Forxiga
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE FORXIGA (FORXIGA®)
Composizione:
Principio attivo: dapagliflozin;
1 compressa rivestita con film contiene 6,15 mg o 12,30 mg di monoidrato di dapagliflozin propanediolo, corrispondente a 5 mg o 10 mg di dapagliflozin;
Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio anidro, crospovidone, biossido di silicio, stearato di magnesio, Opadry II giallo.
Forma farmaceutica.
Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
compresse da 5 mg: compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione "5" su un lato e "1427" sull'altro;
compresse da 10 mg: compresse gialle, romboidali, biconvesse, rivestite con film, con incisione "10" su un lato e "1428" sull'altro.
Gruppo farmacoterapeutico.
Farmaci utilizzati nel diabete mellito, inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2). Codice ATC A10BK01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione
Dapagliflozin è un inibitore selettivo e reversibile del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) altamente potente (Ki: 0,55 nM).
L'inibizione dello SGLT2 da parte del dapagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nei tubuli renali prossimali, con contemporanea riduzione del riassorbimento del sodio, portando all'escrezione urinaria di glucosio e a un diuresi osmotica. Di conseguenza, il dapagliflozin aumenta il carico di sodio nei tubuli distali, potenziando il feedback tubuloglomerulare e riducendo la pressione intraglomerulare. Questo effetto, unito alla diuresi osmotica, determina una riduzione del sovraccarico di volume, una diminuzione della pressione arteriosa e una riduzione del pre- e post-carico, che possono esercitare un effetto benefico sul rimodellamento miocardico e sulla funzione diastolica, nonché sulla preservazione della funzione renale. Il beneficio dell'uso di dapagliflozin per cuore e reni non dipende esclusivamente dall'effetto di riduzione della glicemia ed è osservato anche in pazienti senza diabete mellito, come dimostrato negli studi DAPA-HF, DELIVER e DAPA-CKD. Altri effetti includono l'aumento dell'emocrito e la riduzione del peso corporeo.
Il dapagliflozin migliora i livelli plasmatici di glucosio a digiuno e dopo il pasto riducendo il riassorbimento renale del glucosio, determinando l'escrezione urinaria di glucosio. Questo effetto glucosurico è osservabile già dopo la prima dose, persiste per l'intero intervallo di 24 ore e si mantiene durante il trattamento. La quantità di glucosio escreto dai reni mediante questo meccanismo dipende dalla concentrazione plasmatica di glucosio e dal tasso di filtrazione glomerulare (GFR). Pertanto, nei pazienti con livelli normali di glucosio nel sangue, il dapagliflozin ha una bassa probabilità di indurre ipoglicemia. Il dapagliflozin non interferisce con la normale produzione endogena di glucosio in risposta all'ipoglicemia. Il suo meccanismo d'azione è indipendente dalla secrezione e dall'azione dell'insulina. Negli studi clinici con dapagliflozin è stato osservato un miglioramento della funzione delle cellule beta (beta-cell HOMA) valutata mediante il modello di omeostasi.
Gli SGLT2 sono espressi in modo selettivo nei reni. Il dapagliflozin non inibisce altri trasportatori di glucosio importanti per il trasporto del glucosio nei tessuti periferici ed è più di 1400 volte più selettivo per SGLT2 rispetto a SGLT1, il principale trasportatore intestinale responsabile dell'assorbimento del glucosio.
Effetti farmacodinamici
In soggetti sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2, dopo la somministrazione di dapagliflozin è stato osservato un aumento della quantità di glucosio escreto nelle urine. Circa 70 g di glucosio al giorno venivano escreti (equivalenti a 280 kcal/giorno) con una dose di dapagliflozin di 10 mg al giorno somministrata per 12 settimane a pazienti con diabete mellito di tipo 2. In pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con dapagliflozin 10 mg/giorno per un periodo fino a 2 anni, sono state osservate evidenze di una persistente escrezione urinaria di glucosio.
Tale escrezione urinaria di glucosio con dapagliflozin determina anche una diuresi osmotica e un aumento del volume urinario nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. L'aumento del volume urinario nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 raggiunge circa 375 ml/giorno. Tale aumento è stato associato a un lieve e temporaneo incremento dell'escrezione urinaria di sodio, senza variazioni della concentrazione sierica di sodio.
L'escrezione urinaria di acido urico è risultata anch'essa temporaneamente aumentata (per 3-7 giorni), accompagnata da una riduzione sostenuta della concentrazione sierica di acido urico. Alla settimana 24, la riduzione della concentrazione sierica di acido urico è variata da –48,3 a –18,3 µmol/l (da –0,87 a –0,33 mg/dl).
Efficacia clinica e sicurezza
Diabete mellito di tipo 2
Il miglioramento del controllo glicemico, la riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare e renale sono componenti essenziali del trattamento del diabete mellito di tipo 2.
Sono stati condotti quattordici studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, che hanno coinvolto 7056 adulti con diabete mellito di tipo 2 per valutare l'efficacia glicemica e la sicurezza di Forxiga; 4737 pazienti in questi studi hanno ricevuto dapagliflozin. In dodici studi la durata del trattamento è stata di 24 settimane, in otto studi di estensione a lungo termine da 24 a 80 settimane (fino a un totale di 104 settimane), in uno studio la durata del trattamento è stata di 28 settimane e in un altro studio la durata del trattamento è stata di 52 settimane con estensione a lungo termine di 52 e 104 settimane (durata totale dello studio di 208 settimane). La durata media della malattia diabete nei partecipanti variava da 1,4 a 16,9 anni. Il 50% presentava un lieve danno renale e l'11% un danno renale di grado moderato. Il 51% dei partecipanti era di sesso maschile, l'84% apparteneva alla razza caucasica, l'8% alla razza mongoloide, il 4% alla razza nera e il 4% ad altri gruppi razziali. L'81% dei partecipanti aveva un indice di massa corporea (IMC) ≥ 27. In aggiunta, sono stati condotti due studi controllati con placebo della durata di 12 settimane in pazienti con diabete mellito di tipo 2 mal controllato e ipertensione arteriosa.
È stato condotto uno studio clinico per la valutazione degli eventi cardiovascolari (DECLARE) con dapagliflozin 10 mg rispetto a placebo, coinvolgente 17.160 pazienti con diabete mellito di tipo 2 con o senza malattia cardiovascolare conclamata, per valutare l'impatto sugli eventi cardiovascolari e sugli eventi renali.
Controllo glicemico
Monoterapia
Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane (con periodo di estensione aggiuntivo) è stato condotto per valutare la sicurezza ed efficacia della monoterapia con Forxiga in pazienti con diabete mellito di tipo 2 mal controllato. La somministrazione di dapagliflozin una volta al giorno ha determinato una riduzione statisticamente significativa (p < 0,0001) dell'emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al placebo (Tabella 1).
Durante il periodo di estensione, la riduzione dell'HbA1c è stata mantenuta fino alla settimana 102 (cambiamento medio aggiustato dal basale: –0,61% e –0,17% per dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente).
Tabella 1. Risultati a 24 settimane (ITT-LOCF) dello studio controllato con placebo sull'uso di dapagliflozin come monoterapia
| Monoterapia |
||
| Dapagliflozin 10 mg |
Placebo |
|
| Nb |
70 |
75 |
| HbA1c (%) Livello iniziale (medio) |
8,01 |
7,79 |
| Variazione dal livello iniziale |
|
|
| Differenza rispetto al placebo (IC 95%) |
(–0,96; –0,36) |
|
| Pazienti (%), nei quali è stato raggiunto: HbA1c (%) ˂ 7% Aggiustato per il livello iniziale |
50,8§ |
31,6 |
| Peso corporeo (kg) |
||
| Livello iniziale (medio) |
94,13 |
88,77 |
| Variazione dal livello iniziale |
|
|
| Differenza rispetto al placebo (IC 95%) |
(–2,20; 0,25) |
|
a LOCF – ultimo valore osservato portato avanti.
b Tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in esame durante il periodo in doppio cieco a breve termine dello studio.
c Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore basale.
* valore p < 0,0001 rispetto al placebo.
§ Non valutato per significatività statistica a causa della procedura sequenziale di test per gli endpoint secondari.
Terapia combinata aggiuntiva
In uno studio attivamente controllato della durata di 52 settimane, con dimostrazione di non-inferiorità del farmaco in esame (con periodi di estensione di 52 e 104 settimane), l'effetto del medicinale Forxiga è stato valutato aggiungendolo alla metformina, in confronto con la somministrazione di sulfonilurea (glipizide) aggiunta alla metformina, in pazienti con insufficiente controllo glicemico (HbA1c > 6,5 % e ≤ 10 %). I risultati hanno mostrato una riduzione media simile di HbA1c dal valore basale a 52 settimane rispetto al glipizide, dimostrando la non-inferiorità del farmaco in esame. A 104 settimane, la variazione media aggiustata di HbA1c dal valore basale è stata di –0,32 % per il dapagliflozin e di –0,14 % per il glipizide. A 208 settimane, la variazione media aggiustata di HbA1c dal valore basale è stata di –0,10 % per il dapagliflozin e di 0,20 % per il glipizide. A 52, 104 e 208 settimane, una percentuale significativamente minore di pazienti nel gruppo trattato con dapagliflozin (rispettivamente 3,5 %, 4,3 % e 5,0 %) ha presentato almeno un episodio di ipoglicemia rispetto al gruppo trattato con glipizide (rispettivamente 40,8 %, 47,0 % e 50,0 %). La percentuale di pazienti che continuavano nello studio a 104 e 208 settimane è stata del 56,2 % e del 39,7 % nel gruppo trattato con dapagliflozin e del 50,0 % e del 34,6 % nel gruppo trattato con glipizide.
Il dapagliflozin, aggiunto alla metformina, alla glimepiride, alla metformina e sulfonilurea, alla sitagliptin (con o senza metformina) o all'insulina, ha determinato una riduzione statisticamente significativa di HbA1c a 24 settimane rispetto al placebo (p < 0,0001).
La riduzione di HbA1c osservata a 24 settimane si è mantenuta negli studi di terapia combinata aggiuntiva (glimepiride e insulina) fino a 48 settimane (glimepiride) e fino a 104 settimane (insulina). A 48 settimane, aggiunto alla sitagliptin (con o senza metformina), la variazione media aggiustata dal valore basale per il dapagliflozin 10 mg e per il placebo è stata rispettivamente di –0,30 % e +0,38 %. In uno studio con aggiunta di metformina, la riduzione di HbA1c si è mantenuta a 102 settimane (variazione media aggiustata dal valore basale di –0,78 % e +0,02 % rispettivamente per il farmaco a 10 mg e per il placebo). A 104 settimane, con l'uso di insulina (con o senza l'uso aggiuntivo di farmaci ipoglicemizzanti orali), la variazione media aggiustata dal valore basale della riduzione di HbA1c è stata di –0,71 % e –0,06 % rispettivamente per il dapagliflozin 10 mg e per il placebo. A 48 e 104 settimane, la dose di insulina è rimasta stabile rispetto al basale nei pazienti che ricevevano dapagliflozin 10 mg, con una media di 76 UI/giorno. Nel gruppo placebo, l'aumento medio della dose è stato di 10,5 UI/giorno e 18,3 UI/giorno rispetto al basale (dose media di 84 e 92 UI/giorno) rispettivamente a 48 e 104 settimane. La percentuale di pazienti che hanno continuato nello studio a 104 settimane è stata del 72,4 % nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg e del 54,8 % nel gruppo placebo.
Uso combinato con metformina in pazienti precedentemente non trattati
In totale, 1236 pazienti precedentemente non trattati con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato (HbA1c ≥ 7,5 % e ≤ 12 %) hanno partecipato a due studi attivamente controllati della durata di 24 settimane, per valutare l'efficacia e la sicurezza del dapagliflozin (5 mg o 10 mg) in combinazione con metformina in pazienti precedentemente non trattati, in confronto alla terapia con singolo principio attivo.
Il trattamento con dapagliflozin 10 mg in combinazione con metformina (fino a 2000 mg al giorno) ha determinato un significativo miglioramento di HbA1c rispetto al trattamento con singoli farmaci (Tabella 2) e ha indotto una maggiore riduzione della glicemia plasmatica a digiuno (GPF) (rispetto al trattamento con singoli farmaci) e del peso corporeo (rispetto alla metformina).
Tabella 2. Risultati alla settimana 24 (LOCFa) in uno studio attivamente controllato di terapia combinata con dapagliflozin e metformina in pazienti precedentemente non trattati
| Dapagliflozin 10 mg + Metformina |
Dapagliflozin 10 mg |
Metformina |
|
| Parametro |
|||
| Nb |
211b |
219b |
208b |
| HbA1c (%) Iniziale (media) Variazione dall'inizialec Differenza rispetto a dapagliflozinc (IC 95%) (IC 95%) |
9,10
|
9,03
|
9,03
|
a FAS – analisi per protocollo (ultimo valore riportato in avanti).
b Tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco dello studio in doppio cieco durante il periodo in doppio cieco a breve termine.
c Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore basale.
* valore p < 0,0001.
Terapia combinata con exenatide a rilascio prolungato
In uno studio in doppio cieco controllato con farmaco attivo della durata di 28 settimane, la combinazione di dapagliflozin con exenatide a rilascio prolungato (agonista del recettore del GLP-1) è stata confrontata con il trattamento con dapagliflozin da solo e con exenatide a rilascio prolungato da solo in pazienti con diabete insufficientemente controllato in terapia con metformina in monoterapia (HbA1c ≥ 8 % e ≤12 %). In tutti i gruppi di trattamento si è osservata una riduzione dei livelli di HbA1c rispetto al basale. La terapia combinata con dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato una riduzione significativa dei livelli di HbA1c rispetto al basale, rispetto al trattamento con dapagliflozin e con exenatide a rilascio prolungato somministrati singolarmente (tabella 3).
Tabella 3. Risultati di uno studio di 28 settimane con dapagliflozin ed exenatide a rilascio prolungato, confrontato con il trattamento con dapagliflozin da solo e con exenatide a rilascio prolungato da solo, in combinazione con metformina (popolazione analizzata per protocollo, tutti i pazienti randomizzati secondo il trattamento assegnato)
| Parametro |
Dapagliflozin 10 mg 1 volta al giorno + Exenatide a rilascio prolungato 2 mg 1 volta alla settimana |
Dapagliflozin 10 mg 1 volta al giorno + Placebo 1 volta alla settimana |
Exenatide a rilascio prolungato 2 mg 1 volta alla settimana + Placebo 1 volta al giorno |
| N |
228 |
230 |
227 |
| HbA1c (%) Valore iniziale (medio) Variazione dal valore inizialea |
9,29
|
9,25
|
9,26
|
| Differenza media nel cambiamento dal valore iniziale tra la combinazione e i singoli farmaci (95 % CI) |
(–0,84; –0,34) |
(–0,63; –0,13) |
|
| Pazienti (%), che hanno raggiunto HbA1c < 7 % |
44,7 |
19,1 |
26,9 |
| Massa corporea (kg) Valore iniziale (medio) Variazione dal valore inizialea |
92,13 |
90,87
|
89,12
|
| Differenza media nel cambiamento dal valore iniziale tra la combinazione e i singoli farmaci (95 % CI) |
(–2,12; –0,55 ) |
(–2,79; –1,20) |
1 r/d = una volta al giorno. 1 r/t = una volta alla settimana. N = numero di pazienti. IC = intervallo di confidenza
a Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore basale e differenza tra i gruppi di trattamento nel cambiamento dai valori iniziali alla settimana 28 modellizzata mediante un modello misto con misurazioni ripetute, includente trattamento, regione, livello basale di HbA1c (< 9,0 % o ≥ 9,0 %), settimana e interazione settimana-trattamento come fattori fissi e valore basale come covariata.
* p < 0,001.
** p < 0,01.
valore p – tutti i valori p aggiustati per la molteplicità.
Le analisi escludono le misurazioni successive alla terapia di salvataggio e dopo la sospensione anticipata del farmaco in studio.
Livelli di glucosio nel plasma a digiuno
L’uso di dapagliflozin in dose da 10 mg come monoterapia o in aggiunta a metformina, glimepiride, metformina e sulfonilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha determinato una riduzione statisticamente significativa della glicemia a digiuno (da –1,90 a –1,20 mmol/l [da –34,2 a –21,7 mg/dl]) rispetto al placebo (da –0,33 a 0,21 mmol/l [da –6,0 a 3,8 mg/dl]). Questo effetto è stato osservato già alla settimana 1 di trattamento e si è mantenuto negli studi con durata fino alla settimana 104.
La terapia combinata con dapagliflozin 10 mg ed exenatide a rilascio prolungato ha determinato una riduzione maggiore della glicemia a digiuno alla settimana 28: –3,66 mmol/l (–65,8 mg/dl), rispetto a –2,73 mmol/l (–49,2 mg/dl) con dapagliflozin da solo (p < 0,001) e –2,54 mmol/l (–45,8 mg/dl) con exenatide da solo (p < 0,001).
In uno studio specifico condotto su pazienti con diabete mellito e FGR da ≥ 45 a < 60 ml/min/1,73 m², il trattamento con dapagliflozin ha dimostrato una riduzione della glicemia a digiuno alla settimana 24 pari a -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) rispetto a -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) con placebo (p = 0,001).
Livelli di glucosio nel plasma dopo assunzione di cibo
Il trattamento con dapagliflozin 10 mg in aggiunta alla terapia con glimepiride ha determinato una riduzione statisticamente significativa dei livelli di glucosio nel plasma 2 ore dopo il pasto alla settimana 24, mantenuta fino alla settimana 48.
Il trattamento con dapagliflozin 10 mg in aggiunta a sitagliptin (con o senza metformina) ha determinato una riduzione dei livelli di glucosio 2 ore dopo il pasto alla settimana 24, mantenuta fino alla settimana 48.
La terapia combinata con dapagliflozin 10 mg ed exenatide a rilascio prolungato ha determinato una riduzione significativa dei livelli di glucosio nel test postprandiale a 2 ore alla settimana 28 rispetto ai singoli farmaci.
Peso corporeo
Dapagliflozin 10 mg in aggiunta a metformina, glimepiride, metformina e sulfonilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha determinato una riduzione statisticamente significativa del peso corporeo alla settimana 24 (p < 0,0001). Questi effetti si sono mantenuti negli studi a lungo termine. Alla settimana 48, la differenza rispetto al placebo con dapagliflozin in aggiunta a sitagliptin (con o senza metformina) è stata di –2,22 kg. Alla settimana 102, la differenza rispetto al placebo con dapagliflozin in aggiunta a metformina o insulina è stata rispettivamente di –2,14 kg e –2,88 kg.
In uno studio controllato con trattamento attivo dimostrativo di non inferiorità, dapagliflozin in aggiunta a metformina ha determinato una riduzione statisticamente significativa del peso corporeo rispetto a glipizide: –4,65 kg alla settimana 52 (p < 0,0001), mantenuta alle settimane 104 e 208 (–5,06 kg e –4,38 kg rispettivamente).
La combinazione di dapagliflozin 10 mg ed exenatide a rilascio prolungato ha mostrato una riduzione maggiore del peso corporeo rispetto alla terapia con ciascun farmaco singolarmente (tabella 3).
I risultati di uno studio della durata di 24 settimane, che ha coinvolto 182 pazienti con diabete mellito e ha utilizzato la densitometria a doppia energia con raggi X (DEXA) per valutare la composizione corporea, hanno mostrato una maggiore riduzione del peso corporeo e della massa grassa rispetto alla riduzione della massa magra o alla perdita di liquidi nei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e metformina rispetto al gruppo placebo e metformina. Il trattamento con il medicinale Forxiga e metformina ha determinato una riduzione numerica del tessuto adiposo viscerale rispetto al trattamento con placebo e metformina, come evidenziato da uno studio sottoministero con risonanza magnetica.
Pressione arteriosa
Secondo i dati di un’analisi combinata pianificata in anticipo di 13 studi controllati con placebo, il trattamento con dapagliflozin 10 mg ha determinato una variazione dalla baseline della pressione arteriosa sistolica pari a –3,7 mmHg e della pressione arteriosa diastolica pari a –1,8 mmHg rispetto a –0,5 mmHg per la pressione sistolica e –0,5 mmHg per la pressione diastolica nel gruppo placebo alla settimana 24. Una riduzione simile è stata osservata per tutto il periodo di studio fino a 104 settimane.
La terapia combinata con dapagliflozin 10 mg ed exenatide a rilascio prolungato ha determinato una riduzione significativa della pressione sistolica alla settimana 28 (–4,3 mmHg) rispetto all’uso di dapagliflozin da solo (–1,8 mmHg, p < 0,05) e all’uso di exenatide a rilascio prolungato da solo (–1,2 mmHg, p < 0,01).
In due studi controllati con placebo della durata di 12 settimane, un totale di 1062 pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato e ipertensione arteriosa (nonostante un trattamento stabile con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) o bloccanti dei recettori dell’angiotensina II (BRA) in uno studio e con ACE-inibitori o BRA più un farmaco antipertensivo aggiuntivo nell’altro studio) hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg o placebo. Alla settimana 12, in entrambi gli studi, dapagliflozin 10 mg in combinazione con il trattamento antidiabetico standard ha determinato un miglioramento dei livelli di HbA1c e una riduzione (aggiustata per il placebo) della pressione arteriosa sistolica media di 3,1 e 4,3 mmHg rispettivamente.
In uno studio specifico condotto su pazienti con diabete e FGR da ≥45 a <60 ml/min/1,73 m², il trattamento con dapagliflozin ha dimostrato una riduzione della pressione arteriosa sistolica alla settimana 24 pari a -4,8 mmHg rispetto a -1,7 mmHg con placebo (p<0,05).
Controllo glicemico in pazienti con compromissione renale di grado moderato (malattia renale cronica stadio 3A MRC) (velocità di filtrazione glomerulare stimata (FGR) da ≥ 45 a < 60 ml/min/1,73m²)
L’efficacia di dapagliflozin è stata valutata separatamente anche in uno studio specifico condotto su pazienti con diabete mellito e FGR ≥ 45 ml/min/1,73m² fino a < 60 ml/min/1,73 m², con controllo glicemico inadeguato nonostante il trattamento standard. Il trattamento con dapagliflozin ha determinato una riduzione dell’HbA1c e del peso corporeo rispetto al placebo (tabella 4).
Tabella 4. Risultati dello studio controllato con placebo con dapagliflozin in pazienti con diabete mellito e FGR da ≥45 a <60 ml/min/1,73m² alla settimana 24
| Dapagliflozin 10 mg |
Placeboa |
|
| Nб |
159 |
161 |
| HbA1c (%) Valore basale (medio) Variazione dal valore basaleб Differenza rispetto al placeboб (IC 95%) |
8,35 -0,37 -0,34* (-0,53; -0,15) |
8,03 -0,03 |
| Peso corporeo (kg) Valore basale (medio) Variazione percentuale dal valore basaleв Differenza percentuale rispetto al placeboв (IC 95%) |
92,51 -3,42 -1,43* (-2,15; -0,69) |
88,30 -2,02 |
e metformina o cloridrato di metformina facevano parte del trattamento abituale nel 69,4% e nel 64,0% dei pazienti rispettivamente nei gruppi dapagliflozin e placebo.
b Valore medio dei minimi quadrati, aggiustato per il valore basale.
c Derivato dal valore medio dei minimi quadrati, aggiustato per il valore basale.
* p<0,001
Pazienti con livello basale di HbA1c ≥ 9 %
In un'analisi pianificata inizialmente nei pazienti con livello basale di HbA1c ≥ 9,0 %, la monoterapia con dapagliflozin 10 mg (variazione media aggiustata dal basale: –2,04 % e 0,19 % rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e placebo) e l'aggiunta di dapagliflozin al trattamento con metformina (variazione media aggiustata dal basale: –1,32 % e –0,53 % rispettivamente con dapagliflozin e placebo) hanno determinato una riduzione statisticamente significativa dei livelli di HbA1c alla settimana 24.
Risultati cardiovascolari e renali
L'effetto del dapagliflozin sugli eventi cardiovascolari (DECLARE) è uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto per valutare l'effetto del dapagliflozin rispetto al placebo sui risultati cardiovascolari, aggiunto alla terapia di base esistente. Tutti i pazienti avevano diabete mellito di tipo 2 e almeno due ulteriori fattori di rischio cardiovascolare (età ≥ 55 anni negli uomini o ≥ 60 anni nelle donne e uno o più dei seguenti: dislipidemia, ipertensione arteriosa o fumo attuale) oppure una malattia cardiovascolare documentata.
Dei 17.160 pazienti randomizzati, 6.974 (40,6 %) avevano una malattia cardiovascolare documentata e 10.186 (59,4 %) non avevano una malattia cardiovascolare documentata. 8.582 pazienti sono stati randomizzati al dapagliflozin 10 mg e 8.578 al placebo, con un follow-up mediano di 4,2 anni.
L'età media della popolazione studiata era di 63,9 anni, il 37,4 % erano donne. Nel complesso, il 22,4 % aveva un diabete di durata ≤ 5 anni, la durata media del diabete era di 11,9 anni. Il valore medio di HbA1c era dell'8,3 % e l'indice di massa corporea medio era di 32,1 kg/m².
All'inizio dello studio, il 10,0 % dei pazienti aveva anamnesi di scompenso cardiaco. Il valore medio del FGR era 85,2 ml/min/1,73 m², il 7,4 % dei pazienti aveva un FGR < 60 ml/min/1,73 m² e il 30,3 % aveva micro- o macroalbuminuria (rapporto albumina/creatinina urinaria [UACR] ≥ 30 fino a ≤ 300 mg/g o > 300 mg/g rispettivamente).
La maggior parte dei pazienti (98 %) usava uno o più farmaci antidiabetici all'inizio dello studio, in particolare metformina (82 %), insulina (41 %) e sulfoniluree (43 %).
Gli endpoint primari composti erano il tempo fino al primo verificarsi di un evento di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico o ictus ischemico (eventi avversi cardiovascolari maggiori [MACE]), e il tempo fino al primo evento comprendente ricovero per scompenso cardiaco o morte per cause cardiovascolari. Gli endpoint secondari erano un endpoint renale composito e la morte per qualsiasi causa.
Eventi avversi cardiovascolari maggiori
Il dapagliflozin 10 mg ha dimostrato un risultato non inferiore al placebo (non-inferiority versus placebo) per gli esiti di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus ischemico (p unilaterale < 0,001).
Scompenso cardiaco o morte cardiovascolare
Il dapagliflozin 10 mg ha dimostrato un vantaggio rispetto al placebo (superiority versus placebo) nella prevenzione dei ricoveri per scompenso cardiaco o morte cardiovascolare. La differenza nell'effetto del trattamento era attribuibile ai ricoveri per scompenso cardiaco, senza differenza nella morte cardiovascolare.
Il beneficio del trattamento con dapagliflozin rispetto al placebo è stato osservato sia nei pazienti con che senza malattia cardiovascolare documentata, sia con che senza scompenso cardiaco all'inizio dello studio, ed è stato coerente in diverse sottogruppi, inclusi età, sesso, funzionalità renale (FGR) e regione.
Il vantaggio del dapagliflozin rispetto al placebo non è stato dimostrato per i MACE (p = 0,172). L'endpoint renale composito e la morte per qualsiasi causa non sono stati testati come parte della procedura di verifica statistica.
Nefropatia
Il dapagliflozin ha ridotto la frequenza degli eventi dell'endpoint composito: riduzione confermata e sostenuta del FGR, insufficienza renale allo stadio terminale (IRST), morte per malattie renali o cardiovascolari. La differenza tra i gruppi è stata determinata dalla riduzione degli eventi renali: riduzione sostenuta del FGR, insufficienza renale allo stadio terminale e morte per malattie renali.
Il rapporto di rischio per il tempo fino all'evento nefropatico (riduzione sostenuta del FGR, IRST e morte per malattie renali) è stato di 0,53 (IC 95 % 0,43; 0,66) per il dapagliflozin rispetto al placebo.
Inoltre, il dapagliflozin ha ridotto i nuovi episodi di albuminuria sostenuta (rapporto di funzione di rischio 0,79 [IC 95 % 0,72; 0,87]) e ha determinato una maggiore regressione della macroalbuminuria (rapporto di funzione di rischio 1,82 [IC 95 % 1,51; 2,20]) rispetto al placebo.
Scompenso cardiaco
Studio DAPA-HF: scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta (FEVS ≤ 40 %)
Lo studio sulla capacità del dapagliflozin di prevenire esiti avversi nello scompenso cardiaco (DAPA-HF) è uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con scompenso cardiaco (classificazione funzionale della New York Heart Association [NYHA], classe funzionale II–IV) con frazione di eiezione ridotta (frazione di eiezione del ventricolo sinistro [FEVS] ≤ 40 %). Lo scopo di questo studio era valutare l'effetto del dapagliflozin rispetto al placebo, aggiunto al trattamento standard, sulla frequenza di morte cardiovascolare e peggioramento dello scompenso cardiaco.
Dei 4.744 pazienti, 2.373 sono stati randomizzati al gruppo dapagliflozin 10 mg e 2.371 al gruppo placebo, con un follow-up mediano di 18 mesi. L'età media della popolazione studiata era di 66 anni, il 77 % erano uomini.
All'inizio dello studio, il 67,5 % dei pazienti era classificato NYHA classe II, il 31,6 % classe III e lo 0,9 % classe IV; la FEVS media era del 32 %, il 56 % dei casi di scompenso cardiaco erano di origine ischemica, il 36 % non ischemica e l'8 % di eziologia sconosciuta. In ciascun gruppo di trattamento, il 42 % dei pazienti aveva anamnesi di diabete mellito di tipo 2; il 3 % in ciascun gruppo è stato classificato come diabetico di tipo 2 in base a un valore di HbA1c ≥ 6,5 % sia all'inclusione che alla randomizzazione. I pazienti ricevevano trattamento standard: il 94 % riceveva ACE-inibitori, ARA2 o inibitori del recettore dell'angiotensina/neprilisina (ARNI, 11 %), il 96 % beta-bloccanti, il 71 % antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA), il 93 % diuretici e il 26 % aveva un dispositivo impiantabile (con funzione di defibrillatore).
Lo studio ha incluso pazienti con FGR ≥ 30 ml/min/1,73 m² all'inizio dello studio. Il FGR medio era di 66 ml/min/1,73 m², il 41 % dei pazienti aveva un FGR < 60 ml/min/1,73 m² e il 15 % aveva un FGR < 45 ml/min/1,73 m².
Morte cardiovascolare e peggioramento dello scompenso cardiaco
Il dapagliflozin ha superato il placebo nella prevenzione dell'endpoint primario composito di morte cardiovascolare, ricovero per scompenso cardiaco o visita al pronto soccorso per scompenso cardiaco (HR [hazard ratio] 0,74 [IC 95 % 0,65; 0,85], p < 0,0001). L'effetto è stato precoce e si è mantenuto per tutta la durata dello studio (Figura 1).
Figura 1. Tempo fino al primo verificarsi di morte cardiovascolare, ricovero per scompenso cardiaco o visita al pronto soccorso per scompenso cardiaco
La visita al pronto soccorso per scompenso cardiaco è stata definita come una valutazione medica urgente e non pianificata, ad esempio al pronto soccorso, con necessità di trattamento per peggioramento dello scompenso cardiaco (escluso semplice aumento della diuresi orale).
I pazienti a rischio sono il numero di pazienti ancora a rischio all'inizio del periodo.
Tutti e tre i componenti dell'endpoint primario composito hanno contribuito singolarmente all'effetto del trattamento (Figura 2). È stato registrato un numero ridotto di visite al pronto soccorso per scompenso cardiaco.
Figura 2. Effetti del trattamento sull'endpoint primario composito, sui suoi componenti e sulla mortalità per tutte le cause
Il ricovero al pronto soccorso per scompenso cardiaco è stato definito come una valutazione urgente non programmata da parte di un medico, ad esempio presso il reparto di emergenza, e la necessità di trattamento per un peggioramento dello scompenso cardiaco (esclusivo un semplice aumento della diuresi orale).
Il numero di eventi primari per ciascun componente rappresenta il numero effettivo di eventi primari per ciascun componente e non viene sommato al numero di eventi nel punto finale combinato.
La frequenza degli eventi è espressa come rapporto tra il numero di partecipanti con eventi e 100 anni-paziente di osservazione.
I valori p per i singoli componenti e per la mortalità per tutte le cause sono nominali.
L'uso di dapagliflozin ha inoltre ridotto il numero totale di ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco (primari e ricorrenti) e per morte cardiovascolare; sono stati registrati 567 eventi nel gruppo dapagliflozin rispetto a 742 nel gruppo placebo (rapporto di rischio 0,75 [95 % CI 0,65; 0,88]; p = 0,0002).
Il beneficio del trattamento con dapagliflozin è stato osservato nei pazienti con scompenso cardiaco sia in presenza che in assenza di diabete mellito di tipo 2. L'uso di dapagliflozin riduceva il punto finale combinato primario di mortalità cardiovascolare e peggioramento dello scompenso cardiaco con un HR di 0,75 (95 % CI 0,63; 0,90) nei pazienti con diabete e di 0,73 (95 % CI 0,60; 0,88) nei pazienti senza diabete.
Il beneficio del trattamento con dapagliflozin rispetto al placebo riguardo al punto finale primario è stato osservato anche in altre sottopopolazioni chiave, inclusi i gruppi con terapie concomitanti per lo scompenso cardiaco, funzionalità renale (eGFR), nonché per età, sesso e regione.
Risultati del trattamento segnalati dai pazienti: sintomi di scompenso cardiaco
L'effetto di dapagliflozin sui sintomi di scompenso cardiaco è stato valutato mediante il punteggio totale dei sintomi del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-TSS), che misura la frequenza e la gravità dei sintomi di scompenso cardiaco, inclusi affaticamento, edemi periferici, dispnea e ortopnea. I punteggi variano da 0 a 100, dove punteggi più alti indicano una migliore condizione di salute.
Il trattamento con dapagliflozin ha mostrato un vantaggio statisticamente e clinicamente significativo rispetto al placebo nei sintomi di scompenso cardiaco, misurato come variazione rispetto al basale all'8° mese nel KCCQ-TSS (coefficiente di vantaggio 1,18 [95 % CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Nell'analisi sono stati considerati frequenza e gravità dei sintomi. Il vantaggio è stato osservato sia nel miglioramento dei sintomi di scompenso cardiaco sia nella prevenzione del loro peggioramento.
Nelle analisi delle risposte dei pazienti, la proporzione di pazienti con un miglioramento clinicamente significativo nel KCCQ-TSS a 8 mesi dal basale, definito come un aumento di almeno 5 punti, è risultata maggiore nel gruppo dapagliflozin rispetto al gruppo placebo. Il numero di pazienti con un peggioramento clinicamente significativo, definito come una riduzione di almeno 5 punti, è risultato inferiore nel gruppo dapagliflozin rispetto al gruppo placebo. I vantaggi osservati con l'uso di dapagliflozin si sono mantenuti anche utilizzando soglie più conservative per definire cambiamenti clinicamente più rilevanti (tabella 5).
Tabella 5. Numero e percentuale di pazienti con miglioramento e peggioramento clinicamente significativi a 8 mesi nel KCCQ-TSS
| Variazione dal punteggio iniziale dopo 8 mesi |
Forxiga |
Placebo |
||
| Miglioramento |
n (%) |
n (%) |
Rapporto di rischio c |
Valore p f |
| ≥ 5 punti |
933 (44,7) |
794 (38,5) |
1,14 |
0,0002 |
| ≥ 10 punti |
689 (33,0) |
579 (28,1) |
1,13 |
0,0018 |
| ≥ 15 punti |
474 (22,7) |
406 (19,7) |
1,10 |
0,0300 |
| Peggioramento |
n (%) |
n (%) |
Rapporto di rischioe (95 % IC) |
Valore p f |
| ≥ 5 punti |
537 (25,7) |
693 (33,6) |
0,84 |
<0,0001 |
| ≥ 10 punti |
395 (18,9) |
506 (24,5) |
0,85 |
<0,0001 |
a Numero di pazienti osservati con KCCQ-TSS o deceduti prima del completamento dei 8 mesi.
b Numero di pazienti con un miglioramento di almeno 5, 10 o 15 punti rispetto al valore basale. I pazienti deceduti prima del tempo stabilito sono considerati come non migliorati.
c Per il miglioramento, rapporto dei rischi > 1 a favore di dapagliflozin 10 mg.
d Numero di pazienti con un peggioramento di almeno 5 o 10 punti rispetto al valore basale. I pazienti deceduti prima del tempo stabilito sono considerati come con peggioramento.
e Per il peggioramento, rapporto dei rischi < 1 a favore di dapagliflozin 10 mg.
f Valori p nominali.
Neuropatia
Sono stati osservati pochi eventi relativi al punto finale renale combinato (riduzione confermata e persistente del tFGRe ≥ 50 %, insufficienza renale terminale o morte per malattia renale); l'incidenza è stata dell'1,2 % nel gruppo dapagliflozin e dell'1,6 % nel gruppo placebo.
Studio DELIVER: scompenso cardiaco con frazione di eiezione del ventricolo sinistro > 40 %
DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PREserved Ejection Fraction Heart Failure, Valutazione dell'efficacia di dapagliflozin nel migliorare la vita dei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata) è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che coinvolge pazienti di età ≥ 40 anni con scompenso cardiaco (classe NYHA II–IV) con FEVS > 40 % e segni di alterazioni strutturali cardiache, finalizzato a determinare l'effetto di dapagliflozin sulla frequenza di morte cardiovascolare e peggioramento dello scompenso cardiaco rispetto al placebo.
6263 partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo casuale: 3131 pazienti hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg; 3132 pazienti hanno ricevuto placebo. Il tempo medio di osservazione è stato di 28 mesi. Tra i partecipanti allo studio, 654 (10 %) avevano uno scompenso cardiaco acuto (definiti come randomizzati durante il ricovero per scompenso cardiaco o entro 30 giorni dal dimesso). L'età media della popolazione dello studio era di 72 anni, il 56 % dei pazienti erano di sesso maschile.
All'inizio dello studio, il 75 % dei pazienti era classificato come classe II secondo la classificazione NYHA, il 24 % come classe III e lo 0,3 % come classe IV. La mediana della FEVS era del 54 %. Nel 34 % dei pazienti la FEVS era ≤ 49 %, nel 36 % era compresa tra 50–59 % e nel 30 % era ≥ 60 %. In ciascun gruppo di studio, il 45 % dei pazienti aveva in anamnesi diabete mellito di tipo 2. La terapia di base includeva inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE-inibitori)/bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (BRA)/inibitori del recettore dell'angiotensina/neprilisina (ARNI) (77 %), beta-bloccanti (83 %), diuretici (98 %) e antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (MRA) (43 %).
Il valore medio del tFGRe era di 61 ml/min/1,73 m². Nel 49 % dei pazienti il tFGRe era < 60 ml/min/1,73 m², nel 23 % era < 45 ml/min/1,73 m² e nel 3 % era < 30 ml/min/1,73 m².
Dapagliflozin ha superato il placebo nella riduzione della frequenza del punto finale primario combinato di morte cardiovascolare, ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco o visita urgente per scompenso cardiaco (HR 0,82 [95 % CI 0,73, 0,92]; p = 0,0008) (Figura 3).
Figura 3. Tempo al primo evento del punto finale primario combinato di morte cardiovascolare, ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco o visita urgente per scompenso cardiaco
Una visita urgente per scompenso cardiaco è stata definita come una visita medica non programmata e urgente, ad esempio in un reparto di pronto soccorso, e la necessità di un trattamento per un peggioramento dello scompenso cardiaco (escluso l'aumento della dose di diuretici orali).
Pazienti a rischio: numero di pazienti a rischio all'inizio del periodo.
La Figura 4 mostra il contributo dei tre componenti del punto finale primario combinato all'efficacia del trattamento.
Figura 4. Efficacia del trattamento per il punto finale primario combinato e i suoi componenti
Una visita urgente per scompenso cardiaco è stata definita come una visita medica non programmata e urgente, ad esempio in un reparto di pronto soccorso, e la necessità di un trattamento per un peggioramento dello scompenso cardiaco (escluso l'aumento della dose di diuretici orali).
Il numero di primi eventi per ciascun componente è il numero effettivo di primi eventi per ogni componente e non si somma al numero di eventi nel punto finale combinato.
L'incidenza degli eventi è il numero di pazienti in cui si è verificato l'evento corrispondente per 100 anni-paziente di osservazione.
I dati sulla morte cardiovascolare, presentati qui come componente del punto finale primario, sono stati analizzati anche con un controllo formale degli errori di tipo I come punto finale secondario.
Dapagliflozin ha superato il placebo nella riduzione del numero totale di eventi legati allo scompenso cardiaco (definiti come primo e successivi ricoveri per scompenso cardiaco o visite urgenti per scompenso cardiaco) e della morte cardiovascolare. Nel gruppo dapagliflozin si sono verificati 815 di questi eventi, mentre nel gruppo placebo 1057 (rapporto dei rischi 0,77 [95 % CI 0,67, 0,89]; p = 0,0003).
Il beneficio del trattamento con dapagliflozin rispetto al placebo per l'effetto sul punto finale primario è stato osservato nei sottogruppi di pazienti con FEVS ≤ 49 %, 50–59 % e ≥ 60 %. Gli effetti in altri sottogruppi chiave, categorizzati ad esempio per età, sesso, classe NYHA, livello di NT-proBNP, presenza o assenza di condizione acuta e presenza o assenza di diabete mellito di tipo 2, sono stati anch'essi coerenti.
Risultati del trattamento segnalati dai pazienti: sintomi di scompenso cardiaco
Rispetto al placebo, il trattamento con dapagliflozin ha mostrato un beneficio statisticamente significativo riguardo ai sintomi di scompenso cardiaco, definito come variazione del punteggio totale del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-TSS) a 8 mesi rispetto al valore basale (rapporto di odds 1,11 [95 % CI 1,03, 1,21]; p = 0,0086). I risultati sono stati influenzati sia dalla frequenza che dalla gravità dei sintomi.
Nelle analisi delle risposte dei pazienti, la proporzione di pazienti con un peggioramento moderato (≥ 5 punti) o marcato (≥ 14 punti) del punteggio KCCQ-TSS a 8 mesi rispetto al valore basale è stata inferiore nel gruppo trattato con dapagliflozin; il 24,1 % dei pazienti che assumevano dapagliflozin e il 29,1 % di quelli che assumevano placebo hanno mostrato un peggioramento moderato (rapporto di odds 0,78 [95 % CI 0,64, 0,95]). Allo stesso tempo, un peggioramento marcato è stato osservato nel 13,5 % dei pazienti del gruppo dapagliflozin e nel 18,4 % di quelli del gruppo placebo (rapporto di odds 0,70 [95 % CI 0,55, 0,88]). Le proporzioni di pazienti con miglioramento lieve o moderato (≥ 13 punti) o marcato (≥ 17 punti) nei gruppi di studio non differivano.
Scompenso cardiaco negli studi DAPA-HF e DELIVER
Secondo i risultati dell'analisi combinata degli studi DAPA-HF e DELIVER, con l'uso di dapagliflozin rispetto al placebo, il HR del punto finale combinato di morte cardiovascolare, ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco o visita urgente per scompenso cardiaco è stato 0,78 (95 % CI 0,72, 0,85), p < 0,0001. L'effetto del trattamento è stato coerente in tutta la gamma di FEVS senza attenuazione dell'effetto in base alla FEVS.
Secondo i risultati dell'analisi combinata predefinita degli studi DAPA-HF e DELIVER, dapagliflozin, rispetto al placebo, ha ridotto il rischio di morte cardiovascolare (HR 0,85 [95 % CI 0,75, 0,96], p = 0,0115). Entrambi gli studi hanno contribuito alla determinazione dell'efficacia.
Malattia renale cronica
Lo studio sull'effetto di dapagliflozin sui reni e sulla mortalità per malattie cardiovascolari in pazienti con malattia renale cronica (DAPA-CKD) è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che coinvolge pazienti con malattia renale cronica (CKD) con tFGRe da ≥ 25 a ≤ 75 ml/min/1,73 m² e albuminuria (UACR da ≥ 200 a ≤ 5000 mg/g), finalizzato a determinare l'effetto di dapagliflozin rispetto al placebo aggiunto al trattamento standard sulla frequenza di un punto finale combinato: riduzione persistente del tFGRe ≥ 50 %, insufficienza renale terminale (ESRD) (definita come tFGRe persistente < 15 ml/min/1,73 m², trattamento con dialisi cronica o trapianto renale), morte per malattie cardiovascolari o renali.
Dei 4304 partecipanti allo studio, 2152 pazienti sono stati randomizzati al gruppo dapagliflozin 10 mg e 2152 al gruppo placebo; la mediana di osservazione è stata di 28,5 mesi. Il trattamento è proseguito anche se il tFGRe scendeva al di sotto di 25 ml/min/1,73 m² durante lo studio e poteva continuare in caso di necessità di dialisi.
L'età media della popolazione studiata era di 61,8 anni, il 66,9 % dei partecipanti erano di sesso maschile. All'inizio, il valore medio del tFGRe era di 43,1 ml/min/1,73 m², la mediana dell'UACR era di 949,3 mg/g, nel 44,1 % dei pazienti il tFGRe era compreso tra 30 e < 45 ml/min/1,73 m² e nel 14,5 % era < 30 ml/min/1,73 m². Nel 67,5 % dei pazienti era presente diabete mellito di tipo 2. I pazienti ricevevano trattamento standard; il 97,0 % dei pazienti riceveva trattamento con inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE-inibitore) o bloccante dei recettori dell'angiotensina (BRA).
Lo studio è stato interrotto precocemente per valutare l'efficacia prima dell'analisi pianificata, in base alla raccomandazione di un comitato indipendente di monitoraggio dei dati. Dapagliflozin ha superato il placebo nella prevenzione del punto finale primario combinato: riduzione persistente del tFGRe ≥ 50 %, raggiungimento dell'insufficienza renale terminale, morte per malattie renali o cardiovascolari. Secondo la curva di Kaplan-Meier del tempo al primo evento del punto finale primario combinato, l'effetto del trattamento è evidente già dai 4 mesi e si è mantenuto fino alla fine dello studio (Figura 5).
Figura 5. Tempo al primo evento del punto finale primario combinato: riduzione persistente del tFGRe ≥ 50 %, sviluppo dell'insufficienza renale terminale, morte per malattie renali o cardiovascolari
Pazienti a rischio: numero di pazienti a rischio all'inizio del periodo di studio.
Tutti e quattro i componenti del punto finale primario combinato hanno contribuito singolarmente all'effetto del trattamento. Dapagliflozin ha anche ridotto il rischio di eventi del punto finale: riduzione persistente del tFGRe ≥ 50 %, insufficienza renale terminale o morte per malattia renale e del punto finale combinato: morte per malattie cardiovascolari e ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco. Il trattamento con dapagliflozin ha migliorato la sopravvivenza complessiva nei pazienti con malattia renale cronica, con una riduzione significativa dell'incidenza di morte per qualsiasi causa (Figura 6).
Figura 6. Effetti del trattamento sui punti finali primari e secondari combinati, sui loro singoli componenti e sulla mortalità per qualsiasi causa
Il numero di primi eventi per ciascun componente è il numero effettivo di primi eventi per ogni componente e non si somma al numero di eventi nel punto finale combinato.
L'incidenza degli eventi è espressa come rapporto tra il numero di partecipanti con eventi e 100 anni-paziente di osservazione.
Le stime del rapporto dei rischi non sono riportate per i sottogruppi con un numero totale di eventi inferiore a 15 in entrambi i gruppi.
I benefici del trattamento con dapagliflozin nei pazienti con malattia renale cronica e diabete mellito di tipo 2 sono stati simili a quelli nei pazienti senza diabete. Dapagliflozin ha ridotto il punto finale combinato primario — riduzione persistente del tFGRe ≥ 50 %, raggiungimento dell'insufficienza renale terminale, morte per malattie renali o cardiovascolari — con un HR di 0,64 (95 % CI 0,52; 0,79) nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e di 0,50 (95 % CI 0,35; 0,72) nei pazienti senza diabete.
I benefici del trattamento con dapagliflozin rispetto al placebo per il punto finale primario sono stati coerenti anche in altri sottogruppi chiave, in particolare nei sottogruppi per tFGRe, età, sesso e regione.
Pediatria
Diabete mellito di tipo 2
In uno studio clinico che coinvolge pazienti di età compresa tra 10 e 24 anni con diabete mellito di tipo 2, 39 pazienti sono stati randomizzati al gruppo dapagliflozin 10 mg come trattamento aggiuntivo a metformina, insulina o alla combinazione di metformina e insulina, e 33 pazienti al gruppo placebo. Al momento della randomizzazione, il 74 % dei pazienti aveva meno di 18 anni.
La variazione media corretta dal valore basale di HbA1c nel gruppo dapagliflozin rispetto al placebo alla settimana 24 è stata di –0,75 % (95 % CI [intervallo di confidenza] –1,65; 0,15). Nel gruppo di età < 18 anni, la variazione media corretta di HbA1c nel gruppo dapagliflozin rispetto al placebo è stata di –0,59 % (95 % CI –1,66; 0,48). Nel gruppo di età ≥ 18 anni, la variazione media corretta di HbA1c dal valore basale è stata di –1,52 % nel gruppo dapagliflozin (n = 9) e di 0,17 % nel gruppo placebo (n = 6). L'efficacia e la sicurezza sono state simili a quelle osservate nella popolazione adulta trattata con dapagliflozin. La sicurezza e la tollerabilità sono state ulteriormente confermate durante uno studio di estensione di 28 settimane.
Scompenso cardiaco e malattia renale cronica
L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'uso di dapagliflozin in una o più sottopopolazioni pediatriche per la prevenzione delle complicanze cardiovascolari in pazienti con scompenso cardiaco cronico e nel trattamento della malattia renale cronica (per l'uso pediatrico vedere la sezione «Pediatria»).
Farmacocinetica.
Assorbimento
Dapagliflozin è stato rapidamente e ben assorbito dopo somministrazione orale. Le concentrazioni massime di dapagliflozin nel plasma (Cmax) sono state generalmente raggiunte entro 2 ore dopo l'assunzione del farmaco a digiuno. I valori geometrici medi di Cmax e AUCτ di dapagliflozin all'equilibrio dopo somministrazione di dapagliflozin alla dose di 10 mg una volta al giorno sono stati rispettivamente di 158 ng/ml e 628 ng·ora/ml. La biodisponibilità assoluta di dapagliflozin dopo somministrazione orale del farmaco alla dose di 10 mg è del 78 %. L'assunzione del farmaco con un pasto ad alto contenuto lipidico riduce la Cmax di dapagliflozin del 50 % e ritarda il Tmax di circa 1 ora, ma non modifica l'AUC rispetto all'assunzione del farmaco a digiuno. Queste variazioni non sono considerate clinicamente significative. Pertanto, il medicinale Forxiga può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
Dapagliflozin si lega alle proteine in misura approssimativa del 91 %. Il legame del farmaco alle proteine non è variato in diverse condizioni patologiche (ad esempio, alterazione della funzionalità renale o epatica). Il volume medio di distribuzione di dapagliflozin all'equilibrio è di 118 l.
Biotrasformazione
Dapagliflozin è ampiamente metabolizzato, principalmente formando dapagliflozin 3-O-glucuronide, un metabolita inattivo. Dapagliflozin 3-O-glucuronide o altri metaboliti non esercitano effetti ipoglicemizzanti. La formazione di dapagliflozin 3-O-glucuronide è mediata da UGT1A9, un enzima presente nel fegato e nei reni, mentre il metabolismo mediato da CYP non ha avuto un ruolo significativo nell'eliminazione negli esseri umani.
Eliminazione
Il periodo emivita terminale medio nel plasma (t1/2) di dapagliflozin nei soggetti sani è stato di 12,9 ore dopo una singola dose orale di dapagliflozin 10 mg. La clearance sistemica totale media di dapagliflozin somministrato per via endovenosa è stata di 207 ml/min.
Dapagliflozin e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso l'escrezione urinaria, con meno del 2 % di dapagliflozin eliminato in forma invariata. Dopo somministrazione di una dose di 50 mg di [14C]-dapagliflozin, è stato eliminato il 96 % della dose: il 75 % con le urine e il 21 % con le feci. Circa il 15 % della dose è stato eliminato con le feci in forma invariata.
Linearità
L'effetto di dapagliflozin è aumentato proporzionalmente all'aumentare della dose di dapagliflozin nell'intervallo da 0,1 a 500 mg e la sua farmacocinetica non è cambiata nel tempo con dosaggio ripetuto giornaliero fino a 24 settimane.
Popolazioni particolari
Alterazione della funzionalità renale
L'esposizione sistemica media di dapagliflozin all'equilibrio (20 mg di dapagliflozin una volta al giorno per 7 giorni) in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e alterazione della funzionalità renale di grado lieve, moderato e grave (definita in base alla clearance plasmatica di iohexolo) è stata rispettivamente del 32 %, 60 % e 87 % superiore rispetto a quella di pazienti con diabete mellito di tipo 2 e funzionalità renale normale. L'escrezione urinaria giornaliera di glucosio all'equilibrio del farmaco dipendeva in larga misura dalla funzionalità renale ed era di 85, 52, 18 e 11 g di glucosio al giorno rispettivamente in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e funzionalità renale normale o con alterazione della funzionalità renale di grado lieve, moderato o grave. L'effetto dell'emodialisi sull'esposizione a dapagliflozin è sconosciuto.
L'effetto della ridotta funzionalità renale sull'esposizione sistemica è stato valutato mediante un modello farmacocinetico di popolazione. In conformità ai risultati precedenti, i valori di AUC previsti in base al modello applicato erano più elevati nei pazienti con malattia renale cronica rispetto a quelli con funzionalità renale normale e non differivano sostanzialmente tra pazienti con malattia renale cronica con o senza diabete mellito di tipo 2.
Alterazione della funzionalità epatica
In pazienti con alterazione della funzionalità epatica di grado lieve o moderato (classe A e classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin sono stati rispettivamente del 12 % e 36 % superiori rispetto ai corrispondenti valori nei soggetti sani del gruppo di controllo. Tali differenze non sono considerate clinicamente significative. In pazienti con alterazione della funzionalità epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin sono stati rispettivamente del 40 % e 67 % superiori rispetto ai valori nei soggetti sani del gruppo di controllo.
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
In pazienti di età inferiore a 70 anni, non è stata osservata un'aumentata esposizione al farmaco clinicamente significativa legata esclusivamente all'età. Tuttavia, si può prevedere un'esposizione aumentata a causa della ridotta funzionalità renale con l'avanzare dell'età. Non ci sono dati sufficienti per trarre conclusioni sull'esposizione in pazienti di età > 70 anni.
Pediatria
La farmacocinetica e la farmacodinamica (glucosuria) nei bambini con diabete mellito di tipo 2 di età compresa tra 10 e 17 anni sono state simili a quelle osservate negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
Sesso
Il valore medio di AUCss di dapagliflozin nelle donne è stato stimato circa il 22 % superiore rispetto a quello negli uomini.
Origine razziale
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'esposizione sistemica del farmaco tra soggetti di razza caucasica, africana o asiatica.
Peso corporeo
L'esposizione a dapagliflozin diminuisce all'aumentare del peso corporeo. Pertanto, i pazienti con basso peso corporeo possono avere un'esposizione leggermente aumentata al farmaco, mentre quelli con alto peso corporeo possono avere un'esposizione leggermente ridotta. Tuttavia, le differenze nell'esposizione non sono state considerate clinicamente significative.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Diabete mellito di tipo 2
Il medicinale Forxiga è indicato negli adulti e nei bambini a partire dai 10 anni di età per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 insufficientemente controllato, come complemento alla dieta e all’attività fisica:
- come monoterapia, quando l’uso di metformina non è raccomandabile a causa dell’intolleranza al medicinale;
- in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete di tipo 2.
Per i risultati degli studi riguardanti le associazioni di medicinali, l’effetto sul controllo glicemico, gli eventi cardiovascolari e renali, nonché gli studi su popolazioni specifiche, si rimanda alle sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica».
Scompenso cardiaco
Il medicinale Forxiga è indicato negli adulti per il trattamento dello scompenso cardiaco cronico sintomatico.
Malattia renale cronica
Il medicinale Forxiga è indicato negli adulti per il trattamento della malattia renale cronica.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Interazioni farmacodinamiche
Diuretici
L’uso di dapagliflozin può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e di quelli dell’ansa e può inoltre aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione arteriosa (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Insulina e medicinali che aumentano la secrezione di insulina
L’insulina e i medicinali che aumentano la secrezione di insulina, come i farmaci della classe delle sulfoniluree, possono causare ipoglicemia. Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia quando si utilizza dapagliflozin in associazione con questi medicinali nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, può essere opportuno utilizzare dosi più basse di insulina o di medicinali che aumentano la secrezione di insulina (vedere le sezioni «Modalità e posologia di somministrazione» e «Effetti indesiderati»).
Interazioni farmacocinetiche
Il metabolismo del dapagliflozin avviene principalmente attraverso coniugazione glucuronica mediata dall’enzima UDP-glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9).
Negli studi in vitro, il dapagliflozin non ha inibito gli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 e non ha indotto CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Di conseguenza, non si prevede che il dapagliflozin alteri il clearance metabolico di altri medicinali somministrati contemporaneamente e metabolizzati da questi enzimi.
Effetto di altri medicinali sul dapagliflozin
Gli studi di interazione condotti su volontari sani, utilizzando principalmente una singola dose del medicinale, indicano che la farmacocinetica del dapagliflozin non viene modificata da metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibosio, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina.
Dopo la somministrazione concomitante di dapagliflozin e rifampicina (induttore di diversi trasportatori e enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci), si è osservata una riduzione del 22% dell’esposizione sistemica (AUC) del dapagliflozin, ma senza effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria giornaliera di glucosio. Non è raccomandata alcuna modifica della dose. Non si prevede un effetto clinicamente significativo quando il medicinale viene somministrato con altri induttori (ad esempio carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).
Dopo la somministrazione concomitante di dapagliflozin e acido mefenamico (inibitore di UGT1A9), si è osservato un aumento del 55% dell’esposizione sistemica al dapagliflozin, ma senza effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria giornaliera di glucosio. Non è raccomandata alcuna modifica della dose.
Effetto del dapagliflozin su altri medicinali
Il dapagliflozin può aumentare l’escrezione renale del litio, determinando una possibile riduzione dei livelli ematici di litio. Dopo l’inizio del trattamento con dapagliflozin e ogni modifica della dose, si raccomanda un monitoraggio più frequente della concentrazione plasmatica di litio. Il paziente deve essere indirizzato al medico che ha prescritto il litio per il monitoraggio della concentrazione di litio nel siero.
Negli studi di interazione condotti su volontari sani, utilizzando principalmente una singola dose del medicinale, il dapagliflozin non ha modificato la farmacocinetica di metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (substrato del P-gp) e warfarin (S-warfarin, substrato del CYP2C19), né gli effetti anticoagulanti del warfarin valutati tramite il rapporto normalizzato internazionale (INR). La combinazione di una singola dose di dapagliflozin 20 mg con simvastatina (substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento dell’AUC della simvastatina del 19% e un aumento dell’AUC dell’acido simvastatinico del 31%. L’aumento dell’esposizione alla simvastatina e all’acido simvastatinico non è considerato clinicamente significativo.
Effetto sui risultati dell’analisi del 1,5-anidroglicitolo (1,5-AG)
Non è raccomandato il monitoraggio del controllo glicemico mediante analisi del 1,5-AG, poiché i valori del 1,5-AG non sono attendibili per valutare il controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si raccomanda l’uso di metodi alternativi per il monitoraggio del controllo glicemico.
Bambini
Gli studi di interazione sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.
Caratteristiche particolari di impiego.
Avvertenze generali
Dapagliflozin non deve essere utilizzato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 (vedere sotto «Chetoacidosi diabetica»).
Alterazione della funzionalità renale
A causa dell'esperienza limitata, non si raccomanda di iniziare il trattamento con dapagliflozin in pazienti con FGR < 25 ml/min.
L'efficacia ipoglicemizzante di dapagliflozin dipende dalla funzionalità renale e diminuisce nei pazienti con FGR < 45 ml/min e probabilmente è assente in pazienti con grave compromissione renale (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).
In uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale moderata (FGR < 60 ml/min), reazioni avverse come aumento dei livelli di creatinina, fosforo, ormone paratiroideo (PTH) e ipotensione arteriosa si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con dapagliflozin rispetto a quelli trattati con placebo.
Alterazione della funzionalità epatica
L'esperienza clinica sull'uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica è limitata. L'esposizione a dapagliflozin aumenta nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).
Uso in pazienti con rischio di riduzione del volume extracellulare e/o ipotensione arteriosa
Grazie al suo meccanismo d'azione, dapagliflozin aumenta la diuresi, il che può portare a un lieve abbassamento della pressione arteriosa, osservato negli studi clinici (vedere sezione «Farmacodinamica»). Questo effetto può essere più pronunciato in pazienti con livelli molto elevati di glucosio nel sangue.
Si raccomanda cautela nei pazienti nei quali una riduzione della pressione arteriosa indotta da dapagliflozin potrebbe rappresentare un rischio, ad esempio pazienti con anamnesi di ipotensione arteriosa, pazienti in trattamento con farmaci antipertensivi o pazienti anziani.
In caso di malattie concomitanti che possono portare a riduzione del volume extracellulare (ad esempio malattie gastrointestinali), si raccomanda un attento monitoraggio dello stato di riduzione del volume extracellulare (ad esempio esame fisico, misurazione della pressione arteriosa, analisi di laboratorio, inclusi ematocrito ed elettroliti). Nei pazienti in cui si verifica una riduzione del volume extracellulare, si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento con dapagliflozin fino a quando la riduzione del volume non viene risolta (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Chetoacidosi diabetica
Sono stati riportati casi rari di chetoacidosi diabetica (DKA), inclusi casi potenzialmente letali e fatali, in pazienti trattati con inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), tra cui dapagliflozin. In alcuni casi, la condizione si è manifestata in modo atipico, con un aumento moderato della glicemia fino a 14 mmol/l (250 mg/dl) al massimo.
Se un paziente presenta sintomi aspecifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, eccessiva sete, difficoltà respiratorie, confusione mentale, affaticamento eccessivo o sonnolenza, si deve considerare il rischio di sviluppare chetoacidosi diabetica. In caso di comparsa di tali sintomi, indipendentemente dal livello di glicemia, il paziente deve essere immediatamente valutato per la presenza di chetoacidosi.
Nei pazienti con sospetta DKA o in cui la DKA viene diagnosticata, il trattamento con dapagliflozin deve essere immediatamente interrotto.
Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti ricoverati per interventi chirurgici maggiori o per gravi malattie acute. In questi pazienti si raccomanda il monitoraggio dei livelli di chetoni. Si preferisce la misurazione dei chetoni nel sangue piuttosto che nelle urine. Il trattamento con dapagliflozin può essere ripreso dopo la normalizzazione dei livelli di chetoni e la stabilizzazione delle condizioni del paziente.
Prima di iniziare il trattamento con dapagliflozin, si devono valutare i fattori anamnestici che possono favorire lo sviluppo di chetoacidosi.
I pazienti che possono avere un rischio aumentato di DKA includono pazienti con ridotta riserva funzionale delle cellule beta (ad esempio pazienti con diabete di tipo 2 con bassi livelli di peptide C o con diabete latente autoimmune dell'adulto (LADA) o con anamnesi di pancreatite), pazienti con condizioni che possono portare a ridotto apporto alimentare o grave disidratazione, pazienti con dosi di insulina ridotte e pazienti con aumentato fabbisogno di insulina a causa di malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcol. L'uso di inibitori SGLT2 in questi pazienti deve essere effettuato con cautela.
Non si raccomanda di riprendere il trattamento con inibitori SGLT2 in pazienti con pregressa DKA sviluppatasi durante il trattamento con inibitori SGLT2, salvo nei casi in cui sia stato identificato ed eliminato un altro fattore scatenante chiaro.
I dati ottenuti negli studi clinici con dapagliflozin in pazienti con diabete di tipo 1 indicano che la DKA si verifica con frequenza comune. Dapagliflozin non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 1.
Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)
Sono stati riportati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in uomini e donne trattati con inibitori SGLT2 nel periodo post-marketing (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si tratta di una condizione rara ma grave e potenzialmente letale che richiede un intervento chirurgico urgente e terapia antibiotica.
I pazienti devono essere istruiti a cercare assistenza medica se sviluppano una combinazione di sintomi come dolore, sensibilità, eritema o gonfiore nell'area degli organi genitali o del perineo, accompagnati da febbre o malessere.
Si deve sapere che la fascite necrotizzante può essere preceduta da infezione genito-urinaria o da ascesso perineale. Se si sospetta una gangrena di Fournier, il trattamento con Forxiga deve essere interrotto e deve essere iniziato immediatamente il trattamento (inclusi antibiotici e rimozione chirurgica dei tessuti necrotici).
Infezioni delle vie urinarie
L'escrezione urinaria di glucosio può essere associata a un aumento del rischio di infezioni delle vie urinarie; pertanto, nel trattamento di pielonefrite o urosepsi, può essere opportuno sospendere temporaneamente dapagliflozin.
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
I pazienti anziani hanno un rischio maggiore di sviluppare riduzione del volume extracellulare e spesso ricevono trattamento con diuretici.
I pazienti anziani spesso presentano compromissione della funzionalità renale e/o ricevono trattamento con farmaci antipertensivi che possono alterare la funzionalità renale, come inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA).
Per i pazienti anziani valgono le stesse raccomandazioni relative alla funzionalità renale previste per tutti i pazienti (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Caratteristiche particolari di impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).
Insufficienza cardiaca
L'esperienza clinica sull'uso di dapagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca di classe IV secondo la classificazione NYHA è limitata.
Cardiomiopatia infiltrativa
Non sono stati condotti studi su pazienti con cardiomiopatia infiltrativa.
Malattia renale cronica
Non esiste esperienza nell'uso di dapagliflozin per il trattamento della malattia renale cronica in pazienti senza diabete mellito e senza albuminuria. I pazienti con albuminuria possono trarre maggiore beneficio dal trattamento con dapagliflozin.
Aumento dei livelli di ematocrito
Durante il trattamento con dapagliflozin è stato osservato un aumento dei livelli di ematocrito (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con marcato aumento dell'ematocrito devono essere monitorati e sottoposti a valutazione per patologie ematologiche sottostanti.
Amputazioni degli arti inferiori
Negli studi clinici a lungo termine con altri inibitori SGLT2 nel diabete di tipo 2 è stato osservato un aumento del numero di amputazioni degli arti inferiori (principalmente delle dita del piede). Non è noto se questo sia un effetto di classe. È importante raccomandare ai pazienti con diabete la cura preventiva standard del piede, come per tutti i pazienti con diabete.
Valutazione degli esami di laboratorio delle urine
I pazienti che assumono il medicinale Forxiga avranno risultati positivi nell'esame delle urine per glucosio a causa del meccanismo d'azione del farmaco.
Lattosio
Le compresse contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza
Non esistono dati sull'uso di dapagliflozin in donne in gravidanza. Studi su ratti hanno evidenziato un effetto tossico del farmaco sui reni durante lo sviluppo, in un periodo corrispondente al secondo e terzo trimestre di gravidanza nell'uomo. Pertanto, l'uso di dapagliflozin non è raccomandato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.
In caso di conferma di gravidanza, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto.
Allattamento
Non è noto se dapagliflozin e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. I dati disponibili ottenuti negli studi farmacologici/tossicologici hanno dimostrato l'escrezione di dapagliflozin/metaboliti nel latte e effetti farmacologicamente mediati nella prole durante l'allattamento. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. Dapagliflozin non deve essere utilizzato durante l'allattamento.
Funzione riproduttiva
L'effetto di dapagliflozin sulla funzione riproduttiva nell'uomo non è stato studiato. In maschi e femmine animali, l'uso di dapagliflozin non ha influenzato la fertilità a qualsiasi dose testata.
Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.
Il medicinale Forxiga non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di ipoglicemia durante l'uso di dapagliflozin in associazione con sulfoniluree o insulina.
Modalità e posologia di somministrazione.
Posologia
Diabete mellito di tipo 2
La dose raccomandata di dapagliflozin è di 10 mg una volta al giorno.
Quando dapagliflozin viene utilizzato in associazione con insulina o con farmaci che potenziano la secrezione di insulina, come le sulfoniluree, al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia, si dovrà considerare la possibilità di utilizzare dosi più basse di insulina o di tali farmaci (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).
Scompenso cardiaco
La dose raccomandata di dapagliflozin è di 10 mg una volta al giorno.
Malattia renale cronica
La dose raccomandata di dapagliflozin è di 10 mg una volta al giorno.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Non è necessaria alcuna modifica della dose in base alla funzionalità renale.
A causa dell’esperienza limitata, non si raccomanda l’inizio del trattamento con dapagliflozin nei pazienti con FGR < 25 ml/min.
Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l’efficacia ipoglicemizzante di dapagliflozin diminuisce quando la velocità di filtrazione glomerulare (FGR) è < 45 ml/min e probabilmente è assente nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale. Pertanto, se il valore di FGR è inferiore a 45 ml/min, si dovrà considerare la possibilità di utilizzare una terapia ipoglicemizzante aggiuntiva nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 che necessitano di un ulteriore controllo glicemico (vedere le sezioni «Precauzioni particolari d’impiego», «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessaria alcuna modifica della dose. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica si raccomanda una dose iniziale di 5 mg. Se il medicinale viene tollerato bene, la dose può essere aumentata a 10 mg (vedere le sezioni «Precauzioni particolari d’impiego» e «Farmacocinet游戏副本
Reazioni avverse
Riepilogo del profilo di sicurezza
Diabete mellito di tipo 2
Negli studi clinici sul diabete di tipo 2 oltre 15.000 pazienti hanno ricevuto trattamento con dapagliflozin.
La valutazione primaria della sicurezza e tollerabilità è stata effettuata mediante un'analisi combinata predefinita di 13 studi controllati con placebo di breve durata (fino a 24 settimane), che ha coinvolto 2360 pazienti trattati con dapagliflozin alla dose di 10 mg e 2295 pazienti trattati con placebo.
In uno studio clinico sull'impatto cardiovascolare del dapagliflozin nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (studio DECLARE, vedere sezione «Farmacodinamica») 8574 pazienti hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e 8569 pazienti hanno ricevuto placebo per un tempo medio di esposizione di 48 mesi. In totale sono stati registrati 30623 paziente-anni di esposizione al dapagliflozin.
La reazione avversa più comune osservata negli studi clinici è stata l'infezione genitale.
Insufficienza cardiaca
Nello studio sull'impatto cardiovascolare del dapagliflozin nei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta (studio DAPA-HF), 2368 pazienti hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e 2368 pazienti hanno ricevuto placebo, con una mediana del tempo di trattamento di 18 mesi. La popolazione dello studio includeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 e senza diabete, nonché pazienti con FGR ≥ 30 ml/min/1,73 m². Nello studio sull'impatto cardiovascolare del dapagliflozin nei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione del ventricolo sinistro > 40% (DELIVER), 3126 partecipanti hanno assunto dapagliflozin 10 mg e 3127 hanno ricevuto placebo. Il tempo medio di trattamento è stato di 27 mesi. La popolazione dello studio includeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 e senza diabete, nonché pazienti con FGR ≥ 25 ml/min/1,73 m².
Il profilo generale di sicurezza del dapagliflozin nei pazienti con insufficienza cardiaca corrisponde al noto profilo di sicurezza del dapagliflozin.
Malattia renale cronica
Nello studio sull'impatto renale del dapagliflozin nei pazienti con malattia renale cronica (studio DAPA-CKD), 2149 pazienti hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e 2149 pazienti hanno ricevuto placebo, con una mediana del tempo di trattamento di 27 mesi. La popolazione dello studio includeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 e senza diabete, con FGR ≥ 25 fino a ≤ 75 ml/min/1,73 m² e con albuminuria (rapporto albumina/creatinina urinaria [UACR] ≥ 200 e ≤ 5000 mg/g). Il trattamento è stato proseguito anche qualora il valore della FGR scendesse al di sotto di 25 ml/min/1,73 m².
Il profilo generale di sicurezza del dapagliflozin nei pazienti con malattia renale cronica corrisponde al noto profilo di sicurezza del dapagliflozin.
Elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse riportate di seguito sono state identificate negli studi clinici controllati con placebo. Nessuna di queste è risultata dipendente dalla dose. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza e per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono state definite secondo i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).
Tabella 6. Reazioni avverse negli studi controllati con placebo e esperienza post-marketing
| Apparato |
Molto comune |
Comune* |
Non comune** |
Raro |
Molto raro |
| Infezioni e infestazioni |
Vulvovaginite, balanite e infezioni correlate dei genitali*,b,c Infezione del tratto urinario*,b,d |
Infezione micotica** |
Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)b,g |
||
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
Ipopglicemia (in caso di associazione con sulfoniluree o insulina)b |
Diminuzione del volume del liquido extracellulareb,є Polidipsia** |
Chetoacidosi diabetica (in caso di uso nel diabete mellito di tipo 2)b,g,i |
||
| Apparato nervoso |
Vertigini |
||||
| Apparato gastrointestinale |
Stitichezza** Bocca secca** |
||||
| Pelle e tessuti molli |
Eruzione cutaneaz |
Angioedema |
|||
| Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo |
Dolore alla schiena* |
||||
| Apparato renale e delle vie urinarie |
Disuria Poluria*,d |
Nicturia** |
Nefrite tubulointerstiziale |
||
| Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie |
Prurito a livello della vulva e della vagina** Prurito genitale** |
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| Alterazioni riscontrate negli esami di laboratorio |
Aumento dell'emocrito Diminuzione della clearance renale della creatinina durante il trattamento inizialeb Dislipidemiaє |
Aumento dei livelli ematici di creatinina durante il trattamento inizialeb Aumento dell'azotemia** Diminuzione del peso corporeo** |
а I dati riportati nella tabella si riferiscono a un periodo fino a 24 settimane (dati a breve termine), indipendentemente dall'assistenza medica fornita in caso di aumento o diminuzione della glicemia.
b Ulteriori informazioni sono disponibili nelle sezioni corrispondenti riportate di seguito.
c Le infezioni vulvovaginali, balanite e infezioni correlate degli organi genitali comprendono, ad esempio, i seguenti termini preferenziali predefiniti: infezione fungina vulvovaginale, infezione vaginale, balanite, infezione fungina degli organi genitali, candidosi vulvovaginale, vulvovaginite, balanite da candida, candidosi degli organi genitali, infezione degli organi genitali, infezione degli organi genitali maschili, infezione del pene, vulvite, vaginite batterica, ascesso della vulva.
d Le infezioni del tratto urinario comprendono i seguenti termini preferenziali riportati in ordine di frequenza: infezione del tratto urinario, cistite, infezione del tratto urinario da Escherichia coli, infezione del tratto genito-urinario, pielonefrite, trigonite, uretrite, infezione renale, prostatite.
e La riduzione del volume del liquido extracellulare comprende, ad esempio, i seguenti termini preferenziali predefiniti: disidratazione, ipovolemia, ipotensione arteriosa.
f La poliuria comprende i seguenti termini preferenziali: polachiuria, poliuria, aumento del volume della minzione.
g La variazione media rispetto al valore basale dell'emocrito è stata pari a +2,30% con dapagliflozin 10 mg rispetto a -0,33% con placebo. I valori di ematocrito > 55% sono stati osservati nel 1,3% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con placebo.
h La variazione media percentuale rispetto al valore basale con dapagliflozin 10 mg rispetto a placebo è stata rispettivamente: colesterolo totale +2,5% vs 0,0%; colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) +6,0% vs +2,7%; colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) +2,9% vs -1,0%; trigliceridi -2,7% vs -0,7%.
i Vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».
j La reazione avversa è stata osservata durante la sorveglianza post-commercializzazione. I seguenti termini preferenziali relativi all'eruzione cutanea sono elencati in ordine di frequenza negli studi clinici: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione maculosa, eruzione maculopapulare, eruzione pustolosa, eruzione vescicolare ed eruzione eritematosa. Negli studi clinici controllati con placebo e con controllo attivo (dapagliflozin, N = 5936; tutti i controlli, N = 3403), la frequenza di eruzioni cutanee è stata simile con dapagliflozin (1,4%) e con tutti i farmaci di controllo (1,4%).
k Questo è stato riportato in uno studio clinico di valutazione degli eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2 (DECLARE). La frequenza si basa sul tasso annuo.
* Osservato in ≥ 2% dei pazienti e in almeno 1% e almeno 3 casi in più nei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo.
** Valutato dagli sperimentatori come possibilmente correlato o correlato al trattamento in studio ed osservato in ≥ 0,2% dei pazienti e in almeno 0,1% e almeno 3 casi in più nei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo.
Descrizione delle reazioni avverse singole
Vulvovaginite, balanite e infezioni correlate degli organi genitali
Nel complesso di 13 studi sulla sicurezza, vulvovaginite, balanite e infezioni correlate degli organi genitali sono state osservate rispettivamente nel 5,5% e 0,6% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg e con placebo. Nella maggior parte dei casi le infezioni erano di grado lieve o moderato, i pazienti hanno risposto al trattamento standard iniziale e questi eventi raramente hanno portato all'interruzione del trattamento con dapagliflozin. Tali infezioni si sono verificate più frequentemente nelle donne (8,4% e 1,2% rispettivamente con dapagliflozin e placebo) e la probabilità di recidiva era maggiore nei pazienti con anamnesi di problemi simili.
Nello studio clinico DECLARE, il numero di pazienti con reazioni avverse gravi da infezioni genitali è stato basso e bilanciato: 2 pazienti in ciascun gruppo di dapagliflozin e placebo.
Nello studio DAPA-HF nessun paziente ha riportato effetti avversi gravi da infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin, mentre un caso è stato osservato nel gruppo placebo. Nel gruppo dapagliflozin ci sono stati 7 pazienti (0,3%) con reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento a causa di infezioni genitali, e nessun caso nel gruppo placebo. Nello studio DELIVER, un paziente (< 0,1%) in ciascun gruppo di trattamento ha avuto un evento avverso grave da infezione genitale. Nel gruppo dapagliflozin ci sono stati 3 pazienti (0,1%) con eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento per infezioni genitali, mentre nel gruppo placebo nessun caso.
Nello studio DAPA-CKD, 3 pazienti (0,1%) nel gruppo trattato con dapagliflozin hanno riportato reazioni avverse gravi da infezioni genitali, mentre nel gruppo placebo non sono stati riportati casi. Nel gruppo dapagliflozin, 3 pazienti (0,1%) hanno avuto reazioni avverse che hanno portato all'interruzione dello studio a causa di infezioni genitali, mentre nel gruppo placebo non sono stati riportati casi. Non sono stati riportati casi di infezioni genitali come eventi avversi gravi o che hanno portato all'interruzione dello studio in nessun paziente senza diabete.
Sono stati riportati casi di fimosi/fimosi acquisita associata a infezioni degli organi genitali, in alcuni casi richiedente circoncisione.
Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)
Sono stati riportati casi di gangrena di Fournier nel periodo post-commercializzazione in pazienti trattati con inibitori SGLT2, tra cui dapagliflozin (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Nello studio clinico DECLARE sull'impatto di dapagliflozin sugli esiti cardiovascolari, condotto su 17.160 pazienti con diabete di tipo 2 e con un'esposizione media di 48 mesi, sono stati registrati complessivamente 6 casi di gangrena di Fournier: un caso nel gruppo trattato con dapagliflozin e 5 nel gruppo placebo.
Ipopglicemia
La frequenza dell'ipoglicemia dipendeva dal tipo di terapia di base utilizzata negli studi clinici sul diabete.
Negli studi di monoterapia con dapagliflozin, come aggiunta a metformina o come aggiunta a sitagliptin (con o senza metformina), la frequenza degli episodi di ipoglicemia lieve è stata simile (< 5%) tra i diversi gruppi di trattamento, inclusi quelli con placebo, durante il periodo di trattamento fino a 102 settimane. In tutti gli studi, gli episodi gravi di ipoglicemia sono stati rari e si sono verificati con frequenza comparabile nei gruppi trattati con dapagliflozin e con placebo. Negli studi con associazione a sulfoniluree e insulina, la frequenza di ipoglicemia è stata più elevata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Nello studio con associazione a glimepiride, gli episodi lievi di ipoglicemia sono stati più frequenti nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg e glimepiride (6,0% e 7,9% rispettivamente alle settimane 24 e 48) rispetto al gruppo placebo e glimepiride (2,1% e 2,1% rispettivamente).
Nello studio con associazione a insulina, episodi di ipoglicemia grave sono stati riportati rispettivamente nello 0,5% e 1,0% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e insulina alle settimane 24 e 104, e nello 0,5% dei pazienti trattati con placebo e insulina alle settimane 24 e 104. Alle settimane 24 e 104, gli episodi lievi di ipoglicemia sono stati osservati rispettivamente nel 40,3% e 53,1% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e insulina e nel 34,0% e 41,6% dei pazienti trattati con placebo e insulina.
Nello studio con associazione a metformina e sulfonilurea della durata fino a 24 settimane, non sono stati osservati episodi di ipoglicemia grave. Episodi lievi di ipoglicemia sono stati osservati nel 12,8% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg, metformina e sulfonilurea e nel 3,7% dei pazienti trattati con placebo, metformina e sulfonilurea.
Nello studio clinico DECLARE non è stato osservato un aumento del rischio di ipoglicemia grave con dapagliflozin rispetto al placebo. Sono stati riportati episodi di ipoglicemia grave in 58 (0,7%) pazienti trattati con dapagliflozin e in 83 (1,0%) pazienti trattati con placebo.
Nello studio DAPA-HF, eventi di ipoglicemia grave sono stati riportati in 4 (0,2%) pazienti sia nel gruppo dapagliflozin che in quello placebo. Nello studio DELIVER, eventi di ipoglicemia grave sono stati osservati in 6 (0,2%) pazienti nel gruppo dapagliflozin e in 7 (0,2%) pazienti nel gruppo placebo, ma solo nei pazienti con diabete di tipo 2.
Nello studio DAPA-CKD, episodi di ipoglicemia grave sono stati riportati in 14 (0,7%) pazienti nel gruppo dapagliflozin e in 28 (1,3%) pazienti nel gruppo placebo, e si sono verificati solo nei pazienti con diabete di tipo 2.
Riduzione del volume del liquido extracellulare
Nei 13 studi combinati sulla sicurezza, le reazioni indicative di riduzione del volume del liquido extracellulare (inclusi i casi di disidratazione, ipovolemia e ipotensione arteriosa) sono state osservate rispettivamente nell'1,1% e 0,7% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e con placebo; le reazioni avverse gravi si sono verificate in < 0,2% dei pazienti e si sono distribuite equamente tra i gruppi di trattamento con dapagliflozin 10 mg e con placebo (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Nello studio clinico DECLARE, il numero di pazienti con episodi indicativi di riduzione del volume del liquido extracellulare si è distribuito equamente tra i gruppi di trattamento: 213 (2,5%) e 207 (2,4%) rispettivamente nei gruppi dapagliflozin e placebo. Le reazioni avverse gravi sono state osservate in 81 (0,9%) e 70 (0,8%) pazienti rispettivamente nei gruppi dapagliflozin e placebo. Gli episodi si sono distribuiti principalmente in modo equo tra i gruppi di trattamento nei sottogruppi per età, uso di diuretici, pressione arteriosa e uso di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE-inibitori)/bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (ARB). Nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) basale < 60 ml/min/1,73 m², sono stati osservati 19 episodi di reazioni avverse gravi indicanti riduzione del volume del liquido extracellulare nel gruppo dapagliflozin e 13 episodi nel gruppo placebo.
Nello studio DAPA-HF, il numero di pazienti con sintomi indicativi di riduzione del volume del liquido extracellulare è stato di 170 (7,2%) nel gruppo dapagliflozin e di 153 (6,5%) nel gruppo placebo. Nel gruppo dapagliflozin c'è stato un numero minore di pazienti con sintomi gravi indicanti riduzione del volume del liquido extracellulare (23 [1,0%]) rispetto al gruppo placebo (38 [1,6%]). I risultati sono stati simili indipendentemente dalla presenza di diabete al basale e dal valore basale di eGFR. Nello studio DELIVER, il numero di pazienti con sintomi gravi da ipovolemia è stato di 35 (1,1%) nel gruppo dapagliflozin e di 31 (1,0%) nel gruppo placebo.
Nello studio DAPA-CKD, il numero di pazienti con sintomi indicanti riduzione del volume del liquido extracellulare è stato di 120 (5,6%) nel gruppo dapagliflozin e di 84 (3,9%) nel gruppo placebo. Nel gruppo dapagliflozin ci sono stati 16 (0,7%) pazienti con sintomi gravi indicanti riduzione del volume del liquido extracellulare, rispetto a 15 (0,7%) pazienti nel gruppo placebo.
Chetoacidosi diabetica nel diabete di tipo 2
Nello studio clinico DECLARE, con un'esposizione media di 48 mesi, episodi di chetoacidosi diabetica (DKA) sono stati osservati in 27 pazienti nel gruppo dapagliflozin 10 mg e in 12 pazienti nel gruppo placebo. Gli episodi osservati si sono distribuiti uniformemente durante il periodo di studio. Tra i 27 pazienti con episodi di DKA nel gruppo dapagliflozin, 22 erano in terapia concomitante con insulina durante l'episodio. I fattori scatenanti della DKA sono stati quelli attesi nella popolazione con diabete di tipo 2 (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Nello studio DAPA-HF, casi di DKA sono stati registrati in 3 pazienti con diabete di tipo 2 nel gruppo dapagliflozin e nessun caso nel gruppo placebo. Nello studio DELIVER, casi di DKA sono stati osservati in 2 pazienti con diabete di tipo 2 nel gruppo dapagliflozin e nessun caso nel gruppo placebo.
Nello studio DAPA-CKD, non sono stati riportati episodi di DKA in nessun paziente del gruppo dapagliflozin, mentre nel gruppo placebo episodi di DKA sono stati osservati in 2 pazienti con diabete di tipo 2.
Infezioni del tratto urinario
Nei 13 studi combinati sulla sicurezza, le infezioni del tratto urinario si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto a quelli trattati con placebo (4,7% contro 3,5% rispettivamente; vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Nella maggior parte dei casi le infezioni erano di grado lieve o moderato, i pazienti hanno risposto al trattamento standard iniziale e questi eventi raramente hanno portato all'interruzione precoce del trattamento con dapagliflozin. Tali infezioni si sono verificate più frequentemente nelle donne e la probabilità di recidiva era maggiore nei pazienti con anamnesi di problemi simili.
Nello studio clinico DECLARE, episodi gravi di infezioni del tratto urinario si sono verificati meno frequentemente con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo: 79 (0,9%) episodi contro 109 (1,3%) episodi rispettivamente.
Nello studio DAPA-HF, il numero di pazienti con reazioni avverse gravi da infezioni del tratto urinario è stato di 14 (0,6%) nel gruppo dapagliflozin e di 17 (0,7%) nel gruppo placebo. Cinque (0,2%) pazienti con reazioni avverse hanno dovuto interrompere lo studio a causa di infezioni del tratto urinario sia nel gruppo dapagliflozin che nel gruppo placebo. Nello studio DELIVER, il numero di pazienti con eventi avversi gravi da infezioni del tratto urinario è stato di 41 (1,3%) nel gruppo dapagliflozin e di 37 (1,2%) nel gruppo placebo. Questi eventi avversi hanno portato all'interruzione del trattamento in 13 pazienti (0,4%) nel gruppo dapagliflozin e in 9 pazienti (0,3%) nel gruppo placebo.
Nello studio DAPA-CKD, il numero di pazienti con eventi avversi gravi da infezioni del tratto urinario è stato di 29 (1,3%) nel gruppo dapagliflozin e di 18 (0,8%) nel gruppo placebo. Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione dello studio a causa di infezioni del tratto urinario si sono verificate in 8 (0,4%) pazienti nel gruppo dapagliflozin e in 3 (0,1%) pazienti nel gruppo placebo. Il numero di pazienti senza diabete nei quali sono stati riportati eventi avversi gravi da infezioni del tratto urinario o eventi avversi che hanno portato all'interruzione dello studio a causa di infezioni del tratto urinario è stato simile nei gruppi di trattamento (6 [0,9%] contro 4 [0,6%] per eventi gravi e 1 [0,1%] contro 0 per eventi che hanno portato all'interruzione dello studio, nei gruppi dapagliflozin e placebo rispettivamente).
Aumento dei livelli di creatinina
Le reazioni avverse correlate all'aumento dei livelli di creatinina sono state raggruppate (ad esempio, riduzione del clearance renale della creatinina, alterazione della funzione renale, aumento dei livelli ematici di creatinina e riduzione della velocità di filtrazione glomerulare). Nei 13 studi combinati sulla sicurezza, le reazioni avverse raggruppate sono state osservate rispettivamente nel 3,2% e 1,8% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e con placebo. Nei pazienti con funzione renale normale o con lieve compromissione renale (eGFR basale ≥ 60 ml/min/1,73 m²), le reazioni di questo gruppo sono state osservate rispettivamente nell'1,3% e 0,8% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e con placebo. Tali reazioni si sono verificate più frequentemente nei pazienti con eGFR basale ≥ 30 e < 60 ml/min/1,73 m² (18,5% con dapagliflozin 10 mg e 9,3% con placebo).
Il successivo monitoraggio dei pazienti con effetti avversi renali ha mostrato che nella maggior parte dei casi si sono verificate variazioni dei livelli di creatinina sierica ≤ 44 µmol/l (≤ 0,5 mg/dl) rispetto ai valori basali. I livelli di creatinina di solito aumentavano temporaneamente durante il trattamento prolungato e tornavano alla normalità dopo l'interruzione della terapia.
Nello studio clinico DECLARE, in particolare nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione renale (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²), l'eGFR diminuisce nel tempo in entrambi i gruppi di trattamento. Dopo 1 anno, il valore medio di eGFR era leggermente inferiore, e dopo 4 anni era leggermente superiore nel gruppo dapagliflozin rispetto al gruppo placebo.
Negli studi DAPA-HF e DELIVER, l'eGFR è diminuito nel tempo sia nel gruppo dapagliflozin che in quello placebo. Nello studio DAPA-HF, la riduzione iniziale del valore medio di eGFR è stata di -4,3 ml/min/1,73 m² nel gruppo dapagliflozin e di -1,1 ml/min/1,73 m² nel gruppo placebo. Dopo 20 mesi, le variazioni dell'eGFR (rispetto al basale) nei gruppi di studio erano comparabili: -5,3 ml/min/1,73 m² con dapagliflozin e -4,5 ml/min/1,73 m² con placebo. Nello studio DELIVER, la riduzione del valore medio di eGFR dopo 1 mese è stata di -3,7 ml/min/1,73 m² nel gruppo dapagliflozin e di -0,4 ml/min/1,73 m² nel gruppo placebo. Dopo 24 mesi, le variazioni dell'eGFR (rispetto al basale) nei gruppi di studio erano comparabili: -4,2 ml/min/1,73 m² nel gruppo dapagliflozin e -3,2 ml/min/1,73 m² nel gruppo placebo.
Nello studio DAPA-CKD, l'eGFR è diminuito nel tempo sia nel gruppo dapagliflozin che in quello placebo. La riduzione iniziale (giorno 14) dell'eGFR medio è stata di -4,0 ml/min/1,73 m² nel gruppo dapagliflozin e di -0,8 ml/min/1,73 m² nel gruppo placebo. Dopo 28 mesi, la variazione dell'eGFR rispetto al basale è stata di -7,4 ml/min/1,73 m² nel gruppo dapagliflozin e di -8,6 ml/min/1,73 m² nel gruppo placebo.
Pediatria
Il profilo di sicurezza di dapagliflozin osservato in uno studio clinico su bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete di tipo 2 (vedi sezione «Farmacocinetica») è stato analogo a quello osservato negli studi su adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Ciò consente di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della conservazione.
3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.
Confezionamento.
10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.
Categoria di rilascio.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
AstraZeneca UK Limited.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Regno Unito/Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, United Kingdom.