Forxiga

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FORXIGA (FORXIGA®)

Composición:

Principio activo: dapagliflozina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 6,15 mg o 12,30 mg de monohidrato de dapagliflozina propanodiol, equivalente a 5 mg o 10 mg de dapagliflozina;

Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa anhidra, crospovidona, dióxido de silicio, estearato de magnesio, Opadry® II amarillo.

Forma farmacéutica.

Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Comprimidos de 5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, amarillos, recubiertos con película, con la inscripción 5 en un lado y 1427 en el otro;

Comprimidos de 10 mg: comprimidos romboidales, biconvexos, amarillos, recubiertos con película, con la inscripción 10 en un lado y 1428 en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos utilizados en la diabetes, inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT2). Código ATC A10BK01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Dapagliflozina es un inhibidor selectivo, reversible y de alta potencia (Ki: 0,55 nM) del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 (SGLT2).

La inhibición del SGLT2 por dapagliflozina reduce la reabsorción de glucosa desde el filtrado glomerular en el túbulo proximal del riñón, con una reducción simultánea de la reabsorción de sodio, lo que conduce a la excreción urinaria de glucosa y a un diuresis osmótica. De este modo, dapagliflozina aumenta la llegada de sodio a los túbulos distales, lo que incrementa la retroalimentación túbulo-glomerular y disminuye la presión intraglomerular. Esto, junto con el diuresis osmótica, conduce a una reducción de la sobrecarga de volumen, a una disminución de la presión arterial y a una reducción de la precarga y poscarga, lo que puede tener un efecto beneficioso sobre el remodelado miocárdico y la función diastólica, así como sobre la preservación de la función renal. El beneficio del uso de dapagliflozina en el corazón y los riñones no depende únicamente del efecto de reducción de la glucosa en sangre y no se limita a pacientes con diabetes mellitus, como han demostrado los estudios DAPA-HF, DELIVER y DAPA-CKD. Otros efectos incluyen el aumento del hematocrito y la reducción del peso corporal.

Dapagliflozina mejora los niveles de glucosa en ayunas y posprandial en plasma mediante la reducción de la reabsorción de glucosa en los riñones, lo que conduce a la excreción urinaria de glucosa. Esta excreción de glucosa (efecto glucosúrico) se observa tras la primera dosis del medicamento, persiste durante el intervalo de 24 horas y se mantiene durante el tratamiento. La cantidad de glucosa excretada por los riñones mediante este mecanismo depende de la concentración de glucosa en sangre y del índice de tasa de filtración glomerular (TFG). Por tanto, en pacientes con niveles normales de glucosa en sangre, dapagliflozina tiene una baja capacidad para provocar hipoglucemia. Dapagliflozina no interfiere con la producción normal de glucosa endógena en respuesta a la hipoglucemia. Dapagliflozina actúa independientemente de la secreción y acción de la insulina. En estudios clínicos con dapagliflozina se observó una mejora en la función de las células beta (modelo HOMA-beta) al evaluar el modelo de homeostasis.

El SGLT2 se expresa selectivamente en los riñones. Dapagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes para el transporte de glucosa en tejidos periféricos y es más de 1400 veces más selectivo para SGLT2 que para SGLT1, el principal transportador en el intestino responsable de la absorción de glucosa.

Efectos farmacodinámicos

En participantes sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, tras la administración de dapagliflozina se observó un aumento en la cantidad de glucosa excretada en la orina. Aproximadamente 70 g de glucosa por día se excretaron en la orina (equivalente a 280 kcal/día) con el uso de dapagliflozina a una dosis de 10 mg/día durante 12 semanas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibieron dapagliflozina a una dosis de 10 mg/día durante períodos de hasta 2 años, se observaron signos de excreción urinaria prolongada de glucosa.

Esta excreción urinaria de glucosa con dapagliflozina también conduce a un diuresis osmótica y al aumento del volumen urinario en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El aumento del volumen urinario en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 alcanza aproximadamente 375 ml por día. El aumento del volumen urinario estuvo asociado con un aumento leve y transitorio de la excreción urinaria de sodio, sin cambios significativos en la concentración sérica de sodio.

La excreción urinaria de ácido úrico también se elevó temporalmente (durante 3-7 días) y se acompañó de una reducción sostenida en la concentración sérica de ácido úrico. A las 24 semanas, la reducción de la concentración sérica de ácido úrico varió entre –48,3 y –18,3 µmol/l (de –0,87 a –0,33 mg/dl).

Eficacia clínica y seguridad

Diabetes mellitus tipo 2

La mejora del control glucémico, así como la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular y renal, son componentes esenciales del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

Se realizaron catorce estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, que incluyeron a 7056 adultos con diabetes mellitus tipo 2 para evaluar la eficacia glucémica y la seguridad del medicamento Forxiga; 4737 pacientes en estos estudios recibieron tratamiento con dapagliflozina. En doce estudios, el período de tratamiento fue de 24 semanas; en 8 extensiones a largo plazo, de 24 a 80 semanas (hasta una duración total del estudio de 104 semanas); en un estudio, el período de tratamiento fue de 28 semanas, y en otro estudio la duración del tratamiento fue de 52 semanas con una extensión a largo plazo de 52 y 104 semanas (duración total del estudio de 208 semanas). La duración media de la enfermedad de los participantes con diabetes mellitus fue de 1,4 a 16,9 años. En el 50 % se observó alteración leve de la función renal, y en el 11 % alteración moderada de la función renal. El 51 % de los participantes eran hombres, el 84 % pertenecían a raza caucásica, el 8 % a raza mongoloide, el 4 % a raza negra y el 4 % a otros grupos raciales. El 81 % de los participantes tenían un índice de masa corporal (IMC) ≥ 27. Además, se realizaron dos estudios controlados con placebo de 12 semanas con pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada e hipertensión arterial.

Se realizó un estudio clínico para evaluar eventos cardiovasculares (DECLARE) con dapagliflozina a una dosis de 10 mg en comparación con placebo, que incluyó a 17.160 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con o sin enfermedad cardiovascular establecida, para evaluar el impacto sobre eventos cardiovasculares y eventos renales.

Control glucémico

Monoterapia

Un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración (con un período adicional de extensión) se realizó para evaluar la seguridad y eficacia de la monoterapia con el medicamento Forxiga en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada. La administración de dapagliflozina una vez al día provocó una reducción estadísticamente significativa (p < 0,0001) del nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en comparación con placebo (tabla 1).

Durante el período de extensión, la reducción del nivel de HbA1c se mantuvo hasta la semana 102 inclusive (cambio medio ajustado desde el valor basal de –0,61 % y –0,17 % para dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente).

Tabla 1. Resultados a las 24 semanas (FASa) del estudio controlado con placebo sobre el uso de dapagliflozina como monoterapia

Monoterapia
	Dapagliflozin 10 mg	Placebo
Nb	70	75
HbA1c (%) Nivel basal (medio)	8,01	7,79
Cambio desde el nivel basal	0,89	0,23
Diferencia respecto al placebo (IC del 95 %)	0,66* (–0,96; –0,36)
Pacientes (%) que alcanzaron: HbA1c (%) ˂ 7 % Ajustado por nivel basal	50,8§	31,6
Masa corporal (kg)
Nivel basal (medio)	94,13	88,77
Cambio desde el nivel basal	3,16	2,19
Diferencia respecto al placebo (IC del 95 %)	0,97 (–2,20; 0,25)

a LOCF – último dato observado llevado hacia adelante (antes del tratamiento de los pacientes tratados).

b Todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del medicamento investigado durante el período doble ciego de corta duración del estudio.

c Media ajustada por el valor basal mediante el método de mínimos cuadrados.

* valor p < 0,0001 en comparación con placebo.

§ No evaluado para significación estadística debido al procedimiento secuencial de prueba para los criterios de valoración secundarios.

Terapia combinada adicional

Durante un estudio controlado activamente de 52 semanas con demostración de no inferioridad del medicamento investigado (con períodos de extensión de 52 y 104 semanas), se evaluó la eficacia del medicamento Forxiga al añadirse a la metformina en comparación con la sulfonilurea (glipizida) añadida a la metformina en pacientes con control glucémico insuficiente (HbA1c > 6,5 % y ≤ 10 %). Los resultados mostraron una reducción media similar de HbA1c desde el valor basal a las 52 semanas en comparación con glipizida, lo que demostró la no inferioridad del medicamento investigado. A las 104 semanas, el cambio medio ajustado en HbA1c desde el valor basal fue de –0,32 % para dapagliflozina y –0,14 % para glipizida. A las 208 semanas, el cambio medio ajustado en HbA1c desde el valor basal fue de –0,10 % para dapagliflozina y 0,20 % para glipizida. A las 52, 104 y 208 semanas, una proporción significativamente menor de pacientes en el grupo de tratamiento con dapagliflozina (3,5 %, 4,3 % y 5,0 %, respectivamente) experimentó al menos un episodio de hipoglucemia en comparación con el grupo que recibió glipizida (40,8 %, 47,0 % y 50,0 %, respectivamente). La proporción de pacientes que continuaron en el estudio a las 104 y 208 semanas fue del 56,2 % y 39,7 % para el grupo de dapagliflozina y del 50,0 % y 34,6 % para el grupo de glipizida.

La dapagliflozina como complemento a metformina, glimepirida, metformina y sulfonilurea, sitagliptina (con o sin metformina) o insulina provocó una reducción estadísticamente significativa de HbA1c a las 24 semanas en comparación con placebo (p < 0,0001).

La reducción de HbA1c observada a las 24 semanas se mantuvo en los estudios de terapia combinada adicional (glimepirida e insulina) hasta las 48 semanas (glimepirida) y hasta las 104 semanas (insulina). A las 48 semanas, al añadirse a sitagliptina (con o sin metformina), el cambio medio ajustado desde el valor basal para dapagliflozina 10 mg y placebo fue de –0,30 % y 0,38 %, respectivamente. En el estudio con metformina añadida, la reducción de HbA1c se mantuvo hasta las 102 semanas (cambio medio ajustado desde el valor basal de –0,78 % y 0,02 % para el medicamento 10 mg y placebo, respectivamente). A las 104 semanas, al administrarse junto con insulina (con o sin otros medicamentos orales hipoglucemiantes), la reducción media ajustada de HbA1c desde el valor basal fue de –0,71 % y –0,06 % para dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. A las 48 y 104 semanas, la dosis de insulina permaneció estable en comparación con el valor basal en los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg, con una media de 76 UI/día. En el grupo placebo, el aumento medio de la dosis fue de 10,5 UI/día y 18,3 UI/día respecto al valor inicial (dosis media de 84 y 92 UI/día) a las 48 y 104 semanas, respectivamente. La proporción de pacientes que continuaron en el estudio a las 104 semanas fue del 72,4 % en el grupo de dapagliflozina 10 mg y del 54,8 % en el grupo placebo.

Uso de la combinación con metformina en pacientes no tratados previamente

En total, 1236 pacientes no tratados previamente con diabetes tipo 2 mal controlada (HbA1c ≥ 7,5 % y ≤ 12 %) participaron en dos estudios controlados activamente de 24 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de dapagliflozina (5 mg o 10 mg) en combinación con metformina en pacientes no tratados previamente, en comparación con la terapia con medicamentos de un solo componente.

El tratamiento con dapagliflozina 10 mg en combinación con metformina (hasta 2000 mg por día) proporcionó una mejora significativa en HbA1c en comparación con el tratamiento con medicamentos de un solo componente (tabla 2) y provocó una mayor reducción en los niveles de glucosa en plasma en ayunas (GPA) (en comparación con el tratamiento con medicamentos de un solo componente) y en el peso corporal (en comparación con metformina).

Tabla 2. Resultados a la semana 24 (LOCFa) en el estudio controlado activamente de terapia combinada con dapagliflozina y metformina en pacientes no tratados previamente

	Dapagliflozina 10 mg + Metformina	Dapagliflozina 10 mg	Metformina
Parámetro
Nb	211b	219b	208b
HbA1c (%) Inicial (media) Cambio desde el valor inicialc Diferencia frente a dapagliflozinac (IC 95 %) Diferencia frente a metforminac (IC 95 %)	9,10 –1,98 0,53* (–0,74; –0,32) 0,54* (–0,75; –0,33)	9,03 1,45 0,01 (–0,22; 0,20)	9,03 1,44

a PUVDA: imputación hacia adelante de los datos de la última observación.

b Todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio doble ciego durante el período doble ciego de corta duración.

c Media de mínimos cuadrados ajustada por el valor basal.

* valor p < 0,0001.

Terapia combinada con exenatida de liberación prolongada

En un estudio doble ciego controlado con fármaco activo de 28 semanas, la combinación de dapagliflozina con exenatida de liberación prolongada (agonista del receptor de GLP-1) se comparó con el tratamiento con dapagliflozina por separado y con exenatida de liberación prolongada por separado en pacientes con diabetes mal controlada bajo monoterapia con metformina (HbA1c ≥ 8 % y ≤ 12 %). En todos los grupos de tratamiento se observó una reducción en los niveles de HbA1c respecto al valor inicial. La terapia combinada con dapagliflozina 10 mg y exenatida de liberación prolongada produjo una reducción significativa en los niveles de HbA1c respecto al valor inicial, en comparación con el tratamiento con dapagliflozina y exenatida de liberación prolongada por separado (tabla 3).

Tabla 3. Resultados de un estudio de 28 semanas con dapagliflozina y exenatida de liberación prolongada en comparación con el tratamiento con dapagliflozina por separado y exenatida de liberación prolongada por separado, en combinación con metformina (población total de pacientes aleatorizados según tratamiento asignado)

Parámetro	Dapagliflozina 10 mg 1 vez/día + Exenatida de liberación prolongada 2 mg 1 vez/semana	Dapagliflozina 10 mg 1 vez/día + Placebo 1 vez/semana	Exenatida de liberación prolongada 2 mg 1 vez/semana + Placebo 1 vez/día
N	228	230	227
HbA1c (%) Inicial (media) Cambio desde el valor iniciala	9,29 –1,98	9,25 –1,39	9,26 –1,60
Diferencia media del cambio desde el valor inicial entre la combinación y los medicamentos individuales (IC del 95 %)		–0,59* (–0,84; –0,34)	–0,38** (–0,63; –0,13)
Pacientes (%) que alcanzaron HbA1c < 7 %	44,7	19,1	26,9
Peso corporal (kg) Inicial (media) Cambio desde el valor iniciala	92,13 –3,55	90,87 –2,22	89,12 –1,56
Diferencia media del cambio desde el valor inicial entre la combinación y los medicamentos individuales (IC del 95 %)		–1,33* (–2,12; –0,55)	–2,00* (–2,79; –1,20)

1 vez/día = una vez al día. 1 vez/semana = una vez por semana. N = número de pacientes. IC = intervalo de confianza

a Media por mínimos cuadrados ajustada al valor basal y diferencia entre los grupos de tratamiento en el cambio desde los valores iniciales en la semana 28, modelizada mediante un modelo mixto con medidas repetidas, que incluye tratamiento, región, nivel basal de HbA1c (< 9,0 % o ≥ 9,0 %), semana y tratamiento por semana como factores fijos, y el valor basal como covariable.

* p < 0,001.

** p < 0,01.

Valor p – todos los valores p ajustados por multiplicidad.

Los análisis excluyen las mediciones posteriores a la terapia de rescate y tras la interrupción prematura del tratamiento con el medicamento en estudio.

Niveles de glucosa en plasma en ayunas

La administración de dapagliflozina en dosis de 10 mg como monoterapia o como complemento a metformina, glimepirida, metformina y sulfonilurea, sitagliptina (con o sin metformina) o insulina provocó una reducción estadísticamente significativa de la glucemia en ayunas (entre –1,90 y –1,20 mmol/l [entre –34,2 y –21,7 mg/dl]) en comparación con placebo (entre –0,33 y 0,21 mmol/l [entre –6,0 y 3,8 mg/dl]). Este efecto se observó ya en la semana 1 de tratamiento y se mantuvo en estudios con duración hasta la semana 104.

La terapia combinada con dapagliflozina 10 mg y exenatida de liberación prolongada produjo una reducción más pronunciada de la glucemia en ayunas en la semana 28: –3,66 mmol/l (–65,8 mg/dl), en comparación con –2,73 mmol/l (–49,2 mg/dl) con dapagliflozina sola (p < 0,001) y –2,54 mmol/l (–45,8 mg/dl) con exenatida de liberación prolongada sola (p < 0,001).

En un estudio específico en pacientes con diabetes mellitus y TFGe entre ≥ 45 y < 60 ml/min/1,73 m², el tratamiento con dapagliflozina mostró una reducción de la glucemia en ayunas en la semana 24: –1,19 mmol/l (–21,46 mg/dl) frente a –0,27 mmol/l (–4,87 mg/dl) con placebo (p = 0,001).

Niveles de glucosa en plasma posprandial

El tratamiento con dapagliflozina en dosis de 10 mg añadido al tratamiento con glimepirida provocó una reducción estadísticamente significativa de los niveles de glucosa en plasma a las 2 horas tras la ingestión de alimentos a las 24 semanas, manteniéndose estos resultados hasta la semana 48.

El tratamiento con dapagliflozina en dosis de 10 mg como complemento a sitagliptina (con o sin metformina) provocó una reducción del nivel de glucosa a las 2 horas tras la ingestión de alimentos en la semana 24, que se mantuvo hasta la semana 48.

La terapia combinada con dapagliflozina 10 mg y exenatida de liberación prolongada provocó una reducción significativa del nivel de glucosa en la prueba posprandial de 2 horas en la semana 28 en comparación con cada uno de los medicamentos por separado.

Masa corporal

Dapagliflozina en dosis de 10 mg como complemento a metformina, glimepirida, metformina y sulfonilurea, sitagliptina (con o sin metformina) o insulina provocó una reducción estadísticamente significativa de la masa corporal a las 24 semanas (p < 0,0001). Estos efectos se mantuvieron en estudios a largo plazo. A las 48 semanas, la diferencia respecto a placebo con dapagliflozina como complemento a sitagliptina (con o sin metformina) fue de –2,22 kg. A las 102 semanas, la diferencia respecto a placebo con dapagliflozina como complemento a metformina o insulina fue de –2,14 kg y –2,88 kg, respectivamente.

En un estudio controlado con tratamiento activo para demostrar no inferioridad, el medicamento en estudio dapagliflozina como complemento a metformina provocó una reducción estadísticamente significativa de la masa corporal en comparación con glipizida: –4,65 kg a las 52 semanas (p < 0,0001), efecto que se mantuvo a las 104 y 208 semanas (–5,06 kg y –4,38 kg, respectivamente).

La combinación de dapagliflozina 10 mg y exenatida de liberación prolongada mostró una reducción más pronunciada de la masa corporal en comparación con la terapia con cada uno de los medicamentos por separado (tabla 3).

Los resultados de un estudio de 24 semanas con participación de 182 pacientes con diabetes mellitus, en el que se utilizó absorciometría de rayos X de doble energía (DXA) para evaluar la composición corporal, mostraron una mayor reducción de la masa corporal y de la masa grasa, en comparación con la reducción de la masa libre de grasa o la pérdida de líquidos, en los pacientes del grupo tratado con dapagliflozina 10 mg más metformina en comparación con el grupo de placebo más metformina. El tratamiento con el medicamento Forxiga y metformina provocó una reducción numérica de la grasa visceral en comparación con el tratamiento con placebo y metformina, según los datos de un subestudio que utilizó resonancia magnética.

Presión arterial

Según los datos de un análisis combinado previamente planificado de 13 estudios controlados con placebo, el tratamiento con dapagliflozina en dosis de 10 mg provocó un cambio desde el valor basal en la presión arterial sistólica de –3,7 mm Hg y en la presión arterial diastólica de –1,8 mm Hg, en comparación con –0,5 mm Hg para la sistólica y –0,5 mm Hg para la diastólica en el grupo placebo en la semana 24. Una reducción similar se observó durante todo el periodo de hasta 104 semanas.

La terapia combinada con dapagliflozina 10 mg y exenatida de liberación prolongada provocó una reducción significativa de la presión sistólica en la semana 28 (–4,3 mm Hg) en comparación con dapagliflozina sola (–1,8 mm Hg, p < 0,05) y con exenatida de liberación prolongada sola (–1,2 mm Hg, p < 0,01).

En dos estudios controlados con placebo de 12 semanas de duración, un total de 1062 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada e hipertensión arterial (a pesar de un tratamiento estable con inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueante del receptor de angiotensina II tipo I (BRA) en un estudio, y con IECA o BRA más un fármaco antihipertensivo adicional en el otro estudio) recibieron tratamiento con dapagliflozina 10 mg o placebo. A la semana 12, en ambos estudios, dapagliflozina 10 mg en combinación con el tratamiento antidiabético habitual logró una mejora en los niveles de HbA1c y una reducción ajustada al placebo en la presión arterial sistólica de 3,1 y 4,3 mm Hg, respectivamente.

En un estudio específico en pacientes con diabetes y TFGe entre ≥45 y <60 ml/min/1,73 m², el tratamiento con dapagliflozina mostró una reducción de la presión arterial sistólica a las 24 semanas: –4,8 mm Hg frente a –1,7 mm Hg con placebo (p<0,05).

Control glucémico en pacientes con disfunción renal moderada (enfermedad renal crónica estadio 3A ERC) (tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) entre ≥ 45 y < 60 ml/min/1,73 m²)

La eficacia de dapagliflozina también se evaluó por separado en un estudio específico con pacientes con diabetes mellitus y TFGe ≥ 45 ml/min/1,73 m² hasta < 60 ml/min/1,73 m², que presentaban un control glucémico insuficiente con el tratamiento habitual. El tratamiento con dapagliflozina provocó una reducción de HbA1c y de la masa corporal en comparación con placebo (tabla 4).

Tabla 4. Resultados del estudio controlado con placebo con dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus y TFGe entre ≥45 y <60 ml/min/1,73 m² a las 24 semanas

	Dapagliflozina 10 mg	Placeboa
Nb	159	161
HbA1c (%) Nivel inicial (medio) Cambio desde el nivel inicialb Diferencia respecto al placebob (IC del 95 %)	8,35 -0,37 -0,34* (-0,53; -0,15)	8,03 -0,03
Peso corporal (kg) Nivel inicial (medio) Cambio porcentual desde el nivel inicialv Diferencia porcentual respecto al placebov (IC del 95 %)	92,51 -3,42 -1,43* (-2,15; -0,69)	88,30 -2,02

a La metformina o clorhidrato de metformina formaron parte del tratamiento habitual en el 69,4 % y el 64,0 % de los pacientes en los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente.

b Valor medio ajustado por mínimos cuadrados, corregido por el valor basal.

c Valores derivados del promedio ajustado por mínimos cuadrados, corregidos por el valor basal.

* p<0,001

Pacientes con nivel basal de HbA1c ≥ 9 %

En un análisis preespecificado en pacientes con nivel basal de HbA1c ≥ 9,0 %, la monoterapia con dapagliflozina a una dosis de 10 mg (cambio medio ajustado desde el valor basal: –2,04 % y 0,19 % con dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente) y el uso de dapagliflozina añadida al tratamiento con metformina (cambio medio ajustado desde el valor basal: –1,32 % y –0,53 % con dapagliflozina y placebo, respectivamente) produjeron una reducción estadísticamente significativa de los niveles de HbA1c en la semana 24.

Resultados cardiovasculares y renales

El estudio sobre el impacto de dapagliflozina en eventos cardiovasculares (DECLARE) fue un estudio clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para determinar el efecto de dapagliflozina en comparación con placebo sobre los resultados cardiovasculares, añadido a la terapia basal actual. Todos los pacientes tenían diabetes tipo 2 y al menos dos factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular (edad ≥ 55 años en hombres o ≥ 60 años en mujeres, y uno o más de los siguientes: dislipidemia, hipertensión arterial o tabaquismo actual) o enfermedad cardiovascular establecida.

De los 17160 pacientes aleatorizados, 6974 (40,6 %) tenían enfermedad cardiovascular establecida y 10186 (59,4 %) no tenían enfermedad cardiovascular establecida. 8582 pacientes fueron aleatorizados al grupo de dapagliflozina 10 mg y 8578 al grupo de placebo, y fueron seguidos durante una mediana de 4,2 años.

La edad media de la población estudiada fue de 63,9 años, el 37,4 % eran mujeres. En general, el 22,4 % llevaba ≤ 5 años con diabetes, y la duración media de la diabetes fue de 11,9 años. El valor medio de HbA1c fue del 8,3 % y el índice de masa corporal medio fue de 32,1 kg/m².

Al inicio del estudio, el 10,0 % de los pacientes tenían antecedentes de insuficiencia cardíaca. El valor medio del FGRe fue de 85,2 ml/min/1,73 m², el 7,4 % de los pacientes tenían un FGRe < 60 ml/min/1,73 m², y el 30,3 % tenían micro- o macroalbuminuria (relación albúmina/creatinina en orina [UACR] ≥ 30 hasta ≤ 300 mg/g o > 300 mg/g, respectivamente).

La mayoría de los pacientes (98 %) utilizaban uno o más medicamentos antidiabéticos al inicio del estudio, incluyendo metformina (82 %), insulina (41 %) y sulfonilureas (43 %).

Los puntos finales primarios combinados fueron el tiempo hasta la primera ocurrencia de un evento de muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico (eventos cardiovasculares adversos mayores [MACE]), y el tiempo hasta el primer evento que incluyó hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte por enfermedad cardiovascular. Los puntos finales secundarios fueron un punto final combinado renal y la muerte por cualquier causa.

Eventos cardiovasculares adversos mayores

Dapagliflozina a una dosis de 10 mg demostró un resultado no inferior al placebo (non-inferiority versus placebo) respecto a los resultados de muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico (p unilateral < 0,001).

Insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular

Dapagliflozina a una dosis de 10 mg demostró superioridad frente al placebo en la prevención de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular. La diferencia en el efecto del tratamiento se debió principalmente a la reducción de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, sin diferencias en muerte cardiovascular.

El beneficio del tratamiento con dapagliflozina en comparación con placebo se observó tanto en pacientes con como sin enfermedad cardiovascular establecida, con o sin insuficiencia cardíaca al inicio, y fue consistente en diferentes subgrupos, incluyendo edad, sexo, función renal (FGRe) y región.

No se demostró superioridad de dapagliflozina frente a placebo para MACE (p = 0,172). El punto final combinado renal y la muerte por cualquier causa no se evaluaron como parte del procedimiento de prueba confirmatoria.

Nefropatía

Dapagliflozina redujo la frecuencia de eventos del punto final combinado: disminución confirmada y sostenida del FGRe, enfermedad renal en estadio terminal (ERET), muerte por enfermedad renal o cardiovascular. La diferencia entre los grupos se debió a una reducción en los componentes renales: disminución sostenida del FGRe, enfermedad renal en estadio terminal y muerte por enfermedad renal.

La razón de riesgos para el tiempo hasta la aparición de nefropatía (disminución sostenida del FGRe, ERET y muerte por enfermedad renal) fue de 0,53 (IC del 95 %: 0,43; 0,66) para dapagliflozina en comparación con placebo.

Además, dapagliflozina redujo los nuevos episodios de albuminuria sostenida (razón de funciones de riesgo 0,79 [IC del 95 %: 0,72; 0,87]) y provocó una mayor regresión de la macroalbuminuria (razón de funciones de riesgo 1,82 [IC del 95 %: 1,51; 2,20]) en comparación con placebo.

Insuficiencia cardíaca

Estudio DAPA-HF: insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (FEVI ≤ 40 %)

El estudio sobre la capacidad de dapagliflozina para prevenir resultados adversos en insuficiencia cardíaca (DAPA-HF) fue un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en pacientes con insuficiencia cardíaca (clasificación funcional de la New York Heart Association [NYHA], clases funcionales II–IV) con fracción de eyección reducida (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] ≤ 40 %). El objetivo de este estudio fue determinar el efecto de dapagliflozina en comparación con placebo, añadido al tratamiento estándar, sobre la frecuencia de muerte cardiovascular y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

De 4744 pacientes, 2373 fueron aleatorizados al grupo de dapagliflozina 10 mg y 2371 al grupo de placebo, con una mediana de seguimiento de 18 meses. La edad media de la población estudiada fue de 66 años, y el 77 % eran hombres.

Al inicio del estudio, el 67,5 % de los pacientes se clasificaron como clase NYHA II, el 31,6 % como clase III y el 0,9 % como clase IV; la FEVI media fue del 32 %, el 56 % de los casos de insuficiencia cardíaca fueron de origen isquémico, el 36 % no isquémico y el 8 % de etiología desconocida. En cada grupo de tratamiento, el 42 % de los pacientes tenían antecedentes de diabetes tipo 2, y el 3 % en cada grupo fueron clasificados como diabéticos tipo 2 basándose en un nivel de HbA1c ≥ 6,5 % tanto al ingreso como a la aleatorización. Los pacientes recibieron tratamiento estándar; el 94 % recibió IECA, ARA-II o inhibidor del receptor de angiotensina/neprilisina (ARNI, 11 %), el 96 % un betabloqueante, el 71 % un antagonista del receptor de mineralocorticoides (ARM), el 93 % un diurético y el 26 % tenían un dispositivo implantado (con función de desfibrilador).

El estudio incluyó pacientes con FGRe ≥ 30 ml/min/1,73 m² al inicio. El FGRe medio fue de 66 ml/min/1,73 m², el 41 % de los pacientes tenían FGRe < 60 ml/min/1,73 m² y el 15 % tenían FGRe < 45 ml/min/1,73 m².

Muerte cardiovascular y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca

Dapagliflozina fue superior al placebo en la prevención del punto final combinado primario de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca o visita a urgencias por insuficiencia cardíaca (HR [razón de riesgos] 0,74 [IC del 95 %: 0,65; 0,85], p < 0,0001). El efecto se observó tempranamente y se mantuvo durante todo el período del estudio (figura 1).

Figura 1. Tiempo hasta el primer evento de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca o visita a urgencias por insuficiencia cardíaca

La visita a urgencias por insuficiencia cardíaca se definió como una evaluación médica urgente e imprevista, por ejemplo en un servicio de urgencias, y la necesidad de tratamiento por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (excepto un simple aumento en la dosis de diuréticos orales).

Pacientes en riesgo: número de pacientes que permanecen en riesgo al inicio del período.

Los tres componentes del punto final combinado primario contribuyeron por separado al efecto del tratamiento (figura 2). Se registró un número reducido de visitas a urgencias por insuficiencia cardíaca.

Figura 2. Efectos del tratamiento sobre el punto final combinado primario, sus componentes y la mortalidad por todas las causas

La visita al servicio de urgencias por insuficiencia cardíaca se definió como una evaluación urgente e imprevista realizada por un médico, por ejemplo, en el servicio de urgencias, y la necesidad de tratamiento por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (excluyendo simplemente un aumento en la dosis oral de diuréticos).

El número de primeros eventos para cada componente individual representa el número real de primeros eventos para cada componente y no se suma al número de eventos en el punto final combinado.

La frecuencia de eventos se presenta como el número de participantes con eventos por cada 100 pacientes-año de seguimiento.

Los valores p para los componentes individuales y para la mortalidad por todas las causas son nominales.

El uso de dapagliflozina también redujo el número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (primarias y repetidas) y muerte cardiovascular; se registraron 567 eventos en el grupo de dapagliflozina frente a 742 en el grupo placebo (razón de riesgos 0,75 [IC del 95 % 0,65; 0,88]; p = 0,0002).

La beneficio del tratamiento con dapagliflozina se observó en pacientes con insuficiencia cardíaca tanto con como sin diabetes tipo 2. El uso de dapagliflozina redujo el punto final combinado primario de muerte cardiovascular y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca con una HR de 0,75 (IC del 95 % 0,63; 0,90) en pacientes con diabetes y de 0,73 (IC del 95 % 0,60; 0,88) en pacientes sin diabetes.

El beneficio del tratamiento con dapagliflozina en comparación con placebo respecto al punto final primario también se observó en otros subgrupos clave, incluyendo subgrupos con tratamiento concomitante para insuficiencia cardíaca, función renal (TFGe), así como subgrupos por edad, sexo y región.

Resultados informados por los pacientes: síntomas de insuficiencia cardíaca

El impacto de dapagliflozina sobre los síntomas de insuficiencia cardíaca se evaluó mediante la puntuación total de síntomas del Cuestionario de Kansas sobre la Calidad de Vida en Cardiopatía (KCCQ-TSS), que mide la frecuencia y gravedad de los síntomas de insuficiencia cardíaca, incluyendo fatiga, edemas periféricos, disnea y ortopnea. Las puntuaciones oscilan entre 0 y 100, siendo las puntuaciones más altas indicativas de un mejor estado de salud.

El tratamiento con dapagliflozina mostró una ventaja estadística y clínicamente significativa en comparación con placebo respecto a los síntomas de insuficiencia cardíaca, medida como el cambio desde el valor basal al octavo mes en el KCCQ-TSS (cociente de ventaja 1,18 [IC del 95 % 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Los resultados incluyeron tanto la frecuencia como la gravedad de los síntomas. La ventaja se observó tanto en la mejora de los síntomas de insuficiencia cardíaca como en la prevención del empeoramiento de los mismos.

En los análisis de las respuestas de los pacientes, la proporción de pacientes con mejoría clínicamente significativa en el KCCQ-TSS a los 8 meses desde el valor basal, definida como un aumento de 5 puntos o más, fue mayor en el grupo de dapagliflozina en comparación con el grupo placebo. La proporción de pacientes con deterioro clínicamente significativo, definido como una disminución de 5 puntos o más, fue menor en el grupo de dapagliflozina en comparación con el grupo placebo. Las ventajas observadas con dapagliflozina se mantuvieron al utilizar umbrales más conservadores para cambios mayores clínicamente significativos (tabla 5).

Tabla 5. Número y porcentaje de pacientes con mejoría y deterioro clínicamente significativos a los 8 meses según el KCCQ-TSS

Cambio desde la puntuación basal a los 8 meses	Dapagliflozina 10 mg na = 2086	Placebo na = 2062
Mejoría	n (%) mejorab	n (%) mejorab	Relación de riesgosc (IC 95 %)	valor pf
≥ 5 puntos	933 (44,7)	794 (38,5)	1,14 (1,06; 1,22)	0,0002
≥ 10 puntos	689 (33,0)	579 (28,1)	1,13 (1,05; 1,22)	0,0018
≥ 15 puntos	474 (22,7)	406 (19,7)	1,10 (1,01; 1,19)	0,0300
Empeoramiento	n (%) empeoramientod	n (%) empeoramientod	Relación de riesgose (IC 95 %)	valor pf
≥ 5 puntos	537 (25,7)	693 (33,6)	0,84 (0,78; 0,89)	<0,0001
≥ 10 puntos	395 (18,9)	506 (24,5)	0,85 (0,79; 0,92)	<0,0001

a Número de pacientes observados hasta la muerte o el final del seguimiento de 8 meses.

b Número de pacientes con una mejora de al menos 5, 10 o 15 puntos en comparación con el valor basal. Los pacientes que fallecieron antes del momento determinado se consideraron como aquellos en los que no se observó mejora.

c Para la mejora, una razón de riesgos > 1 favorece a dapagliflozina 10 mg.

d Número de pacientes con un empeoramiento de al menos 5 o 10 puntos en comparación con el valor basal. Los pacientes que fallecieron antes del momento determinado se consideraron como aquellos con empeoramiento.

e Para el empeoramiento, una razón de riesgos < 1 favorece a dapagliflozina 10 mg.

f Valores p nominales.

Neuropatía

Se observaron pocas eventos en el punto final combinado renal (disminución confirmada y sostenida del FGRe ≥ 50 %, ESRD o muerte por enfermedad renal); la frecuencia fue del 1,2 % en el grupo de dapagliflozina y del 1,6 % en el grupo placebo.

Estudio DELIVER: insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40 %

DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PREserved Ejection Fraction Heart Failure, Evaluación de la capacidad de dapagliflozina para mejorar la vida de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada) es un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó pacientes de ≥ 40 años con insuficiencia cardíaca (clase II–IV según la clasificación NYHA) con FEVI > 40 % y signos de alteraciones estructurales del corazón, cuyo objetivo fue determinar el efecto de dapagliflozina sobre la frecuencia de muerte cardiovascular y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con placebo.

Un total de 6263 participantes fueron asignados aleatoriamente: dapagliflozina 10 mg (3131 pacientes) o placebo (3132 pacientes). La duración media de seguimiento fue de 28 meses. Entre los participantes, 654 (10 %) tenían insuficiencia cardíaca aguda (definidos como aleatorizados durante la hospitalización por insuficiencia cardíaca o dentro de los 30 días posteriores al alta). La edad media de la población del estudio fue de 72 años, y el 56 % de los pacientes eran hombres.

Al inicio del estudio, el 75 % de los pacientes se clasificaron en clase II NYHA, el 24 % en clase III y el 0,3 % en clase IV. La mediana de FEVI fue del 54 %. En el 34 % de los pacientes, la FEVI fue ≤ 49 %, en el 36 % fue de 50–59 % y en el 30 % fue ≥ 60 %. En cada grupo del estudio, el 45 % de los pacientes tenía antecedentes de diabetes mellitus tipo 2. El tratamiento basal incluyó inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)/bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA)/inhibidores del receptor de angiotensina/neprilisina (IRAN) (77 %), betabloqueadores (83 %), diuréticos (98 %) y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM) (43 %).

El valor medio del FGRe fue de 61 ml/min/1,73 m². En el 49 % de los pacientes, el FGRe fue < 60 ml/min/1,73 m², en el 23 % fue < 45 ml/min/1,73 m² y en el 3 % fue < 30 ml/min/1,73 m².

Dapagliflozina fue superior a placebo en la reducción de la frecuencia del punto final combinado primario de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca o visita urgente por insuficiencia cardíaca (HR 0,82 [IC 95 % 0,73, 0,92]; p = 0,0008) (figura 3).

Figura 3. Tiempo hasta el primer evento del punto final combinado primario de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca o visita urgente por insuficiencia cardíaca

Una visita urgente por insuficiencia cardíaca se definió como una evaluación médica no planificada y urgente, por ejemplo, en un servicio de urgencias, y la necesidad de tratamiento por exacerbación de insuficiencia cardíaca (excluyendo el aumento de la dosis de diuréticos orales).

Pacientes en riesgo: número de pacientes en riesgo al inicio del período.

La figura 4 muestra la contribución de los tres componentes del punto final combinado primario al efecto del tratamiento.

Figura 4. Eficacia del tratamiento para el punto final combinado primario y sus componentes

Una visita urgente por insuficiencia cardíaca se definió como una evaluación médica no planificada y urgente, por ejemplo, en un servicio de urgencias, y la necesidad de tratamiento por exacerbación de insuficiencia cardíaca (excluyendo el aumento de la dosis de diuréticos orales).

El número de primeros eventos para cada componente individual es el número real de primeros eventos para cada componente y no se suma al número total de eventos en el punto final combinado.

La tasa de eventos es el número de pacientes con el evento correspondiente por 100 pacientes-año de seguimiento.

Los datos sobre muerte cardiovascular, presentados aquí como componente del punto final primario, también se analizaron con un control formal de errores tipo I como punto final secundario.

Dapagliflozina fue superior a placebo en la reducción del número total de eventos relacionados con insuficiencia cardíaca (definidos como hospitalización inicial y rehospitalizaciones por insuficiencia cardíaca o visitas urgentes por insuficiencia cardíaca) y muerte cardiovascular. En el grupo de dapagliflozina se registraron 815 eventos, frente a 1057 en el grupo placebo (razón de riesgos 0,77 [IC 95 % 0,67, 0,89]; p = 0,0003).

El beneficio del tratamiento con dapagliflozina respecto al punto final primario en comparación con placebo se observó en subgrupos de pacientes con FEVI ≤ 49 %, 50–59 % y ≥ 60 %. Los efectos en otros subgrupos clave, categorizados por ejemplo por edad, sexo, clase NYHA, niveles de NT-proBNP, presencia o ausencia de estado agudo y presencia o ausencia de diabetes mellitus tipo 2, también fueron consistentes.

Resultados informados por el paciente: síntomas de insuficiencia cardíaca

En comparación con placebo, el tratamiento con dapagliflozina mostró un beneficio estadísticamente significativo en los síntomas de insuficiencia cardíaca, evaluado mediante el cambio en la puntuación total del Cuestionario de Kansas sobre Cardiopatía (KCCQ-TSS) a los 8 meses en comparación con el valor basal (odds ratio 1,11 [IC 95 % 1,03, 1,21]; p = 0,0086). Los resultados se vieron influenciados tanto por la frecuencia como por la gravedad de los síntomas.

En los análisis de respuesta, la proporción de pacientes con empeoramiento moderado (≥ 5 puntos) o importante (≥ 14 puntos) en la puntuación KCCQ-TSS a los 8 meses en comparación con el valor basal fue menor en el grupo tratado con dapagliflozina; el empeoramiento moderado se observó en el 24,1 % de los pacientes que recibieron dapagliflozina y en el 29,1 % de los que recibieron placebo (odds ratio 0,78 [IC 95 % 0,64, 0,95]). Asimismo, el empeoramiento importante se observó en el 13,5 % del grupo dapagliflozina y en el 18,4 % del grupo placebo (odds ratio 0,70 [IC 95 % 0,55, 0,88]). Las proporciones de pacientes con mejoría leve o moderada (≥ 13 puntos) o importante (≥ 17 puntos) no difirieron entre los grupos de tratamiento.

Insuficiencia cardíaca en los estudios DAPA-HF y DELIVER

Según el análisis combinado de los estudios DAPA-HF y DELIVER, con dapagliflozina en comparación con placebo, la HR para el punto final combinado de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca o visita urgente por insuficiencia cardíaca fue de 0,78 (IC 95 % 0,72, 0,85), p < 0,0001. El efecto del tratamiento fue consistente en todo el rango de FEVI, sin atenuación del efecto según la FEVI.

Según los resultados del análisis combinado preespecificado de los estudios DAPA-HF y DELIVER, dapagliflozina redujo el riesgo de muerte cardiovascular en comparación con placebo (HR 0,85 [IC 95 % 0,75, 0,96], p = 0,0115). Ambos estudios contribuyeron a la determinación de la eficacia.

Enfermedad renal crónica

El estudio sobre el efecto de dapagliflozina en los riñones y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares en pacientes con enfermedad renal crónica (DAPA-CKD) fue un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) con FGRe entre ≥ 25 y ≤ 75 ml/min/1,73 m² y albuminuria (ACUR entre ≥ 200 y ≤ 5000 mg/g), cuyo objetivo fue evaluar el efecto de dapagliflozina en comparación con placebo, añadido al tratamiento estándar, sobre la frecuencia del punto final combinado: disminución sostenida del FGRe ≥ 50 %, enfermedad renal terminal (ERT) (definida como FGRe sostenido < 15 ml/min/1,73 m², tratamiento con diálisis crónica o trasplante renal), muerte por enfermedades cardiovasculares o renales.

De 4304 participantes, 2152 pacientes fueron aleatorizados al grupo de dapagliflozina 10 mg y 2152 al grupo placebo; la mediana de seguimiento fue de 28,5 meses. El tratamiento continuó si el FGRe descendía por debajo de 25 ml/min/1,73 m² durante el estudio, y podía continuar si surgía la necesidad de diálisis.

La edad media de la población estudiada fue de 61,8 años, y el 66,9 % de los participantes eran hombres. Al inicio, el valor medio del FGRe fue de 43,1 ml/min/1,73 m², y la mediana de la ACUR fue de 949,3 mg/g; el 44,1 % de los pacientes tenían FGRe entre 30 y < 45 ml/min/1,73 m², y el 14,5 % tenían FGRe < 30 ml/min/1,73 m². El 67,5 % de los pacientes tenía diabetes mellitus tipo 2. Los pacientes recibieron tratamiento estándar; el 97,0 % recibió tratamiento con inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueador de receptores de angiotensina (BRA).

El estudio se interrumpió prematuramente para evaluar la eficacia antes del análisis planificado, según la recomendación de un comité independiente de vigilancia de datos. Dapagliflozina superó al placebo en la prevención del punto final combinado primario: disminución sostenida del FGRe ≥ 50 %, progresión a ERT, muerte por enfermedades renales o cardiovasculares. Según la curva de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer evento del punto final combinado primario, el efecto del tratamiento fue evidente desde el mes 4 y se mantuvo hasta el final del estudio (figura 5).

Figura 5. Tiempo hasta el primer evento del punto final combinado primario: disminución sostenida del FGRe ≥ 50 %, progresión a enfermedad renal terminal, muerte por enfermedades renales o cardiovasculares

Pacientes en riesgo: número de pacientes en riesgo al inicio del período de estudio.

Los cuatro componentes individuales del punto final combinado primario contribuyeron por separado al efecto del tratamiento. Dapagliflozina también redujo el riesgo de eventos en el punto final: disminución sostenida del FGRe ≥ 50 %, ERT o muerte por enfermedad renal, y en el punto final combinado: muerte por enfermedades cardiovasculares y hospitalización por insuficiencia cardíaca. El tratamiento con dapagliflozina mejoró la supervivencia general en pacientes con enfermedad renal crónica, con una reducción significativa en la frecuencia de muerte por cualquier causa (figura 6).

Figura 6. Efectos del tratamiento sobre los puntos finales combinados primarios y secundarios, sus componentes individuales y la mortalidad por cualquier causa

El número de primeros eventos para cada componente individual es el número real de primeros eventos para cada componente y no se suma al número total de eventos en el punto final combinado.

La tasa de eventos se presenta como la relación entre el número de participantes con eventos y 100 pacientes-año de seguimiento.

Las estimaciones de la razón de riesgos no se presentan para subgrupos con un número total de eventos inferior a 15 en ambos grupos.

Los beneficios del tratamiento con dapagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica con o sin diabetes mellitus tipo 2 fueron consistentes. Dapagliflozina redujo el punto final combinado primario — disminución sostenida del FGRe ≥ 50 %, progresión a ERT, muerte por enfermedad renal o cardiovascular — con una HR de 0,64 (IC 95 % 0,52; 0,79) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y de 0,50 (IC 95 % 0,35; 0,72) en pacientes sin diabetes mellitus tipo 2.

Los beneficios de dapagliflozina frente a placebo respecto al punto final primario también fueron consistentes en otros subgrupos clave, incluyendo subgrupos definidos por FGRe, edad, sexo y región.

Pacientes pediátricos

Diabetes mellitus tipo 2

En un estudio clínico con pacientes de 10 a 24 años con diabetes mellitus tipo 2, 39 pacientes fueron aleatorizados al grupo de dapagliflozina 10 mg como tratamiento adicional a metformina, insulina o combinación de metformina e insulina, y 33 pacientes al grupo placebo. En el momento de la aleatorización, el 74 % de los pacientes tenían menos de 18 años.

El cambio medio ajustado desde el valor basal en HbA1c en el grupo de dapagliflozina respecto al placebo a la semana 24 fue de –0,75 % (IC 95 % [intervalo de confianza] –1,65; 0,15). En el grupo de edad < 18 años, el cambio medio ajustado en HbA1c en el grupo de dapagliflozina respecto al placebo fue de –0,59 % (IC 95 % –1,66; 0,48). En el grupo de edad ≥ 18 años, el cambio medio ajustado en HbA1c desde el valor basal fue de –1,52 % en el grupo de dapagliflozina (n = 9) y de 0,17 % en el grupo placebo (n = 6). La eficacia y seguridad fueron similares a las observadas en la población adulta tratada con dapagliflozina. La seguridad y tolerabilidad se confirmaron adicionalmente durante un estudio de extensión de 28 semanas.

Insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de los estudios con dapagliflozina en una o más subpoblaciones pediátricas para la prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y para el tratamiento de la enfermedad renal crónica (ver sección «Pacientes pediátricos» para uso pediátrico).

Farmacocinética.

Absorción

Dapagliflozina se absorbe rápidamente y de forma adecuada tras la administración oral. Las concentraciones máximas de dapagliflozina en plasma (Cmax) se alcanzan generalmente dentro de las 2 horas tras la administración del fármaco en ayunas. Los valores geométricos medios de Cmax y AUCτ de dapagliflozina en estado de equilibrio tras la administración de dapagliflozina 10 mg una vez al día fueron de 158 ng/ml y 628 ng·h/ml, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta de dapagliflozina tras la administración oral de 10 mg es del 78 %. La administración del fármaco con una comida rica en grasas reduce la Cmax de dapagliflozina en un 50 % y prolonga el Tmax aproximadamente 1 hora, pero no altera el valor de AUC en comparación con la administración en ayunas. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes. Por lo tanto, el medicamento Forxiga puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución

Dapagliflozina se une a las proteínas en aproximadamente un 91 %. La unión del fármaco a proteínas no varía con diferentes enfermedades (por ejemplo, con disfunción renal o hepática). El volumen medio de distribución de dapagliflozina en estado de equilibrio es de 118 l.

Biotransformación

Dapagliflozina se metaboliza ampliamente, principalmente formando dapagliflozina 3-O-glucurónido, un metabolito inactivo. Dapagliflozina 3-O-glucurónido u otros metabolitos no contribuyen al efecto glucosurico. La formación de dapagliflozina 3-O-glucurónido está mediada por UGT1A9, una enzima hepática y renal, y el metabolismo mediado por CYP no desempeña un papel significativo en el aclaramiento en humanos.

Eliminación

La semivida media final (t1/2) media de dapagliflozina en plasma en sujetos sanos fue de 12,9 horas tras una dosis oral única de 10 mg. El aclaramiento sistémico total medio de dapagliflozina administrado por vía intravenosa fue de 207 ml/min.

Dapagliflozina y sus metabolitos se excretan principalmente por vía urinaria, con menos del 2 % excretado sin cambios. Tras la administración de una dosis de 50 mg de [14C]-dapagliflozina, se excretó el 96 % de la dosis: el 75 % por orina y el 21 % por heces. Aproximadamente el 15 % de la dosis se excretó por heces sin cambios.

Linealidad

El efecto de dapagliflozina aumentó proporcionalmente con el aumento de la dosis en el rango de 0,1 a 500 mg, y su farmacocinética no cambió con el tiempo tras la administración repetida diaria durante hasta 24 semanas.

Grupos de pacientes especiales

Alteración de la función renal

La exposición sistémica media de dapagliflozina en estado de equilibrio (20 mg de dapagliflozina una vez al día durante 7 días) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y alteración renal leve, moderada o grave (definida por aclaramiento plasmático de ioexol) fue un 32 %, 60 % y 87 % más alta, respectivamente, que en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y función renal normal. La excreción urinaria diaria de glucosa en estado de equilibrio dependió en gran medida de la función renal y fue de 85, 52, 18 y 11 g de glucosa por día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con función renal normal o con alteración renal leve, moderada o grave, respectivamente. El efecto de la hemodiálisis sobre la exposición a dapagliflozina es desconocido.

El impacto de la función renal reducida sobre la exposición sistémica se evaluó mediante un modelo farmacocinético poblacional. De acuerdo con resultados previos, el valor de AUC predicho según el modelo aplicado fue más alto en pacientes con enfermedad renal crónica en comparación con pacientes con función renal normal, y no difirió significativamente entre pacientes con enfermedad renal crónica con o sin diabetes mellitus tipo 2.

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática leve o moderada (clase A y clase B según la clasificación Child-Pugh), los valores medios de Cmax y AUC de dapagliflozina fueron un 12 % y 36 % más altos, respectivamente, que en sujetos sanos del grupo control. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes. En pacientes con alteración hepática grave (clase C según la clasificación Child-Pugh), los valores medios de Cmax y AUC de dapagliflozina fueron un 40 % y 67 % más altos, respectivamente, que en sujetos sanos del grupo control.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes menores de 70 años, no se observa un aumento clínicamente relevante de la exposición al fármaco únicamente por edad. Sin embargo, se puede esperar una exposición aumentada debido a la disminución de la función renal con la edad. No hay suficientes datos para sacar conclusiones sobre la exposición en pacientes mayores de 70 años.

Pacientes pediátricos

La farmacocinética y farmacodinamia (glucosuria) en niños con diabetes mellitus tipo 2 de 10 a 17 años fue similar a la observada en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

Sexo

El valor medio de AUCss de dapagliflozina en mujeres se estima aproximadamente un 22 % más alto que en hombres.

Raza

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición sistémica del fármaco entre sujetos de raza caucásica, negra o asiática.

Peso corporal

La exposición a dapagliflozina disminuye con el aumento del peso corporal. Por lo tanto, los pacientes con bajo peso corporal podrían tener una exposición ligeramente aumentada al fármaco, y los pacientes con alto peso corporal podrían tener una exposición ligeramente reducida. Sin embargo, las diferencias en exposición no se consideraron clínicamente relevantes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diabetes mellitus tipo 2

El medicamento Forxiga está indicado en adultos y niños a partir de 10 años para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlada, como complemento de la dieta y del ejercicio físico:

• como monoterapia, cuando no se puede utilizar metformina debido a la intolerancia al medicamento;
• en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

Para conocer los resultados de los estudios sobre combinaciones de medicamentos, el efecto sobre el control glucémico, eventos cardiovasculares y renales, así como estudios en poblaciones específicas, véanse las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica».

Insuficiencia cardíaca

El medicamento Forxiga está indicado en adultos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica sintomática.

Enfermedad renal crónica

El medicamento Forxiga está indicado en adultos para el tratamiento de la enfermedad renal crónica.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos

La administración de dapagliflozina puede aumentar el efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y de asa, así como incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insulina y medicamentos que estimulan la secreción de insulina

La insulina y los medicamentos que estimulan la secreción de insulina, como los fármacos del grupo de las sulfonilureas, pueden provocar hipoglucemia. Por tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se administren en combinación con dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, puede ser conveniente utilizar dosis más bajas de insulina o de medicamentos que estimulan la secreción de insulina (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

Interacciones farmacocinéticas

El metabolismo de la dapagliflozina transcurre principalmente mediante conjugación glucurónica, mediada por la UDP-glucuronosiltransferasa 1A9 (UGT1A9).

En estudios in vitro, la dapagliflozina no inhibió las isoformas del citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni indujo CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Por lo tanto, no se espera que la dapagliflozina modifique el aclaramiento metabólico de otros medicamentos administrados simultáneamente que sean metabolizados por estas enzimas.

Efecto de otros medicamentos sobre la dapagliflozina

Los estudios de interacción realizados con voluntarios sanos, utilizando principalmente una dosis única del medicamento, indican que la farmacocinética de la dapagliflozina no se modifica por la metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibosa, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán o simvastatina.

Tras la administración conjunta de dapagliflozina con rifampicina (inductor de diversos transportadores y enzimas que metabolizan medicamentos), se observó una reducción del 22 % en la exposición sistémica (AUC) de dapagliflozina, pero sin efecto clínicamente relevante sobre la excreción urinaria diaria de glucosa. No se recomienda ajuste de la dosis. No se espera un efecto clínicamente significativo cuando el medicamento se administre con otros inductores (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital).

Tras la administración conjunta de dapagliflozina con ácido mefenámico (inhibidor de UGT1A9), se observó un aumento del 55 % en la exposición sistémica de dapagliflozina, pero sin efecto clínicamente relevante sobre la excreción urinaria diaria de glucosa. No se recomienda ajuste de la dosis.

Efecto de la dapagliflozina sobre otros medicamentos

La dapagliflozina puede aumentar la excreción renal del litio, por lo que la concentración sérica de litio puede disminuir. Tras iniciar el tratamiento con dapagliflozina o tras un cambio de dosis, se debe aumentar la frecuencia del control de la concentración de litio en suero. El paciente debe ser derivado al médico que prescribió el medicamento con litio para el seguimiento de la concentración sérica de litio.

En estudios de interacción realizados con voluntarios sanos, utilizando principalmente una dosis única del medicamento, la dapagliflozina no modificó la farmacocinética de la metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán, digoxina (sustrato de P-gp) ni la warfarina (S-warfarina, sustrato de CYP2C19), ni los efectos anticoagulantes de la warfarina evaluados mediante la razón internacional normalizada (INR). La combinación de una dosis única de dapagliflozina 20 mg con simvastatina (sustrato de CYP3A4) provocó un aumento del 19 % en la AUC de simvastatina y del 31 % en la AUC del ácido simvastatínico. Este aumento en la exposición a simvastatina y ácido simvastatínico no se considera clínicamente relevante.

Efecto sobre los resultados del análisis de 1,5-anhidroglicerol (1,5-AG)

No se recomienda el monitoreo del control glucémico mediante el análisis de 1,5-AG, ya que los niveles de 1,5-AG no son fiables para evaluar el control glucémico en pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Para el monitoreo del control glucémico se recomienda utilizar métodos alternativos.

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con adultos.

Características de uso.

Advertencias generales

Dapagliflozina no debe administrarse a pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (ver más abajo «Cetoacidosis diabética»).

Alteración de la función renal

Debido a la experiencia limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento con dapagliflozina en pacientes con TFG < 25 ml/min.

La eficacia hipoglucemiante de dapagliflozina depende de la función renal y disminuye en pacientes con TFG < 45 ml/min y probablemente es ausente en pacientes con alteración grave de la función renal (ver secciones «Posología y forma de administración», «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»).

En un estudio con pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y alteración moderada de la función renal (TFG < 60 ml/min), las reacciones adversas como aumento de los niveles de creatinina, fósforo, hormona paratiroidea (PTH) e hipotensión arterial se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron dapagliflozina que en aquellos que recibieron placebo.

Alteración de la función hepática

La experiencia del uso del medicamento en estudios clínicos con pacientes con alteración de la función hepática es limitada. La exposición a dapagliflozina aumenta en pacientes con alteración grave de la función hepática (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Uso en pacientes con riesgo de disminución del volumen del líquido extracelular y/o hipotensión arterial

Debido a su mecanismo de acción, dapagliflozina aumenta el nivel de diuresis, lo que puede provocar una reducción moderada de la presión arterial, observada en estudios clínicos (ver sección «Farmacodinamia»). Esto puede ser más pronunciado en pacientes con niveles muy altos de glucosa en sangre.

Debe tenerse precaución en pacientes en los que la disminución de la presión arterial provocada por dapagliflozina pueda representar un peligro, por ejemplo, en pacientes con antecedentes de hipotensión arterial, que toman medicamentos antihipertensivos, o en pacientes de edad avanzada.

En casos de enfermedades concomitantes que puedan provocar una disminución del volumen del líquido extracelular (por ejemplo, enfermedades gastrointestinales), se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso del grado de disminución del volumen del líquido extracelular (por ejemplo, examen físico, medición de la presión arterial, análisis de laboratorio, incluyendo el nivel de hematocrito) y de los niveles de electrolitos. En pacientes que desarrollen disminución del volumen del líquido extracelular, se recomienda la suspensión temporal del tratamiento con dapagliflozina hasta que se resuelva dicha disminución (ver sección «Reacciones adversas»).

Cetoacidosis diabética

Se han recibido informes de casos raros de cetoacidosis diabética (CAD), incluyendo casos graves y potencialmente mortales, en pacientes que recibieron inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), incluyendo dapagliflozina. En varios casos, la condición se manifestó de forma atípica, con un aumento solo moderado de la glucosa en sangre no superior a 14 mmol/l (250 mg/dl).

Si un paciente presenta síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad respiratoria, confusión mental, fatiga excesiva o somnolencia, se debe considerar el riesgo de desarrollar cetoacidosis diabética. Ante la aparición de tales síntomas, independientemente del nivel de glucosa en sangre, se debe examinar inmediatamente al paciente para detectar cetoacidosis.

En pacientes con sospecha de CAD o con diagnóstico confirmado, el tratamiento con dapagliflozina debe suspenderse inmediatamente.

El tratamiento debe suspenderse en pacientes hospitalizados para cirugías mayores o por enfermedades agudas graves. En tales pacientes se recomienda monitorear los niveles de cetonas. Se prefiere la medición de cetonas en sangre frente a la orina. El tratamiento con dapagliflozina puede reanudarse tras la normalización de los niveles de cetonas y la estabilización del estado del paciente.

Antes de iniciar el tratamiento con dapagliflozina, se deben considerar factores en la historia clínica del paciente que puedan favorecer el desarrollo de cetoacidosis.

Los pacientes que pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar CAD incluyen pacientes con baja reserva funcional de células beta (por ejemplo, pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con niveles bajos de péptido C o con diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), o con antecedentes de pancreatitis), pacientes con condiciones que puedan provocar una ingesta limitada de alimentos o deshidratación severa, pacientes con dosis reducidas de insulina y pacientes con necesidad aumentada de insulina debido a enfermedad aguda, intervención quirúrgica o abuso de alcohol. El uso de iSGLT2 en tales pacientes debe hacerse con precaución.

No se recomienda reanudar el tratamiento con iSGLT2 en pacientes con antecedentes de CAD ocurrido durante el tratamiento con iSGLT2, excepto cuando se haya identificado y eliminado otro factor claro de desarrollo de CAD.

Los datos obtenidos en estudios clínicos de dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 indican que la CAD ocurre con frecuencia general. Dapagliflozina no debe usarse para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

Fascitis necrotizante del periné (gangrena de Fournier)

Se han notificado casos de fascitis necrotizante del periné (también conocida como gangrena de Fournier) en mujeres y hombres que recibieron inhibidores SGLT2 durante el período poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»). Esta es una condición rara, pero grave y potencialmente mortal, que requiere intervención quirúrgica de urgencia y tratamiento antibiótico.

Se debe recomendar a los pacientes que busquen atención médica si presentan una combinación de síntomas como dolor, sensibilidad, eritema o hinchazón en la zona de los órganos genitales o del periné, acompañados de fiebre o malestar general.

Debe tenerse en cuenta que la fascitis necrotizante puede precederse de una infección urogenital o absceso perineal. Si se sospecha gangrena de Fournier, el uso del medicamento Forxiga debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse tratamiento inmediato (incluyendo antibióticos y desbridamiento quirúrgico de tejidos necróticos).

Infecciones del tracto urinario

La excreción de glucosa en la orina puede estar asociada con un mayor riesgo de infección del tracto urinario; por lo tanto, puede ser conveniente la suspensión temporal de dapagliflozina durante el tratamiento de pielonefritis o urosepsis.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

Los pacientes de edad avanzada tienen un mayor riesgo de desarrollar disminución del volumen del líquido extracelular y con mayor frecuencia reciben tratamiento con diuréticos.

Los pacientes de edad avanzada con mayor frecuencia presentan alteración de la función renal y/o reciben tratamiento con medicamentos antihipertensivos que pueden provocar cambios en la función renal, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA).

Para los pacientes de edad avanzada se aplican las mismas recomendaciones respecto a la función renal que para todos los pacientes (ver secciones «Posología y forma de administración», «Características de uso», «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»).

Insuficiencia cardíaca

La experiencia del uso de dapagliflozina en estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca clase IV según la clasificación NYHA es limitada.

Cardiomiopatía infiltrativa

No se han realizado estudios con pacientes con cardiomiopatía infiltrativa.

Enfermedad renal crónica

No existe experiencia en el uso de dapagliflozina para el tratamiento de la enfermedad renal crónica en pacientes sin diabetes mellitus y sin albuminuria. Los pacientes con albuminuria pueden obtener un mayor beneficio del tratamiento con dapagliflozina.

Aumento del nivel de hematocrito

Durante el tratamiento con dapagliflozina se ha observado un aumento del nivel de hematocrito (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con aumento marcado del nivel de hematocrito requieren observación y evaluación para enfermedad hematológica subyacente.

Amputaciones de extremidades inferiores

En estudios clínicos a largo plazo con otros iSGLT2 en diabetes mellitus tipo 2 se observó un aumento en la frecuencia de amputaciones de extremidades inferiores (principalmente del dedo del pie). No se sabe si este efecto es propio de la clase de medicamentos. Es importante recomendar a los pacientes con diabetes mellitus el cuidado preventivo estándar del pie, como se hace con todos los pacientes con diabetes.

Evaluación de análisis de orina

Los pacientes que reciben el medicamento Forxiga tendrán resultados positivos en el análisis de glucosa en orina debido al mecanismo de acción del medicamento.

Lactosa

Los comprimidos contienen lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de dapagliflozina en mujeres embarazadas. Estudios en ratas mostraron efectos tóxicos del medicamento sobre los riñones durante su desarrollo, en un período que corresponde al segundo y tercer trimestre del embarazo en humanos. Por lo tanto, el uso de dapagliflozina no se recomienda durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.

Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con dapagliflozina debe suspenderse.

Lactancia

No se sabe si dapagliflozina y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Los datos disponibles de estudios farmacológicos/toxicológicos han demostrado la excreción de dapagliflozina/metabolitos en la leche, así como efectos farmacológicamente mediados en la descendencia durante la lactancia. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes. Dapagliflozina no debe usarse durante la lactancia.

Función reproductiva

No se ha estudiado el efecto de dapagliflozina sobre la función reproductiva en humanos. En machos y hembras de animales, el uso de dapagliflozina no afectó la fertilidad a cualquier dosis estudiada.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento Forxiga no afecta o afecta mínimamente la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de hipoglucemia durante el uso de dapagliflozina en combinación con sulfonilureas o insulina.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Diabetes mellitus tipo 2

La dosis recomendada de dapagliflozina es de 10 mg una vez al día.

Cuando se utilice dapagliflozina en combinación con insulina o con medicamentos que aumentan la secreción de insulina, como las sulfonilureas, con el fin de reducir el riesgo de hipoglucemia, se debe considerar la posibilidad de utilizar dosis bajas de insulina o de medicamentos que aumentan la secreción de insulina (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Insuficiencia cardíaca

La dosis recomendada de dapagliflozina es de 10 mg una vez al día.

Enfermedad renal crónica

La dosis recomendada de dapagliflozina es de 10 mg una vez al día.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis en función de la función renal.

Debido a la experiencia limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento con dapagliflozina en pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) < 25 ml/min.

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la eficacia hipoglucemiante de dapagliflozina disminuye cuando la tasa de filtración glomerular (TFG) es < 45 ml/min y probablemente sea inexistente en pacientes con alteración grave de la función renal. Por lo tanto, si la TFG es inferior a 45 ml/min, se debe considerar la posibilidad de utilizar una terapia hipoglucemiante adicional en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que requieran un control glucémico adicional (véanse las secciones «Precauciones especiales de uso», «Reacciones adversas», «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada. En pacientes con alteración hepática grave, se recomienda una dosis inicial de 5 mg del medicamento. Si el medicamento es bien tolerado, la dosis puede aumentarse hasta 10 mg (véanse las secciones «Precauciones especiales de uso» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se requiere ajuste de la dosis en función de la edad del paciente.

Vía de administración

El medicamento Forxiga debe tomarse por vía oral una vez al día, a cualquier hora del día, independientemente de la ingestión de alimentos. Las tabletas deben tragarse enteras.

Niños.

Para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en niños a partir de 10 años de edad, no se requiere ajuste de la dosis del medicamento (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»). No existen datos sobre la utilización del medicamento en niños menores de 10 años.

La seguridad y eficacia de dapagliflozina para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca o de la enfermedad renal crónica en niños menores de 18 años aún no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

Dapagliflozina no ha mostrado signos de toxicidad en participantes sanos del estudio tras la administración oral de dosis únicas de hasta 500 mg (50 veces más alta que la dosis máxima recomendada para humanos). En estos participantes del estudio, se detectó glucosa en orina durante un período de tiempo dependiente de la dosis (no menos de 5 días para la dosis de 500 mg), sin casos de deshidratación, hipotensión arterial o desequilibrio electrolítico, ni efectos clínicamente significativos sobre el intervalo QTc. La frecuencia de hipoglucemia fue similar a la del grupo que recibió placebo. En estudios clínicos en los que se utilizaron dosis de hasta 100 mg una vez al día (10 veces más alta que la dosis máxima recomendada para humanos) durante 2 semanas en participantes sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la frecuencia de hipoglucemia fue ligeramente mayor que en el grupo placebo, pero no fue dependiente de la dosis. La frecuencia de reacciones adversas, incluyendo deshidratación o hipotensión arterial, fue similar a la del grupo placebo; no se observaron cambios clínicamente significativos ni dependientes de la dosis en los parámetros de laboratorio, incluyendo niveles de electrolitos y biomarcadores de la función renal en suero.

En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de soporte adecuado, según el estado clínico del paciente. No se ha estudiado la eliminación de dapagliflozina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Diabetes mellitus tipo 2

En los estudios clínicos de diabetes tipo 2, más de 15 000 pacientes recibieron tratamiento con dapagliflozina.

La evaluación primaria de la seguridad y tolerabilidad se realizó mediante un análisis combinado preestablecido de 13 estudios controlados con placebo de corta duración (hasta 24 semanas), que incluyeron a 2360 pacientes que recibieron dapagliflozina a una dosis de 10 mg y 2295 que recibieron placebo.

En el estudio clínico sobre el impacto de dapagliflozina en el sistema cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (estudio DECLARE, véase la sección «Farmacodinámica»), 8574 pacientes recibieron dapagliflozina a una dosis de 10 mg y 8569 pacientes recibieron placebo durante un tiempo medio de exposición de 48 meses. En total, hubo 30623 paciente-años de exposición a dapagliflozina.

La reacción adversa más frecuente durante los estudios clínicos fueron las infecciones genitales.

Insuficiencia cardíaca

En el estudio sobre el impacto de dapagliflozina en el sistema cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida (estudio DAPA-HF), 2368 pacientes recibieron dapagliflozina 10 mg y 2368 pacientes recibieron placebo, con una mediana de tiempo de seguimiento de 18 meses. La población de pacientes incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sin ella, así como pacientes con TFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m². En el estudio sobre el impacto de dapagliflozina en el sistema cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40 % (DELIVER), 3126 participantes del estudio tomaron dapagliflozina 10 mg y 3127 recibieron placebo. La duración media del tratamiento fue de 27 meses. La población estudiada incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sin ella, así como pacientes con TFGe ≥ 25 ml/min/1,73 m².

El perfil general de seguridad de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca fue consistente con el perfil de seguridad conocido de dapagliflozina.

Enfermedad renal crónica

En el estudio sobre el impacto de dapagliflozina en los riñones en pacientes con enfermedad renal crónica (estudio DAPA-CKD), 2149 pacientes recibieron dapagliflozina 10 mg y 2149 pacientes recibieron placebo, con una mediana de tiempo de seguimiento de 27 meses. La población estudiada incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sin ella, con TFGe entre ≥ 25 y ≤ 75 ml/min/1,73 m² y con albúminuria (relación albúmina/creatinina en orina [UACR] ≥ 200 y ≤ 5000 mg/g). El tratamiento se mantuvo si el nivel de TFGe descendía por debajo de 25 ml/min/1,73 m².

El perfil general de seguridad de dapagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica fue consistente con el perfil de seguridad conocido de dapagliflozina.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas indicadas a continuación se identificaron en estudios clínicos controlados con placebo. No se ha demostrado que ninguna de ellas fuera dependiente de la dosis. Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia y por órganos y sistemas afectados. Las categorías de frecuencia se definieron según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 6. Reacciones adversas en estudios controlados con placebo y experiencia poscomercialización

Sistema de órganos	Muy frecuente	Frecuente*	No frecuente**	Raro	Muy raro
Infecciones e infestaciones		Vulvovaginitis, balanitis e infecciones asociadas de los órganos genitales*,b,c Infección del tracto urinario*,b,d	Infección fúngica**		Fascitis necrotizante perineal (gangrena de Fournier)b,h
Alteraciones del metabolismo y nutrición	Hipoglucemia (cuando se utiliza en combinación con sulfonilureas o insulina)b		Disminución del volumen de líquido extracelularb,g Sed**	Cetoacidosis diabética (con el uso en diabetes mellitus tipo 2)b,h,i
Trastornos del sistema nervioso		Vertigo
Trastornos del aparato gastrointestinal			Estreñimiento** Seca en la boca**
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos		Erupción cutáneaz			Angioedema
Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo		Dolor de espalda*
Trastornos renales y urinarios		Disuria Poliaquiuria*,d	Nicturia**		Nefritis tubulointersticial
Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias			Prurito en la zona de la vulva y la vagina** Prurito en la zona de los órganos genitales**
Anomalías detectadas en pruebas de laboratorio		Hematocrito elevado Depuración renal de creatinina reducida durante el tratamiento inicialb Dislipidemiae	Aumento de los niveles sanguíneos de creatinina durante el tratamiento inicialb Aumento de la urea sanguínea** Disminución del peso corporal**

a Los datos de la tabla corresponden a un periodo de hasta 24 semanas (datos a corto plazo), independientemente de la administración de asistencia inmediata en caso de aumento o disminución del nivel de glucosa en sangre.

b Se puede encontrar información adicional en las secciones correspondientes más abajo.

c A la vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales asociadas pertenecen, por ejemplo, los siguientes términos predefinidos de uso preferente: infección micótica vulvovaginal, infección vaginal, balanitis, infección fúngica genital, candidiasis vulvovaginal, vulvovaginitis, balanitis candidiásica, candidiasis genital, infección genital, infección genital masculina, infección del pene, vulvitis, vaginosis bacteriana, absceso de la vulva.

d A las infecciones del tracto urinario pertenecen los siguientes términos predefinidos de uso preferente, indicados en orden de frecuencia: infección del tracto urinario, cistitis, infección del tracto urinario por Escherichia coli, infección del tracto urinario y genital, pielonefritis, trigonitis, uretritis, infección renal y prostatitis.

e A la reducción del volumen de líquido extracelular pertenecen, por ejemplo, los siguientes términos predefinidos de uso preferente: deshidratación, hipovolemia, hipotensión arterial.

f A la poliuria pertenecen los siguientes términos predefinidos de uso preferente: polaquiuria, poliuria, aumento del volumen de micción.

g El cambio medio desde el valor basal del hematocrito fue de 2,30 % con dapagliflozina 10 mg frente a –0,33 % con placebo. Los valores de hematocrito > 55 % se observaron en el 1,3 % de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg frente al 0,4 % de los pacientes que recibieron placebo.

h El cambio medio en porcentaje desde el valor basal con dapagliflozina 10 mg frente a placebo fue respectivamente: colesterol total 2,5 % frente a 0,0 %; colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) 6,0 % frente a 2,7 %; colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) 2,9 % frente a –1,0 %; triglicéridos –2,7 % frente a –0,7 %.

i Véase la sección «Instrucciones especiales de uso».

j La reacción adversa se identificó durante la vigilancia poscomercialización. Los términos predefinidos de uso preferente relacionados con erupción, indicados más abajo, se enumeran en orden de frecuencia en los estudios clínicos: erupción, erupción generalizada, erupción con prurito, erupción maculosa, erupción máculo-maculosa, erupción pustulosa, erupción vesiculosa y erupción eritematosa. En estudios clínicos controlados activos y con placebo (dapagliflozina, N = 5936; todos los controles, N = 3403), la frecuencia de erupción fue similar con dapagliflozina (1,4 %) y con todos los medicamentos de control (1,4 %).

k Esto se notificó en un estudio clínico de evaluación de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 (DECLARE). La frecuencia se basa en la tasa anual.

* Observados en ≥ 2 % de los pacientes y al menos en ≥ 1 % y al menos en 3 casos más frecuentes en pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo.

** Evaluados por el investigador como posiblemente relacionados o relacionados con el tratamiento en estudio y observados en ≥ 0,2 % de los pacientes y al menos en ≥ 0,1 % y al menos en 3 casos más frecuentes en pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo.

Descripción de reacciones adversas individuales

Vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales asociadas

En 13 estudios combinados de seguridad, la vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales asociadas se observaron en el 5,5 % y el 0,6 % de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. En la mayoría de los casos, las infecciones fueron de gravedad leve o moderada, los pacientes respondieron al tratamiento estándar inicial y estos eventos rara vez condujeron a la interrupción del tratamiento con dapagliflozina. Estas infecciones se observaron con mayor frecuencia en mujeres (8,4 % y 1,2 % con dapagliflozina y placebo, respectivamente) y la probabilidad de recurrencia de la infección fue mayor en pacientes con antecedentes de problemas similares.

En el estudio clínico DECLARE, el número de pacientes con reacciones adversas graves por infecciones genitales fue bajo y equilibrado: 2 pacientes en cada grupo de dapagliflozina y placebo.

En el estudio DAPA-HF, ningún paciente informó efectos adversos graves por infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina, mientras que se observó un caso en el grupo placebo. En el grupo de dapagliflozina hubo 7 (0,3 %) pacientes con reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento por infecciones genitales y ninguno en el grupo placebo. En el estudio DELIVER, se registró un evento adverso grave por infección genital (< 0,1 %) en cada grupo de tratamiento. En el grupo de dapagliflozina, 3 pacientes (0,1 %) presentaron eventos adversos que condujeron a la interrupción del tratamiento por infecciones genitales, mientras que en el grupo placebo no hubo ningún caso.

En el estudio DAPA-CKD, se notificaron 3 (0,1 %) casos de reacciones adversas graves por infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y no se notificaron casos en el grupo placebo. En el grupo de dapagliflozina, tres (0,1 %) pacientes tuvieron reacciones adversas que condujeron a la interrupción del estudio por infecciones genitales y ningún paciente del grupo placebo presentó tales reacciones. No se notificaron infecciones genitales como eventos adversos graves ni como eventos que condujeron a la interrupción del estudio en ningún paciente sin diabetes.

Se notificaron casos de fimosis/fimosis adquirida asociados a infecciones genitales, que en algunos casos requirieron circuncisión.

Fascitis necrotizante del periné (gangrena de Fournier)

Se han notificado casos de gangrena de Fournier durante el periodo poscomercialización en pacientes que recibieron inhibidores del SGLT2, incluyendo dapagliflozina (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

En el estudio DECLARE sobre el impacto de dapagliflozina en los resultados cardiovasculares, con 17160 pacientes con diabetes tipo 2 y una exposición media de 48 meses, se registraron en total 6 casos de gangrena de Fournier: uno en el grupo que recibió dapagliflozina y cinco en el grupo placebo.

Hipoglucemia

La frecuencia de hipoglucemia dependió del tipo de tratamiento basal utilizado en los estudios clínicos de diabetes.

En estudios con dapagliflozina como monoterapia, como complemento a metformina o como complemento a sitagliptina (con o sin metformina), la frecuencia de episodios leves de hipoglucemia fue similar (< 5 %) en los diferentes grupos de tratamiento, incluyendo placebo, durante el periodo de tratamiento de hasta 102 semanas. En todos los estudios, los episodios graves de hipoglucemia fueron infrecuentes y con frecuencia comparable entre los grupos de tratamiento con dapagliflozina y placebo. En estudios combinados con sulfonilureas e insulina, la frecuencia de hipoglucemia fue mayor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En el estudio combinado con glimepirida, los episodios leves de hipoglucemia fueron más frecuentes en el grupo de dapagliflozina 10 mg y glimepirida (6,0 % y 7,9 % respectivamente) en las semanas 24 y 48, que en el grupo de placebo y glimepirida (2,1 % y 2,1 % respectivamente).

En el estudio combinado con insulina, se notificaron episodios de hipoglucemia grave en el 0,5 % y 1,0 % de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg e insulina en las semanas 24 y 104, respectivamente, y en el 0,5 % de los pacientes que recibieron placebo e insulina en las semanas 24 y 104. En las semanas 24 y 104, los episodios leves de hipoglucemia se observaron en el 40,3 % y 53,1 % de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg e insulina, y en el 34,0 % y 41,6 % de los pacientes que recibieron placebo e insulina.

En el estudio combinado con metformina y sulfonilurea de hasta 24 semanas de duración, no se observaron episodios de hipoglucemia grave. Los episodios leves de hipoglucemia se observaron en el 12,8 % de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg con metformina y sulfonilurea, y en el 3,7 % de los pacientes que recibieron placebo con metformina y sulfonilurea.

En el estudio clínico DECLARE no se observó un aumento del riesgo de hipoglucemia grave con dapagliflozina en comparación con placebo. Se notificaron episodios de hipoglucemia grave en 58 (0,7 %) pacientes que recibieron dapagliflozina y en 83 (1,0 %) pacientes que recibieron placebo.

En el estudio DAPA-HF, se notificaron eventos de hipoglucemia grave en 4 (0,2 %) pacientes tanto en el grupo de dapagliflozina como en el grupo placebo. En el estudio DELIVER, se registraron eventos de hipoglucemia grave en 6 (0,2 %) pacientes del grupo de dapagliflozina y en 7 (0,2 %) pacientes del grupo placebo, aunque solo en pacientes con diabetes tipo 2.

En el estudio DAPA-CKD, se notificaron episodios de hipoglucemia grave en 14 (0,7 %) pacientes del grupo de dapagliflozina y en 28 (1,3 %) pacientes del grupo placebo, observándose tales episodios únicamente en pacientes con diabetes tipo 2.

Reducción del volumen de líquido extracelular

En 13 estudios combinados, las reacciones que indican una reducción del volumen de líquido extracelular (incluyendo informes de deshidratación, hipovolemia e hipotensión arterial) se observaron en el 1,1 % y el 0,7 % de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente; las reacciones adversas graves ocurrieron en < 0,2 % de los pacientes y se distribuyeron equitativamente entre los grupos de tratamiento con dapagliflozina 10 mg y placebo (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

En el estudio clínico DECLARE, el número de pacientes con episodios que indican una reducción del volumen de líquido extracelular fue similar entre los grupos de tratamiento: 213 (2,5 %) y 207 (2,4 %) en los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente. Las reacciones adversas graves se observaron en 81 (0,9 %) y 70 (0,8 %) en los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente. En general, los episodios se distribuyeron equitativamente entre los grupos de tratamiento en subgrupos por edad, uso de diuréticos, presión arterial y uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)/bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRA). En pacientes con filtración glomerular estimada basal (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m², se observaron 19 episodios graves de reacciones adversas que indican reducción del volumen de líquido extracelular en el grupo de dapagliflozina y 13 episodios en el grupo placebo.

En el estudio DAPA-HF, el número de pacientes con eventos que indican reducción del volumen de líquido extracelular fue de 170 (7,2 %) en el grupo de dapagliflozina y 153 (6,5 %) en el grupo placebo. Hubo menos pacientes con eventos graves de síntomas que indican reducción del volumen de líquido extracelular en el grupo de dapagliflozina (23 [1,0 %]) en comparación con el grupo placebo (38 [1,6 %]). Los resultados fueron similares independientemente de la presencia de diabetes basal y del valor basal de TFGe. En el estudio DELIVER, el número de pacientes con eventos graves de hipovolemia fue de 35 (1,1 %) en el grupo de dapagliflozina y 31 (1,0 %) en el grupo placebo.

En el estudio DAPA-CKD, el número de pacientes con eventos que indican reducción del volumen de líquido extracelular fue de 120 (5,6 %) en el grupo de dapagliflozina y 84 (3,9 %) en el grupo placebo. En el grupo de dapagliflozina hubo 16 (0,7 %) pacientes con eventos graves que indican reducción del volumen de líquido extracelular, en comparación con 15 (0,7 %) en el grupo placebo.

Cetoacidosis diabética en diabetes tipo 2

En el estudio clínico DECLARE, con una exposición media de 48 meses, los episodios de DKA se observaron en 27 pacientes en el grupo de dapagliflozina 10 mg y en 12 pacientes en el grupo placebo. Los episodios observados se distribuyeron uniformemente durante el periodo del estudio. De los 27 pacientes con episodios de DKA en el grupo de dapagliflozina, 22 recibían tratamiento concomitante con insulina durante el episodio. Los factores desencadenantes de DKA fueron los esperados en la población con diabetes tipo 2 (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

En el estudio DAPA-HF, se registraron casos de DKA en 3 pacientes con diabetes tipo 2 en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo placebo. En el estudio DELIVER, se registraron casos de DKA en 2 pacientes con diabetes tipo 2 en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo placebo.

En el estudio DAPA-CKD, no se notificaron episodios de DKA en ningún paciente del grupo de dapagliflozina, mientras que en el grupo placebo se registraron episodios de DKA en 2 pacientes con diabetes tipo 2.

Infecciones del tracto urinario

En 13 estudios combinados de seguridad, las infecciones del tracto urinario fueron más frecuentes en pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg en comparación con aquellos que recibieron placebo (4,7 % frente a 3,5 % respectivamente; véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). En la mayoría de los casos, las infecciones fueron de gravedad leve o moderada, los pacientes respondieron al tratamiento estándar inicial y estos eventos rara vez condujeron a la interrupción prematura del tratamiento con dapagliflozina. Estas infecciones fueron más frecuentes en mujeres y la probabilidad de recurrencia fue mayor en pacientes con antecedentes de problemas similares.

En el estudio clínico DECLARE, los episodios graves de infecciones del tracto urinario fueron menos frecuentes con dapagliflozina 10 mg que con placebo: 79 (0,9 %) episodios frente a 109 (1,3 %) episodios, respectivamente.

En el estudio DAPA-HF, el número de pacientes con reacciones adversas graves por infecciones del tracto urinario fue de 14 (0,6 %) en el grupo de dapagliflozina y 17 (0,7 %) en el grupo placebo. Cinco (0,2 %) pacientes tuvieron que interrumpir el estudio por infecciones del tracto urinario tanto en el grupo de dapagliflozina como en el grupo placebo. En el estudio DELIVER, el número de pacientes con eventos adversos graves por infecciones del tracto urinario fue de 41 (1,3 %) en el grupo de dapagliflozina y 37 (1,2 %) en el grupo placebo. Estos eventos adversos condujeron a la interrupción del tratamiento en 13 pacientes (0,4 %) del grupo de dapagliflozina y en 9 pacientes (0,3 %) del grupo placebo.

En el estudio DAPA-CKD, el número de pacientes con eventos adversos graves por infecciones del tracto urinario fue de 29 (1,3 %) en el grupo de dapagliflozina y 18 (0,8 %) en el grupo placebo. Las reacciones adversas que condujeron a la interrupción del estudio por infecciones del tracto urinario ocurrieron en 8 (0,4 %) pacientes en el grupo de dapagliflozina y en 3 (0,1 %) pacientes en el grupo placebo. El número de pacientes sin diabetes en los que se notificaron eventos adversos graves por infecciones del tracto urinario o eventos que condujeron a la interrupción del estudio por infecciones del tracto urinario fue similar entre los grupos de tratamiento (6 [0,9 %] frente a 4 [0,6 %] para eventos graves y 1 [0,1 %] frente a 0 para eventos que condujeron a la interrupción del estudio, en los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente).

Aumento de los niveles de creatinina

Las reacciones adversas al medicamento relacionadas con el aumento de los niveles de creatinina se agruparon (por ejemplo, disminución del aclaramiento renal de creatinina, alteración de la función renal, aumento de los niveles de creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular). En 13 estudios combinados de seguridad, las reacciones adversas agrupadas se observaron en el 3,2 % y el 1,8 % de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. En pacientes con función renal normal o alteración leve de la función renal (TFGe basal ≥ 60 ml/min/1,73 m²), estas reacciones se observaron en el 1,3 % y el 0,8 % de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. Estas reacciones fueron más frecuentes en pacientes con TFGe basal ≥ 30 y < 60 ml/min/1,73 m² (18,5 % con dapagliflozina 10 mg frente al 9,3 % con placebo).

El seguimiento posterior en pacientes con eventos renales adversos mostró que en la mayoría se produjeron cambios en los niveles séricos de creatinina de ≤ 44 µmol/l (≤ 0,5 mg/dl) en comparación con los valores basales. Los niveles de creatinina generalmente aumentaron temporalmente durante el tratamiento prolongado y volvieron a la normalidad tras la interrupción del tratamiento.

En el estudio clínico DECLARE, especialmente en pacientes de edad avanzada y pacientes con alteración de la función renal (TFGe < 60 ml/min/1,73 m²), la TFGe disminuyó con el tiempo en ambos grupos de tratamiento. A un año, el valor medio de TFGe fue ligeramente más bajo y a cuatro años fue ligeramente más alto en el grupo de dapagliflozina en comparación con el grupo placebo.

En los estudios DAPA-HF y DELIVER, el valor de TFGe disminuyó con el tiempo tanto en el grupo de dapagliflozina como en el grupo placebo. En el estudio DAPA-HF, la disminución inicial media del valor de TFGe fue de –4,3 ml/min/1,73 m² en el grupo de dapagliflozina y –1,1 ml/min/1,73 m² en el grupo placebo. A los 20 meses, los cambios en el valor de TFGe (en comparación con el valor basal) fueron comparables entre los grupos: –5,3 ml/min/1,73 m² con dapagliflozina y –4,5 ml/min/1,73 m² con placebo. En el estudio DELIVER, la disminución media del valor de TFGe a un mes fue de –3,7 ml/min/1,73 m² en el grupo de dapagliflozina y –0,4 ml/min/1,73 m² en el grupo placebo. A los 24 meses, los cambios en el valor de TFGe (en comparación con el valor basal) fueron comparables entre los grupos: –4,2 ml/min/1,73 m² en el grupo de dapagliflozina y –3,2 ml/min/1,73 m² en el grupo placebo.

En el estudio DAPA-CKD, el valor de TFGe disminuyó con el tiempo tanto en el grupo de dapagliflozina como en el grupo placebo. La disminución inicial (día 14) de la TFGe media fue de –4,0 ml/min/1,73 m² en el grupo de dapagliflozina y –0,8 ml/min/1,73 m² en el grupo placebo. A los 28 meses, el cambio en la TFGe desde el valor basal fue de –7,4 ml/min/1,73 m² en el grupo de dapagliflozina y –8,6 ml/min/1,73 m² en el grupo placebo.

Uso en niños

El perfil de seguridad de dapagliflozina observado en un estudio clínico con niños de 10 años o más con diabetes tipo 2 (véase la sección «Farmacocinética») fue similar al observado en estudios con adultos.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en la dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración del producto.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

AstraZeneca UK Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Reino Unido.