Fluconazolo Zdorovya

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLUCONAZOLO-ZDOROVYE (FLUCONAZOLE-ZDOROVYE)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene 50 mg, 100 mg oppure 150 mg di fluconazolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di patata; povidone; stearato di calcio; la capsula contiene inchiostro nero (se applicato il marchio commerciale dell'azienda – ZT; contiene lacca Glaze 45 % soluzione in etanolo, ossido di ferro nero (E 172), glicole propilenico, ammoniaca soluzione concentrata) (tutte le concentrazioni), biossido di titanio (E 171), gelatina (concentrazione 50 mg) oppure biossido di titanio (E 171), eritrosina (E 127), giallo chinolina (E 104), gelatina (concentrazione 100 mg) oppure blu diamante (E 133), giallo chinolina (E 104), FCF giallo occidentale (E 110), biossido di titanio (E 171), gelatina (concentrazione 150 mg).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina con corpo e coperchio opachi di colore bianco (concentrazione 50 mg) oppure giallo (concentrazione 100 mg), oppure verde (concentrazione 150 mg). Sulla capsula può essere applicato il marchio commerciale dell'azienda – ZT. Il contenuto delle capsule è una polvere di colore bianco con sfumature giallastre. È ammessa la presenza di agglomerati di particelle di polvere.

Gruppo farmacoterapeutico. Antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il Fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo principale della sua azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo demetilazione fungina, mediata dal citocromo P450 (CYP), un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di 14-alfa-metil-steroli è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200-400 mg al giorno non ha effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni né sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro. Il fluconazolo in vitro mostra attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti.

Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia contro i funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche. In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibitoria (MIC) e l'efficacia nei confronti dei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma insufficiente, tra l'AUC o la dose e la risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi ai quali il fluconazolo mostra un'elevata concentrazione minima inibitoria risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza. I microrganismi del genere Candida possiedono numerosi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra un'elevata concentrazione minima inibitoria nei confronti di ceppi fungini che presentano uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Sono stati riportati casi di superinfezione da specie di Candida spp. diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti al fluconazolo (ad esempio, C. krusei, C. auris). Per il trattamento di queste infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi.

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di antimicrobica)

Sulla base dello studio delle informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non legati a specifici tipi, determinati principalmente in base alle informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e non dipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibitoria, e punti di interruzione legati a specifici tipi, associati più frequentemente alle infezioni umane. Tali punti di interruzione sono riportati di seguito.

Antimicotico	Punti di interruzione specifici per specie S ≤ / R >					Punti di interruzione non specifici per specie a S ≤ / R >
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazolo Zdorovya	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di riferimento non legati a un particolare tipo, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per tipi in base alla concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di riferimento specifico;

-- non è raccomandato lo studio della sensibilità poiché questo tipo non rappresenta un bersaglio terapeutico;

IE – evidenze insufficienti riguardo al fatto che questo tipo rappresenti un bersaglio terapeutico.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento. Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti dopo somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dopo l'assunzione a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta al 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili alla concentrazione del farmaco nel plasma. Nei pazienti affetti da meningite micotica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l’80% della concentrazione plasmatica.

Concentrazioni elevate di fluconazolo, superiori a quelle sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.

Biotrasformazione. Il fluconazolo è metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4, nonché un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Escrezione. L’emivita (T½) del fluconazolo nel plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

L’emivita prolungata del farmaco nel plasma consente la somministrazione singola nel trattamento della candidosi vaginale, nonché la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), l’emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi, in misura minore mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento. Il fluconazolo penetra nel latte materno.

Bambini. Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 μg*h/mL per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il periodo medio di emivita plasmatica del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un'emivita plasmatica più lunga, pari a circa 24 ore, è stata osservata dopo somministrazione singola di fluconazolo.

Pazienti anziani. Le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedi sezione "Farmacodinamica"):

• meningite da criptococco (vedi sezione "Avvertenze particolari e precauzioni di impiego");
• coccidioidomicosi (vedi sezione "Avvertenze particolari e precauzioni di impiego");
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, comprese candidosi orofaringea e candidosi esofagea; candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi atrofica cronica (candidosi associata all'uso di protesi dentarie) quando l'igiene orale o la terapia locale non sono efficaci;
• candidosi vaginale acuta o recidivante, quando la terapia locale non è appropriata;
• balanite da Candida, quando la terapia locale non è appropriata;
• dermatofitosi, comprese tinea pedis, tinea della pelle liscia, tinea cruris; pitiriasi versicolor e infezioni cutanee da Candida, quando la terapia sistemica è indicata;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l'uso di altri farmaci non è appropriato.

Prevenzione delle seguenti condizioni negli adulti:

• prevenzione della recidiva di meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio;
• prevenzione della recidiva di candidosi orofaringea o esofagea in pazienti con HIV ad alto rischio;
• riduzione della frequenza di recidive di candidosi vaginale (4 o più episodi all'anno);
• prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio, pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedi sezione "Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica").

Bambini. Il medicinale in forma di capsule può essere utilizzato in questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza le capsule, cosa che generalmente è possibile a partire dai 5 anni di età.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini per il trattamento di candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da criptococco e per la prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti immunocompromessi. Il medicinale può essere utilizzato anche come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco in bambini ad alto rischio.

Il trattamento con il medicinale può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio. Dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale o ad altri composti azolici. Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina in pazienti che assumono fluconazolo a dosi ripetute di 400 mg/die o superiori. Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata.

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell'intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. Con l'uso di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. L'uso di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata. Quando si utilizza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata.

Pimozide e chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può inibire il metabolismo di pimozide o chinidina. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata.

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo aumenta il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta), con possibile morte cardiaca improvvisa. L'uso combinato di questi medicinali è controindicato.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali aumenta il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta), con possibile morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l'uso combinato di questi medicinali.

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell'intervallo QT. Il fluconazolo deve essere utilizzato con cautela in associazione con amiodarone, specialmente se somministrato a dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo. L'assunzione contemporanea di cibo, cimetidina, antiacidi o radioterapia totale corporea (in caso di trapianto di midollo osseo) non ha effetti clinicamente significativi sull'assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione dell'AUC del 25% e un accorciamento della T½ del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: la somministrazione ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico di fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali. Il fluconazolo è un inibitore moderato del CYP2C9 e del CYP3A4. Inoltre, è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni documentate e descritte di seguito, esiste il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrati contemporaneamente con fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni devono essere utilizzate con cautela; è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. A causa della lunga T½ del fluconazolo, il suo effetto inibitorio sugli enzimi persiste per 4-5 giorni.

Alfentanil: la somministrazione concomitante di fluconazolo a dose di 400 mg e alfentanil a dose di 20 mcg/kg determina un raddoppio dell'AUC10 (probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4). Ciò richiede l'adeguamento della dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l'effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, si deve adeguare la dose di amitriptilina o nortriptilina.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da A. fumigatus. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Anticoagulanti: come con altri antifungini azolici, durante la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) associati ad allungamento del tempo di protrombina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin si è osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente dovuto all'inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario adeguare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo assunzione orale di midazolam ha determinato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dose di 200 mg e midazolam a dose di 7,5 mg per via orale ha determinato un aumento dell'AUC e della T½ rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L'assunzione di fluconazolo a dose di 200 mg/die e triazolam a dose di 0,25 mg per via orale ha determinato un aumento dell'AUC e della T½ rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam si è osservato un potenziamento e una prolungazione degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere effettuato un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e determina un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste il rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario adeguare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all'effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica degli antagonisti del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve considerare il rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuto a una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Il fluconazolo rallenta significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria; pertanto, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario adeguare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina) o inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina) aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Se necessario somministrare contemporaneamente questi farmaci, si deve osservare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi o in caso di sospetto o diagnosi di miopatia/rabdomiolisi, l'uso degli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotto.

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non si può evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC di ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a dose di 200 mg/die e ciclosporina a dose di 2,7 mg/kg/die si è osservato un aumento dell'AUC di ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione di sirolimus nel plasma, probabilmente inibendo il metabolismo di sirolimus tramite l'enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di adeguare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con somministrazione orale, inibendo il metabolismo di tacrolimus tramite l'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non si sono osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce la trasformazione del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74). Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario adeguare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei: con la somministrazione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l'AUC del flurbiprofene aumentano rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori ottenuti con flurbiprofene da solo. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S–(+)-ibuprofene aumentano rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori ottenuti con ibuprofene racemico da solo.

Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e delle manifestazioni tossiche legate ai FANS. Potrebbe essere necessario adeguare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa determina un aumento dell'AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo la sospensione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo, nonostante l'uso di prednisone. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente determinato un aumento dell'attività del CYP3A4, accelerando il metabolismo del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un periodo prolungato, al fine di prevenire l'insufficienza surrenalica dopo la sospensione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, determinando un aumento dell'AUC di rifabutina fino all'80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l'uso di questa combinazione di medicinali si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l'enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario adeguare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: la somministrazione concomitante di fluconazolo con derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) ha determinato un prolungamento della loro T½. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente con fluconazolo.

Teofillina: l'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha determinato una riduzione del 18% della clearance media della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina a dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni, si deve effettuare un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicit combustibile.

Tofacitinib: l'effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di medicinali che determinano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando somministrato in combinazione con questi medicinali.

Alcaloidi della vinca: il fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può determinare un aumento della concentrazione degli alcaloidi della vinca nel plasma (ad esempio vincristina e vinblastina), causando effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato che in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo si sono verificati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale, scomparsi dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere utilizzati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo in media del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%) rispettivamente. Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando si utilizza voriconazolo dopo fluconazolo, si deve effettuare un monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC di zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, dovuto a una riduzione della clearance di zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. L'eliminazione della zidovudina è stata anche prolungata di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali si deve effettuare un monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati legati all'uso di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: con la somministrazione orale singola contemporanea di azitromicina e fluconazolo a dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: con l'assunzione di fluconazolo a dose di 50 mg non si è osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo a dose di 200 mg al giorno si è osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che l'uso ripetuto di fluconazolo a queste dosi difficilmente può influire sull'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor: la somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembranaria della fibrosi cistica, aumenta l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. Per i pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Caratteristiche particolari di impiego.

Dermitofitosi. È noto che nell'utilizzo del fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, quest'ultimo non supera la griseofulvina per efficacia, e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi della pelle) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di queste malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di queste malattie.

Candidosi. Gli studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni da altri tipi di Candida, diversi da C. albicans. Questi sono spesso intrinsecamente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere una terapia antifungina alternativa qualora la terapia precedente si riveli inefficace. I medici che prescrivono il trattamento sono pertanto invitati a considerare la diffusione della resistenza ai diversi tipi di Candida nei confronti del fluconazolo.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenale. È noto che il ketoconazolo causa insufficienza surrenale, e questo può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenale associata al trattamento concomitante di prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi esiti letali, principalmente in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i suoi sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

Ai pazienti in cui durante il trattamento con fluconazolo si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica, deve essere garantita un'osservazione attenta per la comparsa di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un serio effetto epatico (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso del fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri farmaci (ad esempio amiodarone) può essere potenziato a causa dell'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'uso del fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con malattie gravi e con molteplici fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT.

Il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di aritmie. La somministrazione concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 è controindicata.

Alfentanil. L'alfentanil è un substrato dell'enzima CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrato alle dosi terapeutiche raccomandate. La somministrazione concomitante di alfentanil e fluconazolo non è raccomandata.

Reazioni dermatologiche. Durante l'uso del fluconazolo sono stati raramente riportati lo sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome di Lyell. I pazienti affetti da AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi con l'uso di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso del fluconazolo, l'ulteriore somministrazione del medicinale deve essere interrotta. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, l'uso del fluconazolo deve essere interrotto.

Sono state riportate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche.

CYP. Il fluconazolo è un inibitore moderato dell'enzima CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un indice terapeutico ristretto, metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante la somministrazione concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno.

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo la somministrazione di una dose singola, deve essere rispettato un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli di trattamento più prolungati, le donne in età fertile devono prendere in considerazione l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno ricevuto fluconazolo durante il I e/o II trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno ricevuto azoli topici nello stesso periodo.

I dati di diverse migliaia di donne che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'effetto dell'assunzione orale di fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza è stato associato a un lieve aumento del rischio di alterazioni del sistema muscoloscheletrico, corrispondente a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto una dose terapeutica cumulativa ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo era di 1,29 (IC 95% da 1,05 a 1,58) per l'assunzione orale di fluconazolo a 150 mg e di 1,98 (IC 95% da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, che includeva diverse migliaia di donne incinte che avevano ricevuto fluconazolo durante il I trimestre di gravidanza, ha rilevato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto ai casi in cui il fluconazolo non era stato utilizzato e/o erano stati usati azoli topici.

In rapporti di singoli casi sono state descritte malformazioni congenite in neonati le cui madri avevano ricevuto alte dosi (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Le malformazioni congenite osservate in questi bambini includevano brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto di causa-effetto tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in casi di assoluta necessità.

Alte dosi di fluconazolo e/o cicli di trattamento prolungati non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento al seno.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle plasmatiche. L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 200 mg o inferiore.

Non è raccomandato allattare al seno durante trattamenti ripetuti con fluconazolo o con dosi elevate di fluconazolo. Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino, nonché la necessità clinica della madre di assumere il medicinale e qualsiasi possibile effetto indesiderato del medicinale o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare vertigini o convulsioni durante l'uso del medicinale. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli a motore o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale va somministrato per via orale. Le capsule devono essere inghiottite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

La dose giornaliera di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione micotica. Per la maggior parte dei casi di candidosi vaginale è sufficiente una singola somministrazione del medicinale. Se necessario, in caso di somministrazioni ripetute, il trattamento delle infezioni deve essere proseguito fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio di attività dell'infezione micotica. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripresentarsi del processo infettivo attivo.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg il primo giorno. Dose di mantenimento – 200‒400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6‒8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire la ricaduta della meningite da criptococco in pazienti con alto rischio di sviluppo: la dose raccomandata del medicinale è di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi. La dose raccomandata è di 200‒400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11‒24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere indicato l'uso di una dose di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive. La dose di carico è di 800 mg il primo giorno. La dose di mantenimento è di 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata del trattamento della candidemia dopo ottenimento di colture ematiche negative e scomparsa dei segni e sintomi della candidemia è di 2 settimane.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200‒400 mg il primo giorno, dose di mantenimento – 100‒200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7‑21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200‒400 mg il primo giorno, dose di mantenimento – 100‒200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14‑30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: la dose raccomandata è di 200‒400 mg una volta al giorno per 7‑21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi atrofica cronica: la dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: la dose raccomandata è di 50‒100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o in caso di riduzione dell'immunità.

Prevenzione della ricaduta della candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppo.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: la dose raccomandata è di 100‒200 mg una volta al giorno o 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata. La dose raccomandata è di 200‒400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima del previsto sviluppo della neutropenia e proseguito per 7 giorni dopo il ritorno del numero di neutrofili a oltre 1000/mm³.

Candidosi genitali.

• Candidosi vaginale acuta, balanite da candida: la dose raccomandata è di 150 mg in un'unica somministrazione.
• Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali ricorrenti (4 o più recidive all'anno): la dose raccomandata è di 150 mg ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (1° giorno, 4° giorno e 7° giorno). Successivamente deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Dermatomicosi.

• Micosi dei piedi, micosi della pelle liscia, dermatite da candida, infezioni cutanee da candida: la dose raccomandata è di 150 mg una volta alla settimana o 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2‒4 settimane. Il trattamento della micosi dei piedi può durare fino a 6 settimane.
• Pitiriasi versicolor: la dose raccomandata è di 300‒400 mg una volta alla settimana per 1‒3 settimane o 50 mg al giorno per 2‒4 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: la dose raccomandata è di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve essere proseguito finché non ricresce un'unghia sana al posto di quella infetta. Per la ricrescita di unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi sono generalmente necessari rispettivamente 3‑6 mesi e 6‒12 mesi. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie nei pazienti può variare e dipende dall'età. Dopo un trattamento efficace di infezioni croniche prolungate, la forma dell'unghia talvolta rimane alterata.

Bambini. Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato ai bambini solo quando sono in grado di inghiottire la capsula, generalmente a partire dai 5 anni di età.

Non si deve superare la dose giornaliera massima di 400 mg.

Come nei casi analoghi negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il medicinale va somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del medicinale nei bambini con alterazione della funzionalità renale è riportato di seguito. La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni. In considerazione del peso corporeo del bambino e dello sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose (per adulti o per bambini) sia ottimale per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini la clearance del fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti. Con dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini si ottiene un'esposizione sistemica comparabile.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso del fluconazolo per il trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite. Se c'è un'urgente necessità di somministrare il medicinale agli adolescenti (dai 12 ai 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni. Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/giorno, dose di mantenimento – 3 mg/kg/giorno. La dose iniziale può essere somministrata il primo giorno allo scopo di raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da criptococco: la dose del medicinale è di 6‒12 mg/kg una volta al giorno, a seconda del grado di gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per prevenire la ricaduta della meningite da criptococco nei bambini con alto rischio di sviluppo: la dose del medicinale è di 6 mg/kg una volta al giorno, a seconda del grado di gravità della malattia.

Prevenzione delle candidosi nei pazienti con immunodeficienza: la dose del medicinale è di 3‒12 mg/kg una volta al giorno, a seconda dell'intensità e della durata della neutropenia indotta (vedi dosi per adulti).

Pazienti anziani. La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi sotto).

Pazienti con insufficienza renale. Il fluconazolo viene escreto dall'organismo principalmente attraverso l'urina in forma invariata. In caso di somministrazione singola non è necessario correggere la dose di fluconazolo. Ai pazienti (inclusi i bambini) con alterazione della funzionalità renale, in caso di necessità di somministrazioni ripetute, nel primo giorno di trattamento deve essere somministrata una dose iniziale di 50‒400 mg a seconda delle indicazioni terapeutiche. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata secondo la tabella seguente:

Clearance della creatinina (ml/min)	Percentuale della dose raccomandata
> 50	100 %
≤ 50 (senza dialisi)	50 %
Dialisi regolare	100 % dopo ogni dialisi

I pazienti sottoposti a emodialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni emodialisi. Nel giorno in cui la dialisi non viene effettuata, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base al clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti.

Bambini.

Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato ai bambini quando sono in grado di deglutire la capsula, generalmente intorno ai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Manifestazioni: allucinazioni e comportamento paranoide.

Trattamento: terapia sintomatica (incluso lavaggio gastrico e terapia di supporto). Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso le urine; pertanto, un diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del farmaco. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più frequenti (>1/10) segnalati sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Dal sistema ematico e linfatico: anemia, agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario: anafilassi.

Disturbi metabolici e nutrizionali: riduzione dell'appetito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso: cefalea, convulsioni, capogiri, parastesie, alterazioni del gusto, tremore.

Da orecchio e sistema vestibolare: vertigini.

Dal cuore: tachicardia ventricolare parossistica tipo torsione di punta, prolungamento dell'intervallo QT.

Dal tratto gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza della bocca.

Disturbi epatobiliari: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina, insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

Da cute e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, dermatite da farmaco (inclusa dermatite da farmaco fissa), orticaria, sudorazione aumentata, sindrome di Lyell, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo: mialgia.

Disturbi generali: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Bambini. La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e le alterazioni nei risultati degli esami di laboratorio sono paragonabili a quelli negli adulti.

Durata della conservazione. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. Capsule da 50 mg o 100 mg n. 7, n. 10 in blister nella confezione oppure da 150 mg n. 1×2, n. 1×3, n. 3, n. 7 in blister nella confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA».

Società a responsabilità limitata «FARMEKS GRUP».

Indirizzo del produttore e sede operativa. Ucraina, 61013, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, 22.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA»)

Ucraina, 08301, regione di Kiev, città di Boryspil', via Shevchenka, 100.

(Società a responsabilità limitata «FARMEKS GRUP»)