Flucaar IV

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUCOAR I.V.

Composición:

Principio activo: fluconazol;

100 ml de solución contienen 200 mg de fluconazol;

Excipientes: cloruro de sodio, edetato disódico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Características físico-químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos de uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14-alfa-lanosterol demetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14-alfa-metil-esteroles se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia las distintas enzimas del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg al día no produce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes.

Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico según EUCAST (ECOFF) para el fluconazol frente a C. guilliermondii son más altos que frente a C. albicans.

Además, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

De acuerdo con estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). Asimismo, existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento del candidiasis oral y, en menor grado, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con una concentración inhibitoria mínima elevada frente al fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia a los antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una concentración inhibitoria mínima elevada frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En especies habitualmente sensibles de Candida, el mecanismo de resistencia más común implica las enzimas diana de los azoles, responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, a un aumento en la producción de la enzima, a mecanismos de eflujo del fármaco o al desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito casos de sobreinfección por Candida spp. causados por especies distintas de C. albicans, que a menudo presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son insensibles al fluconazol (por ejemplo, C. krusei, C. auris). Para el tratamiento de estos casos, deben utilizarse agentes antifúngicos alternativos. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o nuevas (C. auris).

Puntos de corte (según recomendaciones del Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos)

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida (Documento explicativo adjunto EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3: Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos. Agentes antifúngicos. Tablas de puntos de corte para la interpretación de las CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente a partir de información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados principalmente con infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

Agente antifúngico	Puntos de corte específicos para especie S ≤ / R > en mg/l						Puntos de corte no específicos para especiea S ≤ / R > en mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazol	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = sensible;
R = resistente;
a – puntos de corte no relacionados con especies específicas, que se determinaron principalmente según información farmacocinética/farmacodinámica y no dependen de la distribución de especies según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos en los que no existe un punto de corte específico;
-- no se recomienda el estudio de sensibilidad, ya que esta especie no es el objetivo del tratamiento farmacológico;
* Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. Las CIM frente a C. glabrata deben considerarse resistentes cuando superan 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para evitar la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible bajo condiciones de exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible bajo condiciones de exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a un aumento en la exposición al fármaco, logrado mediante ajuste del régimen de dosificación o por concentraciones elevadas en el foco de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión concomitante de alimentos no influye en la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la ingestión del fármaco en ayunas. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en estado de equilibrio al cuarto o quinto día de tratamiento con el fármaco tras la administración múltiple una vez al día. El 90 % de la concentración en estado de equilibrio se alcanza al segundo día del tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración en plasma.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y aún fue de 5,8 µg/g a los 7 días tras finalizar el tratamiento. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; a los 7 días tras la administración de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses tras finalizar la terapia.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina sin cambios. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un potente inhibidor de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semieliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se recupera sin cambios en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El prolongado periodo de semieliminación plasmática permite la administración única del fármaco en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semieliminación aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis, y en menor grado mediante diálisis intraperitoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante 48 horas tras la administración de una dosis única de 150 mg de fluconazol se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximada del 98 % respecto a la encontrada en el plasma materno. A las 5,2 horas tras la dosis, la concentración máxima media en leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración máxima media en leche de 0,39 mg/kg/día, representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (edad < 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes para el tratamiento de candidiasis de mucosas.

Pediatría.

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de administración múltiple y 1 estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semieliminación del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un periodo de semieliminación más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al periodo de semieliminación del fluconazol en plasma tras la administración única de una dosis de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses de edad. El volumen de distribución en pacientes de este grupo etario fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional de aproximadamente 28 semanas. La edad media del niño al recibir la primera dosis fue de 24 horas (9-36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (750-1100 g). El protocolo del estudio se completó en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semieliminación fue de 74 horas (44-185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30-131) el séptimo día y a 47 horas (27-68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173-385) el primer día, aumentó a 490 (292-734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167-566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070-1470) el primer día, aumentó a 1184 (510-2130) el séptimo día y a 1328 (1040-1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada.

Se realizó un estudio farmacocinético con 22 pacientes (de 65 años o más) que tomaron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes tomaron diuréticos concomitantemente. La Cmáx fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración de fluconazol. El AUC medio fue de 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semieliminación fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son más altos en comparación con los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmáx y el AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0-24 horas, 22 %) y la depuración renal de fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de pacientes fueron más bajos que los valores correspondientes en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones micóticas en adultos (véase la sección «Farmacodinámica»):

• meningitis criptocócica (véase la sección «Instrucciones de uso»);
• coccidioidomicosis (véase la sección «Instrucciones de uso»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y de las membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando no es eficaz la higiene bucal o el tratamiento local.

El medicamento está indicado para la prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades hematológicas malignas que reciben quimioterapia, o pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas) (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

El medicamento está indicado en niños desde el nacimiento para el tratamiento de candidiasis de las membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la prevención de infecciones por candidiasis en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla (véase la sección «Instrucciones de uso»).

El tratamiento con el medicamento puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento indicados en la sección «Composición».

Uso concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con administración múltiple).

Uso concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Instrucciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicado el uso concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida.

Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo «torsade de pointes», en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de la concentración plasmática de cisaprida y prolongación del intervalo QT. El uso concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina.

Debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. En un estudio, con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día, no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con fluconazol en dosis de 400 mg y 800 mg/día demostró que la administración de fluconazol a dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente la concentración de terfenadina en plasma cuando ambos medicamentos se administran conjuntamente. El uso concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol.

La administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento del astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo «torsade de pointes». El uso concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina.

La administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo «torsade de pointes». El uso concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina.

La administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo «torsade de pointes») y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. El uso combinado de estos medicamentos está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina.

El fluconazol puede provocar un aumento de la concentración de halofantrina en plasma mediante la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo «torsade de pointes») y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Se debe evitar la combinación de estos medicamentos (véase la sección «Instrucciones de uso»).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona.

La administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

• Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción demostraron que la administración oral de fluconazol junto con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol.

Rifampicina.

La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % en el AUC y acortó el periodo de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida.

En un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante repetida de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol para pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

• Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe riesgo de aumento en plasma de concentraciones de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben administrarse con precaución; es necesario observar cuidadosamente al paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo periodo de semivida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Apremilast: el fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa del apremilast en un 155 %. Al administrar conjuntamente con fluconazol, debe ajustarse la dosis del apremilast según las instrucciones de uso del apremilast.

Alfentanilo.

Durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg en voluntarios sanos, se observó un aumento del doble en el AUC, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina.

El fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B.

La administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con sistema inmunitario normal y en ratones infectados inmunodeprimidos mostró los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocido.

Anticoagulantes.

Como con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina en pacientes que recibieron fluconazol y warfarina simultáneamente. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través de CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandiona. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiacepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam.

La administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida del midazolam en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y triazolam a una dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida del triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos del triazolam. Si a un paciente en tratamiento con fluconazol debe administrársele benzodiacepinas simultáneamente, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina.

El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en el nivel sérico de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio.

Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib.

Con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmáx y el AUC del celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida.

La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento en los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, considerando el riesgo de aumento de concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo.

Se ha notificado un caso letal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo tanto debe controlarse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

La administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina (reducción del metabolismo hepático de la estatina)), aumenta el riesgo de miositis y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar conjuntamente estos medicamentos, debe observarse cuidadosamente al paciente por la aparición de síntomas de miositis y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. Si se observa un aumento significativo del nivel de creatincinasa, o si se diagnostica o sospecha miositis/rabdomiólisis, debe suspenderse la administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Puede ser necesario reducir la dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, según se indica en las instrucciones de uso de las estatinas.

Ibrutinib.

Los inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración de ibrutinib en plasma y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no es posible evitar la combinación de medicamentos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) con el fin de continuar el tratamiento y asegurar un monitoreo clínico continuo.

Ivacaftor (como monoterapia o en combinación con medicamentos del mismo grupo terapéutico).

La administración concomitante de ivacaftor, un regulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición al ivacaftor en 3 veces y la exposición al hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Debe reducirse la dosis de ivacaftor (como monoterapia o en combinación), según se indica en las instrucciones de uso del ivacaftor (como monoterapia o en combinación).

Olaparib.

Los inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la administración de olaparib debe limitarse a dosis de 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina.

El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus.

Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración de everolimus en suero mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus.

El fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo del sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus.

El fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces con su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo del tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán.

El fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante la administración de losartán. Se recomienda realizar monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona.

Los inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración de lurasidona en plasma. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidona, según se indica en las instrucciones de uso de lurasidona.

Metadona.

El fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroides (AINE).

Con la administración concomitante con fluconazol, la Cmáx y el AUC del flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes al uso exclusivo de flurbiprofeno. De forma análoga, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmáx y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores al uso exclusivo de ibuprofeno racémico.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica a otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína.

El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración concomitante repetida de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y de la Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar la aparición de efectos tóxicos.

Prednisona.

Se ha notificado un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la administración de prednisona, tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que condujo a un metabolismo acelerado de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben conjuntamente fluconazol y prednisona durante un período prolongado, con el fin de prevenir la aparición de insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina.

El fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe tenerse en cuenta los síntomas de toxicidad de rifabutina.

Sacnavir.

El fluconazol aumenta el AUC y la Cmáx de saquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, mediante la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y mediante la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de las sulfonilureas.

Con la administración concomitante, el fluconazol prolonga el periodo de semivida de los derivados orales de las sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilureas cuando se administren conjuntamente con fluconazol.

Teofilina.

En un estudio de interacción con placebo, la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas de teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib.

El efecto del tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán.

La exposición a tolvaptán aumentó significativamente (200 % de AUC, 80 % de Cmáx) cuando tolvaptán, sustrato de CYP3A4, se administró conjuntamente con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4, aumentando considerablemente el riesgo de reacciones adversas, especialmente un aumento significativo de la diuresis, deshidratación y insuficiencia renal aguda. En caso de prescripción simultánea, debe reducirse la dosis de tolvaptán según las indicaciones en las instrucciones de uso y revisar regularmente al paciente para detectar cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A.

Se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión del fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de aparición de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4).

La administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos masculinos provocó un aumento de la Cmáx y del AUCτ de voriconazol en promedio hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe realizarse observación para detectar efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina.

El fluconazol aumenta la Cmáx y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina en aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos para detectar reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina.

En un estudio cruzado abierto aleatorizado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única simultánea en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales.

Se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con la administración de fluconazol a una dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis difícilmente afectará la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Dérmatofitosis.

De acuerdo con los resultados del estudio del fluconazol en el tratamiento de la dermatofitosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia, y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermatofitosis.

Criptococosis.

No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de criptococosis en otras localizaciones (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Hongos endémicos profundos.

No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Forma de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal.

Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque es raro. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades de base graves. En los casos en que se ha observado hepatotoxicidad asociada con el uso de fluconazol, no se ha identificado una relación clara con la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Por lo general, la hepatotoxicidad provocada por el fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el tratamiento con fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y se debe consultar al médico.

Sistema cardiovascular.

Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). La prolongación del intervalo QT provocada por otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse mediante la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes con el uso de fluconazol. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y tratamiento concomitante con otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipocalemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

El fluconazol debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. La administración concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que son metabolizados por la enzima CYP3A4 del citocromo P450 está contraindicada (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Halofantrina.

La halofantrina es un sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Reacciones dermatológicas.

Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS). Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, se debe observar cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones bullosas o eritema multiforme, se debe interrumpir el tratamiento con fluconazol.

Hipersensibilidad.

En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450.

El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y medicamentos con un estrecho margen terapéutico que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Terfenadina.

Se debe observar cuidadosamente al paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Cándida.

Los estudios han demostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida, distintas de C. albicans. A menudo son intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa tras un tratamiento fallido. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriben este medicamento tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares.

El medicamento contiene una solución al 0,9 % de cloruro de sodio. 200 mg del medicamento (envase de 100 ml) contiene 15 mmol de iones de sodio. Se debe tener precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 períodos de semivida), antes de intentar el embarazo (ver sección «Farmacocinética»).

Durante tratamientos prolongados, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron tratamiento con fluconazol en dosis acumuladas ≤ 150 mg durante el primer trimestre muestran ausencia de aumento del riesgo general de malformaciones congénitas. En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que usaron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas > 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05–1,58) para una dosis de fluconazol de 150 mg por vía oral y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23–3,17) para dosis de fluconazol > 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo ofrecen resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales con varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en recién nacidos entre 1,8 y 2 veces en comparación con recién nacidos cuyas madres no recibieron fluconazol y/o usaron azoles tópicos.

En informes de casos se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas y/o tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que pongan en riesgo la vida.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda amamantar durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre en el medicamento y cualquier efecto adverso potencial del medicamento o de la enfermedad de base de la madre para el niño que recibe lactancia materna.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos y hembras en ratas.

Capacidad para conducir y usar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones (ver sección «Reacciones adversas») durante el tratamiento con fluconazol. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis de fluconazol depende del tipo y gravedad de la infección fúngica.

Cuando sea necesario el uso repetido del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso.

El fluconazol se administra, según la forma farmacéutica, por vía oral (cápsulas) o por vía intravenosa mediante infusión (solución para infusión). La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria del medicamento al cambiar la vía de administración de oral a intravenosa o viceversa.

La solución para infusión debe administrarse a una velocidad que no exceda de 10 ml/min.

Compatibilidad del medicamento.

El medicamento es compatible con las siguientes soluciones:

• Solución de glucosa al 5 % y al 20 %;
• Solución de Ringer;
• Solución de Hartmann;
• Solución de cloruro potásico en glucosa;
• Solución de bicarbonato sódico al 4,2 % y al 5 %;
• Solución de aminozina al 3,5 %;
• Solución de cloruro sódico al 0,9 %;
• Dialaflex (solución al 6,36 % para diálisis intraperitoneal).

El medicamento puede administrarse a través del mismo sistema de infusión junto con cualquiera de las soluciones mencionadas anteriormente. Aunque no se han descrito casos de incompatibilidad inespecífica del medicamento con otros agentes, no se recomienda mezclar el medicamento con otros fármacos antes de la infusión.

La solución para infusión intravenosa está destinada únicamente para uso único. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas. La solución debe examinarse para detectar la presencia de partículas extrañas o cambios en el color. Solo debe utilizarse si es transparente y no contiene partículas extrañas. Los restos no utilizados del medicamento deben eliminarse.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: la dosis de carga es de 400 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg una vez al día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis.

La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, según el estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente para el tratamiento de meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas.

La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras los primeros resultados negativos en el cultivo de sangre y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de las membranas mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: la dosis de carga es de 200–400 mg el primer día, la dosis de mantenimiento es de 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta alcanzar la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: la dosis de carga es de 200–400 mg el primer día, la dosis de mantenimiento es de 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta alcanzar la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis crónica atrófica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y tipo de infección o el grado de inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de candidiasis de las membranas mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Profilaxis de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada.

La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de la neutropenia y continuar durante 7 días tras el aumento del recuento de neutrófilos por encima de 1000/mm³.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (ver «Pacientes con insuficiencia renal» más adelante).

Pacientes con insuficiencia renal.

El fluconazol se elimina del organismo principalmente por la orina sin cambios. No es necesario ajustar la dosis de fluconazol tras una administración única. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, cuando se requiera administración repetida del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, según la indicación. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe ajustarse según la tabla siguiente:

Depuración de la creatinina (ml/min)	Porcentaje de la dosis recomendada
> 50	100 %
≤ 50 (sin hemodiálisis)	50 %
Hemodiálisis	100 % después de cada sesión de hemodiálisis

Los pacientes sometidos a hemodiálisis deben recibir el 100 % de la dosis recomendada tras cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice la diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según el aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática.

Fluconazol debe administrarse con precaución a los pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica. El medicamento debe administrarse una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se describe en la sección «Pacientes con insuficiencia renal».

La farmacocinética de fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal (ver más abajo la información sobre su uso en recién nacidos, en quienes con frecuencia se observa inmadurez renal primaria).

Niños a partir de 12 años de edad.

En función del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis (la de adultos o la de niños) es la más adecuada para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento de fluconazol es mayor que en adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de dosis de 3, 6 y 12 mg/kg en niños produce una exposición sistémica comparable.

Niños de 28 días hasta 11 años de edad.

• Candidiasis de mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día; dosis de mantenimiento: 3 mg/kg una vez al día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.
• Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: la dosis del medicamento es de 6-12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
• Tratamiento de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: la dosis del medicamento es de 6 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
• Profilaxis de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: la dosis del medicamento es de 3-12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Niños desde el nacimiento hasta los 27 días de edad.

En recién nacidos, fluconazol se elimina lentamente del organismo. Los datos farmacocinéticos en los que se basan las dosis para recién nacidos a término, indicados a continuación, se describen en la sección «Farmacocinética».

• Recién nacidos a término de 0 a 14 días de edad: las dosis similares a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años deben administrarse cada 72 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 72 horas.
• Recién nacidos a término de 15 a 27 días de edad: las dosis similares a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años deben administrarse cada 48 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 48 horas.

Niños.

El medicamento puede administrarse a niños desde el nacimiento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol; simultáneamente se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte, y si es necesario, realizar lavado gástrico.

Fluconazol se excreta principalmente por la orina; la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de la fosfatasa alcalina sérica y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático.

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia.

Alteraciones psiquiátricas.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, parestesia, vértigo, alteración del gusto.

Raras: temblor.

Del oído y del aparato vestibular.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»).

Del tracto gastrointestinal.

Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Alteraciones hepatobiliares.

Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de la fosfatasa alcalina (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Precauciones de uso»).

De la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, prurito, sudoración excesiva (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Precauciones de uso»).

Frecuencia desconocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS).

Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración.

Poco frecuentes: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

Niños. La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio observadas en estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas sospechadas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechada de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

No congelar.

El medicamento no utilizado debe eliminarse adecuadamente.

Incompatibilidades.

No se han descrito incompatibilidades especiales del medicamento. No mezclar el medicamento con otros fármacos en el mismo recipiente, excepto lo indicado en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

100 ml del medicamento en recipientes. 1 recipiente en bolsa de plástico, en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Eurolife Healthcare Pvt. Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Hoshra nº 520, Bhagwanpur, Roorkee, Haridwar, India.

Titular del registro.

AAR PHARMA FZ-LLC, Emiratos Árabes Unidos / AAR PHARMA FZ-LLC, United Arab Emirates.

Dirección del titular del registro.

Local 702, 7º piso, edificio: DSC Tower, apartado postal – 478837, Dubái, Emiratos Árabes Unidos / Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.