Fluconazolo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLUCONAZOLO (FLUCONAZOLE)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 compressa contiene fluconazolo 50 mg, 100 mg, 150 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di patate, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, sodio croscarmellosa, magnesio stearato, ipromellosa (idrossipropil-metilcellulosa), biossido di titanio (E 171), talco, polietilenglicole 6000 (macrogol 6000), polisorbato 80.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, rivestite, di colore bianco o quasi bianco, con superficie superiore e inferiore convessa. Alla rottura, esaminando al microscopio, si nota un nucleo circondato da uno strato uniforme.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Fluconazolo, un agente antimicotico della classe dei triazoli, è un inibitore potente e selettivo degli enzimi fungini necessari per la sintesi dell'ergosterolo. Il suo meccanismo d'azione primario è l'inibizione della 14 alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi fungina dell'ergosterolo. L'accumulo di 14 alfa-metil-steroli correla con la successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può essere responsabile dell'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza il livello di testosterone nel plasma sanguigno negli uomini né il livello di steroidi endogeni nelle donne in età fertile. Il fluconazolo alla dose di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente significativi sul livello di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione da ACTH in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che l'assunzione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo in vitro dimostra attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia contro i funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra una concentrazione inibitoria minima elevata nei confronti di ceppi fungini che presentano uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Sono stati riportati casi di superinfezione da Candida spp., oltre C. albicans, spesso con bassa sensibilità al fluconazolo (C. glabrata) o resistenti al fluconazolo (ad esempio C. krusei e C. auris). Per il trattamento di tali casi possono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica di picco viene raggiunta entro 0,5-1,5 ore dall'assunzione. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio, pari al 90% del valore finale, viene raggiunta entro il secondo giorno di trattamento, se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili alle concentrazioni plasmatiche. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al settimo giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nell'unghia dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con onicomicosi; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo è metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore selettivo degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4, nonché un inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

L'emivita di eliminazione del fluconazolo dal plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.
L'emivita prolungata del farmaco nel plasma consente l'assunzione singola per il trattamento della candidosi vaginale, nonché l'assunzione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), l'emivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, questa categoria di pazienti richiede un aggiustamento della dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi intraperitoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Pazienti anziani.

Le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono dai parametri della funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti malattie negli adulti:

• meningite da Cryptococcus;
• coccidioidomicosi;
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, comprese candidosi orofaringea e candidosi dell'esofago, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi atrofica cronica (candidosi associata all'uso di protesi dentarie) quando le misure igieniche odontoiatriche locali non sono efficaci;
• candidosi vaginale, acuta o recidivante, quando la terapia locale non è appropriata;
• balanite da candida, quando la terapia locale non è appropriata;
• dermatofitosi, comprese micosi dei piedi, micosi della pelle liscia, dermatofitosi inguinale, pitiriasi versicolor e infezioni da candida della pelle, quando è indicata la terapia sistemica;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l'uso di altri farmaci non è appropriato.

Prevenzione delle seguenti malattie negli adulti:

• recidiva della meningite da Cryptococcus in pazienti ad alto rischio di svilupparla;
• recidiva della candidosi orofaringea o dell'esofago in pazienti con HIV ad alto rischio di svilupparla;
• riduzione della frequenza delle recidive di candidosi vaginale (4 o più episodi all'anno);
• prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche in chemioterapia o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche).

Bambini.

L'uso del medicinale è generalmente possibile a partire dai 5 anni di età.

Il Fluconazolo può essere utilizzato nei bambini per il trattamento di candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi dell'esofago), candidosi invasive, meningite da Cryptococcus e per la prevenzione delle infezioni da candida in pazienti immunocompromessi. Il medicinale può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da Cryptococcus nei bambini ad alto rischio di svilupparla.

Il trattamento con il medicinale può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina in pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/die o superiori (in base ai risultati dello studio sull'interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina, amiodarone ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È controindicato l'uso concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. L'associazione di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Terfenadina: sono stati riportati casi di aritmie cardiache gravi, dovute al prolungamento dell'intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente medicinali antifungini azolici e terfenadina. Con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. L'assunzione di fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che dosi di fluconazolo pari o superiori a 400 mg al giorno aumentano significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due medicinali sono assunti contemporaneamente. L'associazione di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedere paragrafo «Controindicazioni»). Quando si assume fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario monitorare attentamente il paziente.

Astemizolo: l'associazione di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo conseguente a ciò può causare il prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'associazione di fluconazolo e astemizolo è controindicata.

Pimozide e chinidina: l'associazione di fluconazolo con pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'associazione di fluconazolo con pimozide o chinidina è controindicata.

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di arresto cardiaco improvviso. L'associazione di questi medicinali è controindicata.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare inibizione del metabolismo dell'amiodarone. È stato osservato un legame tra l'assunzione di amiodarone e il prolungamento dell'intervallo QT. L'associazione di fluconazolo e amiodarone è controindicata (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, arresto cardiaco improvviso. Si deve evitare l'associazione di questi medicinali.

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e adeguamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

L'assunzione di cibo, cimetidina, antiacidi o esposizione successiva a radiazioni totali corporee per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione dell'AUC del 25% e un accorciamento del tempo di dimezzamento del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si deve considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione ripetuta concomitante di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche alla posologia del fluconazolo nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo inibisce il CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate, descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate dal CYP2C9 e dal CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni devono essere utilizzate con cautela; è necessario monitorare attentamente lo stato del paziente. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa del suo lungo tempo di dimezzamento.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil alla dose di 20 mcg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg, è stato osservato un raddoppio dell'AUC10, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un adeguamento della dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l'effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, si deve adeguare la dose di amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha prodotto i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracranica da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da A. fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con altri antifungini azolici, durante la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) associati a un prolungamento del tempo di protrombina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandioni. Potrebbe essere necessario un adeguamento della dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha aumentato l'AUC e il tempo di dimezzamento rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L'assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha aumentato l'AUC e il tempo di dimezzamento di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stato osservato un potenziamento e una prolungamento dell'effetto di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere garantito un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e provoca un aumento del livello sierico di carbamazepina del 30%. Esiste il rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario un adeguamento della dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all'effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l'esposizione sistemica dei bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un monitoraggio attento per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, è stato dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario un adeguamento della dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi: l'associazione di fluconazolo con inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina) o con inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina) aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Se necessario, durante la somministrazione concomitante di questi farmaci si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e si deve effettuare il monitoraggio del livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l'uso degli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotto.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg/giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell'AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l'enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia adeguata in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con la somministrazione orale, inibendo il metabolismo del tacrolimus tramite l'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo recettoriale dell'angiotensina II durante l'assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario un adeguamento della dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l'AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori ottenuti con il solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori ottenuti con il solo ibuprofene racemico.

Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario un adeguamento della dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione ripetuta concomitante di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa determina un aumento dell'AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l'interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo, in corso di assunzione di prednisone. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un periodo prolungato, al fine di prevenire l'insufficienza surrenalica dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, determinando un aumento dell'AUC della rifabutina fino all'80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l'uso di questa combinazione di medicinali si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55%, inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l'enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario un adeguamento della dose di saquinavir.

Derivati solfonilurea: con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga il tempo di dimezzamento dei derivati solfonilurea orali (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati solfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: l'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha determinato una riduzione del 18% della clearance media della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina a dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni, si deve monitorare attentamente la comparsa di segni di tossicità della teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Alcaloidi della vinca: il fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato che in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo si sono verificati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, come pseudotumore cerebrale, che si sono risolti dopo l'interruzione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4): la somministrazione orale concomitante di voriconazolo (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) a volontari maschi ha determinato un aumento medio della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo fluconazolo, si deve monitorare attentamente la comparsa di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione della clearance della zidovudina di circa il 45% con la somministrazione orale. Anche il tempo di dimezzamento della zidovudina è stato prolungato di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali si deve monitorare attentamente la comparsa di effetti indesiderati legati all'assunzione di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative tra i due medicinali.

Contraccettivi orali: con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg non si è osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno si è osservato un aumento dell'AUC dell'etinilestradiolo del 40% e della levonorgestrel del 24%. Ciò indica che l'assunzione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influire sull'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor: l'assunzione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica, aumenta l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. Per i pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Caratteristiche d'uso.

Dermitofitosi. Per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di localizzazioni criptococciche diverse (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica e questo effetto può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata a trattamento concomitante è descritta nel paragrafo «Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a casi rari di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. In genere, l'epatotossicità indotta da fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione della terapia.

I pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per la comparsa di danni epatici più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso di fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con il medicinale. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e multipli fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato dell'enzima CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato.

Reazioni dermatologiche. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti affetti da AIDS sono più predisposti allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'uso di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, il trattamento successivo con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Sono stati riportati casi di reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche.

Citocromo P450. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C9 e un inibitore moderato dell'enzima CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un ristretto intervallo terapeutico metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno.

Candidosi. Studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni da altri tipi di Candida, oltre C. albicans. Tali infezioni sono spesso intrinsecamente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano ridotta sensibilità al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere un'alternativa alla terapia antifungina, a seguito di mancata risposta al trattamento. Pertanto, si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Sostanze eccipienti. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo la somministrazione di una dose singola, deve trascorrere un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Durante cicli prolungati di trattamento, alle donne in età fertile deve essere considerata la possibilità di utilizzare un metodo contraccettivo per l'intera durata del trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno assunto azoli topici in quel periodo.

I dati di diverse migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo nel primo trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'esposizione al primo trimestre all'assunzione orale di fluconazolo è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscolo-scheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 450 mg rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (IC 95% da 1,05 a 1,58) per una dose orale di 150 mg di fluconazolo e di 1,98 (IC 95% da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza che hanno assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto al non uso di fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite in neonati le cui madri hanno assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi sono brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto di causa-effetto tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni inferiori rispetto a quelle nel plasma. L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 200 mg o meno.

Non è raccomandato allattare al seno dopo somministrazioni ripetute di fluconazolo o dopo l'uso di dosi elevate di fluconazolo.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante il trattamento con il medicinale. In caso di comparsa di tali sintomi, non è consigliabile guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose giornaliera di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina. Nella maggior parte dei casi di candidosi vaginale, è sufficiente una singola somministrazione del farmaco.

Se necessario, in caso di somministrazione ripetuta del farmaco, il trattamento delle infezioni deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio dell'attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente della terapia può portare al ripresentarsi dell'infezione attiva.

Il farmaco deve essere somministrato per via orale o per infusione endovenosa. La modalità di somministrazione dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del farmaco quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa.

Le compresse devono essere inghiottite intere. L'assunzione del farmaco non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg/giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive della meningite da criptococco nei pazienti ad alto rischio: dose raccomandata di 200 mg/giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi.

La dose raccomandata è di 200–400 mg/giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere indicato l'uso di una dose di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive.

La dose di carico è di 800 mg il primo giorno. La dose di mantenimento è di 400 mg/giorno. La durata raccomandata del trattamento della candidemia è generalmente di 2 settimane dopo il primo risultato negativo della coltura ematica e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento di 100–200 mg/giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento di 100–200 mg/giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata di 200–400 mg/giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata di 50 mg/giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50–100 mg/giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della compromissione immunitaria.

Prevenzione delle recidive della candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100–200 mg/giorno oppure 200 mg 3 volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata.

La dose raccomandata è di 200–400 mg. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima del previsto insorgere della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo il ritorno del numero di neutrofili a oltre 1000/mm³.

Candidosi genitali.

• Candidosi vaginale acuta, balanite da candida: dose raccomandata di 150 mg in dose singola.
• Trattamento e prevenzione della candidosi vaginale recidivante (4 o più episodi all'anno): dose raccomandata di 150 mg una volta ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (1° giorno, 4° giorno e 7° giorno). Successivamente deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Dermatomicosi.

• Micosi dei piedi, micosi della pelle liscia, dermatomicosi inguinale, infezioni cutanee da Candida: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana oppure 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2–4 settimane. Il trattamento della micosi dei piedi può durare fino a 6 settimane.
• Pitiriasi versicolor: dose raccomandata di 300–400 mg una volta alla settimana per 1–3 settimane oppure 50 mg al giorno per 2–4 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve proseguire finché non ricresce un'unghia sana al posto di quella infetta. Per la ricrescita di unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi, sono generalmente necessari rispettivamente 3–6 mesi e 6–12 mesi. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie nei pazienti può variare e dipendere dall'età. Dopo un trattamento efficace di infezioni croniche prolungate, la forma dell'unghia a volte rimane alterata.

Bambini.

Il farmaco può generalmente essere utilizzato a partire dai 5 anni di età.

Non si deve superare la dose giornaliera massima di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il fluconazolo deve essere somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del farmaco nei bambini con alterazione della funzionalità renale è riportato di seguito. La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose (quella per adulti o quella per bambini) sia ottimale per il paziente. Nei bambini, il clearance del fluconazolo è più elevato rispetto agli adulti. L'uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini porta a un'esposizione sistemica comparabile.

L'efficacia e la sicurezza del farmaco nel trattamento della candidosi genitale nei bambini non sono state stabilite, nonostante i dati completi sull'uso del farmaco nei bambini. Se c'è un'urgente necessità di utilizzare il farmaco negli adolescenti (dai 12 ai 17 anni), si devono applicare le dosi abituali per adulti.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni.

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/giorno, dose di mantenimento di 3 mg/kg/giorno. La dose iniziale può essere somministrata il primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da criptococco: dose del farmaco di 6–12 mg/kg/giorno, a seconda della gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio: dose del farmaco di 6 mg/kg/giorno, a seconda della gravità della malattia.

Prevenzione della candidosi nei pazienti con immunodeficienza: dose del farmaco di 3–12 mg/kg/giorno, a seconda dell'intensità e della durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per adulti).

Anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedere di seguito).

Pazienti con insufficienza renale.

Nel caso di somministrazione singola, non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo. Nei pazienti (compresi i bambini) con alterazione della funzionalità renale, in caso di somministrazione ripetuta del farmaco, la dose iniziale il primo giorno di trattamento deve essere di 50–400 mg, a seconda dell'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata secondo la seguente tabella:

I pazienti sottoposti a dialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di dialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base al clearan della creatinina.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Il Fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del Fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate.

Fanciulli.

Il medicinale può essere utilizzato a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di Fluconazolo; in tali casi sono state osservate allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare un trattamento sintomatico di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico.

Il Fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine; una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del farmaco. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di Fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: anemia, agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: anafilassi.

Disturbi metabolici e della nutrizione: riduzione dell'appetito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici: insonnia, sonnolenza.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto, tremore.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: vertigini.

Disturbi cardiaci: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de point, prolungamento dell'intervallo QT.

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza delle fauci.

Disturbi epatobiliari: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina, insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, dermatite da farmaco (inclusa dermatite da farmaco fissa), orticaria, aumento della sudorazione, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema del viso, alopecia. Sono stati segnalati casi di reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) associati al trattamento con Fluconazolo (vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso").

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: affaticamento, malessere, astenia, febbre.

Popolazione pediatrica.

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e di anomalie nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici condotti nei bambini sono sovrapponibili a quelli osservati negli adulti.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Nella confezione originale, a temperatura non superiore a 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

4 compresse da 50 mg e 100 mg in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

7 compresse da 50 mg e 100 mg in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

10 compresse da 50 mg e 100 mg in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

10 compresse da 50 mg e 100 mg in un blister; 100 blister in una scatola di cartone.

1 compressa da 150 mg in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

2 compresse da 150 mg in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per Azioni «Tehnolog».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 20300, Oblast' di Čerkasy, città di Uman', via Stara Prorizna, 8.