Fromilid®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Fromilid® (Fromilid®)

Composizione:

Principio attivo: claritromicina;

Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg oppure 500 mg di claritromicina;

Eccipienti: amido di mais, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, amido pregelatinizzato, polacrilina potassica, talco, stearato di magnesio, idrossipropilmetilcellulosa, glicole propilenico, ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali leggermente bombate, di colore giallo paglierino, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeut policiclico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Macrolidi, lincosamidi e streptogrammine. Claritromicina. Codice ATC J01F A09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il claritromicina è un antibiotico semisintetico del gruppo dei macrolidi. L'attività antibatterica del claritromicina è determinata dal suo legame con la subunità ribosomiale 50S dei batteri sensibili e dall'inibizione della sintesi proteica. Ciò porta a un alterato funzionamento della cellula batterica. Grazie alla diversa struttura dei ribosomi della cellula umana, si evita il legame dei macrolidi con tali ribosomi, il che probabilmente rappresenta la causa della bassa tossicità dei macrolidi per l'uomo. Il cloramfenicolo e le lincosamidi competono in alcuni batteri con i macrolidi per il legame ai centri peptidilici del ribosoma, causando un'azione antagonista.

Oltre al claritromicina, è efficace anche il suo metabolita 14-idrossiclaritromicina. Quest'ultimo è due volte più efficace contro Haemophilus influenzae rispetto al claritromicina stesso.

L'azione principale dei macrolidi è di tipo batteriostatico. Tuttavia, essa dipende dalla quantità di macrolide presente, dal numero di batteri e dalla fase del ciclo vitale dei batteri al momento della somministrazione dell'antibiotico. Il claritromicina, come altri macrolidi, può esercitare anche un'azione battericida, in particolare contro Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae e Moraxella catarrhalis. Studi recenti sui macrolidi indicano che il parametro migliore per prevedere l'efficacia dei macrolidi è il tempo durante il quale la concentrazione dell'antibiotico nel siero supera le concentrazioni inibitorie minime (MIC).

Efficacia antibatterica

Il claritromicina esercita un'azione batteriostatica e battericida nei confronti di numerose specie batteriche clinicamente rilevanti, gram-positivi e gram-negativi, tra cui aerobi, anaerobi o anaerobi condizionati, altri batteri (micoplasmi, ureaplasmi, clamidie, legionelle) e micobatteri atipici.

Tabella 1. Batteri sensibili al claritromicina.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il claritromicina viene ben assorbita dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità è di circa il 55% dopo somministrazione orale della dose. Il cibo può rallentare l'assorbimento, ma non influenza in modo significativo la biodisponibilità del claritromicina. Circa il 20% del claritromicina viene metabolizzato rapidamente formando il metabolita principale, il 14-idrossiclaritromicina, che manifesta lo stesso effetto biologico del claritromicina. In soggetti sani, si raggiungono concentrazioni nel siero proporzionali alla dose orale somministrata. Le concentrazioni massime nel siero si raggiungono in meno di 3 ore. Dopo somministrazione orale di una dose singola da 250 mg di claritromicina, le concentrazioni medie nel siero variano da 0,62 μg/ml a 0,84 μg/ml; dopo una dose singola da 500 mg di claritromicina, da 1,77 μg/ml a 1,89 μg/ml. Le corrispondenti concentrazioni di 14-idrossiclaritromicina sono comprese tra 0,4 μg/ml e 0,7 μg/ml dopo una dose da 250 mg e tra 0,67 μg/ml e 0,8 μg/ml dopo una dose da 500 mg. I valori dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC x tempo) sono di 4 μg/ml·h dopo una dose da 250 mg e di 11 μg/ml·h dopo una dose da 500 mg.

Le concentrazioni stazionarie si raggiungono dopo la quinta dose da 250 mg di claritromicina somministrata due volte al giorno; la concentrazione massima di claritromicina è di 1 μg/ml e quella di 14-idrossiclaritromicina è di 0,6 μg/ml.

Penetrazione nei tessuti

Il claritromicina penetra bene nei liquidi e nei tessuti corporei, raggiungendo concentrazioni fino a 10 volte superiori rispetto a quelle nel plasma. Concentrazioni elevate sono state riscontrate nei polmoni (8,8 mg/kg), nelle tonsille (1,6 mg/kg), nella mucosa nasale, nella pelle, nella saliva, negli alveoli, nell'espettorato e nell'orecchio medio. Il volume di distribuzione del claritromicina in soggetti sani dopo una dose singola da 250 mg e da 500 mg è rispettivamente di 226–266 l/kg e di 2,5 l/kg. Il volume di distribuzione del 14-idrossiclaritromicina è di 304–309 l. Il legame del claritromicina alle proteine plasmatiche è debole e reversibile.

Il tempo di dimezzamento del claritromicina alla dose di 250 mg ogni 12 ore è di 3–4 ore e alla dose di 500 mg ogni 12 ore è di 5–7 ore.

Metabolismo ed escrezione

Il claritromicina viene metabolizzato nel fegato. Sono stati identificati almeno 7 metaboliti. Il più importante è il 14-idrossiclaritromicina. Il claritromicina viene escreto con le urine, sia come metabolita che in forma immodificata, e in misura minore con le feci (4%). Circa il 20% della dose da 250 mg e il 30% della dose da 500 mg viene escreto in forma immodificata con le urine. Il 10–15% della dose viene escreto con le urine come 14-idrossiclaritromicina.

Il tempo di dimezzamento del claritromicina alla dose di 250 mg ogni 12 ore è di 3–4 ore e alla dose di 500 mg ogni 12 ore è di 5–7 ore.

Influenza dell'età e delle malattie sulla farmacocinetica

Bambini e neonati: secondo studi, la farmacocinetica del claritromicina nei bambini alla dose di 7,5 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno è simile a quella negli adulti.

Pazienti anziani: non è necessario modificare la dose nei pazienti anziani, a meno che non presentino gravi alterazioni della funzione renale.

Influenza della malattia sulla farmacocinetica: dopo l'assunzione di 200 mg di claritromicina, sono state osservate un aumento della concentrazione massima e dell'AUC e una riduzione dell'escrezione del claritromicina nei pazienti con gravi alterazioni della funzione renale rispetto a soggetti sani. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzione renale, l'escrezione totale del claritromicina si riduce dal 26,5% al 3,3% rispetto ai soggetti sani. Questi risultati indicano che è necessario ridurre la dose o aumentare l'intervallo di somministrazione nei pazienti con gravi alterazioni della funzione renale.

Le concentrazioni stazionarie del claritromicina nei pazienti con alterazioni della funzione epatica non differiscono da quelle nei soggetti sani, ma le concentrazioni del metabolita 14-idrossi sono più basse.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili al claritromicina:

• Infezioni delle vie respiratorie inferiori (bronchite, polmonite lobare acuta e polmonite primaria atipica).
• Infezioni delle vie respiratorie superiori, cioè della rinofaringe (tonsillite, faringite) e infezioni dei seni paranasali.
• Infezioni della cute e dei tessuti molli (impetigine, follicolite, erisipeloide, foruncolosi, ferite infette).
• Infezioni odontogene acute e croniche.
• Infezioni micobatteriche disseminate o localizzate causate da Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare. Infezioni localizzate causate da Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum o Mycobacterium kansasii.

Per l'eradicazione di Helicobacter pylori in pazienti con ulcera duodenale in presenza di inibizione della secrezione acida (l'attività del claritromicina contro Helicobacter pylori è maggiore a pH neutro rispetto a pH acido).

Si raccomanda di consultare le linee guida ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Claritromicina è indicata per adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al claritromicina o ad altri antibiotici macrolidi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Associazione con i seguenti medicinali: astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide, terfenadina — poiché ciò può portare all'allungamento dell'intervallo QT e allo sviluppo di aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT o aritmie ventricolari anamnestiche, inclusa tachicardia ventricolare torsione di punta (torsade de pointes) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione contemporanea di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina — poiché ciò può portare a ergotismo tossico.
• Associazione di claritromicina con lomitapide (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) fortemente metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), a causa del rischio aumentato di miopatia, inclusa rabdomiolisi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione di claritromicina con midazolam orale. Durante il trattamento con claritromicina, il trattamento con questi agenti deve essere interrotto (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione di claritromicina (e di altri potenti inibitori del CYP3A4) con colchicina in pazienti con insufficienza renale o epatica (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia o ipomagnesiemia) — a causa del rischio di allungamento dell'intervallo QT.
• Insufficienza epatica grave e insufficienza renale concomitante.
• Associazione di claritromicina con ticagrelor, ivabradina o ranolazina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il claritromicina non interagisce con i contraccettivi orali.

L'uso dei seguenti medicinali è strettamente controindicato a causa del possibile sviluppo di gravi effetti avversi dovuti all'interazione

Astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina

L'aumento dei livelli sierici di cisapride è stato osservato in seguito all'associazione con claritromicina, il che può causare allungamento dell'intervallo QT e aritmie, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsades de pointes. Effetti simili sono stati osservati con l'associazione di pimozide e claritromicina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati casi di macrolidi che alterano il metabolismo della terfenadina, portando ad un aumento dei livelli sierici di terfenadina, talvolta associati ad aritmie cardiache come allungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsades de pointes (vedi sezione «Controindicazioni»). In uno studio condotto su 14 volontari, l'associazione di terfenadina e claritromicina ha determinato un aumento di 2-3 volte del livello del metabolita acido della terfenadina e un allungamento dell'intervallo QT, senza effetti clinicamente evidenti. Effetti simili sono stati osservati con l'associazione di astemizolo e altri macrolidi.

Ergotamina/diidroergotamina

Segnalazioni post-marketing indicano che l'associazione di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è stata associata a segni di ergotismo acuto, caratterizzato da vasospasmo e ischemia degli arti e di altri tessuti, inclusi quelli del sistema nervoso centrale. L'associazione di claritromicina con alcaloidi dell'ergot è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Midazolam orale

L'associazione di midazolam con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha determinato un aumento dell'AUC del midazolam di 7 volte dopo somministrazione orale del midazolam. L'associazione di midazolam orale e claritromicina è controindicata (vedi «Controindicazioni»).

Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine)

L'associazione di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»), poiché queste statine sono principalmente metabolizzate dal CYP3A4 e la loro associazione con claritromicina aumenta la concentrazione plasmatica, aumentando il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti trattati con claritromicina e queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere interrotta durante il trattamento.

È necessario prescrivere con cautela claritromicina in associazione con statine. Quando non è possibile evitare l'associazione di claritromicina con statine, si raccomanda di utilizzare la dose minima autorizzata della statina. È possibile utilizzare una statina non dipendente dal metabolismo CYP3A (ad esempio, fluvastatina). È necessario monitorare i pazienti per segni e sintomi di miopatia.

Lomitapide

L'assunzione concomitante di claritromicina con lomitapide è controindicata a causa del possibile aumento significativo dei livelli delle transaminasi (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetto di altri medicinali sul claritromicina

I medicinali che sono induttori del CYP3A (ad esempio, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, estratti di erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo del claritromicina. Ciò può portare a livelli subterapeutici di claritromicina e riduzione dell'efficacia. Inoltre, può essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell'induttore del CYP3A, che possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte del claritromicina (vedi anche il foglio illustrativo del corrispondente induttore del CYP3A4). L'associazione di rifabutina e claritromicina ha portato ad un aumento dei livelli di rifabutina e riduzione dei livelli di claritromicina nel siero, con aumento concomitante del rischio di uveite.

L'effetto dei seguenti medicinali sulla concentrazione di claritromicina nel sangue è noto o ipotizzato, pertanto potrebbe essere necessaria una modifica della dose o l'uso di una terapia alternativa.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina

Potenti induttori degli enzimi del citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, possono accelerare il metabolismo del claritromicina, riducendone la concentrazione plasmatica, ma aumentando la concentrazione del metabolita 14-OH-claritromicina – un metabolita microbiologicamente attivo. Poiché l'attività microbiologica del claritromicina e della 14-OH-claritromicina varia nei confronti di diversi batteri, l'effetto terapeutico atteso potrebbe non essere raggiunto con l'associazione di claritromicina e induttori del citocromo P450.

Etravirina

L'effetto del claritromicina è stato ridotto dall'etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo 14-OH-claritromicina sono aumentate. Poiché la 14-OH-claritromicina ha un'attività ridotta contro il Mycobacterium avium complex (MAC), l'attività complessiva contro questo patogeno potrebbe essere alterata. Pertanto, per il trattamento del MAC, si dovrebbe considerare l'uso di medicinali alternativi al claritromicina.

Fluconazolo

Le concentrazioni di equilibrio del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono significativamente alterate dall'associazione con fluconazolo. Non è necessario modificare la dose di claritromicina.

Ritonavir

L'associazione di ritonavir e claritromicina ha determinato un significativo inibizione del metabolismo del claritromicina. Il Cmax del claritromicina è aumentato del 31%, il Cmin del 182% e l'AUC del 77%. È stata osservata una completa inibizione della formazione della 14-OH-claritromicina. A causa dell'ampia finestra terapeutica, non è necessario ridurre la dose di claritromicina nei pazienti con normale funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale è necessario un aggiustamento della dose: per CLCR 30–60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50% fino a un massimo di 1 compressa al giorno; per CLCR < 30 ml/min la riduzione deve essere del 75%. Le dosi di claritromicina superiori a 1 g/giorno non devono essere utilizzate in associazione con ritonavir.

Lo stesso aggiustamento della dose deve essere effettuato per i pazienti con compromissione della funzione renale quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione con altri inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi atazanavir e saquinavir.

Effetto del claritromicina su altri medicinali

Interazioni legate al CYP3A

L'associazione di claritromicina, noto inibitore dell'enzima CYP3A, con un medicinale principalmente metabolizzato dal CYP3A, può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di quest'ultimo, potenziando o prolungando il suo effetto terapeutico e il rischio di reazioni avverse.

L'uso di claritromicina è controindicato nei pazienti che ricevono substrati del CYP3A come astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina, a causa del rischio di allungamento dell'intervallo QT e aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

È anche controindicato l'uso di claritromicina con alcaloidi dell'ergot, midazolam orale, inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad esempio, lovastatina e simvastatina), colchicina, ticagrelor, ivabradina e ranolazina (vedi sezione «Controindicazioni»).

È necessaria cautela nell'associazione di claritromicina con altri medicinali che sono substrati dell'enzima CYP3A, specialmente se il substrato CYP3A ha un margine terapeutico stretto (ad esempio, carbamazepina) e/o è intensamente metabolizzato da questo enzima. In tal caso, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose e, se possibile, un rigoroso monitoraggio delle concentrazioni sieriche dei medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A. I medicinali o le classi di medicinali noti o sospettati di essere metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A includono (l'elenco non è esaustivo): alprazolam, carbamazepina, cilostazolo, ciclosporina, disopiramide, ibrutinib, metilprednisolone, midazolam, metilprednisolone, omeprazolo, anticoagulanti orali (ad esempio, warfarin, rivaroxaban, apixaban), antipsicotici atipici (ad esempio, quetiapina), chinidina, rifabutina, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam e vinblastina.

Un meccanismo di interazione simile è stato osservato con fenitoina, teofillina e valproato, che sono metabolizzati da un altro isoenzima del sistema del citocromo P450.

Anticoagulanti orali diretti (DOAC)

I DOAC dabigatran ed edoxaban sono substrati del trasportatore di efflusso P-gp (glicoproteina P). Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati dal CYP3A4 e sono anche substrati del P-gp. Si raccomanda cautela nell'associazione di claritromicina con questi medicinali, specialmente nei pazienti con alto rischio di emorragia (vedi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiaritmici

Sono state riportate segnalazioni post-marketing di tachicardia ventricolare torsione di punta sviluppatasi con l'associazione di claritromicina con chinidina o disopiramide. Si raccomanda il monitoraggio ECG per rilevare tempestivamente l'allungamento dell'intervallo QT. Durante la terapia con claritromicina, si deve monitorare la concentrazione di questi farmaci nel siero.

Durante l'uso post-marketing sono state riportate segnalazioni di ipoglicemia con l'associazione di claritromicina e disopiramide; pertanto è necessario monitorare il livello di glucosio nel sangue quando questi agenti sono utilizzati concomitantemente.

Idrossiclorochina e clorochina

Il claritromicina deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che ricevono questi medicinali, noti per allungare l'intervallo QT, a causa della potenziale possibilità di indurre aritmie cardiache e gravi eventi cardiovascolari.

Farmaci ipoglicemizzanti orali/insulina

Con l'associazione di alcuni ipoglicemizzanti, come nateglinide e repaglinide, il claritromicina può inibire l'enzima CYP3A, causando ipoglicemia. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio del livello di glucosio.

Omeprazolo

L'associazione di claritromicina (500 mg ogni 8 ore) con omeprazolo (40 mg una volta al giorno) in volontari sani adulti ha portato ad un aumento delle concentrazioni di equilibrio di omeprazolo. Con omeprazolo da solo, il valore medio di pH del succo gastrico misurato nell'arco di 24 ore era 5,2; con l'associazione di omeprazolo e claritromicina era 5,7.

Sildenafil, tadalafil e vardenafil

Esiste la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della fosfodiesterasi (sildenafil, tadalafil e vardenafil) con l'associazione con claritromicina, che potrebbe richiedere una riduzione della dose degli inibitori della fosfodiesterasi.

Teofillina, carbamazepina

I risultati degli studi clinici hanno mostrato un lieve ma statisticamente significativo aumento della concentrazione plasmatica di teofillina o carbamazepina con l'associazione con claritromicina.

Tolterodina

La tolterodina è principalmente metabolizzata dall'isoforma CYP2D6 del citocromo P450. Tuttavia, nella popolazione di pazienti senza CYP2D6, il metabolismo avviene attraverso il CYP3A. In questa popolazione, l'inibizione del CYP3A porta ad un significativo aumento delle concentrazioni sieriche di tolterodina. In questi pazienti, una riduzione della dose di tolterodina potrebbe essere necessaria quando somministrata con inibitori del CYP3A, come il claritromicina.

Triazolobenzodiazepine (ad esempio, alprazolam, midazolam, triazolam)

Con l'associazione di midazolam con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l'AUC del midazolam aumentava di 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa e di 7 volte dopo somministrazione orale. Si deve evitare l'associazione di midazolam orale e claritromicina. Con la somministrazione endovenosa di midazolam con claritromicina, si deve effettuare un rigoroso monitoraggio del paziente per una tempestiva correzione della dose.

Si devono adottare le stesse precauzioni con l'uso di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A, inclusi triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine la cui eliminazione non dipende dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), lo sviluppo di un'interazione clinicamente significativa con claritromicina è improbabile.

Sono state riportate segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e sviluppo di effetti avversi sul sistema nervoso centrale (come sonnolenza e confusione mentale) con l'associazione di claritromicina e triazolam. Si deve osservare il paziente, considerando la possibilità di un aumento degli effetti farmacologici sul sistema nervoso centrale.

Corticosteroidi

Si raccomanda cautela nell'associazione di claritromicina con corticosteroidi sistemici e inalatori, principalmente metabolizzati dal CYP3A, a causa della possibile aumentata esposizione sistemica ai corticosteroidi. In caso di associazione, si deve osservare attentamente il paziente per effetti avversi dei corticosteroidi sistemici.

Altre forme di interazione

Aminoglicosidi

Il claritromicina deve essere utilizzato con cautela in associazione con altri agenti ototossici, specialmente con aminoglicosidi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Colchicina

La colchicina è un substrato del CYP3A e della glicoproteina P (Pgp). È noto che claritromicina e altri macrolidi possono inibire il CYP3A e il Pgp. Con l'associazione di claritromicina e colchicina, l'inibizione del Pgp e del CYP3A da parte di claritromicina può portare ad un aumento dell'esposizione alla colchicina. È necessario osservare i pazienti per sintomi clinici di tossicità da colchicina.

Digossina

Nel monitoraggio post-marketing sono state riportate segnalazioni di aumento della concentrazione sierica di digossina in pazienti che assumevano claritromicina con digossina. In alcuni pazienti si sono sviluppati segni di tossicità digitale, inclusi aritmie potenzialmente letali. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio delle concentrazioni sieriche di digossina nei pazienti che assumono digossina con claritromicina.

Zidovudina

L'associazione di compresse di claritromicina a rilascio immediato con zidovudina in pazienti con HIV può causare una riduzione delle concentrazioni sieriche di equilibrio di zidovudina. Ciò può essere in gran parte evitato rispettando un intervallo di 4 ore tra le assunzioni di claritromicina e zidovudina. Non sono state riportate tali interazioni con l'associazione di sospensione di claritromicina e zidovudina o didanosina in bambini. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra compresse di claritromicina a rilascio prolungato e zidovudina.

Fenitoina e valproato

Sono stati riportati casi spontanei o pubblicati di interazioni tra inibitori del CYP3A, inclusi claritromicina, e medicinali non considerati metabolizzati dal CYP3A (ad esempio, fenitoina e valproato). Si raccomanda la determinazione dei livelli di questi medicinali nel siero quando somministrati concomitantemente con claritromicina. Sono stati riportati aumenti dei livelli sierici.

Interazioni farmacologiche bidirezionali

Atazanavir

L'associazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno), entrambi substrati e inibitori del CYP3A, ha portato ad un aumento dell'esposizione al claritromicina di 2 volte e ad una riduzione dell'esposizione alla 14-OH-claritromicina del 70%, con un aumento dell'AUC di atazanavir del 28%. Poiché il claritromicina ha un ampio spettro terapeutico, non è necessario ridurre la dose nei pazienti con normale funzione renale. La dose di claritromicina deve essere ridotta del 50% nei pazienti con clearance della creatinina di 30–60 ml/min e del 75% nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere utilizzate con inibitori della proteasi.

Inibitori dei canali del calcio

A causa del rischio di ipotensione arteriosa, si raccomanda cautela nell'associazione di claritromicina con inibitori dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem). Con l'interazione, possono aumentare le concentrazioni plasmatiche sia del claritromicina che degli inibitori dei canali del calcio.

In pazienti che hanno ricevuto claritromicina con verapamil, sono state osservate ipotensione arteriosa, bradiaritmie e acidosi lattica.

Itraconazolo

Il claritromicina e l'itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, pertanto il claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo e viceversa. Quando itraconazolo è somministrato con claritromicina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per manifestazioni o sintomi di effetto potenziato o prolungato.

Saquinavir

L'associazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con saquinavir (capsule molli gelatinose 1200 mg tre volte al giorno), entrambi substrati e inibitori del CYP3A, ha portato ad un aumento dell'AUC allo stato stazionario del 177% e del Cmax del 187% rispetto all'uso di saquinavir da solo. Allo stesso tempo, l'AUC e il Cmax del claritromicina aumentavano di circa il 40% rispetto all'uso di claritromicina da solo. Non è necessario un aggiustamento della dose se entrambi i medicinali sono somministrati concomitantemente per un periodo limitato e alle dosi e forme farmaceutiche sopra indicate. I risultati dello studio sull'interazione farmacologica con capsule molli gelatinose potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con capsule rigide gelatinose di saquinavir. I risultati dello studio sull'interazione farmacologica con saquinavir da solo potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con la terapia saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir è somministrato con ritonavir, si devono considerare gli effetti possibili di ritonavir sul claritromicina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medico non deve prescrivere claritromicina a donne in stato di gravidanza senza un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio, specialmente durante i primi tre mesi di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

L’uso prolungato o ripetuto di antibiotici può favorire la crescita eccessiva di batteri e funghi non sensibili. In caso di insorgenza di superinfezioni, si deve interrompere il trattamento con claritromicina e iniziare una terapia appropriata.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La claritromicina viene principalmente eliminata attraverso il fegato. Pertanto, deve essere somministrata con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Si deve inoltre prestare cautela nella somministrazione di claritromicina ai pazienti con insufficienza renale moderata o grave.

Durante il trattamento con claritromicina sono stati riportati disturbi della funzionalità epatica, inclusi aumento dei livelli degli enzimi epatici e epatite epatocellulare e/o colestatica, con o senza ittero. Tali alterazioni epatiche possono essere gravi e sono generalmente reversibili. In rari casi sono stati riportati casi di insufficienza epatica con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»), soprattutto in pazienti con gravi patologie di base e/o terapie concomitanti. È necessario interrompere immediatamente la somministrazione di claritromicina in caso di comparsa di segni e sintomi di epatite come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

È stata riportata diarrea, da lieve a grave, fino a colite pseudomembranosa con esito fatale, causata da Clostridium difficile (CDAD), con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la claritromicina. Si deve sempre considerare la possibilità di diarrea indotta da Clostridium difficile in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo l’uso di antibiotici. Inoltre, è necessario raccogliere un’accurata anamnesi, poiché sono stati riportati casi di diarrea indotta da Clostridium difficile anche fino a due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici. In caso di insorgenza di colite pseudomembranosa, il trattamento con claritromicina deve essere interrotto indipendentemente dall’indicazione per cui era stato prescritto. È necessario effettuare un’indagine microbiologica e iniziare il trattamento appropriato. Si devono evitare farmaci che inibiscono la peristalsi.

Colchicina

Sono stati riportati casi di tossicità da colchicina (inclusi quelli con esito fatale) con l’uso concomitante di claritromicina e colchicina, specialmente in pazienti anziani e in presenza di insufficienza renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’associazione di claritromicina con colchicina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

La somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzodiazepine, come il triazolam e il midazolam per via endovenosa, deve essere effettuata con cautela (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La claritromicina deve essere somministrata con cautela concomitantemente ad altri agenti ototossici, specialmente con aminoglicosidi. Si deve effettuare il monitoraggio della funzione vestibolare e uditiva durante e dopo il trattamento.

Complicanze cardiovascolari

È stato osservato un allungamento dell’intervallo QT, che riflette l’effetto sulla ripolarizzazione cardiaca e comporta un rischio di aritmia cardiaca e torsades de pointes, in pazienti trattati con macrolidi, inclusa la claritromicina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). A causa del rischio aumentato di allungamento dell’intervallo QT e di aritmie ventricolari (inclusa la torsade de pointes), l’uso di claritromicina è controindicato nei pazienti che assumono astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina; nei pazienti con ipokaliemia; nei pazienti con anamnesi di allungamento dell’intervallo QT o aritmia ventricolare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Inoltre, la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti gruppi di pazienti.

• Pazienti con cardiopatia ischemica, grave insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione o bradicardia clinicamente significativa.
• Pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono prolungare l’intervallo QT, ad eccezione di quelli per i quali è controindicato.

I risultati degli studi epidemiologici sul rischio di esiti cardiovascolari avversi con l’uso di macrolidi sono contrastanti. Alcune osservazioni hanno evidenziato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto del miocardio e esito cardiovascolare fatale associato all’uso di macrolidi, inclusa la claritromicina. Tale rischio deve essere valutato in modo equilibrato rispetto ai benefici terapeutici quando si prescrive claritromicina.

Pneumonia

Poiché è possibile la resistenza di Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante eseguire un test di sensibilità quando si prescrive claritromicina per il trattamento della polmonite comunitaria. In caso di polmonite nosocomiale, la claritromicina deve essere usata in combinazione con altri antibiotici appropriati.

Infezioni della pelle e dei tessuti molli da lievi a moderate

Queste infezioni sono più frequentemente causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, entrambi potenzialmente resistenti ai macrolidi. Pertanto, è importante eseguire un test di sensibilità. Nei casi in cui non è possibile utilizzare antibiotici beta-lattamici (ad esempio, in caso di allergia), altri antibiotici come la clindamicina possono essere usati come trattamento di prima scelta. Attualmente i macrolidi hanno un ruolo limitato nel trattamento di alcune infezioni della pelle e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acne vulgaris, erisipela; e in situazioni in cui non è possibile il trattamento con penicilline.

In caso di sviluppo di gravi reazioni di ipersensibilità acute, come anafilassi, gravi reazioni cutanee indesiderate (ad esempio, pustolosi esantematica acuta generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), malattia di Schönlein-Henoch, il trattamento con claritromicina deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviata immediatamente una terapia appropriata.

La claritromicina deve essere usata con cautela in caso di somministrazione concomitante con induttori del citocromo CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine)

L’associazione di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). La claritromicina deve essere somministrata con cautela in concomitanza con altre statine. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti trattati con claritromicina e statine. È necessario monitorare i pazienti per la comparsa di segni e sintomi di miopatia. Se non è possibile evitare l’associazione di claritromicina con statine, si raccomanda di prescrivere la dose minima autorizzata della statina. È possibile considerare l’uso di una statina non metabolizzata da CYP3A (ad esempio, fluvastatina) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmaci ipoglicemizzanti orali/insulina

L’associazione di claritromicina con farmaci ipoglicemizzanti orali (ad esempio, derivati delle sulfoniluree) e/o insulina può causare ipoglicemia marcata. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli glicemici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Anticoagulanti orali

Con l’uso concomitante di claritromicina e warfarin esiste il rischio di emorragia grave, aumento significativo dell’INR (rapporto normalizzato internazionale) e del tempo di protrombina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Durante la somministrazione concomitante di claritromicina e anticoagulanti orali, è necessario monitorare frequentemente l’INR e il tempo di protrombina.

Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di claritromicina con anticoagulanti orali diretti, come dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, specialmente nei pazienti con alto rischio emorragico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza

La sicurezza dell’uso di claritromicina in gravidanza o durante l’allattamento non è stata stabilita. Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e dell’esperienza clinica con l’uso di claritromicina nell’uomo, non si può escludere un possibile effetto negativo sullo sviluppo embrionale. Alcuni studi osservazionali che hanno valutato l’effetto di claritromicina durante il I e II trimestre hanno evidenziato un aumento del rischio di aborto spontaneo rispetto all’assenza di assunzione di antibiotici o all’uso di altri antibiotici nello stesso periodo. I dati epidemiologici disponibili sul rischio di malformazioni congenite gravi con l’uso di macrolidi, inclusa la claritromicina, durante la gravidanza sono contrastanti.

La claritromicina può essere prescritta solo nei casi in cui il beneficio atteso per la madre supera il possibile rischio per il feto, specialmente durante i primi tre mesi di gravidanza.

Allattamento

La claritromicina viene escreta in piccole quantità nel latte materno umano. Si è stimato che un neonato esclusivamente allattato riceva circa l’1,7% della dose di claritromicina (corretta per peso) assunta dalla madre.

Pertanto, la claritromicina è controindicata nelle donne che allattano.

Fertilità

Studi sulla fertilità effettuati su ratti non hanno evidenziato segni di effetti dannosi.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono disponibili dati sull’impatto. Tuttavia, si deve considerare la possibile insorgenza di effetti indesiderati sul sistema nervoso, come convulsioni, capogiri, vertigini, allucinazioni, confusione mentale e disorientamento, che possono influire sulla rapidità delle reazioni psicomotorie.

Modalità e dosaggio d'uso.

Assumere per via orale, senza masticare, con un piccolo quantitativo d'acqua, indipendentemente dai pasti.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni

La dose raccomandata di claritromicina per adulti e bambini a partire dai 12 anni è di 250 mg due volte al giorno; in caso di infezioni più gravi, la dose può essere aumentata fino a 500 mg due volte al giorno. La durata abituale del trattamento dipende dalla gravità dell'infezione e va da 6 a 14 giorni.

Trattamento delle infezioni odontogene.

Assumere 250 mg due volte al giorno per 5 giorni.

Uso nei pazienti con infezione micobatterica.

La dose iniziale per adulti è di 500 mg due volte al giorno. Se entro 3-4 settimane di trattamento non si osservano miglioramenti delle manifestazioni cliniche o dei parametri batteriologici, la dose di claritromicina può essere aumentata fino a 1000 mg due volte al giorno.

Il trattamento delle infezioni disseminate causate dal complesso Mycobacterium avium nei pazienti con AIDS deve proseguire per tutto il tempo in cui si dimostra un'efficacia clinica e microbiologica clinicamente confermata. La claritromicina deve essere utilizzata in associazione con altri agenti antimicrobici.

La durata del trattamento delle altre infezioni micobatteriche non tubercolari è stabilita dal medico in modo individuale.

Eradicazione di Helicobacter pylori nei pazienti con ulcera duodenale (adulti):

Terapia tripla (7–10 giorni)

500 mg di claritromicina due volte al giorno contemporaneamente ad amoxicillina 1000 mg due volte al giorno e omeprazolo 20 mg una volta al giorno per 7–10 giorni.

Terapia tripla (10 giorni)

500 mg di claritromicina due volte al giorno, 30 mg di lansoprazolo due volte al giorno e 1000 mg di amoxicillina due volte al giorno per 10 giorni.

Terapia doppia (14 giorni)

500 mg di claritromicina tre volte al giorno insieme a 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 14 giorni, seguiti da 20 mg o 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per i successivi 14 giorni.

Terapia doppia (14 giorni)

500 mg di claritromicina tre volte al giorno con 60 mg di lansoprazolo una volta al giorno per 14 giorni. Potrebbe essere necessaria una ulteriore soppressione della secrezione di acido cloridrico per ridurre le manifestazioni dell'ulcera.

La claritromicina può essere utilizzata anche nelle seguenti combinazioni terapeutiche:

claritromicina + tinidazolo e omeprazolo o lansoprazolo;

claritromicina + metronidazolo e omeprazolo o lansoprazolo;

claritromicina + tetraciclina, subcitratobismuto di vismuto o ranitidina;

claritromicina + amoxicillina e lansoprazolo;

claritromicina + citrato di ranitidina e vismuto.

Uso negli anziani: come per gli adulti.

Uso nei pazienti con insufficienza renale: di solito non è necessaria alcuna correzione della dose, ad eccezione dei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Se necessaria la correzione della dose, la dose giornaliera deve essere dimezzata, cioè assumere 250 mg una volta al giorno oppure 250 mg due volte al giorno in caso di infezioni più gravi. In tali pazienti, la durata del trattamento non deve superare i 14 giorni.

Bambini.

Sono stati condotti studi clinici sulla sospensione di claritromicina in bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 12 anni. Pertanto, nei bambini di età inferiore ai 12 anni, il medicinale deve essere somministrato sotto forma di sospensione.

Sovradosaggio.

Sintomi: vomito, dolore addominale, cefalea e capogiri. In un paziente con anamnesi di disturbo bipolare, dopo l'assunzione di 8 g di claritromicina, sono stati descritti alterazioni dello stato psichico, comportamento paranoide, ipokaliemia e ipossiemia.

Trattamento: lavanda gastrica e terapia sintomatica. Come per altri macrolidi, è poco probabile che l'ematodiafisi influisca in modo significativo sui livelli sierici di claritromicina.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni e frequenti associati alla terapia con claritromicina, sia negli adulti che nei bambini, sono stati dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Questi effetti indesiderati sono generalmente di lieve entità e corrispondono al noto profilo di sicurezza degli antibiotici macrolidici. Durante gli studi clinici non è stata osservata una differenza significativa nella frequenza di tali effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale tra la popolazione di pazienti con infezioni micobatteriche e quella senza tali infezioni.

Effetti indesiderati riportati in forma tabellare

La tabella seguente riporta gli effetti indesiderati osservati durante studi clinici e nell'esperienza post-commercializzazione con claritromicina a rilascio immediato, granuli per sospensione orale e compresse a rilascio prolungato.

Le reazioni almeno probabilmente correlate alla claritromicina sono elencate per sistemi e organi e per frequenza: comune (≥ 1/100 — < 1/10), non comune (≥ 1/1000 — < 1/100) e non nota (effetti indesiderati riportati nell'esperienza post-marketing; la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

1,2,3,4 Le reazioni avverse segnalate si riferiscono esclusivamente alle seguenti formulazioni del medicinale: 1 – polvere liofilizzata per soluzione per infusione, 2 – compresse a rilascio prolungato, 3 – sospensione, 4 – compresse a rilascio immediato.

La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono simili a quelli negli adulti.

Altri gruppi di pazienti

Pazienti con alterazioni del sistema immunitario.

Nei pazienti affetti da AIDS e in altri pazienti con alterazioni del sistema immunitario, che hanno ricevuto dosi elevate di claritromicina per un periodo superiore a quanto raccomandato per il trattamento delle infezioni micobatteriche, spesso non è possibile distinguere le reazioni avverse legate all’assunzione del medicinale dai sintomi della malattia di base o delle patologie concomitanti.

Nei pazienti adulti che hanno ricevuto claritromicina alle dosi giornaliere di 1000 mg e 2000 mg, gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzioni cutanee, meteorismo, cefalea, stitichezza e alterazioni dell’udito. Secondo questo criterio, nei pazienti trattati con queste dosi, si è osservato un significativo aumento anomalo dei livelli di ALT e AST nel 2-3% dei casi, nonché una riduzione anomala del numero di leucociti e piastrine nel sangue. In una percentuale minore di pazienti si è verificato un aumento dei livelli di azoto ureico nel sangue.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale al Centro Statale di Esperto del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in luogo protetto dall’umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 7 compresse in blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.