluppo di neoplasie maligne nei bambini trattati con antagonisti del TNF.

Nell'esperienza post-marketing sono stati riportati rari casi di linfoma epatolienale T-cellulare in pazienti in trattamento con adalimumab. Si tratta di un tipo raro di linfoma caratterizzato da decorso molto aggressivo e solitamente letale. Alcuni casi di linfoma epatolienale T-cellulare in pazienti in trattamento con adalimumab si sono verificati in giovani adulti precedentemente trattati con infliximab in combinazione con azatioprina o 6-mercaptopurina per malattie infiammatorie intestinali. Il potenziale rischio dell'uso concomitante di azatioprina o 6-mercaptopurina con adalimumab deve essere attentamente valutato. Non si può escludere il rischio di sviluppo di linfoma epatolienale T-cellulare nei pazienti in trattamento con Hayrimeo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Non sono stati condotti studi sull'uso di adalimumab in pazienti con anamnesi di neoplasie maligne o sulla prosecuzione del trattamento in pazienti nei quali si sia sviluppata una neoplasia maligna. Pertanto, ciò deve essere tenuto in considerazione e la decisione di utilizzare adalimumab in tali pazienti deve essere presa con cautela (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In tutti i pazienti, specialmente in quelli con anamnesi di terapia immunosoppressiva intensiva o in pazienti con psoriasi sottoposti a terapia PUVA (psoralene con UVA), deve essere escluso il carcinoma non melanoma della pelle prima e durante il periodo di trattamento con Hayrimeo. Sono stati inoltre riportati casi di melanoma e carcinoma delle cellule di Merkel in pazienti trattati con antagonisti del TNF, inclusi l'adalimumab (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In uno studio clinico di ricerca con un altro antagonista del TNF (infliximab), in pazienti con BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono stati riportati più frequentemente casi di neoplasie, principalmente nei polmoni, nella testa e nel collo, rispetto al gruppo di controllo. Tutti i pazienti erano forti fumatori. Pertanto, è necessario usare cautela nell'uso di qualsiasi antagonista del TNF in pazienti con BPCO e in pazienti con rischio aumentato di sviluppare neoplasie a causa del fumo.

Attualmente non è noto se l'uso di adalimumab influisca sul rischio di displasia o cancro del colon. Tutti i pazienti con colite ulcerosa appartenenti al gruppo a rischio elevato di sviluppare displasia o cancro del colon (in particolare pazienti con colite ulcerosa cronica o colangite sclerosante primaria), o con anamnesi di displasia o cancro del colon, devono essere sottoposti a screening regolare per la displasia prima dell'inizio del trattamento e durante l'intero decorso della malattia. Lo screening deve includere colonscopia e biopsia in conformità con le raccomandazioni locali.

Disturbi ematologici

Durante l'uso di inibitori del TNF sono stati riportati rari casi di pancitopenia e anemia aplastica. Durante l'uso di adalimumab (relazione causale non stabilita) sono stati riportati casi di citopenia clinicamente significativa (trombocitopenia, leucopenia). Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi tipici di malattie ematiche (come febbre persistente, ecchimosi, emorragie, pallore della cute e delle mucose) durante il trattamento con adalimumab. Deve essere considerata l'interruzione del trattamento con Hayrimeo in caso di conferma di gravi alterazioni ematiche.

Vaccinazione

Reazioni simili degli anticorpi alla vaccinazione antipneumococcica standard a 23 valenze e al vaccino trivalente antinfluenzale sono state osservate in uno studio con 226 adulti con artrite reumatoide in trattamento con adalimumab o placebo. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezioni da vaccini vivi in pazienti trattati con adalimumab.

Nei bambini è raccomandato, se possibile, completare tutte le vaccinazioni necessarie secondo il calendario vaccinale prima dell'inizio del trattamento con Hayrimeo.

Ai pazienti in trattamento con adalimumab può essere somministrata la vaccinazione, ad eccezione dei vaccini vivi. L'uso di vaccini vivi (ad esempio il vaccino BCG) nei neonati esposti all'adalimumab in utero non è raccomandato nei primi 5 mesi dopo l'ultima iniezione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Insufficienza cardiaca cronica (ICC)

In uno studio clinico con un altro antagonista del TNF è stato osservato un peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia e un aumento della mortalità associata. Sono stati inoltre riportati casi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia in pazienti in trattamento con adalimumab. Hayrimeo deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe I/II secondo la classificazione NYHA). L'uso di Hayrimeo è controindicato nell'insufficienza cardiaca di grado moderato o grave (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di comparsa di nuovi sintomi o peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia, il trattamento con Hayrimeo deve essere interrotto.

Processi autoimmuni

Il trattamento con adalimumab può indurre la comparsa di autoanticorpi. L'effetto dell'uso prolungato di Hayrimeo sullo sviluppo di malattie autoimmuni è sconosciuto. In caso di comparsa di sintomi simili al lupus eritematoso sistemico e di rilevamento di anticorpi contro il DNA a doppio filamento, il trattamento successivo con Hayrimeo deve essere interrotto (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso concomitante con DMARD biologici o con altri antagonisti del TNF

Sono state osservate infezioni gravi negli studi clinici con l'uso concomitante di anakinra ed etanercept, senza vantaggi terapeutici rispetto alla monoterapia con etanercept. Data la natura degli effetti indesiderati osservati con la terapia combinata con etanercept e anakinra, una tossicità simile potrebbe svilupparsi con la combinazione di anakinra e di un altro inibitore del TNF. Pertanto, la combinazione di adalimumab e anakinra non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di adalimumab con altri DMARD biologici (ad esempio anakinra e abatacept) o con altri antagonisti del TNF non è raccomandato, a causa del possibile aumento del rischio di infezioni e di altre potenziali interazioni farmacologiche (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici

I dati disponibili sulla sicurezza delle procedure chirurgiche in pazienti in trattamento con adalimumab sono limitati. Il lungo periodo di emivita dell'adalimumab deve essere considerato se si pianifica un intervento chirurgico. Il paziente che necessita di un intervento chirurgico e che è in trattamento con Hayrimeo deve essere attentamente sottoposto a screening per infezioni. Se necessario, devono essere adottate misure appropriate. I dati disponibili sulla sicurezza dell'uso in pazienti sottoposti ad artroplastica durante il trattamento con adalimumab sono limitati.

Ostruzione intestinale

L'assenza di risposta al trattamento della malattia di Crohn può indicare la presenza di una stenosi fibrotica fissa, che richiede trattamento chirurgico. I dati disponibili suggeriscono che il trattamento con adalimumab non causa l'insorgenza o il peggioramento delle stenosi.

Pazienti anziani

L'incidenza di infezioni gravi nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni in trattamento con adalimumab (3,7%) è più alta rispetto ai pazienti più giovani (1,5%). Alcuni casi sono stati letali. Poiché l'incidenza di infezioni è più alta nei pazienti anziani, l'adalimumab deve essere usato con cautela in questa fascia di età.

Bambini

Vedi il sottosezione «Vaccinazione» sopra.

Sostanze ausiliarie con effetti noti

Il medicinale Hayrimeo contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 0,4 ml, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Donne in età fertile

Per prevenire la gravidanza, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per almeno cinque mesi dopo l'ultima dose di Hayrimeo.

Gravidanza

L'analisi prospettica dei dati sull'uso di adalimumab durante la gravidanza (circa 2100 gravidanze concluse con nati vivi con esiti noti, di cui oltre 1500 con esposizione al farmaco nel primo trimestre) non ha evidenziato un aumento dell'incidenza di malformazioni congenite nei neonati.

Nel registro prospettico di coorte sono stati inclusi 257 donne con AR o MC che hanno ricevuto adalimumab almeno durante il primo trimestre e 120 donne con AR o MC che non hanno ricevuto adalimumab. Il punto finale primario era l'incidenza di malformazioni congenite significative nei neonati. L'incidenza di gravidanze concluse con la nascita di almeno un neonato vivo con malformazione congenita significativa è stata del 6 su 69 (8,7%) nel gruppo di donne con AR in trattamento con adalimumab e del 5 su 74 (6,8%) nel gruppo di donne con AR non trattate (rapporto di odds non aggiustato [OR] 1,31, intervallo di confidenza [IC] 95% 0,38–4,52). Nel gruppo di donne con MC in trattamento con adalimumab, l'incidenza è stata del 16 su 152 (10,5%), mentre nel gruppo di donne con MC non trattate è stata del 3 su 32 (9,4%) (OR non aggiustato 1,14, IC 95% 0,31–4,16). Nel gruppo combinato di donne con AR e MC, l'OR aggiustato (con correzione per differenze basali) è stato di 1,10 (IC 95% 0,45–2,73). Non sono state osservate differenze chiare tra donne trattate e non trattate con adalimumab per quanto riguarda gli endpoint secondari, come aborti spontanei, malformazioni congenite non significative, parto pretermine, peso corporeo e altezza alla nascita, infezioni gravi o opportunistiche, né sono stati registrati casi di morte perinatale o sviluppo di tumori maligni. L'interpretazione dei dati potrebbe essere stata influenzata da limitazioni metodologiche dello studio, inclusi il ridotto numero di soggetti e il disegno non randomizzato.

In uno studio sperimentale di tossicità su scimmie non sono stati osservati segni di tossicità sull'organismo materno, né effetti embriotossici o teratogeni. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale dell'adalimumab.

Poiché l'adalimumab inibisce il TNF-α, il suo uso durante la gravidanza potrebbe alterare le normali risposte immunitarie nel neonato. Le donne in gravidanza devono usare adalimumab solo in caso di assoluta necessità.

L'adalimumab può attraversare la placenta e raggiungere il siero del neonato di madri trattate con adalimumab durante la gravidanza. Pertanto, tali neonati potrebbero avere un rischio aumentato di infezioni. L'uso di vaccini vivi (ad esempio il vaccino BCG) nei neonati esposti all'adalimumab in utero non è raccomandato nei primi 5 mesi dopo l'ultima iniezione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Allattamento

Dati pubblicati limitati indicano che l'adalimumab viene escreto nel latte materno a concentrazioni molto basse, da 0,1% a 1% del livello nel siero materno. Considerando che le proteine dell'immunoglobulina G subiscono proteolisi intestinale e hanno una bassa biodisponibilità sistemica, l'effetto sistemico dell'adalimumab sui neonati allattati al seno è improbabile. Pertanto, Hayrimeo può essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati preclinici sull'effetto dell'adalimumab sulla fertilità.

Capacità di guidare e di usare macchinari

Hayrimeo può avere un effetto trascurabile sulla capacità di guidare e di usare macchinari. L'uso di Hayrimeo può causare vertigini e disturbi della vista (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione

La terapia con Hayrimeo deve essere prescritta da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per le quali Hayrimeo è indicato. Si raccomanda agli oculisti di consultare uno specialista competente prima di prescrivere la terapia con Hayrimeo. I pazienti che assumono il medicinale Hayrimeo devono ricevere un foglietto illustrativo per il paziente.

Hayrimeo può essere somministrato autonomamente solo se il paziente o i genitori del bambino a cui è stata prescritta la terapia con adalimumab hanno ricevuto un'adeguata formazione dal medico sulla tecnica di iniezione e il medico ha confermato che ciò è possibile. È inoltre necessario leggere attentamente le informazioni sulla somministrazione autonoma contenute nel presente foglio illustrativo. Durante il trattamento con Hayrimeo, le altre terapie concomitanti (ad esempio terapie con corticosteroidi e/o con farmaci immunomodulatori) devono essere rivalutate.

Artrite reumatoide

La dose raccomandata per adulti è di 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea. Durante la terapia con Hayrimeo è necessario continuare l’assunzione di metotrexato; è inoltre possibile continuare la terapia con glucocorticoidi, salicilati, farmaci antiinfiammatori non steroidei e analgesici. Per quanto riguarda l’uso di altri farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia (DMARDs), vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

In alcuni pazienti con AR che non assumono metotrexato, può essere giustificato aumentare la frequenza di somministrazione del farmaco a 40 mg una volta alla settimana per via sottocutanea o a 80 mg una volta ogni 2 settimane.

La risposta clinica si verifica generalmente entro 12 settimane di trattamento. È necessario rivalutare la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro questo periodo.

Se necessario, la terapia può essere interrotta (ad esempio prima di un intervento chirurgico o in caso di infezione grave). Esistono dati che indicano che, riprendendo la terapia dopo 70 giorni o più, la risposta clinica e il profilo di sicurezza sono simili a quelli osservati prima dell’interruzione.

Spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale senza conferma radiografica di SA) e artrite psoriasica

La dose raccomandata per adulti è di 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

La risposta clinica si verifica generalmente entro 12 settimane di trattamento. È necessario rivalutare la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro questo periodo.

Psoriasi a placche

La dose iniziale raccomandata per adulti è di 80 mg, seguiti da 40 mg una settimana dopo per via sottocutanea. La terapia di mantenimento prevede 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

È necessario rivalutare attentamente la necessità di proseguire la terapia dopo 16 settimane nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro questo periodo.

Nei pazienti che non mostrano una risposta adeguata a Hayrimeo alla dose di 40 mg ogni 2 settimane dopo 16 settimane di terapia, può essere efficace aumentare la dose a 40 mg una volta alla settimana o a 80 mg una volta ogni 2 settimane. È necessario rivalutare attentamente il rapporto beneficio/rischio di proseguire la terapia con una dose di 40 mg alla settimana o 80 mg ogni 2 settimane nei pazienti che non hanno mostrato una risposta adeguata al trattamento dopo l’aumento della dose (vedere sezione «Farmacodinamica»). Se si ottiene una risposta adeguata dopo il passaggio a 40 mg alla settimana o 80 mg ogni 2 settimane, la dose può essere successivamente ridotta a 40 mg ogni 2 settimane.

Idrosadenite suppurativa (HS)

Il regime posologico raccomandato per adulti con idrosadenite suppurativa è di 160 mg inizialmente alla settimana 0 (giorno 1); la dose può essere somministrata come 4 iniezioni in un solo giorno oppure come 2 iniezioni al giorno per due giorni consecutivi, seguiti da 80 mg dopo 2 settimane (giorno 15); la dose deve essere somministrata come 2 iniezioni in un solo giorno. Alla fine delle due settimane (giorno 29), la dose raccomandata è di 40 mg una volta alla settimana. Durante la terapia con Hayrimeo è possibile continuare l’assunzione di antibiotici, se necessario. Si raccomanda inoltre di continuare il lavaggio quotidiano locale delle aree interessate con antisettici.

È necessario rivalutare attentamente la necessità di proseguire la terapia oltre le 12 settimane nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro questo periodo.

In caso di interruzione della terapia, è possibile riprendere l’uso di adalimumab alla dose di 40 mg una volta alla settimana o 80 mg una volta ogni 2 settimane (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Nel caso di terapia a lungo termine, è necessario valutare periodicamente il rapporto beneficio/rischio (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Morbo di Crohn

Per l’induzione della remissione, la dose iniziale raccomandata per adulti è di 80 mg alla settimana 0 (giorno 1), seguiti da una riduzione della dose a 40 mg alla settimana 2 (giorno 15) per via sottocutanea. Se è necessaria una risposta clinica più rapida, si può iniziare con 160 mg alla settimana 0 (giorno 1); la dose può essere somministrata come 4 iniezioni in un solo giorno oppure come due iniezioni da 40 mg per due giorni consecutivi, seguiti da 80 mg alla settimana 2 (giorno 15) per via sottocutanea. Si deve tener presente che in questo caso il rischio di reazioni avverse aumenta.

Dopo la terapia induttiva, si deve iniziare la terapia di mantenimento con 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea. In alternativa, se il paziente ha interrotto la terapia e i sintomi della malattia ricompaiono, la terapia con Hayrimeo può essere ripresa. Esistono dati limitati riguardo alla ripetuta terapia con Hayrimeo dopo un’interruzione superiore a 8 settimane dall’ultima dose somministrata. Durante la terapia di mantenimento, la dose di corticosteroidi può essere ridotta in base alla pratica clinica.

In caso di riduzione della risposta clinica, alcuni pazienti possono necessitare di un aumento della frequenza di somministrazione del farmaco a 40 mg una volta alla settimana per via sottocutanea o a 80 mg una volta ogni 2 settimane.

Ad alcuni pazienti nei quali non si è ottenuta una risposta clinica alla 4ª settimana di trattamento, si deve consigliare di proseguire la terapia di mantenimento fino alla 12ª settimana. È necessario rivalutare attentamente la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro questo periodo.

Colite ulcerosa

La dose iniziale raccomandata per l’induzione della remissione in adulti con colite ulcerosa di grado di attività moderato o grave è di 160 mg alla settimana 0 (giorno 1); la dose può essere somministrata come 4 iniezioni in un solo giorno oppure come 2 iniezioni al giorno per due giorni consecutivi, seguiti da 80 mg dopo 2 settimane (giorno 15). Dopo la terapia induttiva, la dose raccomandata è di 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

Durante la terapia di mantenimento, la dose di corticosteroidi può essere ridotta in base alla pratica clinica.

In caso di riduzione della risposta clinica, alcuni pazienti possono necessitare di un aumento della frequenza di somministrazione del farmaco a 40 mg una volta alla settimana o a 80 mg una volta ogni 2 settimane.

La risposta clinica deve essere raggiunta entro 2–8 settimane di trattamento. La terapia con Hayrimeo può essere proseguita solo nei pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica entro le prime 8 settimane di trattamento.

Uveite

La dose iniziale raccomandata di Hayrimeo per adulti con uveite è di 80 mg; a partire dalla prima settimana dopo la dose iniziale, si deve passare alla terapia di mantenimento con 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

Esistono dati limitati riguardo alla somministrazione di solo adalimumab come terapia iniziale. La terapia con Hayrimeo può essere iniziata in combinazione con corticosteroidi e/o con altri farmaci immunomodulatori non biologici. Due settimane dopo l’inizio della terapia combinata, si può passare gradualmente alla monoterapia con Hayrimeo in base all’esperienza clinica.

Si raccomanda di valutare annualmente il rapporto beneficio/rischio della terapia a lungo termine.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Non è necessario modificare la dose del farmaco.

Pazienti con compromissione epatica e/o renale

L’uso di adalimumab in questi pazienti non è stato studiato; pertanto non esistono raccomandazioni posologiche.

Pediatria

Artrite idiopatica giovanile (JIA)

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

La dose raccomandata di Hayrimeo nei bambini di età pari o superiore a 2 anni con forma poliarticolare di JIA dipende dal peso corporeo (tabella 1). Hayrimeo viene somministrato una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

Tabella 1. Dosaggio di Hayrimeo nei pazienti con forma poliarticolare di JIA

Peso corporeo	Dosaggio
Da 10 kg a 30 kg	20 mg 1 volta ogni 2 settimane
30 kg e oltre	40 mg 1 volta ogni 2 settimane

La risposta clinica, secondo i dati disponibili, si verifica generalmente entro 12 settimane di trattamento. È necessario riesaminare la necessità di continuare la terapia nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro tale periodo.

Hayrimeo non deve essere utilizzato per questa indicazione nei bambini di età inferiore a 2 anni.

Artrite associata ad entesite

La dose raccomandata del medicinale Hayrimeo per bambini a partire dai 6 anni di età dipende dal peso corporeo (tabella 2). Hayrimeo deve essere somministrato una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

Tabella 2. Dosaggio del medicinale Hayrimeo per i pazienti con artrite associata ad entesite

Peso corporeo	Dose
Da 15 kg a 30 kg	20 mg 1 volta ogni 2 settimane
30 kg o più	40 mg 1 volta ogni 2 settimane

L'uso del medicinale Hayrimeo nei bambini di età inferiore a 6 anni con artrite associata ad entesite non è stato studiato.

Psoriasi a placche nei bambini

La dose raccomandata di Hayrimeo per i pazienti di età compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche dipende dal peso corporeo (tabella 3). Hayrimeo viene somministrato per via sottocutanea.

Tabella 3. Dosaggio di Hayrimeo per i bambini con psoriasi a placche

Peso corporeo	Dose
Da 15 kg a 30 kg	Dose iniziale di 20 mg alla settimana 0, poi 20 mg una volta ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1
Da 30 kg	Dose iniziale di 40 mg alla settimana 0, poi 40 mg una volta ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1

Si raccomanda di rivedere attentamente la necessità di proseguire il trattamento nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro 16 settimane.

Se viene previsto un trattamento ripetuto con Hayrimeo, si deve seguire il regime terapeutico indicato in precedenza.

La sicurezza dell’uso di adalimumab nei bambini con psoriasi a placche è stata studiata per un periodo medio di 13 mesi.

L’uso di adalimumab nei bambini di età inferiore a 4 anni con psoriasi a placche non è stato studiato.

Emorroidi nei bambini di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 30 kg
Non sono stati condotti studi clinici sull’uso di adalimumab nei bambini di età pari o superiore a 12 anni con emorroidi. La dose di adalimumab per questi pazienti è stata determinata mediante modellizzazione farmacocinetica e simulazione (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

La dose raccomandata di adalimumab è di 80 mg inizialmente alla settimana 0, seguiti da 40 mg una volta ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1, per via sottocutanea.

Nei pazienti con risposta inadeguata al trattamento con adalimumab alla dose di 40 mg ogni 2 settimane, può essere opportuno aumentare la frequenza della dose di 40 mg a una volta alla settimana. Durante il trattamento con Hayrimeo, è possibile continuare l’assunzione di antibiotici se necessario. Si raccomanda inoltre di proseguire il lavaggio quotidiano con antisettici delle aree interessate.

Si raccomanda di rivedere attentamente la necessità di proseguire il trattamento oltre le 12 settimane nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro questo periodo.

In caso di interruzione del trattamento, è possibile riprendere l’uso di Hayrimeo, se necessario.

Nel caso di trattamenti prolungati, è necessario valutare periodicamente il rapporto beneficio/rischio (vedere i dati negli adulti nel paragrafo «Farmacodinamica»).

Adalimumab non deve essere utilizzato per questa indicazione nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Morbo di Crohn nei bambini

La dose raccomandata di Hayrimeo per pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con morbo di Crohn dipende dal peso corporeo (tabella 4).

Hayrimeo va somministrato per via sottocutanea.

Tabella 4. Dosaggio di Hayrimeo per bambini con morbo di Crohn

Massa corporea	Dose di induzione	Terapia di mantenimento, a partire dalla settimana 4
< 40 kg	40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2 Se necessario un effetto terapeutico più rapido, è possibile utilizzare il seguente schema: 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2. Tuttavia, si deve considerare che il rischio di effetti indesiderati aumenta con l'uso di una dose di induzione più elevata.	20 mg 1 volta ogni 2 settimane
≥ 40 kg	80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2 Se necessario un effetto terapeutico più rapido, è possibile utilizzare il seguente schema: 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2. Tuttavia, si deve considerare che il rischio di effetti indesiderati aumenta con l'uso di una dose di induzione più elevata.	40 mg 1 volta ogni 2 settimane

Per i pazienti con risposta inadeguata, può essere opportuno aumentare la frequenza di somministrazione del medicinale Hayrimeo:

pazienti con peso corporeo < 40 kg: 20 mg una volta alla settimana;

pazienti con peso corporeo ≥ 40 kg: 40 mg una volta alla settimana oppure 80 mg una volta ogni due settimane.

Deve essere attentamente riesaminata la necessità di continuare la terapia nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro 12 settimane.

Hayrimeo non deve essere utilizzato per questa indicazione nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Colite ulcerosa (CU) nei bambini

La dose raccomandata del medicinale Hayrimeo per i pazienti di età compresa tra i 6 e i 17 anni con colite ulcerosa si basa sul peso corporeo (tab. 5). Hayrimeo viene somministrato per iniezione sottocutanea.

Tabella 5. Dosaggio del medicinale Hayrimeo per i bambini con colite ulcerosa (CU)

Massa corporea	Dosaggio	Terapia di mantenimento, a partire dalla settimana 4*
< 40 kg	80 mg alla settimana 0 (sotto forma di due iniezioni da 40 mg nello stesso giorno) 40 mg alla settimana 2 (una singola iniezione da 40 mg)	40 mg ogni settimana
≥ 40 kg	160 mg alla settimana 0 (sotto forma di quattro iniezioni da 40 mg nello stesso giorno oppure due iniezioni da 40 mg al giorno per due giorni consecutivi) 80 mg alla settimana 2 (sotto forma di due iniezioni da 40 mg nello stesso giorno)	80 mg ogni due settimane (sotto forma di due iniezioni da 40 mg nello stesso giorno)

* I pazienti che compiono 18 anni durante il trattamento con il medicinale Hayrimeo devono proseguire la terapia con trattamento di mantenimento.

La necessità di proseguire la terapia deve essere attentamente riesaminata nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro 8 settimane.

L'uso del medicinale Hayrimeo nei bambini di età inferiore a 6 anni con colite ulcerosa non è stato studiato.

Il medicinale Hayrimeo è disponibile in altre dosi in base alle esigenze individuali di trattamento.

Uveite nei bambini

La dose raccomandata del medicinale Hayrimeo per bambini di età compresa tra 2 anni e l'uveite cronica non infettiva dipende dal peso corporeo (tabella 6). Hayrimeo viene somministrato per via sottocutanea.

Non sono disponibili dati sull'uso di adalimumab senza terapia concomitante di metotrexato nei bambini con uveite.

Tabella 6. Dosaggio del medicinale Hayrimeo nei bambini con uveite

Peso corporeo	Dosaggio
fino a 30 kg	20 mg una volta ogni 2 settimane in combinazione con metotrexato
30 kg e più	40 mg una volta ogni 2 settimane in combinazione con metotrexato

La dose iniziale di carico di adalimumab è di 40 mg per i pazienti con un peso corporeo inferiore a 30 kg e di 80 mg per i pazienti con un peso corporeo di 30 kg o superiore; tale dose può essere somministrata una settimana prima dell'inizio della terapia di mantenimento. Non vi sono dati clinici disponibili riguardo alla somministrazione della dose iniziale di carico di adalimumab ai bambini di età inferiore a 6 anni (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

L'uso di Hayrimeo nei bambini di età inferiore a 2 anni per questa indicazione non è giustificato. Si raccomanda di valutare annualmente il beneficio e il rischio di un trattamento a lungo termine (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Artrite psoriasica e spondiloartrite assiale, inclusa la spondilite anchilosante

L'uso di adalimumab nei bambini per le indicazioni spondilite anchilosante e artrite psoriasica non è pertinente.

Modalità di somministrazione

Hayrimeo viene somministrato per via sottocutanea.

Somministrazione

Per evitare possibili infezioni e garantire un uso corretto del medicinale, è necessario seguire attentamente queste istruzioni.

Prima della somministrazione del medicinale Hayrimeo, leggere attentamente queste istruzioni per l'uso, assicurarsi di averle comprese pienamente e seguirle scrupolosamente. Prima di iniziare a usare Hayrimeo, il medico vi mostrerà come preparare e somministrare un'iniezione con una siringa preriempita monodose. Per qualsiasi domanda, rivolgersi al proprio medico.

Siringa preriempita monodose del medicinale Hayrimeo con dispositivo di protezione dell'ago e appoggio aggiuntivo per le dita

Fig. A. Siringa pre-riempita con Hayrimeo con dispositivo di protezione dell'ago e appoggio per le dita

Seguire attentamente queste istruzioni:

• Non utilizzare la siringa preriempita se il sigillo della confezione blister è danneggiato, poiché ciò potrebbe essere pericoloso.
• Non aprire l’imballaggio esterno finché non si è pronti a utilizzare la siringa.
• Non lasciare mai incustodita la siringa preriempita in un luogo accessibile ad altre persone.
• Se si lascia cadere la siringa, non utilizzarla se risulta danneggiata o se il tappo si è staccato.
• Non rimuovere il tappo protettivo finché non si è pronti per l’iniezione.
• Non toccare le alette del dispositivo di sicurezza prima dell’uso. In caso contrario, il dispositivo di sicurezza potrebbe attivarsi prematuramente.
• Non rimuovere il fermo per dito prima dell’iniezione.
• Iniettare Hayrimeo dopo 15-30 minuti dall’estrazione dal frigorifero per un’iniezione più confortevole.
• Smaltire immediatamente la siringa dopo l’uso. Non riutilizzare la siringa. Vedere punto 4. «Smaltimento delle siringhe usate» alla fine di questo foglietto illustrativo.

Condizioni di conservazione della siringa preriempita monodose di Hayrimeo

• Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2-8 °C all’interno dell’imballaggio esterno.
• Se necessario (ad esempio durante un viaggio), la siringa preriempita può essere conservata a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un massimo di 42 giorni, proteggendola sempre dalla luce. Dopo che la siringa è stata estratta dal frigorifero e ha raggiunto la temperatura ambiente, deve essere utilizzata entro 42 giorni o smaltita, anche se successivamente viene nuovamente riposta in frigorifero. Registrare la data in cui la siringa è stata estratta per la prima volta dal frigorifero e la data entro cui deve essere smaltita.
• Conservare le siringhe preriempite nell’imballaggio originale per proteggerle dalla luce.
• Non conservare le siringhe preriempite a temperature estremamente elevate o estremamente basse.
• Non congelare le siringhe preriempite.

Conservare Hayrimeo e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Cosa serve per l’iniezione?

Disporre gli oggetti elencati di seguito su una superficie pulita e piana.

Contenuto della confezione della siringa preriempita:

• Siringa preriempita contenente Hayrimeo (vedi Fig. A). Ogni siringa preriempita contiene 40 mg / 0,4 ml di adalimumab.
• Non incluso nella confezione della siringa preriempita di Hayrimeo (vedi Fig. B):
• Salvietta alcolica
• Batuffolo di cotone o garza
• Contenitore per oggetti taglienti; vedere punto 4 «Smaltimento delle siringhe usate»
• Cerotto

Fig. B. Oggetti che non sono inclusi nella confezione

Prima dell'iniezione
Fig. C. Dispositivo di sicurezza non attivato – la siringa è pronta all'uso In questa configurazione il dispositivo di sicurezza NON È ATTIVATO. La siringa è pronta all'uso (vedi fig. C).	Fig. D. D ispositivo di sicurezza attivato – non utilizzare! In questa configurazione il dispositivo di sicurezza È ATTIVATO. NON UTILIZZARE la siringa (vedi fig. D).

Preparazione della siringa

• Per un'iniezione più confortevole, rimuova la siringa preriempita dal frigorifero e lasciarla chiusa sul piano di lavoro per circa 15-30 minuti, fino a raggiungere la temperatura ambiente.
• Rimuovere la siringa preriempita dalla confezione blister.
• Guardare attraverso la finestrella. La soluzione deve essere incolore o leggermente giallastra e trasparente o leggermente opalescente. Non utilizzare il medicinale se sono visibili particelle e/o se si osserva un cambiamento di colore. Se ha dubbi sull'aspetto della soluzione, rivolgersi al farmacista.
• Non utilizzare la siringa preriempita se è danneggiata o se il dispositivo di sicurezza è stato attivato. Restituire la siringa e la confezione esterna alla farmacia.
• Verificare la data di scadenza sulla siringa preriempita. Non utilizzare la siringa preriempita se la data di scadenza è trascorsa.

Rivolgersi al farmacista se la siringa preriempita non soddisfa uno qualsiasi di questi requisiti.

Scelta del sito di iniezione
Il sito raccomandato per l'iniezione è la parte anteriore delle cosce. Il medicinale può anche essere somministrato nell'area inferiore dell'addome, ma ad almeno 5 cm dal centro dell'ombelico (vedi Fig. E). Scegliere ogni volta un sito di iniezione diverso. Non iniettare il medicinale in aree dove la pelle è sensibile, presenta lividi, arrossamenti, desquamazione o indurimento. Evitare aree con cicatrici o smagliature. Se si ha psoriasi, NON INIETTARE il medicinale direttamente nelle zone con placche.		Fig. E. Scelta del sito di iniezione
Pulizia del sito di iniezione
Lavarsi accuratamente le mani con acqua e sapone. Pulire il sito di iniezione con un batuffolo di alcol mediante movimenti circolari. Lasciare asciugare (vedi Fig. F). Non toccare l'area pulita prima dell'iniezione.		Fig. F. Pulizia del sito di iniezione
Procedura di iniezione
Rimuovere con attenzione il tappo dalla siringa (vedi Fig. G). Gettare via il tappo. È possibile vedere una goccia di liquido all'estremità dell'ago. Questo è normale.	Fig. G. Rimozione del tappo
Pizzicare delicatamente la pelle nel sito di iniezione (vedi Fig. H). Inserire l'ago come mostrato nell'immagine. Inserire completamente l'ago per garantire l'intera somministrazione del medicinale. Utilizzare la siringa entro 5 minuti dopo aver rimosso il tappo.	Fig. H. Inserimento dell'ago
Tenere la siringa come mostrato nell'immagine (vedi Fig. I). Spingere lentamente lo stantuffo fino in fondo, in modo che la testa dello stantuffo si inserisca completamente tra le alette del dispositivo di sicurezza. Mantenere premuto lo stantuffo, tenendo la siringa ferma per 5 secondi.	Fig. I. Tenuta della siringa
Mantenere lo stantuffo completamente premuto mentre si estrae delicatamente l'ago dal sito di iniezione e si rilascia la pelle (vedi Fig. J).	Fig. J. Estrazione dell'ago
Rilasciare delicatamente lo stantuffo e attendere che il dispositivo di sicurezza copra automaticamente l'ago (vedi Fig. K). Potrebbe apparire sangue nel sito di iniezione. Applicare una garza o una benda sul sito e tenere premuto per 10 secondi. Non strofinare il sito di iniezione. Se necessario, può essere coperto con un cerotto.	Fig. K. Rilascio dello stantuffo
Smaltimento delle siringhe usate
Gettare la siringa usata in un contenitore per oggetti taglienti (un contenitore resistente alle punture con coperchio, vedi Fig. L). Per la propria sicurezza e per proteggere gli altri, non riutilizzare mai siringhe e aghi. Non gettare mai medicinali nelle fognature o insieme ai rifiuti domestici. Chiedere al medico o al farmacista come eliminare correttamente i farmaci che non sono più necessari. Queste misure aiutano a proteggere l'ambiente. Tutti i medicinali non utilizzati o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti della legislazione locale.			Fig. L. Smaltimento della siringa preriempita usata

Se ha domande, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere che conoscono le caratteristiche dell'uso del medicinale Hayrimeo.

La siringa preriempita può essere conservata a una temperatura non superiore a 25 °C per un periodo fino a 42 giorni. La siringa preriempita deve essere conservata al riparo dalla luce e smaltita se non utilizzata entro il periodo di 42 giorni.

Bambini

Indicato per l'uso nei bambini come descritto nella sezione «Indicazioni».

Sovradosaggio

Negli studi clinici con adalimumab non sono stati osservati casi di tossicità dose-limitante. Ai pazienti sono state somministrate dosi ripetute fino a 10 mg/kg, circa 15 volte superiori alla dose raccomandata. Tale somministrazione non è stata associata a segni di tossicità legati al sovradosaggio.

Effetti indesiderati

Informazioni generali sul profilo di sicurezza

L'adalimumab è stato studiato in studi clinici controllati e in studi con periodo di trattamento aperto della durata di circa 60 mesi o più, con la partecipazione di 9506 pazienti. Questi studi hanno incluso pazienti con artrite reumatoide precoce e cronica, AIG (artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata ad entesite), spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica), artrite psoriasica, morbo di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi, idrosadenite suppurativa e uveite. Di seguito sono riportati i dati ottenuti durante gli studi principali controllati, nei quali 6089 pazienti hanno ricevuto adalimumab e 3801 pazienti hanno ricevuto placebo o un farmaco di confronto durante il periodo controllato.

Negli studi clinici principali, il 5,9% dei pazienti trattati con adalimumab e il 5,4% dei pazienti del gruppo di controllo hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono stati infezioni (come nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite), reazioni nel sito di iniezione (arrossamento, prurito, emorragia, dolore o gonfiore), cefalea e dolore muscoloscheletrico.

Sono stati riportati effetti indesiderati gravi con l'uso di adalimumab. Gli antagonisti del TNF, come Hayrimeo, agiscono sul sistema immunitario e il loro utilizzo può causare una riduzione della resistenza dell'organismo alle infezioni e ai tumori maligni.

Durante l'uso di adalimumab sono state riportate infezioni potenzialmente letali e che possono portare alla morte (inclusi sepsi, infezioni opportunistiche e tubercolosi), reattivazione dell'epatite B e insorgenza di diverse neoplasie (inclusi leucemia, linfoma e linfoma epatolienale a cellule T).

Sono stati inoltre riportati gravi effetti ematologici, neurologici e autoimmuni. Tali reazioni hanno incluso singoli casi di pancitopenia, anemia aplastica, casi di disturbi demielinizzanti centrali e periferici, insorgenza di lupus eritematoso sistemico, manifestazioni simili al lupus e sindrome di Stevens-Johnson.

Pediatria

In generale, gli effetti indesiderati osservati nei bambini erano simili per frequenza e natura a quelli osservati negli adulti.

Nella tabella 7 sono riportati gli effetti indesiderati con possibile relazione causale osservati durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing. Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza (≥ 1/10 – molto comune; da ≥1/100 a <1/10 – comune; da ≥1/1000 a <1/100 – non comune; da ≥1/10000 a <1/1000 – raro; frequenza sconosciuta (non può essere stimata dai dati disponibili)). All'interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Nella tabella seguente è riportata la frequenza più elevata di effetti indesiderati registrata tra le diverse indicazioni. Un asterisco (*) nella colonna "Sistemi e organi" indica la presenza di ulteriori informazioni nelle sezioni "Controindicazioni", "Avvertenze e precauzioni" ed "Effetti indesiderati".

Tabella 7

Organi e sistemi corporei	Frequenza	Reazioni avverse
Malattie infettive e parassitarie*	molto frequenti	infezioni delle vie respiratorie (inclusi infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori, polmonite, sinusite, faringite, rino-faringite, polmonite causata dal virus dell'herpes);
	frequenti	infezioni sistemiche (inclusi sepsi, candidosi e influenza), infezioni intestinali (inclusa gastroenterite virale), infezioni della cute e dei tessuti molli (paronichia, cellulite, impetigine, fascite necrotizzante, herpes zoster), infezioni dell'orecchio, infezioni della bocca (inclusi herpes simplex, herpes orale e infezioni dentali), infezioni degli organi genitali (inclusa vaginite da funghi), infezioni delle vie urinarie (inclusa pielonefrite), infezioni fungine, infezioni articolari;
	non comuni	infezioni neurologiche (inclusa meningite virale), infezioni opportuniste e tubercolosi (inclusi coccidioidomicosi, istoplasmosi e infezioni del complesso mycobacterium avium), infezioni batteriche, infezioni oculari, diverticolite1
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)*	frequenti	cancro della pelle, escluso il melanoma (inclusi carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose); neoplasie benigne;
	non comuni	linfoma**, neoplasie di organi parenchimali (inclusi cancro al seno, tumore del polmone e tumore della tiroide), melanoma**;
	isolati	leucemia1;
	frequenza sconosciuta	linfoma epatolienale a cellule T1, carcinoma di Merkel (carcinoma neuroendocrino della pelle)1, sarcoma di Kaposi
Disturbi del sistema emolinfopoietico*	molto frequenti	leucopenia (inclusi neutropenia e agranulocitosi), anemia;
	frequenti	leucocitosi, trombocitopenia;
	non comuni	purpura trombocitopenica idiopatica;
	isolati	pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario*	frequenti	ipersensibilità, allergia (inclusa allergia stagionale);
	non comuni	sarcoidosi1, vasculite;
	isolati	anafilassi1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	molto frequenti	aumento dei livelli di lipidi nel sangue;
	frequenti	ipokaliemia, iperuricemia, alterazioni della concentrazione plasmatica di sodio, ipocalcemia, iperglicemia, ipofosfatemia, disidratazione
Disturbi psichiatrici	frequenti	cambiamenti dell'umore (inclusa depressione), ansia, insonnia
Disturbi del sistema nervoso*	molto frequenti	cefalea;
	frequenti	parestesia (inclusa ipoestesia), emicrania, compressione delle radici nervose;
	non comuni	ictus1, tremore, neuropatia;
	isolati	sclerosi multipla, disturbi demielinizzanti (ad esempio, neurite ottica, sindrome di Guillain-Barré)1
Disturbi della vista	frequenti	disturbi dell'acutezza visiva, congiuntivite, blefarite, edema oculare;
	non comuni	diplopia
Disturbi dell'orecchio e del labirinto	frequenti non comuni	vertigini; sordità, acufeni
Disturbi cardiaci*	frequenti	tachicardia;
	non comuni	infarto del miocardio1, aritmia, insufficienza cardiaca cronica;
	isolati	arresto cardiaco
Disturbi vascolari	frequenti	ipertensione arteriosa, vampate, ematoma;
	non comuni	aneurisma dell'aorta, occlusione arteriosa, tromboflebite
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico*	frequenti	asma, dispnea, tosse;
	non comuni	embolia polmonare1, malattia polmonare ostruttiva cronica, malattia polmonare interstiziale, pneumonite, versamento pleurico1;
	isolati	fibrosi polmonare1
Disturbi gastrointestinali	molto frequenti	dolore addominale, nausea e vomito;
	frequenti	emorragia gastrointestinale, dispepsia, reflusso gastroesofageo, sindrome secca (sindrome di Sjögren);
	non comuni	pancreatite, disfagia, edema facciale;
	isolati	perforazione intestinale1
Disturbi epatobiliari*	molto frequenti	aumento dei livelli degli enzimi epatici;
	non comuni	colecistite e calcolosi biliare, aumento della bilirubina, steatosi epatica;
	isolati	epatite, riattivazione dell'epatite B1, epatite autoimmune1;
	frequenza sconosciuta	insufficienza epatica1
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	molto frequenti	eruzioni cutanee (inclusi eruzioni esfoliative);
	frequenti	nuovi casi o peggioramento del decorso della psoriasi (inclusa psoriasi pustolosa palmare e plantare)1, prurito, orticaria, ecchimosi (inclusa porpora), dermatite (inclusa eczema), onicoclasia, iperidrosi, alopecia1;
	non comuni	sudorazione notturna, cicatrici;
	isolati	eritema multiforme1, sindrome di Stevens-Johnson1, angioedema1, vasculite cutanea1, reazione cutanea lichenoide1;
	frequenza sconosciuta	peggioramento dei sintomi della dermatomiosite1
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	molto frequenti	dolore muscoloscheletrico;
	frequenti	crampi muscolari (incluso aumento della creatinfosfochinasi nel plasma sanguigno);
	non comuni	rabdomiolisi, lupus eritematoso sistemico;
	isolati	sindrome lupus-simile1
Disturbi del sistema urinario	frequenti	ematuria, insufficienza renale;
	non comuni	nycturia
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	non comuni	disfunzione erettile
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione*	molto frequenti	reazioni nel sito di somministrazione (incluso arrossamento nel sito di somministrazione);
	frequenti	dolore toracico, edema, piressia1;
	non comuni	infiammazione
Esami di laboratorio*	frequenti frequenza sconosciuta	coagulazione e alterazioni del sistema di coagulazione (incluso allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato (TTPa)), test positivi per autoanticorpi (inclusi anticorpi per il DNA a doppio filamento), aumento della lattato deidrogenasi nel plasma sanguigno; aumento di peso corporeo2
Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali*	frequenti	guarigione lenta

* Vedi anche le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali», «Effetti indesiderati».

** Compresi i dati del periodo in aperto degli studi.

1 Compresi i dati delle segnalazioni spontanee.

2 La variazione media del peso corporeo rispetto al valore basale è variata da 0,3 kg a 1,0 kg con l’uso di adalimumab nelle indicazioni per adulti rispetto a da -0,4 kg a 0,4 kg con placebo durante il periodo di trattamento di 4-6 mesi. Un aumento di peso corporeo di 5-6 kg è stato osservato anche in uno studio in aperto a lungo termine con un’esposizione media di circa 1-2 anni senza gruppo di controllo, in particolare nei pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa. Il meccanismo di questo effetto non è chiaro, ma potrebbe essere correlato all’azione antinfiammatoria di adalimumab.

Acne inversa

Il profilo di sicurezza nei pazienti con acne inversa trattati con adalimumab settimanale è coerente con il noto profilo di sicurezza di adalimumab.

Uveite

Il profilo di sicurezza nei pazienti con uveite trattati con adalimumab ogni 2 settimane è coerente con il noto profilo di sicurezza di adalimumab.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Reazioni nel sito di iniezione

Negli studi clinici controllati negli adulti e nei bambini che ricevevano adalimumab, si sono verificate reazioni nel sito di iniezione (eritema e/o prurito, ematoma, dolore o gonfiore) nel 12,9% dei casi, rispetto al 7,2% dei pazienti nel gruppo di controllo. La maggior parte delle reazioni era di lieve entità e in generale non richiedeva l’interruzione del farmaco.

Infezioni

Negli studi clinici controllati negli adulti e nei bambini, il tasso di infezioni è stato di 1,51/paziente-anno nel gruppo di pazienti trattati con adalimumab e di 1,46/paziente-anno nel gruppo di controllo. Il tasso di infezioni gravi è stato di 0,04/paziente-anno nel gruppo di pazienti trattati con adalimumab e di 0,03/paziente-anno nel gruppo di controllo. Principalmente si trattava di nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite. La maggior parte dei pazienti ha continuato adalimumab dopo la risoluzione dell’infezione.

Negli studi controllati e in aperto negli adulti e nei bambini sono stati riportati sviluppi di infezioni gravi (con esito fatale in singoli casi): tubercolosi (inclusa la forma miliare e localizzazioni extrapolmonari) e infezioni opportunistiche invasive (come istoplasmosi disseminata, pneumocisti, aspergillosi, listeriosi). La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata nei primi otto mesi dopo l’inizio della terapia e potrebbe riflettere la riattivazione di una malattia latente.

Neoplasie e disturbi linfoproliferativi

Durante gli studi clinici con adalimumab nei bambini con artrite idiopatica giovanile (artrite poliarticolare e artrite associata a entesite) non sono state osservate neoplasie maligne (n = 249, 655,6 paziente-anno).

Non sono state osservate neoplasie maligne aggiuntive negli studi clinici nei bambini con malattia di Crohn (n = 192; 498,1 paziente-anno), psoriasi a placche (n = 77; 80,0 paziente-anno), uveite (n = 60; 58,4 paziente-anno).

Durante i periodi controllati degli studi principali, con un trattamento di almeno 12 settimane con adalimumab negli adulti con artrite reumatoide da moderata a grave, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica), malattia di Crohn, colite ulcerosa, acne inversa, uveite e psoriasi, il tasso di neoplasie (escluse linfomi e cancro della pelle non melanoma) è stato (intervallo di confidenza al 95%) di 6,8 (4,4; 10,5) per 1000 paziente-anni in 5291 pazienti trattati con adalimumab, rispetto a 6,3 (3,4; 11,8) per 1000 paziente-anni in 3444 pazienti del gruppo di controllo (la durata media del trattamento è stata di 4,0 mesi nel gruppo adalimumab e di 3,8 mesi nel gruppo di controllo). Il tasso di cancro della pelle non melanoma (intervallo di confidenza al 95%) è stato di 8,8 (6,0; 13,0) per 1000 paziente-anni nei pazienti trattati con adalimumab e di 3,2 (1,3; 7,6) per 1000 paziente-anni nei pazienti del gruppo di controllo. Tra i casi riportati, l’incidenza di cancro della pelle, carcinoma a cellule squamose (intervallo di confidenza al 95%) è stata di 2,7 (1,4; 5,4) per 1000 paziente-anni nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,6 (0,1; 4,5) per 1000 paziente-anni nei pazienti del gruppo di controllo. Il tasso di linfomi (intervallo di confidenza al 95%) è stato di 0,7 (0,2; 2,7) per 1000 paziente-anni nei pazienti trattati con adalimumab e di 0,6 (0,1; 4,5) per 1000 paziente-anni nei pazienti del gruppo di controllo.

I tassi di sviluppo di neoplasie osservati (esclusi linfomi e cancro della pelle non melanoma) sono di circa 8,5/1000 paziente-anni negli studi controllati e negli studi in aperto in corso e conclusi. I tassi di sviluppo di cancro della pelle non melanoma sono di circa 9,6/1000 paziente-anni e i tassi di sviluppo di linfomi sono di circa 1,3/1000 paziente-anni. Questi studi hanno avuto una durata di circa 3,3 anni e hanno incluso 6427 pazienti che hanno ricevuto adalimumab per almeno 1 anno o nei quali si sono sviluppate neoplasie entro 1 anno dall’inizio della terapia, per un totale di oltre 26439 paziente-anni di trattamento.

Nel periodo post-marketing, da gennaio 2003 a dicembre 2010, principalmente in pazienti con artrite reumatoide trattati con adalimumab, il tasso di neoplasie maligne è stato di circa 2,7 per 1000 paziente-anni. Sono stati registrati tassi di cancro della pelle non melanoma e linfomi di circa 0,2 e 0,3 per 1000 paziente-anni rispettivamente (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Nella pratica post-marketing, in singoli casi in pazienti trattati con adalimumab, sono stati riportati casi di linfoma epatolienale T-cellulare (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Autoanticorpi

Negli studi clinici di fase I-V sull’artrite reumatoide, ai pazienti è stato ripetutamente eseguito il dosaggio degli autoanticorpi nel sangue. In questi studi controllati, titoli positivi sono stati riportati nell’11,9% dei pazienti trattati con adalimumab e nell’8,1% dei pazienti del gruppo placebo, con titoli negativi degli anticorpi antinucleari monitorati attivamente alla settimana 24. In due pazienti (su 3441 pazienti con AR, PsA e AS trattati con adalimumab negli studi clinici) si sono sviluppati segni di sindrome lupus-simile (nuovamente diagnosticata), scomparsi dopo l’interruzione del trattamento. In nessun paziente si sono sviluppati lupus nefrite o coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Enzimi epatici

Negli studi clinici controllati di fase III con pazienti con artrite reumatoide e artrite psoriasica, durante il periodo controllato della durata da 4 a 104 settimane, un aumento di ALT (alanina aminotransferasi) pari a 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 3,7% dei pazienti trattati con adalimumab e nell’1,6% dei pazienti del gruppo di controllo.

Negli studi clinici controllati di fase III con pazienti di età compresa tra 4 e 17 anni con artrite poliarticolare e pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata a entesite, un aumento di ALT pari a 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 6,1% dei pazienti trattati con adalimumab e nell’1,3% dei pazienti del gruppo di controllo. La maggior parte dei casi di aumento di ALT si è verificata durante terapia concomitante con metotrexato. Non sono stati osservati aumenti di ALT pari a 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma negli studi clinici di fase III con pazienti con artrite poliarticolare di età compresa tra 2 e 4 anni.

Negli studi clinici controllati di fase III con pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa, con un periodo controllato della durata da 4 a 52 settimane, un aumento di ALT pari a 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nello 0,9% dei pazienti in entrambi i gruppi.

In uno studio clinico di fase III con bambini con malattia di Crohn, in cui è stata valutata l’efficacia e la sicurezza di un regime posologico basato sul peso corporeo seguito da un regime posologico basato sul peso corporeo con una durata del trattamento fino a 52 settimane, un aumento di ALT pari a 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 2,6% (5/192) dei pazienti, di cui 4 trattati con adalimumab in concomitanza con immunosoppressori.

Negli studi clinici controllati di fase III con pazienti con psoriasi a placche, con un periodo controllato della durata da 12 a 24 settimane, un aumento di ALT pari a 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nell’1,8% dei pazienti in entrambi i gruppi.

Negli studi clinici controllati (dose iniziale 160 mg (settimana 0) e 80 mg (settimana 2), poi 40 mg una volta alla settimana a partire dalla settimana 4) con pazienti con acne inversa, con un periodo controllato della durata da 12 a 16 settimane, un aumento di ALT pari a 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nello 0,3% dei pazienti trattati con adalimumab e nello 0,6% dei pazienti del gruppo di controllo.

Negli studi clinici controllati (dose iniziale 80 mg (settimana 0), poi da settimana 1, 40 mg ogni 2 settimane) con pazienti con uveite, con un periodo controllato fino a 80 settimane (valori medi riportati di 166,5 giorni e 105 giorni nel gruppo trattato con adalimumab e nel gruppo di controllo rispettivamente), un aumento di ALT pari a 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 2,4% dei pazienti trattati con adalimumab e nel 2,4% dei pazienti del gruppo di controllo.

In uno studio controllato di fase III con adalimumab in bambini con colite ulcerosa (N = 93), in cui è stata valutata l’efficacia e la sicurezza di una dose di mantenimento di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) somministrata una volta ogni 2 settimane (N = 31) e di una dose di mantenimento di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) somministrata settimanalmente (N = 32) dopo una dose di induzione basata sul peso corporeo di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0 e settimana 1 e dose di 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2 (N = 63) o dopo una dose di induzione di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0, placebo alla settimana 1 e dose di 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2 (N = 30), casi di aumento dell’attività di ALT pari a 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma sono stati osservati nell’1,1% (1/93) dei pazienti.

Con l’uso in tutte le indicazioni negli studi clinici, i pazienti hanno mostrato un aumento asintomatico dei livelli di ALT e nella maggior parte dei casi l’aumento è stato transitorio durante il trattamento prolungato. Tuttavia, ci sono state segnalazioni post-marketing molto rare di insufficienza epatica e reazioni epatiche meno gravi che possono portare a insufficienza epatica, come epatite, inclusa epatite autoimmune, in pazienti trattati con adalimumab.

Terapia concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina

Negli studi con adulti con malattia di Crohn che ricevevano adalimumab in combinazione con azatioprina/6-mercaptopurina, si è osservato un aumento della frequenza di neoplasie e infezioni gravi rispetto ai pazienti trattati con monoterapia con adalimumab.

La segnalazione di effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata.

Condizioni di conservazione

Conservare a 2-8 °C nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

È consentito conservare la siringa preriempita a una temperatura non superiore a 25 °C per un massimo di 42 giorni. La siringa preriempita deve essere conservata al riparo dalla luce e smaltita se non utilizzata entro 42 giorni.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità di questo medicinale, non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezionamento

40 mg/0,4 ml di soluzione in siringa preriempita; 2 siringhe preriempite in blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore

Novartis Pharmaceuticals Manufacturing GmbH

oppure

Sandoz GmbH – Divisione produttiva Farmaci asettici Schaftenu (Farmaci asettici SH)

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

Biochemiestrasse 10, Unterlangkampfen, Langkampfen, 6336, Austria

oppure

Biochemiestrasse 10, 6336 Langkampfen, Austria