Fluconazolo EFG

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FLUCOAAAR PER INFUSIONE

Composizione:

sostanza attiva: fluconazolo;

100 ml di soluzione contengono 200 mg di fluconazolo;

sostanze ausiliarie: sodio cloruro, edetato disodico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il fluconazolo è un agente antimicotico della classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo demetilazione fungina, mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o multipla di 50 mg di fluconazolo non influenza il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo mostra in vitro attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti.

Le concentrazioni inibitorie minime e i valori soglia epidemiologici secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono più elevati rispetto a quelli nei confronti di C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo mostra in vitro attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione inibitoria minima (MIC) e l'efficacia nei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i dati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra AUC e dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione inibitoria minima (MIC) nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'elevata concentrazione inibitoria minima (MIC) nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che compromette l'efficacia in vivo e nell'uso clinico.

Nei ceppi solitamente sensibili di Candida, il meccanismo di resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensatorie.

Sono stati riportati casi di superinfezione da Candida spp., causati da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o insensibili al fluconazolo (ad esempio, C. krusei, C. auris). Per il trattamento di tali casi, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici).

Sulla base dello studio di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida (Documento esplicativo allegato EUCAST per fluconazolo (2020) – versione 3: Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici. Agenti antimicotici. Tabelle dei punti di interruzione per l'interpretazione delle MIC, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati classificati in punti di interruzione non specifici per specie, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima (MIC), e in punti di interruzione specifici per specie, associati più frequentemente a infezioni nell'uomo. Tali punti di interruzione sono riportati di seguito.

Agente antimicotico	Punti di interruzione specifici per specie S ≤ / R > in mg/l						Punti di interruzione non specifici per speciea S ≤ / R > in mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazolo EFG	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di interruzione non legati a un particolare tipo, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibente. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

-- non è raccomandato il test di sensibilità, poiché questo tipo non è un obiettivo della terapia farmacologica;

* Tutti i valori di C. glabrata nella categoria I. Le MIC di C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata solo per prevenire la classificazione errata di ceppi I come ceppi S. I – sensibile in condizioni di esposizione aumentata: un microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in condizioni di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie a un'esposizione al farmaco aumentata mediante aggiustamento della posologia o concentrazione del farmaco nel sito di infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti dopo somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta da 0,5 a 1,5 ore dopo l'assunzione a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta al 4°-5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili a quelli nel plasma. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% di quelli plasmatici.

Elevate concentrazioni di fluconazolo, superiori a quelle sieriche, vengono raggiunte nella cute, nel cheratoide, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nel cheratoide. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nell'unghia dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo viene metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata inalterata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente la somministrazione singola del farmaco nel trattamento della candidosi vaginale e la somministrazione settimanale in altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di fluconazolo in uno studio farmacocinetico su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente interrotto l'allattamento. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica materna. 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la concentrazione media massima nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per neonati nel trattamento della candidosi delle mucose.

Bambini.

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini in cinque studi: due studi con somministrazione singola, due con somministrazione ripetuta e uno studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2-8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l'AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo medio di dimezzamento plasmatico del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento più lungo, di circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento plasmatico di fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg endovena in bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questo gruppo di età era di circa 950 ml/kg.

L'esperienza con l'uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un'età gestazionale media di circa 28 settimane. L'età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo di studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo medio di dimezzamento era di 74 ore (44-185) il primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30-131) al 7° giorno e a 47 ore (27-68) al 13° giorno. L'area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173-385) il primo giorno, aumentava a 490 (292-734) al 7° giorno, poi si riduceva a 360 (167-566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070-1470) il primo giorno, aumentava a 1184 (510-2130) al 7° giorno e a 1328 (1040-1680) al 13° giorno.

Anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta dopo 1,3 ore dalla somministrazione di fluconazolo. L'AUC media era di 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. Il tempo medio di dimezzamento era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L'assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreta nelle urine in forma inalterata (0-24 ore, 22%) e la clearance renale di fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo di età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le variazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da criptococco (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»);
• coccidioidomicosi (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, comprese la candidosi orofaringea e la candidosi esofagea, candiduria, candidosi cronica della cute e delle mucose;
• candidosi cronica atrofica della bocca (candidosi associata all’uso di protesi dentarie) quando l’igiene orale o la terapia locale non sono efficaci.

Il medicinale è indicato per la profilassi delle seguenti condizioni negli adulti:

• prevenzione della recidiva della meningite da criptococco nei pazienti ad alto rischio di sviluppare tale infezione;
• prevenzione della recidiva della candidosi orofaringea o esofagea nei pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare tale infezione;
• profilassi delle infezioni da candida nei pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Il medicinale è indicato nei bambini dalla nascita per il trattamento della candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da criptococco e per la profilassi delle infezioni da candida nei pazienti immunocompromessi. Il medicinale può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio di sviluppare tale infezione (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Il trattamento con il medicinale può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale elencati nella sezione «Composizione».

Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi pari o superiori a 400 mg/giorno (in base ai risultati dello studio di interazione con somministrazione ripetuta).

Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicato l’uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride.

Sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che l’assunzione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. L’uso concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina.

A causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l’uso di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che l’uso di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg al giorno aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. L’uso concomitante di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»). Quando si utilizza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario un monitoraggio attento del paziente.

Astemizolo.

L’uso concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. L’aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo conseguente a ciò può causare un prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’uso concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina.

L’uso concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’uso concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina.

L’assunzione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L’uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandato l’uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Galofantrina.

Il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di galofantrina inibendo il CYP3A4. L’uso concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l’uso combinato di questi medicinali (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

L’uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone.

L’uso concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell’intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all’amiodarone, specialmente in caso di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

L’uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

• Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull’interazione hanno dimostrato che l’assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all’assunzione di cibo, all’uso di cimetidina, antiacidi o alla radioterapia corporea totale per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina.

L’uso concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell’AUC del 25 % e una riduzione del 20 % del tempo di dimezzamento del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide.

In uno studio sulla farmacocinetica dell’interazione, l’uso concomitante ripetuto di idroclorotiazide in volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40 %. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche al regime posologico del fluconazolo nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

• Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di medicinali devono essere utilizzate con cautela; è necessario un attento monitoraggio del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa del suo lungo tempo di dimezzamento (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l’esposizione alla parte attiva dell’abrocitinib del 155 %. Quando si somministra contemporaneamente all’abrocitinib, la dose di quest’ultimo deve essere aggiustata in base al foglio illustrativo dell’abrocitinib.

Alfentanil.

Durante l’assunzione concomitante di alfentanil alla dose di 20 mcg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg in volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina.

Il fluconazolo potenzia l’effetto dell’amitriptilina e della nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B.

L’uso concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti.

Come con altri agenti antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. L’uso concomitante di fluconazolo e warfarin ha causato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam.

La somministrazione di fluconazolo dopo l’assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. L’uso concomitante di fluconazolo alla dose di 200 mg e midazolam alla dose di 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento di midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L’uso di fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno e triazolam alla dose di 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. L’uso concomitante di fluconazolo e triazolam ha mostrato un potenziamento e una prolungamento dell’effetto di triazolam. Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina.

Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello sierico di carbamazepina del 30 %. Esiste il rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio.

Alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica dei bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un monitoraggio attento per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib.

L’uso concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg) ha aumentato il Cmax e l’AUC di celecoxib rispettivamente del 68 % e del 134 %. Quando si somministra celecoxib contemporaneamente a fluconazolo, potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide.

L’uso concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli sierici di bilirubina e creatinina. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento dei livelli sierici di bilirubina e creatinina.

Fentanil.

È stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria; pertanto, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi.

L’uso concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina, riduzione del metabolismo epatico della statina), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario l’uso concomitante di questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l’uso degli inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotto. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose degli inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi, come indicato nel foglio illustrativo delle statine.

Ibrutinib.

Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per continuare il trattamento con l’inibitore e garantire un monitoraggio clinico costante.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica).

L’uso concomitante di ivacaftor, un regolatore della conduttanza transmembrana per la fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e l’esposizione a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessaria una riduzione della dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nel foglio illustrativo di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione).

Olaparib.

Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; il loro uso concomitante non è raccomandato. Se non è possibile evitare tale combinazione, l’assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina.

Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. L’uso concomitante di fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno e ciclosporina alla dose di 2,7 mg/kg/giorno ha causato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus.

Anche se studi in vitro e in vivo non sono stati condotti, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di everolimus inibendo il CYP3A4.

Sirolimus.

Il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo di sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Tacrolimus.

Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus fino a 5 volte con l’assunzione orale, inibendo il metabolismo di tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con l’assunzione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan.

Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), responsabile della maggior parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II durante l’assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone.

Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta, come indicato nel foglio illustrativo di lurasidone.

Metadone.

Il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Quando si somministra metadone contemporaneamente a fluconazolo, potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

L’uso concomitante di fluconazolo con flurbiprofene ha aumentato il Cmax e l’AUC di flurbiprofene rispettivamente del 23 % e dell’81 % rispetto ai valori ottenuti con flurbiprofene da solo. Analogamente, l’uso concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg) ha aumentato il Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene rispettivamente del 15 % e dell’82 % rispetto ai valori ottenuti con ibuprofene racemico da solo.

Anche se studi specifici non sono stati condotti, il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina.

Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. L’uso concomitante ripetuto di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovenosa aumenta l’AUC24 della fenitoina del 75 % e il Cmin del 128 %. Quando si somministrano contemporaneamente questi medicinali, si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone.

È stato riportato un caso di insufficienza surrenale acuta in un paziente dopo trapianto epatico in trattamento con prednisone, sviluppatasi dopo l’interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire l’insufficienza surrenale dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina.

Il fluconazolo aumenta la concentrazione sierica di rifabutina, causando un aumento dell’AUC di rifabutina fino all’80 %. Sono stati riportati casi di uveite con l’uso concomitante di fluconazolo e rifabutina. Quando si somministra questa combinazione di medicinali, si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir.

Il fluconazolo aumenta l’AUC e il Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50 % e il 55 % inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l’enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea.

L’uso concomitante di fluconazolo prolunga il tempo di dimezzamento dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente a fluconazolo.

Teofillina.

In uno studio sull’interazione controllato con placebo, l’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18 % della clearance media della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche da teofillina per altre ragioni, si deve istituire un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib.

L’effetto di tofacitinib aumenta quando somministrato contemporaneamente a medicinali che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando somministrato in combinazione con questi medicinali.

Tolvaptan.

L’esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200 % di AUC, 80 % di Cmax) quando tolvaptan, substrato del CYP3A4, viene somministrato contemporaneamente a fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, con un aumento molto elevato del rischio di effetti indesiderati, in particolare diuresi marcata, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta in conformità con le istruzioni nel foglio illustrativo e lo stato del paziente deve essere controllato regolarmente per rilevare eventuali effetti indesiderati associati a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca.

Anche se studi specifici non sono stati condotti, il fluconazolo, probabilmente inibendo il CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A.

È stato riportato che un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha manifestato effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo l’interruzione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati sul SNC.

Voriconazolo (inibitore di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4).

L’uso concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha causato un aumento medio del Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57 % (IC 90 %: 20 %, 107 %) e del 79 % (IC 90 %: 40 %, 128 %). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo fluconazolo, si deve osservare il paziente per la comparsa di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina.

Il fluconazolo aumenta il Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84 % e del 74 %, a causa di una riduzione della clearance della zidovudina di circa il 45 % con l’assunzione orale. Il tempo di dimezzamento della zidovudina è stato anche prolungato di circa il 128 % dopo l’assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali, si deve osservare la comparsa di effetti indesiderati associati alla zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina.

In uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci, che ha coinvolto 18 volontari sani, è stato valutato l’effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con l’assunzione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali.

Sono stati condotti due studi farmacocinetici sull’uso ripetuto di fluconazolo e di un contraccettivo orale combinato. Con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC dell’etinilestradiolo del 40 % e della levonorgestrel del 24 %. Ciò indica che l’uso ripetuto di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influire sull’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Dermitofitosi.

In base ai risultati degli studi clinici sull'uso del fluconazolo nel trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera la griseofulvina per efficacia, con un tasso di efficacia complessivo inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi.

Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e cutanea) sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali infezioni.

Micosi endemiche profonde.

Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali infezioni.

Sistema renale.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica.

È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica, e questo effetto può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata alla terapia concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a casi rari di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui l'epatotossicità è stata associata all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti con alterazioni dei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di danni epatici più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare.

Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi patologie e multipli fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e terapia concomitante con altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca avanzata hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti a rischio di aritmie. La somministrazione concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicata (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Halofantrina.

L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc alle dosi terapeutiche raccomandate. La somministrazione concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni dermatologiche.

Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono state riportate reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS). I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'assunzione di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, il proseguimento del trattamento deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità.

In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450.

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con una finestra terapeutica stretta, metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terfenadina.

È necessario monitorare attentamente il paziente durante la somministrazione concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Candidosi.

Gli studi hanno dimostrato un aumento della diffusione di infezioni causate da altri tipi di Candida diversi da C. albicans, spesso naturalmente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o con sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere un'alternativa terapeutica antifungina dopo un trattamento fallito. Pertanto, ai medici che prescrivono il medicinale si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diverse specie di Candida al fluconazolo.

Sostanze ausiliarie.

Il medicinale contiene una soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio. 200 mg di medicinale (contenitore da 100 ml) contiene 15 mmol di ioni sodio. È necessario prestare cautela nell'uso nei pazienti che seguono una dieta controllata per il contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in età fertile.

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, si deve attendere il periodo di eliminazione del fluconazolo, pari a circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite), prima di pianificare una gravidanza (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

Dati provenienti da migliaia di donne in gravidanza trattate con fluconazolo a dosi cumulative ≤ 150 mg nel I trimestre mostrano l'assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni congenite. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel I trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne trattate con dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne trattate con azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne trattate con dosi cumulative > 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (IC 95%: 1,05–1,58) per una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (IC 95%: 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, un metanalisi di 5 studi osservazionali condotti su migliaia di donne in gravidanza che avevano assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non avevano assunto fluconazolo e/o avevano usato azoli topici.

In singoli casi sono state descritte malformazioni congenite nei neonati di madri che avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni osservate in questi bambini figurano brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i trattamenti a breve termine non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le alte dosi di fluconazolo e/o i trattamenti prolungati non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento al seno.

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento al seno può proseguire dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. L'allattamento al seno non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate. È necessario valutare il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre del medicinale e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del medicinale o della patologia materna sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità nei ratti maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di capogiri o convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati») durante il trattamento con fluconazolo. In caso di comparsa di tali sintomi, non è consigliabile guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina.

Se necessario, in caso di somministrazioni ripetute del medicinale, il trattamento delle infezioni deve essere proseguito fino alla scomparsa dei segni clinici e laboratoristici di attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente del trattamento può portare alla ripresa dell'attività infettiva.

Il fluconazolo deve essere somministrato, a seconda della forma farmaceutica, per via orale (capsule) o per via endovenosa mediante infusione (soluzione per infusione). La modalità di somministrazione del medicinale dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del medicinale quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa.

La soluzione per infusione deve essere somministrata con una velocità non superiore a 10 ml/min.

Compatibilità del medicinale.

Il medicinale è compatibile con le seguenti soluzioni:

• soluzione di glucosio al 5 % e al 20 %;
• soluzione di Ringer;
• soluzione di Hartmann;
• soluzione di cloruro di potassio in glucosio;
• soluzione di bicarbonato di sodio al 4,2 % e al 5 %;
• soluzione di aminozina al 3,5 %;
• soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 %;
• dialaflex (soluzione al 6,36 % per dialisi intraperitoneale).

Il medicinale può essere somministrato attraverso lo stesso sistema di infusione insieme a una delle soluzioni sopra elencate. Sebbene non siano descritti casi di incompatibilità non specifica del medicinale con altri agenti, non è raccomandato mescolare il medicinale con altri farmaci prima dell'infusione.

La soluzione per infusione endovenosa è destinata solo all'uso monouso. La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche. La soluzione deve essere controllata per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se è limpida e non contiene particelle estranee. Gli eventuali residui non utilizzati del medicinale devono essere eliminati.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio: la dose raccomandata è di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi.

La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di

11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere indicato un dosaggio di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive.

Dose di carico: 800 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento raccomandata per la candidemia è generalmente di 2 settimane dopo i primi risultati negativi dell'emocoltura e la scomparsa dei segni e sintomi di candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della compromissione immunitaria.

Prevenzione della recidiva di candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunodeficienza.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata.

La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e deve essere proseguito per 7 giorni dopo il ritorno del numero di neutrofili a valori superiori a 1000/mm³.

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi «Pazienti con insufficienza renale» più sotto).

Pazienti con insufficienza renale.

Il fluconazolo viene eliminato dall'organismo principalmente attraverso le urine in forma invariata. In caso di somministrazione singola, non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterata funzionalità renale, in caso di somministrazione ripetuta del medicinale, la dose iniziale nel primo giorno di trattamento deve essere compresa tra 50 e 400 mg, a seconda dell'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata in base alla tabella riportata più sotto:

Clirens della creatinina (ml/min)	Percentuale della dose raccomandata
> 50	100 %
≤ 50 (senza emodialisi)	50 %
Emodialisi	100 % dopo ogni emodialisi

I pazienti sottoposti ad emodialisi devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull’uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate (vedere i paragrafi «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*» e «*Effetti indesiderati*»).

Popolazione pediatrica.

Non superare la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il medicinale deve essere somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del medicinale nei bambini con compromissione renale è riportato nel paragrafo «*Pazienti con insufficienza renale*».

La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale (vedere ulteriori informazioni sull’uso nei neonati, nei quali si osserva spesso un’immaturità renale primaria).

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose (quella per adulti o quella per bambini) sia ottimale per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini la clearance del fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti. L’uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini determina un’esposizione sistemica comparabile.

Bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni.

• Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/giorno, dose di mantenimento di 3 mg/kg una volta al giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno al fine di raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.
• Candidosi invasive, meningite da Criptococcus: la dose del medicinale è di 6–12 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.
• Terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da Criptococcus nei bambini ad alto rischio: la dose del medicinale è di 6 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.
• Profilassi della candidosi nei pazienti con immunodeficienza: la dose del medicinale è di 3–12 mg/kg una volta al giorno, in base all’intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per gli adulti).

Bambini dalla nascita fino a 27 giorni di vita.

Nei neonati, il fluconazolo viene eliminato lentamente. I dati farmacocinetici alla base delle dosi nei neonati a termine, indicati di seguito, sono riportati nel paragrafo «*Farmacocinetica*».

• Neonati a termine di età compresa tra 0 e 14 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per i bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 72 ore. Non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore.
• Neonati a termine di età compresa tra 15 e 27 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per i bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 48 ore. Non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 48 ore.

Bambini.

Il medicinale può essere somministrato ai bambini dalla nascita (vedere il paragrafo «*Modo e posologia*»).

Sovradosaggio.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio di fluconazolo; in tali casi sono state riportate allucinazioni e comportamento paranoico.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica e di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico.

Il fluconazolo viene escreto in larga misura nelle urine; una diuresi forzata può accelerare l’eliminazione del farmaco. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Sono stati segnalati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS) in associazione al trattamento con fluconazolo (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Non frequente: riduzione dell’appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici.

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto.

Non frequente: vertigini.

Dal sistema cardiaco.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de pointes, allungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dal sistema gastrointestinale.

Frequente: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari.

Frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non frequente: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Frequente: eruzioni cutanee (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non frequente: dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, prurito, iperidrosi (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo.

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali e condizioni al sito di somministrazione.

Non frequente: affaticamento, malessere, astenia, febbre.

Nei bambini. La frequenza e la natura degli effetti indesiderati e delle alterazioni nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono comparabili a quelle osservate negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai professionisti sanitari si chiede di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta in conformità con i requisiti della normativa locale.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Non congelare.

Il medicinale non utilizzato deve essere eliminato.

Incompatibilità.

Non sono state segnalate particolarità riguardo all’incompatibilità del medicinale. Non mescolare il medicinale con altri farmaci nella stessa soluzione, eccetto quanto indicato nel paragrafo «Modalità e posologia di somministrazione».

Confezione.

100 ml di medicinale in contenitori. 1 contenitore in pellicola in una scatola.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Eurolife Healthcare Pvt. Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hoshra n. 520, Bhagwanpur, Roorkee, Haridwar, India.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

AAR PHARMA FZ-LLC, Emirati Arabi Uniti.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Locale 702, 7° piano, edificio: DSC Tower, casella postale – 478837, Dubai, Emirati Arabi Uniti.