Fluconazol-Zdorovia

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FLUCONAZOL-ZDOROVYE (FLUCONAZOLE-ZDOROVYE)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 50 mg, 100 mg o 150 mg de fluconazol;

Excipientes: lactosa monohidrato; almidón de patata; povidona; estearato de calcio; la cubierta de la cápsula contiene tinta negra (en caso de que se aplique la marca comercial de la empresa – ZT; contiene goma laca Glaze 45 % disolución en etanol, óxido de hierro negro (E 172), propilenglicol, amoníaco solución concentrada) (todas las presentaciones), dióxido de titanio (E 171), gelatina (presentación de 50 mg) o dióxido de titanio (E 171), eritrosina (E 127), amarillo quinoleína (E 104), gelatina (presentación de 100 mg) o azul brillante (E 133), amarillo quinoleína (E 104), amarillo FCF occidental (E 110), dióxido de titanio (E 171), gelatina (presentación de 150 mg).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina con cuerpo y tapa opacos de color blanco (presentación de 50 mg), o de color amarillo (presentación de 100 mg), o de color verde (presentación de 150 mg). En la cápsula se permite imprimir la marca comercial de la empresa – ZT. El contenido de la cápsula es un polvo de color blanco con tonos amarillentos. Se permite la presencia de agregados de partículas del polvo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14-alfa-lanosterol demetilación mediada por el citocromo P450 (CYP), un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo frente a las enzimas fúngicas del citocromo P450 que frente a los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg/día durante 28 días no afecta los niveles de testosterona en plasma en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg/día no muestra un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Un estudio de interacción con antipirina demostró que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro. El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes.

Asimismo, el fluconazol demuestra in vitro actividad tanto frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, como frente a los hongos filamentosos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. De acuerdo con los resultados de estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque insuficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento del candidiasis oral y, en menor grado, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con una alta concentración inhibitoria mínima frente al fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia. Los microorganismos del género Candida poseen múltiples mecanismos de resistencia frente a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una alta concentración inhibitoria mínima frente a cepas de hongos que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica. Se han descrito casos de sobreinfección por especies de Candida spp. distintas de C. albicans, frecuentemente con sensibilidad reducida (C. glabrata) o resistentes al fluconazol (por ejemplo, C. krusei, C. auris). Para el tratamiento de estas infecciones, deben emplearse agentes antifúngicos alternativos.

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Agentes Antimicrobianos - EUCAST).

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. Estos puntos de corte se han dividido en puntos no dependientes de especie, determinados principalmente por datos de farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos dependientes de especie, asociados con mayor frecuencia a infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

S = sensible;
R = resistente;
a – puntos de corte no relacionados con un microorganismo específico, que se determinaron principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y no dependen de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos que no tienen un punto de corte específico;
-- no se recomienda el estudio de sensibilidad, ya que este microorganismo no es un objetivo terapéutico;
IE – evidencia insuficiente sobre si este microorganismo es un objetivo terapéutico.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción. El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y el nivel del fármaco en plasma y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % del nivel de fluconazol en plasma alcanzado tras la administración intravenosa. La ingestión simultánea de alimentos no influye en la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco en ayunas. La concentración del fármaco en plasma es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en estado de equilibrio al cuarto o quinto día de tratamiento con dosis múltiples una vez al día. El 90 % de la concentración en estado de equilibrio se alcanza al segundo día del tratamiento si se administra en el primer día una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución. El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de líquido corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a la concentración del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración en plasma.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea.

Biotransformación. El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en la orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Excreción. La semivida (T½) del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se encuentra en la orina sin cambios. El aclaramiento del fluconazol es proporcional al aclaramiento de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

La larga semivida del fármaco en plasma permite la administración única del medicamento en la candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), la semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis intraperitoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Lactancia. El fluconazol atraviesa la leche materna.

Pediatría. Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol en niños de entre 9 meses y 15 años de edad, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el período medio de semivida del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un período de semivida más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol.

Pacientes de edad avanzada. Los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (ver sección «Farmacodinámica»):

• meningitis por Cryptococcus;
• coccidioidomicosis (ver sección «Instrucciones de uso»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica; candiduria, candidiasis crónica de piel y mucosas;
• candidiasis atrófica crónica (candidiasis asociada al uso de prótesis dentales) cuando la higiene bucal o el tratamiento local no son eficaces;
• candidiasis vaginal aguda o recurrente cuando el tratamiento local no es adecuado;
• balanitis candidiásica cuando el tratamiento local no es adecuado;
• dermatomícos, incluyendo tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal; pitiriasis versicolor y candidiasis cutáneas cuando la terapia sistémica es apropiada;
• onicomicosis dermatofítica cuando el uso de otros medicamentos no es adecuado.

Prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis por Cryptococcus en pacientes con alto riesgo de presentarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes infectados por VIH con alto riesgo de presentarla;
• reducción de la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año);
• prevención de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades hematológicas malignas que reciben quimioterapia o pacientes trasplantados de células madre hematopoyéticas) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Pacientes pediátricos. El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

El medicamento puede administrarse a niños para el tratamiento de candidiasis de mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis por Cryptococcus, así como para la prevención de infecciones por Candida en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis por Cryptococcus en niños con alto riesgo de presentarla.

El tratamiento con este medicamento puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio. Tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento o a otros compuestos azólicos. Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores. Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada.

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. Con una dosis de fluconazol de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Sin embargo, el uso de fluconazol en dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administran conjuntamente. La combinación de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada. Cuando se administre fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, se debe realizar un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada.

Pimozida y quinidina: la administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina. El aumento de la concentración plasmática de pimozida o quinidina puede causar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicada.

Eritromicina: la administración concomitante de eritromicina y fluconazol aumenta el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes), pudiendo derivar en muerte súbita. La combinación de estos medicamentos está contraindicada.

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina: fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina mediante inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes), pudiendo derivar en muerte súbita. Se debe evitar la combinación de estos medicamentos.

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. Se debe administrar fluconazol con precaución junto con amiodarona, especialmente si se utiliza una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre fluconazol. No se han observado efectos clínicamente significativos sobre la absorción de fluconazol tras su administración oral por parte de alimentos, cimetidina, antiácidos o radioterapia total corporal (en trasplante de médula ósea).

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó la T½ de fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, se debe considerar la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: la administración repetida de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibieron fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos.

Efecto de fluconazol sobre otros medicamentos. Fluconazol es un inhibidor moderado de CYP2C9 y CYP3A4. Además, es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones descritas a continuación, existe el riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben administrarse con precaución y se debe observar cuidadosamente al paciente. Debido a la larga T½ de fluconazol, su efecto inhibitorio sobre las enzimas persiste durante 4-5 días.

Alfentanilo: la administración concomitante de fluconazol a dosis de 400 mg y alfentanilo a dosis de 20 µg/kg duplica el AUC10 (probablemente por inhibición de CYP3A4). Esto requiere ajuste de la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: fluconazol potencia el efecto de amitriptilina y nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras una semana. Si es necesario, se debe ajustar la dosis de amitriptilina o nortriptilina.

Anfotericina B: en ratones infectados inmunocompetentes e inmunodeprimidos, la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B mostró: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por A. fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: como con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) asociados a prolongación del tiempo de protrombina cuando se administra fluconazol junto con warfarina. En pacientes que recibieron fluconazol y warfarina conjuntamente, se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina por CYP2C9. Se debe controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indanediona. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, como midazolam y triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg y midazolam a dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y la T½ en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a dosis de 200 mg/día junto con triazolam oral a dosis de 0,25 mg provocó un aumento del AUC y la T½ en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Cuando se administra fluconazol junto con triazolam, se observa potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si a un paciente en tratamiento con fluconazol se le debe administrar benzodiazepinas, se debe reducir la dosis de estas últimas y establecer una vigilancia adecuada.

Carbamazepina: fluconazol inhibe el metabolismo de carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel sérico de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. Fluconazol puede aumentar la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso por posibles reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron un 68 % y 134 %, respectivamente. Cuando se administre celecoxib junto con fluconazol, puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero se debe tener en cuenta el riesgo de aumento de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Fluconazol ralentiza significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que se debe controlar cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina) o mediante CYP2C9 (fluvastatina) aumenta el riesgo de miositis y rabdomiólisis. Si es necesario administrar estos medicamentos conjuntamente, se debe observar cuidadosamente al paciente por síntomas de miositis y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa o sospecha o confirmación de miositis/rabdomiólisis, se debe suspender el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg/día y ciclosporina a dosis de 2,7 mg/kg/día, se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus: fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces con su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis oral de tacrolimus debe reducirse según su concentración.

Losartán: fluconazol inhibe la conversión de losartán a su metabolito activo (E-31 74). Se recomienda monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Metadona: fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroides (AINE): con la administración concomitante de fluconazol, la Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De forma similar, con la administración concomitante de fluconazol y ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo.

Fluconazol tiene potencial para aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y efectos tóxicos relacionados con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína: fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración repetida de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del 75 % del AUC24 de fenitoína y del 128 % de la Cmin. Con la administración conjunta de estos medicamentos, se debe monitorear la concentración sérica de fenitoína para evitar efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso de insuficiencia suprarrenal aguda en un paciente tras un trasplante hepático que recibía prednisona, tras suspender un tratamiento de tres meses con fluconazol. La suspensión de fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que reciben fluconazol y prednisona conjuntamente durante un período prolongado, para prevenir la insuficiencia suprarrenal tras suspender fluconazol.

Rifabutina: fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta un 80 %. Con la administración conjunta de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos, se deben considerar los síntomas de toxicidad de rifabutina.

Sacuvir: fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de sacuvir en aproximadamente un 50 % y 55 %, respectivamente, mediante inhibición del metabolismo de sacuvir en el hígado por la enzima CYP3A4 y mediante inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y sacuvir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de sacuvir.

Derivados de sulfonilurea: la administración concomitante de fluconazol con derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) prolongó su T½. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren conjuntamente con fluconazol.

Teofilina: la administración de fluconazol a dosis de 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % del aclaramiento medio de teofilina en plasma. Se debe establecer vigilancia en pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de toxicidad por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse si aparecen signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 y potente inhibición de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día cuando se administre junto con estos medicamentos.

Alcaloides de vinca: fluconazol, probablemente mediante inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce a efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibió ácido transretinoico (forma ácida de vitamina A) junto con fluconazol presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral, que desaparecieron tras suspender fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero se debe tener en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) provocó un aumento promedio de la Cmax y el AUCτ de voriconazol hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol, se debe observar por posibles efectos adversos asociados a voriconazol.

Zidovudina: fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. La T½ de zidovudina también se prolongó aproximadamente un 128 % tras la administración conjunta de fluconazol y zidovudina. Se debe observar a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos por posibles reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: no se observaron interacciones farmacocinéticas significativas tras la administración oral única conjunta de azitromicina y fluconazol a dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente.

Anticonceptivos orales: con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del 40 % del AUC de etinilestradiol y del 24 % de levonorgestrel. Esto indica que la administración repetida de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Ivacaftor: la administración concomitante con ivacaftor, un modulador del regulador transmembrana de conductancia en fibrosis quística, aumenta la exposición a ivacaftor en 3 veces y a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Para pacientes que reciben inhibidores moderados de CYP3A, como fluconazol y eritromicina, se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Características de aplicación.

Dermafitomiosis. Se sabe que al utilizar fluconazol para tratar la dermatomicosis en niños, este no supera la eficacia de la griseofulvina, y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar fluconazol para tratar la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol para tratar otras formas de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para tratar estas enfermedades.

Micosis profundas endémicas. No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol para tratar otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para tratar estas enfermedades.

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por otras especies de Candida, además de C. albicans. Estas especies a menudo son intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o presentan sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo si el tratamiento previo no es eficaz. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriban el tratamiento tener en cuenta la prevalencia de resistencia de las distintas especies de Candida al fluconazol.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también puede ocurrir con el fluconazol, aunque raramente. Se ha descrito insuficiencia suprarrenal asociada con tratamiento concomitante con prednisona en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo resultados fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. En los casos en que la hepatotoxicidad se ha asociado con el uso de fluconazol, no se ha observado una relación clara con la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, con el fin de detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). La prolongación del intervalo QT inducida por otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse debido a la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes con el uso de fluconazol. Estos informes corresponden a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones electrolíticas y el uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT.

El fluconazol debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que son metabolizados por el enzima CYP3A4.

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato del enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol.

Reacciones dermatológicas. Rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y el síndrome de Lyell durante el uso de fluconazol. Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición al desarrollo de reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente, y si aparecen erupciones bulosas o eritema multiforme, el uso de fluconazol debe interrumpirse.

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas.

CYP. El fluconazol es un inhibidor moderado del enzima CYP2C9 y CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor potente del enzima CYP2C19. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman concomitantemente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que son metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Terfenadina. Se debe vigilar cuidadosamente al paciente cuando se administren concomitantemente terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día.

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres con potencial reproductivo.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar un período de eliminación del fluconazol de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semiperíodos de eliminación) antes de intentar el embarazo (ver sección «Farmacocinética»).

En mujeres con potencial reproductivo que reciban tratamientos prolongados, se debe considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que recibieron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres que recibieron una dosis acumulada ≤ 150 mg de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo no indican un aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, el uso oral de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo se asoció con un ligero aumento del riesgo de anomalías musculoesqueléticas, equivalente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron una dosis terapéutica acumulada ≤ 450 mg en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05 a 1,58) para la dosis oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23 a 3,17) para dosis superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos existentes sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo presentan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales que incluyeron a varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre del embarazo reveló un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas de 1,8 a 2 veces en comparación con el no uso de fluconazol y/o el uso de azoles tópicos.

En informes de casos se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Las malformaciones congénitas observadas en estos niños incluyeron braquicefalia, displasia de las orejas, fontanela anterior excesivamente ampliada, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar las dosis habituales de fluconazol ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas de fluconazol ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para tratar infecciones que amenacen la vida.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo. La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 200 mg o menos.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre para el medicamento y cualquier efecto adverso potencial del medicamento o de la enfermedad subyacente de la madre en el niño amamantado.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral. Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

La dosis diaria de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección fúngica. En la mayoría de los casos de candidiasis vaginal, es suficiente una sola dosis. Si se requiere un tratamiento repetido, este debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la infección fúngica activa. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reaparición del proceso infeccioso activo.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es generalmente de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada es de 200 mg una vez al día, durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, dependiendo del estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser adecuado usar una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas. La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Generalmente, la duración recomendada del tratamiento para la candidemia, tras obtener resultados negativos en el cultivo de sangre y desaparecer los signos y síntomas de candidemia, es de 2 semanas.

Candidiasis de las membranas mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o en caso de inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de la candidiasis de las membranas mucosas en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la neutropenia esperada y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos aumente por encima de 1000/mm³.

Candidiasis genitales.

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis candidiásica: la dosis recomendada es de 150 mg en una sola toma.
• Tratamiento y prevención de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más episodios al año): la dosis recomendada es de 150 mg cada 3 días. En total deben administrarse 3 dosis (día 1, día 4 y día 7). Posteriormente, se debe administrar una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez por semana durante 6 meses.

Dermitomicosis.

• Tiña de los pies, micosis de la piel lisa, tiña inguinal, infecciones cutáneas por Candida: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2–4 semanas. El tratamiento de la tiña de los pies puede prolongarse hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300–400 mg una vez por semana durante 1–3 semanas o 50 mg al día durante 2–4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana. El tratamiento debe continuar hasta que crezca una uña sana en el lugar de la uña infectada. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se necesitan 3–6 meses y 6–12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depende de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Niños. El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a niños cuando ya son capaces de tragarlas, generalmente a partir de los 5 años.

No debe superarse la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en las infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica. El medicamento debe administrarse una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se indica a continuación. La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

Niños de 12 años o más. Considerando el peso corporal y el desarrollo puberal, el médico debe evaluar cuál dosis (la de adultos o la pediátrica) es óptima para el paciente. Datos clínicos indican que en niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en adultos. Al administrar dosis de 100, 200 y 400 mg a adultos y dosis de 3, 6 y 12 mg/kg a niños, se logra una exposición sistémica comparable.

La eficacia y seguridad del fluconazol para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años), deben usarse las dosis habituales para adultos.

Niños de 5 a 11 años. Candidiasis de las membranas mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día, dosis de mantenimiento: 3 mg/kg/día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar rápidamente la concentración de equilibrio.

Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: la dosis del medicamento es de 6–12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: la dosis del medicamento es de 6 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Prevención de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: la dosis del medicamento es de 3–12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Pacientes de edad avanzada. La dosis debe ajustarse según la función renal (ver más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal. El fluconazol se elimina principalmente por la orina en forma inalterada. Tras una sola dosis, no es necesario ajustar la dosis de fluconazol. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, cuando se requiere un tratamiento repetido, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, dependiendo de la indicación terapéutica. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse según la tabla siguiente:

Los pacientes sometidos a hemodiálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada tras cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según su aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática. El fluconazol debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre el uso de fluconazol en esta categoría de pacientes es insuficiente.

Niños.

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a niños cuando ya sean capaces de tragar la cápsula, generalmente a partir de los 5 años de edad.

Sobredosis.

Síntomas: alucinaciones y comportamiento paranoide.

Tratamiento: tratamiento sintomático (incluyendo lavado gástrico y terapia de soporte). El fluconazol se elimina principalmente por orina, por lo que la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (>1/10) notificadas son: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, erupción cutánea.

Del sistema sanguíneo y linfático: anemia, agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: disminución del apetito, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipokalemia.

Alteraciones psiquiátricas: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso: cefalea, convulsiones, vértigo, parestesias, alteración del gusto, temblor.

Del oído y del aparato vestibular: vértigo.

Del corazón: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

Del tubo digestivo: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal.

Alteraciones hepatobiliares: aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina, colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina, insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular.

De la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea, prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, sudoración excesiva, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, erupción exantemática aguda generalizada pustulosa, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia, reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: mialgia.

Trastornos generales: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

Niños. La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio son comparables a los observados en adultos.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. Cápsulas de 50 mg o 100 mg, número 7, número 10 en blíster en caja, o de 150 mg número 1×2, número 1×3, número 3, número 7 en blíster en caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIYA».

SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «FARMEKS GRUP».

Dirección del fabricante y dirección del lugar de actividad. Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, 22.

(SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIYA»)

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.

(SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «FARMEKS GRUP»)