Fluconazol

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUCONAZOL (FLUCONAZOLE)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 tableta contiene 50 mg, 100 mg o 150 mg de fluconazol;

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de papa, povidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, hipromelosa (hidroxipropil-metilcelulosa), dióxido de titanio (E 171), talco, polietilenglicol 6000 (macrogol 6000), polisorbato 80.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma redonda, recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, con superficies superior e inferior convexas. Al examinar el corte al microscopio, se observa un núcleo rodeado por una capa continua única.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción.

El fluconazol, un agente antifúngico de la clase de los triazoles, es un inhibidor potente y selectivo de las enzimas fúngicas necesarias para la síntesis del ergosterol. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14 alfa-lanosterol desmetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14 alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol en una dosis de 50 mg/día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg/día no produce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con ACTH en voluntarios sanos del sexo masculino.

Un estudio de interacción con antipirina demostró que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

Asimismo, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos filamentosos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una concentración inhibitoria mínima elevada frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica. Se han descrito casos de superinfección por Candida spp., distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan baja sensibilidad al fluconazol (C. glabrata) o resistencia al fluconazol (por ejemplo, C. krusei y C. auris). Para el tratamiento de estos casos pueden emplearse agentes antifúngicos alternativos.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos del fármaco y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles alcanzados tras la administración intravenosa. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima plasmática se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. La concentración en estado de equilibrio alcanza el 90 % del nivel final al segundo día de tratamiento, cuando se administra en el primer día una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas del fármaco. En pacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún se registró una concentración de 5,8 µg/g. Tras la administración de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día de tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol fue detectable en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza en escasa medida. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en la orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor selectivo de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, así como un inhibidor de la isoforma CYP2C19.

Excreción.

El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se recupera inalterada en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.
El prolongado periodo de semivida plasmática permite la administración única del fármaco en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere ajuste de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor grado, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Pacientes de edad avanzada.

Los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de las siguientes enfermedades en adultos:

• meningitis criptocócica;
• coccidioidomicosis;
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y de las mucosas;
• candidiasis atrófica crónica (candidiasis asociada al uso de prótesis dentales) cuando no son eficaces los métodos de higiene bucodental locales;
• candidiasis vaginal aguda o recurrente cuando no es adecuada la terapia local;
• balanitis candidiásica cuando no es adecuada la terapia local;
• dermatomitoses, incluyendo tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, tiña versicolor y candidiasis de la piel, cuando está indicado el uso de terapia sistémica;
• onicomicosis dermatofítica cuando no es adecuado el uso de otros medicamentos.

Prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• reducción de la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año);
• prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades malignas de la sangre que reciben quimioterapia o pacientes trasplantados de células madre hematopoyéticas).

Niños.

El medicamento generalmente puede administrarse a partir de los 5 años de edad.

El fluconazol puede utilizarse en niños para el tratamiento de candidiasis de las mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la prevención de infecciones candidiásicas en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla.

El tratamiento con el medicamento puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con dosis múltiples).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina, amiodarona y eritromicina).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Está contraindicada la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. La administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: se han notificado casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina. Con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. El uso de fluconazol a dosis de 400 mg y 800 mg/día demostró que las dosis de fluconazol de 400 mg/día o superiores aumentan significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administran conjuntamente. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Cuando se administre fluconazol a dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada.

Pimozida y quinidina: la administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicada.

Eritromicina: la administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, provocar paro cardíaco súbito. La administración combinada de estos medicamentos está contraindicada.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar inhibición del metabolismo de amiodarona. Se ha observado una relación entre el uso de amiodarona y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y amiodarona está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina: el fluconazol puede provocar un aumento de la concentración de halofantrina en plasma debido a la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, provocar paro cardíaco súbito. Debe evitarse la administración combinada de estos medicamentos.

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de la dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

La ingesta de alimentos, la cimetidina, los antiácidos o la irradiación corporal total para trasplante de médula ósea no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol tras su administración oral.

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó el periodo de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante múltiple de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibieron fluconazol aumentó la concentración de fluconazol en plasma en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol para pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado del CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor del CYP2C19. Además de las interacciones observadas o documentadas descritas a continuación, existe un riesgo de aumento en plasma de las concentraciones de otros compuestos que se metabolizan mediante CYP2C9 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben administrarse con precaución; además, debe observarse cuidadosamente el estado del paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo periodo de semivida.

Alfentanilo: durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg, se observó un aumento del doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición del CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras una semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y en ratones infectados inmunodeprimidos dio como resultado: un ligero efecto antifúngico aditivo en la infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en la infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en la infección sistémica por A. fumigatus. El significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocido.

Anticoagulantes: al igual que con otros antifúngicos azólicos, durante la administración concomitante de fluconazol y warfarina se han notificado casos de hemorragias (hematomas, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina. Durante la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través del CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandionas simultáneamente. Puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y triazolam a una dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Durante la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si a un paciente que recibe tratamiento con fluconazol debe administrársele simultáneamente terapia con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del estado del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel sérico de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su nivel y efecto.

Bloqueadores de los canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica de los bloqueadores de los canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib: durante la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y un 134 %, respectivamente. Durante la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso letal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, se ha demostrado que el fluconazol ralentiza significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo tanto debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesario ajustar la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Si es necesario administrar conjuntamente estos medicamentos, debe observarse cuidadosamente al paciente en busca de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatina quinasa. En caso de aumento significativo del nivel de creatina quinasa, así como en caso de diagnóstico o sospecha de miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse la administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Durante la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus debido a la inhibición del CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y los efectos del medicamento.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces tras su administración oral debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Tras la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis oral de tacrolimus debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: el fluconazol inhibe el metabolismo de losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante la administración de losartán. Se recomienda realizar monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Durante la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): durante la administración concomitante con fluconazol, la Cmax y el AUC del flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y un 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes tras la administración de flurbiprofeno solo. De manera similar, durante la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y un 82 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes tras la administración de ibuprofeno racémico solo.

El fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y efectos tóxicos asociados con AINE. Puede ser necesario ajustar la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y del Cmin en un 128 %. Durante la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar la aparición de efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la administración de prednisona, que surgió tras la suspensión de un tratamiento de tres meses con fluconazol. La suspensión del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que llevó a un metabolismo acelerado de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y prednisona durante un período prolongado con el fin de prevenir la aparición de insuficiencia suprarrenal tras la suspensión del fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta un 80 %. Durante la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de desarrollo de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe tenerse en cuenta los síntomas de toxicidad de rifabutina.

Sacnavir: el fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de saquinavir aproximadamente en un 50 % y un 55 %, respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y a la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de las sulfonilureas: durante la administración concomitante, el fluconazol prolonga el periodo de semivida de los derivados orales de las sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida). Se recomienda realizar un control frecuente de la glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea durante la administración concomitante con fluconazol.

Teofilina: la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % del aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de desarrollar efectos tóxicos por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad por teofilina. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Alcaloides de vinca: el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibió ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del SNC en forma de pseudotumor cerebral, que desapareció tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de aparición de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) a voluntarios masculinos provocó un aumento promedio de la Cmax y el AUCτ de voriconazol hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y un 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe realizarse observación para detectar efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y un 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos para detectar reacciones adversas relacionadas con la administración de zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: no se han encontrado interacciones farmacocinéticas significativas entre ambos.

Anticonceptivos orales: con la administración de fluconazol a una dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis difícilmente afectará la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Ivacaftor: la administración concomitante con ivacaftor, potenciador del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística, aumenta la exposición a ivacaftor en 3 veces y a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Para pacientes que reciben simultáneamente inhibidores moderados de CYP3A, como fluconazol y eritromicina, se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Características de uso.

Dermafitomiosis. Para el tratamiento de la dermatomicosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia, y su índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar el medicamento para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay evidencia suficiente sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de localizaciones de criptococosis distintas (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay evidencia suficiente sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal relacionada con el tratamiento concomitante se describe en la sección «Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de aparición de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se asoció con el uso de fluconazol, no se observó una relación clara con la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Por lo general, la hepatotoxicidad provocada por el fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe mantener una vigilancia estrecha en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe suspenderse inmediatamente y se debe consultar al médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes con el uso del medicamento. Estos informes corresponden a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT.

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se usa en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol.

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición al desarrollo de reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupción cutánea que pueda relacionarse con el uso de fluconazol, se debe suspender el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupción cutánea, se debe observar cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones bullosas o eritema multiforme, se debe suspender el uso de fluconazol.

Se han notificado reacciones de medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Hipersensibilidad. En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas.

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor potente de la enzima CYP2C9 y un inhibidor moderado de la enzima CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor de la enzima CYP2C19. Se debe observar cuidadosamente el estado de los pacientes que usan concomitantemente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Terfenadina. Se debe observar cuidadosamente el estado del paciente cuando se usa terfenadina concomitantemente con fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día.

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por otras especies de Candida, distintas de C. albicans. A menudo son intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o presentan sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa debido al fracaso del tratamiento. Por lo tanto, se recomienda considerar la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semiperíodos de eliminación), antes de concebir (véase la sección «Farmacocinética»).

En cursos prolongados de tratamiento, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de anticoncepción durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos durante ese período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron una dosis acumulada ≤ 150 mg de fluconazol durante el primer trimestre del embarazo no indican un aumento del riesgo general de malformaciones fetales. En un gran estudio de cohorte observacional, la exposición durante el primer trimestre al uso oral de fluconazol se asoció con un pequeño aumento del riesgo de malformaciones del aparato locomotor, equivalente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron una dosis acumulada ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05-1,58) para una dosis oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23-3,17) para dosis superiores a 450 mg de fluconazol.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales realizados en varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas entre 1,8 y 2 veces en comparación con la ausencia de uso de fluconazol y/o el uso de azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo durante 3 meses o más para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales ni cursos cortos de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas ni cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones más bajas que en plasma sanguíneo. La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 200 mg o menos.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con el uso de dosis altas de fluconazol.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol en la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria. Los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos de motor ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis diaria de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección micótica. En la mayoría de los casos de candidiasis vaginal, es suficiente una administración única del medicamento.

Si es necesario el uso repetido del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección micótica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso.

El medicamento se administra por vía oral o por vía intravenosa mediante infusión. La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria del medicamento al cambiar la vía de administración de oral a intravenosa o viceversa.

Las tabletas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: la dosis de carga es de 400 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 200–400 mg/día. La duración del tratamiento suele ser de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recidiva de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg/día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis.

La dosis recomendada es de 200–400 mg/día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, dependiendo del estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente para el tratamiento de meningitis, puede ser conveniente la administración de una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas.

La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg/día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras los primeros resultados negativos del cultivo de sangre y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de las membranas mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: la dosis de carga es de 200–400 mg el primer día, la dosis de mantenimiento es de 100–200 mg/día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: la dosis de carga es de 200–400 mg el primer día, la dosis de mantenimiento es de 100–200 mg/día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg/día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg/día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y de las membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg/día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o la disminución de la inmunidad.

Prevención de la recidiva de candidiasis de las membranas mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg/día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunidad suprimida.

Prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada.

La dosis recomendada es de 200–400 mg. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de neutropenia y continuar durante 7 días tras el aumento del recuento de neutrófilos por encima de 1000/mm³.

Candidiasis genitales.

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis candidiásica: la dosis recomendada es de 150 mg en dosis única.
• Tratamiento y prevención de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más episodios al año): la dosis recomendada es de 150 mg una vez cada 3 días. En total deben administrarse 3 dosis (día 1, día 4 y día 7). Después de esto, debe administrarse una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez por semana durante 6 meses.

Dermitomicosis.

• Tiña de los pies, micosis de la piel lisa, tiña inguinal, infecciones cutáneas por Candida: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2–4 semanas. El tratamiento de la tiña de los pies puede prolongarse hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300–400 mg una vez por semana durante 1–3 semanas o 50 mg al día durante 2–4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana. El tratamiento debe continuar hasta que crezca un nuevo uña sana en el lugar de la uña infectada. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se necesitan 3–6 meses y 6–12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depende de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Niños.

El medicamento generalmente puede administrarse a partir de los 5 años de edad.

No se debe exceder la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica. El fluconazol debe administrarse una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se indica a continuación. La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

Niños de 12 años de edad.

Dependiendo del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico debe evaluar cuál dosis del medicamento (para adultos o para niños) es óptima para el paciente. En niños, el aclaramiento del fluconazol es mayor en comparación con los adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg en niños conduce a alcanzar una exposición sistémica comparable.

La eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas, a pesar de los datos exhaustivos sobre su uso en niños. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años), deben usarse las dosis habituales para adultos.

Niños de 5 a 11 años de edad.

Candidiasis de las membranas mucosas: la dosis inicial es de 6 mg/kg/día, la dosis de mantenimiento es de 3 mg/kg/día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.

Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: la dosis del medicamento es de 6–12 mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recidiva de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: la dosis del medicamento es de 6 mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Prevención de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: la dosis del medicamento es de 3–12 mg/kg/día, dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según el estado de la función renal (ver más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

No es necesario ajustar la dosis de fluconazol en caso de administración única. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, cuando sea necesario un uso repetido del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, dependiendo de la indicación. Posteriormente, la dosis diaria (dependiendo de la indicación) debe calcularse según la siguiente tabla:

Los pacientes sometidos a diálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada después de cada sesión de diálisis. En los días en que no se realice diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según su aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre el uso de fluconazol en esta categoría de pacientes es limitada.

Niños.

El medicamento puede administrarse a partir de los 5 años de edad.

Sobredosis.

Existen informes de sobredosis con fluconazol; simultáneamente se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe instaurar un tratamiento sintomático y de soporte, y si es necesario, realizar lavado gástrico.

El fluconazol se excreta en gran medida por la orina; la diuresis forzada puede acelerar la eliminación del fármaco. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: anemia, agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: disminución del apetito, hipertigliceridemia, hipercolesterolemia, hipokalemia.

Del estado psíquico: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso: cefalea, convulsiones, vértigo, parestesias, alteración del gusto, temblor.

De los órganos del oído y del aparato vestibular: vértigo.

Del corazón: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

Del tracto gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dispepsia, meteorismo, sequedad de boca.

Del sistema hepatobiliar: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina, colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina, insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular.

De la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea, prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, sudoración excesiva, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia. Se han notificado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol (ver sección «Instrucciones de uso»).

Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: mialgia.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: fatiga, malestar, astenia, fiebre.

Niños.

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio observadas durante estudios clínicos en niños son comparables a los observados en adultos.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

En el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

4 comprimidos de 50 mg y 100 mg en blíster; 1 blíster por envoltorio de cartón.

7 comprimidos de 50 mg y 100 mg en blíster; 1 blíster por envoltorio de cartón.

10 comprimidos de 50 mg y 100 mg en blíster; 1 blíster por envoltorio de cartón.

10 comprimidos de 50 mg y 100 mg en blíster; 100 blísteres por caja de cartón.

1 comprimido de 150 mg en blíster; 2 blísteres por envoltorio de cartón.

2 comprimidos de 150 mg en blíster; 1 blíster por envoltorio de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Empresa conjunta PJSC «Tekhnolohiya».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 20300, región de Cherkasy, ciudad de Uman, calle Stara Prorezhna, número 8.