Fentavera 12 mcg/ora

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FENATAVERA 12 µg/ora FENATAVERA 25 µg/ora FENATAVERA 50 µg/ora FENATAVERA 75 µg/ora FENATAVERA 100 µg/ora (FENTAVERA® 12 µg/h) (FENTAVERA® 25 µg/h) (FENTAVERA® 50 µg/h) (FENTAVERA® 75 µg/h) (FENTAVERA® 100 µg/h)

Composizione:

sostanza attiva: fentanyl;

Fentavera 12 µg/ora:

1 cerotto transdermico di dimensioni 4,25 cm² contiene 2,55 mg di fentanil con rilascio di 12,5 µg di fentanil all'ora;

Fentavera 25 µg/ora:

1 cerotto transdermico di dimensioni 8,5 cm² contiene 5,1 mg di fentanil con rilascio di 25 µg di fentanil all'ora;

Fentavera 50 µg/ora:

1 cerotto transdermico di dimensioni 17 cm² contiene 10,2 mg di fentanil con rilascio di 50 µg di fentanil all'ora;

Fentavera 75 µg/ora:

1 cerotto transdermico di dimensioni 25,5 cm² contiene 15,3 mg di fentanil con rilascio di 75 µg di fentanil all'ora;

Fentavera 100 µg/ora:

1 cerotto transdermico di dimensioni 34 cm² contiene 20,4 mg di fentanil con rilascio di 100 µg di fentanil all'ora;

sostanze eccipienti: poli(2-etilesil acrilato, acetato di vinile), estratto oleoso di foglie di Aloe vera (olio di soia, alfa-tocoferolo), estere di colofonia idrogenata, pellicola di poliestere, pellicola di polietilentereftalato (PET) con stampa a inchiostro nero.

Forma farmaceutica. Cerotto transdermico.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

cerotto rettangolare trasparente senza colore, con angoli arrotondati e stampigliato sul foglio di alluminio di supporto:

«Fentanyl 12 µg/h» per Fentavera 12 µg/ora;

«Fentanyl 25 µg/h» per Fentavera 25 µg/ora;

«Fentanyl 50 µg/h» per Fentavera 50 µg/ora;

«Fentanyl 75 µg/h» per Fentavera 75 µg/ora;

«Fentanyl 100 µg/h» per Fentavera 100 µg/ora.

Gruppo farmacoterapeutico. Analgesici. Oppioidi. Derivati del fenilpiperidino.

Codice ATC N02A B03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il fentanil è un analgesico oppioide che interagisce principalmente con il recettore oppioide μ. I principali effetti terapeutici sono l'analgesia e la sedazione.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il fentanil viene assorbito in modo continuo attraverso la cute per 72 ore dopo l'applicazione del cerotto Fentavera. Dopo l'applicazione del cerotto Fentavera, il fentanil viene assorbito attraverso la cute e un deposito di fentanil si accumula negli strati superficiali della cute. Successivamente, il fentanil entra nella circolazione sistemica. La matrice polimerica e la diffusione del fentanil attraverso gli strati della cute garantiscono una velocità di rilascio relativamente costante. La differenza tra le concentrazioni di fentanil nel cerotto e nella cute determina il rilascio del farmaco. La biodisponibilità media del fentanil per via transdermica è del 92%. Dopo la prima applicazione del cerotto Fentavera, la concentrazione plasmatica di fentanil aumenta gradualmente, raggiungendo uno stato stazionario tra le 12 e le 24 ore dopo l'applicazione del cerotto, e rimane relativamente costante per il resto del periodo di 72 ore. Alla fine del secondo periodo di 72 ore di applicazione, la concentrazione in siero raggiunge uno stato di equilibrio, che viene mantenuto con le successive applicazioni del cerotto alla stessa dose. A causa dell'accumulo, i valori dell'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) durante l'intervallo tra le somministrazioni allo stato stazionario sono circa il 40% più elevati rispetto a quelli dopo una singola somministrazione. Il raggiungimento e il mantenimento di una concentrazione plasmatica costante sono determinati dalla permeabilità cutanea individuale del paziente e dal clearance del fentanil nell'organismo. È stata osservata una elevata variabilità interindividuale della concentrazione plasmatica di fentanil.

Un modello farmacocinetico permette di prevedere che le concentrazioni sieriche di fentanil possono aumentare del 14% (intervallo 0-26%) se un nuovo cerotto viene applicato dopo 24 ore invece dell'intervallo raccomandato di 72 ore.

L'aumento della temperatura cutanea può aumentare l'assorbimento del fentanil per via transdermica (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»). L'aumento della temperatura cutanea mediante l'uso di una stuoletta elettrica nell'area di applicazione del cerotto Fentavera durante le prime 10 ore di una singola applicazione ha aumentato in media l'AUC del fentanil di 2,2 volte e la concentrazione media alla fine del periodo di utilizzo della stuoletta del 61%.

Distribuzione

Il fentanil si distribuisce rapidamente in vari tessuti e organi, come indicato dal volume di distribuzione elevato (3–10 l/kg nei pazienti dopo somministrazione endovenosa). Il fentanil si accumula nei muscoli scheletrici e nel tessuto adiposo e viene lentamente rilasciato nel sangue.

In studi effettuati su pazienti con patologie oncologiche che utilizzavano fentanil transdermico, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è risultato mediamente del 95% (intervallo 77–100%). Il fentanil attraversa facilmente la barriera ematoencefalica, la placenta e passa nel latte materno.

Biotrasformazione

Il fentanil è un farmaco ad alto clearance, metabolizzato rapidamente e intensamente, principalmente dal CYP3A4 nel fegato. Il metabolita principale, il norfentanil, e altri metaboliti sono inattivi. Nella cute, il fentanil somministrato per via transdermica non viene metabolizzato. Questo è stato dimostrato in uno studio con cheratinociti umani e in studi clinici in cui il 92% della dose somministrata tramite cerotto transdermico è stata ritrovata in circolo sistemico come fentanil inalterato.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento del fentanil varia tra 20 e 27 ore dopo 72 ore di applicazione del cerotto. A causa dell'assorbimento continuo del fentanil dalla cute, dopo la rimozione del cerotto il tempo di dimezzamento del fentanil per via transdermica è approssimativamente da 2 a 3 volte più lungo rispetto a quello dopo somministrazione endovenosa.

Negli studi dopo somministrazione endovenosa, i valori medi del clearance totale del fentanil sono risultati compresi tra 34 e 66 l/ora. Nel corso di 72 ore di infusione endovenosa di fentanil, circa il 75% della dose viene escreto nelle urine e circa il 9% viene eliminato con le feci. L'eliminazione avviene principalmente sotto forma di metaboliti, con meno del 10% del farmaco eliminato in forma inalterata.

Linearità/non linearità

La concentrazione di fentanil nel siero è proporzionale alla dimensione del cerotto Fentavera. La farmacocinetica del fentanil transdermico non cambia con l'uso ripetuto.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

La farmacocinetica del fentanil, la relazione tra concentrazioni di fentanil ed effetti terapeutici e collaterali, e la tolleranza agli oppioidi mostrano una notevole variabilità interindividuale. Sia la concentrazione minima efficace che quella tossica aumentano con l'aumentare della tolleranza. Pertanto, non è possibile stabilire un intervallo terapeutico ottimale di concentrazione del fentanil. L'aggiustamento della dose individuale di fentanil deve basarsi sulla risposta del paziente e sul livello di tolleranza. Va inoltre considerato il periodo di latenza, che corrisponde a
12–24 ore dopo l'applicazione del primo cerotto o dopo un aumento di dose.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

I dati degli studi con somministrazione endovenosa di fentanil indicano che nei pazienti anziani si verifica una riduzione del clearance e un prolungamento del tempo di dimezzamento, e che questi possono essere più sensibili al farmaco rispetto ai pazienti più giovani. In uno studio condotto con cerotti transdermici al fentanil, la farmacocinetica del fentanil in volontari sani anziani non differiva sostanzialmente da quella nei giovani volontari sani, anche se la concentrazione massima in siero era più bassa e il tempo di dimezzamento medio si prolungava fino a circa 34 ore. I pazienti anziani devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità del fentanil e, se necessario, la dose deve essere ridotta (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Insufficienza renale

Si prevede che l'insufficienza renale abbia un impatto limitato sulla farmacocinetica del fentanil, poiché l'escrezione urinaria di fentanil inalterato è inferiore al 10% e non sono noti metaboliti attivi eliminati dai reni. Tuttavia, poiché l'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica del fentanil non è stato valutato, si raccomanda cautela (vedi sezioni «Informazioni importanti sull'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica

I pazienti con alterazioni della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per segni di effetti tossici del fentanil e, se necessario, la dose deve essere ridotta (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»). I dati disponibili su pazienti con cirrosi e studi di modellizzazione indicano che nei pazienti con diversi gradi di alterazione della funzionalità epatica in trattamento con fentanil transdermico, la concentrazione di fentanil può aumentare e il clearance del fentanil può ridursi rispetto ai pazienti senza alterazioni epatiche. La modellizzazione indica che l'AUC allo stato stazionario nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh, punteggio = 8) sarà circa 1,36 volte maggiore rispetto ai pazienti senza alterazioni epatiche (classe A secondo la scala di Child-Pugh, punteggio = 5,5). Nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh, punteggio = 12,5), la concentrazione di fentanil si accumula ad ogni applicazione, portando a un aumento dell'AUC (circa 3,72 volte) allo stato stazionario.

Popolazione pediatrica

È noto che la concentrazione di fentanil è stata misurata in oltre 250 bambini di età compresa tra 2 e 17 anni, ai quali sono stati somministrati cerotti al fentanil con dosi comprese tra 12,5 e 300 mcg/ora. Correggendo per il peso corporeo, si è osservato che il clearance (l/ora/kg) nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni era circa l'80% più elevato e nei bambini di età compresa tra 6 e 10 anni era circa il 25% più elevato rispetto a quello nei bambini di età compresa tra 11 e 16 anni, nei quali il clearance è simile a quello degli adulti. Queste osservazioni sono state prese in considerazione nella definizione delle raccomandazioni posologiche per i bambini (vedi sezioni «Informazioni importanti sull'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

Terapia a lungo termine del dolore cronico grave che può essere adeguatamente controllato solo con analgesici oppioidi.

Bambini

Terapia a lungo termine del dolore cronico grave nei bambini a partire dai 2 anni di età già sottoposti a terapia con oppioidi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Il medicinale Fentavera non deve essere utilizzato nei seguenti casi:

• dolore acuto o postoperatorio, poiché non è possibile titolare la dose durante un trattamento a breve termine e potrebbe verificarsi ipoventilazione grave o potenzialmente letale;
• grave insufficienza respiratoria.

A causa del rischio di depressione respiratoria letale, Fentavera è controindicato:

• in pazienti non tolleranti agli oppioidi;
• in pazienti con asma acuta o grave;
• in pazienti con ostruzione intestinale;
• per il trattamento del dolore di intensità moderata.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni di tipo farmacodinamico

Farmaci con effetto sul sistema nervoso centrale / depressori del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi alcol e sostanze depresse del SNC

L’uso concomitante di Fentavera con altri depressori del sistema nervoso centrale (inclusi benzodiazepine e altri farmaci sedativi/ipnotici, oppioidi, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, antistaminici sedativi, alcol e sostanze che deprimono il SNC) miorelassanti e gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) può causare depressione respiratoria, ipotensione arteriosa, profondo effetto sedativo, coma o morte.

Il trattamento concomitante con depressori del SNC e fentanil deve essere prescritto solo a pazienti per i quali non esistono alternative terapeutiche. L’uso concomitante di uno qualsiasi di questi medicinali con fentanil richiede particolare attenzione e monitoraggio del paziente. La dose e la durata di tale trattamento concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori della monoaminoossidasi (IMAO)

L’uso di Fentavera non è raccomandato nei pazienti che richiedono un trattamento concomitante con IMAO. Sono stati riportati casi di interazioni gravi e imprevedibili con IMAO, compresi potenziamento dell’effetto degli oppioidi o effetti serotoninergici. Pertanto, Fentavera non deve essere utilizzato entro 14 giorni dal termine della terapia con IMAO.

Farmaci serotoninergici

L’uso concomitante di fentanil con altri farmaci serotoninergici, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) o inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), o IMAO, può aumentare il rischio di sindrome serotoninica, una condizione potenzialmente letale; pertanto, l’associazione deve essere usata con cautela. È necessario monitorare attentamente il paziente, in particolare all’inizio del trattamento e durante le modifiche della dose (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Uso concomitante con agonisti/antagonisti misti degli oppioidi

L’uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato. Questi farmaci hanno un’elevata affinità per i recettori oppioidi con una bassa attività intrinseca, pertanto possono parzialmente antagonizzare l’effetto analgesico del fentanil e indurre sintomi di astinenza in pazienti dipendenti da oppioidi (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni di tipo farmacocinetico

Inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

Il fentanil è una sostanza ad alto clearance, metabolizzata rapidamente ed estensivamente principalmente dal citocromo CYP3A4.

L’uso concomitante del cerotto transdermico al fentanil con inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può causare un aumento della concentrazione plasmatica di fentanil, potenziando o prolungando sia l’effetto terapeutico che gli effetti indesiderati, fino a provocare una grave depressione respiratoria.

Si prevede che il grado di interazione con inibitori forti di CYP3A4 sia maggiore rispetto a quello con inibitori deboli o moderati. Sono stati riportati casi di grave depressione respiratoria dopo l’uso concomitante di inibitori di CYP3A4 con fentanil transdermico, incluso un caso letale dopo l’associazione con un inibitore moderato di CYP3A4. L’uso concomitante di inibitori di CYP3A4 e fentanil non è raccomandato, salvo nei casi in cui il paziente sia sottoposto a un attento monitoraggio (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sostanze attive come amiodarone, cimetidina, claritromicina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, ritonavir, verapamil e voriconazolo (questo elenco non è esaustivo) possono aumentare la concentrazione di fentanil. Dopo l’uso concomitante di inibitori deboli, moderati o forti di CYP3A4 con somministrazione endovenosa a breve termine di fentanil, la riduzione del clearance è generalmente ≤ 25 %, tuttavia con l’associazione al ritonavir (inibitore forte di CYP3A4) il clearance del fentanil è diminuito in media del 67 %. Il grado di interazione tra inibitori di CYP3A4 e l’applicazione transdermica a lungo termine di fentanil non è noto, ma potrebbe essere maggiore rispetto all’uso endovenoso a breve termine.

Induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

L’uso concomitante di induttori di CYP3A4 può causare una riduzione della concentrazione plasmatica di fentanil e una diminuzione dell’efficacia terapeutica. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di induttori di CYP3A4 e del cerotto Fentavera. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di fentanil o passare a un altro analgesico. Prima di interrompere il trattamento concomitante con induttori di CYP3A4, si deve provvedere a ridurre la dose di fentanil e a un rigoroso monitoraggio. Dopo l’interruzione della terapia con induttori di CYP3A4, il loro effetto diminuisce gradualmente, con possibile aumento della concentrazione plasmatica di fentanil, che potrebbe potenziare o prolungare l’effetto terapeutico e gli effetti indesiderati, inclusa la grave depressione respiratoria. In tali casi, è necessario un monitoraggio particolare fino al raggiungimento di un effetto stabile del medicinale. Sostanze attive come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e rifampicina (questo elenco non è esaustivo) possono causare una riduzione della concentrazione plasmatica di fentanil.

Bambini.

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti su pazienti adulti.

Caratteristiche di impiego.

I pazienti che hanno manifestato reazioni avverse gravi devono essere tenuti sotto controllo per almeno 24 ore o più a seconda della sintomatologia clinica dopo la rimozione del cerotto. La concentrazione plasmatica di fentanil diminuisce gradualmente e dopo 20-27 ore raggiunge circa il 50% del livello iniziale.

I pazienti e le persone che se ne prendono cura devono essere informati che il cerotto Fentavera contiene una quantità di principio attivo che può essere letale, specialmente nei bambini. Pertanto, il cerotto deve essere conservato in un luogo inaccessibile ai bambini sia prima che dopo l'uso.

A causa dei rischi, compresi esiti letali, associati all'assunzione accidentale, all'uso improprio e all'abuso, ai pazienti e alle persone che se ne prendono cura si deve raccomandare di conservare il cerotto Fentavera in un luogo sicuro e protetto, inaccessibile ad altri.

Pazienti non precedentemente trattati con oppioidi e non tolleranti agli oppioidi

L'uso di fentanil in pazienti non precedentemente trattati con terapia a base di oppioidi è stato raramente associato a un marcato depressione respiratoria e/o esiti letali quando il fentanil è stato utilizzato come terapia iniziale, specialmente nei pazienti in cui il dolore non era dovuto a patologie oncologiche. Il rischio di ipoventilazione grave o potenzialmente letale esiste anche quando si utilizza la dose minima di fentanil come terapia iniziale in pazienti non precedentemente trattati con oppioidi, in particolare negli anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale. La tendenza allo sviluppo di tolleranza varia da paziente a paziente. Il fentanil è raccomandato per i pazienti che mostrano tolleranza agli oppioidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Depressione respiratoria

Poiché l'uso del cerotto Fentavera può causare una depressione respiratoria significativa in alcuni pazienti, questi devono essere monitorati per tale effetto. La depressione respiratoria può persistere anche dopo la rimozione del cerotto. La frequenza della depressione respiratoria aumenta con l'aumento della dose di fentanil (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa l'apnea centrale nel sonno (ACS) e l'ipossiemia legata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di sviluppare ACS in modo dose-dipendente. Nei pazienti con ACS, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose totale di oppioidi.

Rischio di somministrazione concomitante di depressori del SNC, inclusi farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci affini, alcol e sostanze stupefacenti che deprimono il SNC

La somministrazione concomitante di fentanil e farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci affini, alcol e sostanze stupefacenti che deprimono il SNC può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e esiti letali. A causa di questo rischio, la prescrizione concomitante di tali farmaci sedativi è indicata solo per pazienti per i quali non esistono alternative terapeutiche. Tuttavia, se si ritiene necessaria la somministrazione concomitante di fentanil e farmaci sedativi, si deve utilizzare la dose efficace minima per il periodo più breve possibile. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Per questo motivo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura riguardo a questi sintomi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Malattia polmonare cronica

Nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica o altre malattie polmonari, il fentanil può causare reazioni avverse più gravi. In questi pazienti, gli oppioidi possono ridurre l'attività del centro respiratorio e aumentare la resistenza delle vie aeree.

Effetto prolungato del trattamento e tolleranza

La tolleranza agli effetti analgesici, l'iperalgia, la dipendenza fisica e la dipendenza psicologica possono svilupparsi in tutti i pazienti con l'uso ripetuto di oppioidi, mentre per alcuni effetti collaterali, come la costipazione indotta da oppioidi, si sviluppa una tolleranza incompleta. In particolare, nei pazienti con dolore cronico non maligno, è stato riportato che non si verifica una significativa riduzione dell'intensità del dolore con il trattamento continuo con oppioidi durante un trattamento prolungato. Durante il trattamento, deve esserci un contatto costante tra medico e paziente per valutare la necessità di continuare la terapia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Quando si decide che non ci sono benefici nel proseguire la terapia, la dose deve essere ridotta gradualmente per evitare sintomi di astinenza.

Ai pazienti con dipendenza fisica da oppioidi non si deve interrompere bruscamente il trattamento con il cerotto Fentavera. L'interruzione improvvisa della terapia o la riduzione della dose può causare la sindrome da astinenza.

Sono stati riportati casi in cui l'interruzione improvvisa del fentanil in pazienti con dipendenza fisica da oppioidi ha causato gravi sintomi di astinenza e dolore non controllato (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»). Quando il paziente non ha più bisogno della terapia, è opportuno ridurre gradualmente la dose per minimizzare i sintomi di astinenza. La riduzione di una dose elevata può richiedere da alcune settimane a diversi mesi.

La sindrome da astinenza da oppioidi è caratterizzata da alcuni o tutti i sintomi seguenti: ansia, lacrimazione, rinorrea, starnuti, sudorazione, brividi, mialgia, midriasi e tachicardia. Possono verificarsi anche altri sintomi, tra cui irritabilità, agitazione, ansia, ipercinesi, tremore, debolezza, insonnia, anoressia, crampi addominali, nausea, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza respiratoria o cardiaca.

Disturbo da uso di oppioidi (dipendenza e abuso)

Con l'uso ripetuto di fentanil può svilupparsi un disturbo da uso di oppioidi (DUO). Dosi più elevate e una durata più lunga del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare un DUO. L'abuso o l'uso improprio del cerotto Fentavera può portare a sovradosaggio e/o esiti letali. I pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori, fratelli o sorelle) di disturbi da uso di sostanze, i fumatori attuali o i pazienti con anamnesi personale di altri disturbi psichiatrici (ad esempio depressione maggiore, ansia e disturbi di personalità) hanno un rischio maggiore di sviluppare un DUO.

Prima di iniziare il trattamento con fentanil e durante il trattamento stesso, è necessario concordare con il paziente gli obiettivi terapeutici e un piano di sospensione del trattamento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Prima e durante il trattamento, il paziente deve essere informato sui rischi e sui segni di DUO. Se si manifestano questi segni, si deve consigliare al paziente di rivolgersi al proprio medico.

I pazienti in trattamento con oppioidi devono essere monitorati per rilevare segni di DUO, come comportamenti legati alla ricerca del farmaco (ad esempio richieste anticipate di rinnovo del farmaco), specialmente nei pazienti a rischio aumentato. Ciò include la revisione di oppioidi concomitanti e farmaci psicoattivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di DUO, si deve considerare la possibilità di una consulenza con uno specialista in tossicodipendenze. Se si prevede la sospensione degli oppioidi, vedere la sezione «Caratteristiche di impiego».

Disturbi del SNC, inclusa pressione intracranica aumentata

Il fentanil deve essere usato con cautela nei pazienti che possono avere un'aumentata sensibilità all'aumento della CO2, ad esempio in caso di pressione intracranica aumentata, alterazione della coscienza o coma. Il cerotto Fentavera deve essere usato con cautela nei pazienti con tumori cerebrali.

Disturbi cardiaci

Il fentanil può causare bradicardia; pertanto, il cerotto Fentavera deve essere usato con cautela nei pazienti con bradiaritmia.

Ipotensione arteriosa

Gli oppioidi possono causare ipotensione arteriosa, specialmente nei pazienti con ipovolemia acuta. Per questo motivo, prima di iniziare il trattamento con cerotto transdermico a base di fentanil, si deve correggere l'ipotensione sintomatica e/o l'ipovolemia.

Compromissione della funzionalità epatica

Poiché il fentanil viene metabolizzato in metaboliti inattivi nel fegato, una compromissione della funzionalità epatica può causare un rallentamento della loro eliminazione. Se i pazienti con compromissione epatica assumono fentanil, devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di tossicità del fentanil e, se necessario, la dose deve essere ridotta (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Compromissione della funzionalità renale

Nonostante si preveda che la compromissione renale non influisca sull'eliminazione del fentanil in quantità clinicamente rilevanti, si raccomanda cautela poiché la farmacocinetica del fentanil non è stata valutata in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento con fentanil deve essere iniziato solo quando il beneficio supera il rischio. Se i pazienti con compromissione renale usano il cerotto Fentavera, devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di tossicità del fentanil e, se necessario, la dose deve essere ridotta. Ulteriori restrizioni si applicano ai pazienti con compromissione renale che non sono stati precedentemente trattati con oppioidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Febbre/utilizzo di calore esterno

Con l'aumento della temperatura cutanea, la concentrazione di fentanil può aumentare. Pertanto, i pazienti con febbre devono essere attentamente monitorati per effetti avversi. La dose di fentanil, se necessario, deve essere aggiustata. È possibile un aumento della liberazione di fentanil dal cerotto dipendente dalla temperatura, che può causare sovradosaggio e esito letale. Tutti i pazienti devono evitare l'esposizione a fonti esterne di calore, come termofori elettrici, coperte elettriche, letti con materasso ad acqua calda, lampade riscaldanti o solari, esposizione prolungata al sole, borsa dell'acqua calda, sauna, bagno caldo prolungato o idromassaggio caldo, sulla zona di applicazione del cerotto Fentavera.

Sindrome serotoninergica

Si raccomanda cautela quando il fentanil viene somministrato contemporaneamente a farmaci che agiscono sul sistema neurotrasmettitore serotoninergico.

Lo sviluppo di una sindrome serotoninergica potenzialmente letale è possibile con la somministrazione concomitante di farmaci serotoninergici, ad esempio inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), e farmaci che interferiscono con il metabolismo della serotonina (ad esempio inibitori della monoamminoossidasi, MAO), anche entro la dose raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

La sindrome serotoninergica può manifestarsi con uno o più dei seguenti sintomi: alterazioni dello stato mentale (ad esempio agitazione, allucinazioni, coma), alterazioni del sistema nervoso autonomo (ad esempio tachicardia, fluttuazioni della pressione arteriosa, ipertermia), alterazioni neuromuscolari (ad esempio iperreflessia, atassia, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito, diarrea).

Se si sospetta lo sviluppo della sindrome serotoninergica, si deve considerare l'interruzione rapida del cerotto transdermico Fentavera.

Interazioni con altri medicinali

Inibitori del CYP3A4

La somministrazione concomitante del cerotto Fentavera con inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di fentanil, che può potenziare o prolungare sia l'effetto terapeutico che gli effetti indesiderati e causare una grave depressione respiratoria. Pertanto, la somministrazione concomitante di fentanil in forma transdermica e inibitori del CYP3A4 non è raccomandata, tranne nei casi in cui il beneficio atteso supera il rischio aumentato di effetti indesiderati. Il cerotto Fentavera non è raccomandato entro 2 giorni dalla sospensione del trattamento con un inibitore del CYP3A4 e prima dell'applicazione del primo cerotto Fentavera. Tuttavia, la durata della depressione respiratoria può variare, e per alcuni inibitori del CYP3A4 con un lungo emivita, come l'amiodarone, o per inibitori dipendenti dal tempo come eritromicina, idelalisib, nicardipina e ritonavir, potrebbe essere necessario un periodo più lungo. Pertanto, prima di applicare il primo cerotto Fentavera, si deve consultare il foglio illustrativo del medicinale inibitore del CYP3A4 per verificarne l'emivita e la durata dell'effetto inibitorio. Un paziente in trattamento con fentanil deve attendere almeno 1 settimana dopo la rimozione dell'ultimo cerotto prima di iniziare la terapia con un inibitore del CYP3A4. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di fentanil e inibitori del CYP3A4, si deve garantire un attento monitoraggio per rilevare sintomi di effetti terapeutici aumentati o prolungati e di effetti indesiderati del fentanil (in particolare depressione respiratoria). Inoltre, se necessario, si deve ridurre la dose o interrompere il trattamento con fentanil (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Applicazione accidentale del cerotto

L'applicazione accidentale del cerotto con fentanil a una persona a cui non è stato prescritto (soprattutto un bambino), durante il contatto condiviso nel letto o un contatto fisico ravvicinato con il portatore del cerotto, può causare un sovradosaggio di oppioidi. In caso di trasferimento accidentale del cerotto, esso deve essere rimosso immediatamente dalla pelle (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Pazienti anziani

I dati degli studi sull'uso endovenoso di fentanil indicano che i pazienti anziani possono essere più sensibili al farmaco rispetto ai pazienti più giovani. Negli anziani, il clearance del fentanil è più basso e l'emivita è più lunga. Se i pazienti anziani usano il cerotto Fentavera, devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità del fentanil e, se necessario, la dose deve essere ridotta.

Apparato gastrointestinale

Gli oppioidi aumentano il tono e riducono la peristalsi propulsiva dei muscoli lisci dell'apparato gastrointestinale. Ne consegue un prolungamento del tempo di transito gastrointestinale, che può spiegare la comparsa di costipazione con l'uso di fentanil. I pazienti devono essere informati sulle misure preventive contro la costipazione e si deve raccomandare l'uso profilattico di lassativi. Si deve prestare particolare cautela nei pazienti con costipazione cronica. In caso di sospetto di occlusione paralitica, l'uso di Fentavera deve essere interrotto.

Pazienti con miastenia grave

Possono verificarsi reazioni miocloniche non epilettiche. Nei pazienti con miastenia grave si deve usare cautela.

Somministrazione concomitante con agonisti/antagonisti misti di oppioidi

La somministrazione concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandata (vedi anche sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Bambini

Il cerotto Fentavera non deve essere usato nei bambini non precedentemente trattati con oppioidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste il rischio di ipoventilazione grave o potenzialmente letale, indipendentemente dalla dose prescritta del cerotto transdermico Fentavera.

L'uso del cerotto Fentavera non è stato studiato nei bambini di età inferiore a 2 anni. Il cerotto Fentavera deve essere prescritto solo ai bambini tolleranti agli oppioidi di età pari o superiore a 2 anni (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il cerotto Fentavera non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 2 anni.

Per prevenire l'ingestione accidentale da parte dei bambini, si deve prestare cautela nella scelta del sito di applicazione del cerotto Fentavera e si deve monitorare attentamente l'aderenza del cerotto.

Iperalgesia indotta da oppioidi

L'iperalgesia indotta da oppioidi (IIO) è una reazione paradossale all'oppioidi, in cui si osserva un aumento della percezione del dolore nonostante un effetto oppioidico stabile o crescente. Essa differisce dalla tolleranza, in cui sono necessarie dosi più elevate di oppioidi per ottenere lo stesso effetto analgesico o per trattare una ricaduta del dolore. L'IIO può manifestarsi come dolore aumentato, dolore più generalizzato (cioè meno localizzato) o dolore in risposta a stimoli normalmente innocui (allodinia), senza segni di progressione della malattia. In caso di sospetto di IIO, la dose di oppioidi deve essere ridotta immediatamente o gradualmente, se possibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di fentanil in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato una certa tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto. Il fentanil attraversa la placenta. Nei neonati di madri che hanno usato a lungo termine il cerotto transdermico con fentanil durante la gravidanza sono stati riportati casi di sindrome da astinenza. Il cerotto Fentavera non deve essere usato durante la gravidanza, tranne in caso di stretta necessità.

L'uso del cerotto Fentavera durante il parto (incluso il parto cesareo) non è raccomandato, poiché il medicinale non deve essere usato per il trattamento del dolore acuto o postoperatorio (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Il fentanil viene escreto nel latte materno e può causare sedazione e/o depressione respiratoria nel neonato allattato. Pertanto, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con fentanil e per almeno 72 ore dopo la rimozione del cerotto.

Fertilità

Non ci sono dati clinici sull'effetto del fentanil sulla fertilità. È noto che studi sui ratti hanno mostrato una riduzione della fertilità e un aumento della mortalità embrionale con l'uso del farmaco a dosi tossiche per le femmine.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Il cerotto Fentavera può alterare le capacità mentali e/o fisiche necessarie per eseguire compiti potenzialmente pericolosi, come la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Selezione della dose

La dose del medicinale Fentavera deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente e deve essere valutata regolarmente dopo l'applicazione del cerotto. Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. I cerotti sono progettati per rilasciare nel circolo sistemico 12,5 mcg, 25 mcg, 50 mcg, 75 mcg e 100 mcg di fentanil per ora, pari approssimativamente a 0,3 mg, 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg e 2,4 mg al giorno, rispettivamente.

Scelta della dose iniziale

Per determinare la dose appropriata per il trattamento del dolore cronico, è necessario considerare quale analgesico (in particolare oppioide) sia stato precedentemente somministrato. Si raccomanda l'uso di fentanil in pazienti già tolleranti agli oppioidi. Altri fattori da considerare includono lo stato generale e le condizioni mediche del paziente, comprese le dimensioni corporee, l'età, il grado di deperimento e il livello di tolleranza agli oppioidi.

Adulti

Pazienti tolleranti agli analgesici oppioidi

Per determinare il dosaggio di Fentavera quando si passa da oppioidi per via orale o endovenosa, si deve fare riferimento alla tabella di conversione equianalgesica riportata di seguito. Successivamente, la dose può essere titolata aumentandola o riducendola di 12,5 mcg/ora o 25 mcg/ora, per raggiungere la dose efficace più bassa in base alla risposta terapeutica e alle ulteriori esigenze di analgesia.

Pazienti precedentemente non trattati con oppioidi

Generalmente non è raccomandato l'uso del fentanil transdermico in pazienti precedentemente non esposti a oppioidi. In questi casi, si devono considerare vie alternative di somministrazione (orale, parenterale). Per prevenire il rischio di sovradosaggio, in pazienti precedentemente non trattati con oppioidi si raccomanda di iniziare con la dose iniziale più bassa di oppioidi a rilascio immediato (morfina, idromorfone, ossicodone, tramadolo e codeina) e di titolarla fino a raggiungere una dose equivalente a 12,5 mcg/ora di Fentavera. Successivamente, il paziente può essere passato al cerotto Fentavera alla dose di 12,5 mcg/ora. Nei casi in cui all'inizio del trattamento non sia possibile utilizzare analgesici oppioidi per via orale e l'uso del cerotto Fentavera rappresenti l'unica opzione terapeutica per pazienti precedentemente non trattati con oppioidi, si può utilizzare la dose minima di Fentavera, pari a 12,5 mcg/ora. In tali situazioni, il paziente deve essere attentamente monitorato. Esiste il rischio di sviluppare ipoventilazione grave o potenzialmente letale, anche con l'uso della dose più bassa del medicinale all'inizio della terapia (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»).

Conversione equianalgesica delle dosi

Per i pazienti attualmente in trattamento con analgesici oppioidi, la dose iniziale di Fentavera deve essere determinata in base alla dose giornaliera precedente di analgesico. Nel passaggio da un oppioide per uso orale o parenterale a Fentavera, la dose iniziale deve essere calcolata come indicato di seguito:

1. Calcolare la dose giornaliera precedente di analgesico.
2. Convertire questo valore nella dose equianalgesica di morfina orale in 24 ore, utilizzando il fattore di moltiplicazione riportato nella tabella 1, in base alla via di somministrazione.
3. Per determinare il dosaggio di Fentavera corrispondente alla dose giornaliera equianalgesica calcolata di morfina orale, utilizzare la tabella 2 o la tabella 3 come segue:

a) tabella 2 – per pazienti che richiedono un cambio di analgesico oppioide e che presentano uno stato clinico meno stabile (il fattore di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è approssimativamente 150:1);

b) tabella 3 – per determinare la dose nei pazienti adulti stabilmente trattati e ben tolleranti (il fattore di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è approssimativamente 100:1).

Tabella di conversione delle dosi: fattori di moltiplicazione per convertire la dose giornaliera di precedenti analgesici oppioidi nella dose equianalgesica di morfina orale (dose in mg/giorno del precedente analgesico × fattore = dose equianalgesica di morfina orale in 24 ore)

Tabella 1

Analgesico oppioide precedente	Modalità di somministrazione	Coefficiente di moltiplicazione
morfinа	orale	1а
	parenterale	3
buprenorfina	sublinguale	75
	parenterale	100
codeina	orale	0,15
	parenterale	0,23b
diamorfina	orale	0,5
	parenterale	6b
fentanil	orale
	parenterale	300
idromorfone	orale	4
	parenterale	20b
chetobemidone	orale	1
	parenterale	3
levorfanolo	orale	7,5
	parenterale	15b
metadone	orale	1,5
	parenterale	3b
ossicodone	orale	1,5
	parenterale	3
ossimorfone	rettale	3
	parenterale	30b
petidina	orale
	parenterale	0,4b
tapentadolo	orale	0,4
	parenterale
tramadolo	orale	0,25
	parenterale	0,3

a Il rapporto tra le dosi orali e intramuscolari della morfina si basa sull'esperienza clinica nell'uso nei pazienti con dolore cronico.

b Sulla base dei dati degli studi con somministrazione singola per via intramuscolare di ciascuna sostanza, confrontata con la morfina, per determinare la potenza relativa. Le dosi orali corrispondono alle raccomandazioni per il passaggio da somministrazione parenterale a somministrazione orale.

La dose iniziale raccomandata del medicinale Fentavera, in base alla dose giornaliera di morfina per somministrazione orale (per i pazienti che necessitano di passare da un oppioide a un altro a causa di reazioni avverse), è un rapporto di conversione di 150:11.

Tabella 2

Dose orale di morfina (mg/giorno)	Fentavera (mcg/ora)
< 90	12,5
90−134	25
135−224	50
225−314	75
315−404	100
405−494	125
495−584	150
585−674	175
675−764	200
765−854	225
855−944	250
945−1034	275
1035−1124	300

1 Le dosi giornaliere di morfina orale indicate sono state utilizzate negli studi clinici per la conversione al cerotto Fentavera.

La dose iniziale raccomandata del medicinale Fentavera sulla base della dose giornaliera di morfina orale (per pazienti che ricevono una terapia stabile e ben tollerata con oppioidi), il rapporto di conversione approssimativo da morfina orale a fentanil transdermico è di circa 100:1.

Tabella 3

Dose orale di morfina (mg/giorno)	Fentavera 50 mcg/ora
≤ 44	12,5
45−89	25
90−149	50
150−209	75
210−269	100
270−329	125
330−389	150
390−449	175
450−509	200
510−569	225
570−629	250
630−689	275
690−749	300

La valutazione iniziale dell'effetto analgesico massimo del cerotto Fentavera non può essere effettuata prima di 24 ore dall'applicazione del cerotto. Questo intervallo di tempo è determinato dall'aumento graduale della concentrazione di fentanil nel siero dopo l'applicazione. La terapia analgesica precedente deve essere interrotta gradualmente a partire dal momento dell'applicazione del primo cerotto fino al raggiungimento dell'effetto analgesico del medicinale Fentavera.

Titolazione della dose e terapia di mantenimento

I cerotti Fentavera devono essere sostituiti ogni 72 ore. La dose deve essere titolata individualmente in base all'uso giornaliero di analgesici aggiuntivi, finché non si raggiunge un equilibrio tra l'efficacia analgesica desiderata e la tollerabilità del trattamento. Per la titolazione della dose di Fentavera è disponibile un cerotto con la dose più bassa (12,5 mcg/ora o 25 mcg/ora), ma è necessario considerare lo stato del paziente, la necessità di analgesia aggiuntiva (una dose orale di morfina di 45/90 mg/giorno corrisponde approssimativamente a una dose di fentanil di 12,5/25 mcg/ora) e lo stato del dolore del paziente. Dopo un aumento della dose, possono essere necessari fino a 6 giorni per raggiungere l'equilibrio alla nuova dose. Pertanto, dopo un aumento della dose, i pazienti devono utilizzare il cerotto con la dose aumentata per due intervalli di 72 ore prima di un ulteriore aumento della dose.

Per le dosi superiori a 100 mcg/ora, è possibile utilizzare contemporaneamente più cerotti. Ai pazienti potrebbero occasionalmente essere necessarie dosi aggiuntive di analgesici a breve durata d'azione per il dolore improvviso. In alcuni pazienti potrebbe rendersi necessario l'uso di analgesici aggiuntivi o alternativi quando si utilizza una dose di fentanil superiore a 300 mcg/ora.

In caso di mancata analgesia adeguata, si deve considerare la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Se dopo l'applicazione della dose iniziale non si ottiene un'analgesia adeguata, il cerotto può essere sostituito dopo 48 ore con un cerotto della stessa potenza o la dose può essere aumentata dopo 72 ore.

Se si rende necessaria la sostituzione del cerotto (ad esempio, il cerotto non aderisce) prima delle 72 ore, si deve applicare un cerotto con la stessa potenza su un'altra area del corpo. Ciò, a sua volta, potrebbe portare a un aumento della concentrazione di fentanil nel sangue (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); in tali casi lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato.

Durata e obiettivi della terapia

Prima di iniziare il trattamento con fentanil, è necessario concordare con il paziente una strategia terapeutica, comprese la durata e gli obiettivi del trattamento, nonché un piano per la sospensione del trattamento, in conformità con le raccomandazioni per il trattamento del dolore. Durante il trattamento, il medico e il paziente devono mantenere un contatto regolare per valutare la necessità di proseguire la terapia, discutere la possibilità di interromperla e, se necessario, aggiustare la dose. In caso di mancato controllo adeguato del dolore, si deve considerare la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Sospensione del medicinale Fentavera

Quando si interrompe l'uso del medicinale Fentavera, qualsiasi sostituzione con un altro oppioide deve essere effettuata gradualmente, iniziando con una dose bassa e aumentandola lentamente. Questo perché la concentrazione di fentanil nel siero diminuisce gradualmente dopo la rimozione del cerotto. Sono necessarie almeno 20 ore o più affinché la concentrazione sierica di fentanil si riduca del 50%. L'interruzione degli analgesici oppioidi deve essere effettuata gradualmente per prevenire i sintomi da astinenza (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi in cui l'interruzione rapida degli analgesici oppioidi in pazienti fisicamente dipendenti ha causato gravi sintomi da astinenza e dolore non controllato. Durante la riduzione graduale della dose, è necessario considerare la dose individuale, la durata del trattamento e la risposta del paziente al dolore e ai sintomi da astinenza. I pazienti sottoposti a trattamento prolungato potrebbero richiedere una riduzione più graduale della dose. Per i pazienti trattati per un breve periodo, si può considerare uno schema di riduzione più rapido.

Sintomi da astinenza da oppioidi possono verificarsi in alcuni pazienti dopo la conversione o l'aggiustamento della dose (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le tabelle 1, 2 e 3 devono essere utilizzate solo per il calcolo della dose quando si passa da altri analgesici oppioidi al medicinale Fentavera, e non quando si passa dal medicinale Fentavera a un altro farmaco, al fine di evitare un sovradosaggio del nuovo analgesico e un potenziale intossicazione.

Categorie particolari di pazienti

Pazienti anziani

I pazienti anziani devono essere attentamente monitorati e la dose deve essere titolata individualmente in base allo stato del paziente (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»). I pazienti anziani che non hanno precedentemente assunto oppioidi non devono assumere il medicinale Fentavera, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale. In tali casi, per il trattamento iniziale si deve considerare esclusivamente la dose di 12,5 mcg/ora.

Alterazioni della funzionalità epatica e renale

I pazienti con alterazioni della funzionalità epatica e renale devono essere attentamente monitorati e la dose deve essere titolata individualmente in base allo stato del paziente (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Proprietà particolari di impiego»). I pazienti con alterazioni della funzionalità renale ed epatica che non hanno precedentemente assunto oppioidi non devono assumere il medicinale Fentavera, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale. In tali casi, per il trattamento iniziale si deve considerare esclusivamente la dose di 12,5 mcg/ora.

Bambini

Pazienti di età pari o superiore a 16 anni

Seguire le indicazioni posologiche per gli adulti.

Bambini di età compresa tra 2 e 16 anni

Il medicinale Fentavera deve essere somministrato solo ai bambini con tolleranza agli oppioidi (di età compresa tra 2 e 16 anni) che già assumono almeno l'equivalente di 30 mg al giorno di morfina per via orale.

Per passare da un oppioide per uso orale o parenterale al medicinale Fentavera, vedere la tabella 1; le raccomandazioni per determinare la dose del medicinale Fentavera in base alla dose giornaliera orale di morfina sono riportate nella tabella 4.

Dose raccomandata del medicinale Fentavera per i bambini1 in base alla dose giornaliera orale di morfina2

Tabella 4

Dose giornaliera di morfina per somministrazione orale (mg/giorno)	Dose del medicinale Fentavera (mcg/ora)
30−44	12,5
45−134	25

1. La conversione per dosi superiori a 25 mcg/ora del farmaco Fentavera corrisponde a quella per pazienti adulti (vedere tabella 2).

2. Le dosi giornaliere orali di morfina indicate sono state utilizzate negli studi clinici per la conversione al cerotto Fentavera.

Negli studi pediatrici, la forza del cerotto transdermico di fentanil è stata calcolata in modo conservativo: da 30 a 44 mg di morfina orale al giorno o la dose equivalente di oppioidi sono stati sostituiti con un cerotto Fentavera da 12,5 mcg/ora. Si sottolinea che questa tabella di conversione per bambini è applicabile solo nel passaggio dalla morfina orale (o dal suo equivalente) al cerotto Fentavera. La tabella di conversione non deve essere utilizzata per passare dal farmaco Fentavera a un altro oppioide, poiché potrebbe verificarsi un sovradosaggio.

L'effetto analgesico della prima dose del cerotto Fentavera non sarà ottimale nelle prime 24 ore. Pertanto, durante le prime 12 ore dopo il passaggio al cerotto Fentavera, il paziente deve assumere le normali dosi degli analgesici precedentemente utilizzati. Nelle successive 12 ore, gli analgesici precedenti devono essere somministrati in base alla necessità clinica.

Poiché i livelli massimi di fentanil vengono raggiunti dopo 12-24 ore di trattamento, si raccomanda un monitoraggio dello stato del paziente per eventi avversi, come ipoventilazione, almeno per le prime 48 ore dopo l'inizio della terapia con fentanil o dopo un aggiustamento della dose (vedere anche la sezione «Precauzioni d'impiego»).

Il farmaco Fentavera non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore a 2 anni, poiché la sicurezza ed efficacia in questa categoria di pazienti non sono state stabilite.

Titolazione della dose e terapia di mantenimento nei bambini

Il cerotto deve essere sostituito ogni 72 ore.

La dose deve essere adattata individualmente in base all'uso giornaliero di analgesici di soccorso, mantenendo un equilibrio tra il raggiungimento dell'effetto analgesico desiderato e la tollerabilità del trattamento. La dose non deve essere modificata a intervalli inferiori a 72 ore. Se l'effetto analgesico del cerotto Fentavera è insufficiente, ai bambini deve essere somministrato un farmaco aggiuntivo di morfina o un altro oppioide a breve durata d'azione. In base alle necessità aggiuntive di analgesia e allo stato del dolore del bambino, la dose può essere aumentata. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato con incrementi di 12 mcg/ora di fentanil.

Modalità di somministrazione

Per uso transdermico.

Il cerotto Fentavera deve essere applicato su una zona liscia, non irritata e non irradiata del tronco o delle parti superiori delle braccia. Nei bambini più piccoli, la parte superiore della schiena rappresenta la sede migliore per l'applicazione del cerotto, al fine di minimizzare il rischio che il bambino lo rimuova.

Prima dell'applicazione, i peli nell'area di applicazione (preferibilmente in una zona priva di peli) devono essere tagliati (non rasati). Se l'area di applicazione deve essere lavata prima dell'applicazione del cerotto, ciò deve essere fatto solo con acqua pulita. Non utilizzare sapone, lozioni, oli o altri prodotti, poiché potrebbero irritare la pelle o alterarne le proprietà. La pelle deve essere completamente asciutta prima dell'applicazione. Il cerotto deve essere ispezionato prima dell'uso. Non utilizzare cerotti che siano stati tagliati, divisi o danneggiati in qualsiasi modo.

Il cerotto Fentavera deve essere applicato immediatamente dopo l'apertura della confezione sigillata. Per rimuovere il cerotto dalla busta protettiva, tagliare lungo i due segni sui bordi della busta (posizionati vicino al bordo della freccia sull'etichetta della busta), quindi aprire delicatamente il materiale della busta. Afferrare entrambi i lati della busta aperta ed estrarre il cerotto. La pellicola protettiva presenta un taglio centrale. Il cerotto deve essere piegato a metà lungo la linea centrale ed è necessario rimuovere ciascuna metà della pellicola protettiva senza toccare con le dita la superficie adesiva del cerotto. Premere il cerotto con la palma della mano sull'area di applicazione per 30 secondi. Assicurarsi che il cerotto aderisca bene alla pelle, specialmente ai bordi. Successivamente, lavare le mani con acqua pulita.

Il cerotto Fentavera deve essere applicato in modo continuo per 72 ore. Un nuovo cerotto deve essere applicato su un’altra area della pelle dopo la rimozione del cerotto usato. Lo stesso sito cutaneo può essere riutilizzato solo dopo un intervallo di alcuni giorni.

Bambini.

Il farmaco può essere utilizzato in bambini a partire dai 2 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi e segni

I sintomi da sovradosaggio di fentanil corrispondono al prolungamento dei suoi effetti farmacologici; l'effetto più grave è la depressione respiratoria. È stata osservata anche leucoencefalopatia tossica in caso di sovradosaggio di fentanil.

Trattamento

In caso di depressione respiratoria, il cerotto Fentavera deve essere rimosso immediatamente e il paziente deve essere incoraggiato verbalmente o fisicamente a respirare. Può essere somministrato un antagonista specifico, come il naloxone, ma la depressione respiratoria può persistere più a lungo dell'azione dell'antagonista oppioide. L'intervallo tra le somministrazioni endovenose dell'antagonista deve essere scelto con attenzione a causa del rischio di recidiva della narcotizzazione dopo la rimozione del cerotto; potrebbe essere necessaria una somministrazione ripetuta o un'infusione continua di naloxone. L'infusione dell'antagonista può causare improvviso dolore e rilascio di catecolammine.

Se clinicamente indicato, è necessario stabilire e mantenere la pervietà delle vie aeree, eventualmente mediante inserimento di una cannula orofaringea o di un tubo endotracheale. È necessario mantenere una temperatura corporea adeguata e un'appropriata assunzione di liquidi.

In caso di ipotensione grave o persistente, si deve considerare la possibilità di ipovolemia e trattare questo stato con una terapia di infusione appropriata.

Effetti indesiderati.

È noto che la sicurezza del fentanil è stata valutata in 1565 adulti e 289 bambini che hanno partecipato a 11 studi clinici di impiego del medicinale per il trattamento del dolore cronico, sia correlato che non correlato a patologie oncologiche. Ogni partecipante allo studio ha ricevuto almeno una dose del medicinale. Sulla base dei dati combinati sulla sicurezza, gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati (con frequenza %) sono stati: nausea (35,7%), vomito (23,2%), stitichezza (23,1%), sonnolenza (15,0%), capogiri (13,1%), cefalea (11,8%).

Gli effetti indesiderati segnalati durante questi studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing sono riportati di seguito.

Gli effetti indesiderati sono classificati per apparato/organismo e raggruppati in base alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema immunitario: comune – ipersensibilità; frequenza non nota – shock anafilattico, reazione anafilattica, reazione anafilattoide.

Dal sistema endocrino: frequenza non nota – insufficienza androgenica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – anoressia.

Disturbi psichici: comune – insonnia, depressione, ansia, confusione mentale, allucinazioni; non comune – eccitazione, disorientamento, euforia; frequenza non nota – delirio, dipendenza da farmaci.

Dal sistema nervoso: molto comune – sonnolenza, capogiri, cefalea; comune – tremore, parestesia; non comune – ipoestesia, convulsioni (incluse convulsioni cloniche e crisi epilettica maggiore), amnesia, depressione della coscienza, perdita di coscienza.

Organi della vista: non comune – offuscamento della vista; raro – miosi.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: comune – vertigini.

Dal cuore: comune – palpitazioni, tachicardia; non comune – bradicardia, cianosi.

Dai vasi sanguigni: comune – ipertensione arteriosa; non comune – ipotensione arteriosa.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – dispnea; non comune – depressione respiratoria, sindrome da distress respiratorio; raro – apnea, ipoventilazione; frequenza non nota – bradipnea.

Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea, vomito, stitichezza; comune – diarrea, secchezza della bocca, dolore addominale, dolore nell'area superiore dell'addome, dispepsia; non comune – ostruzione intestinale, disfagia; raro – ostruzione intestinale parziale.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, eritema; non comune – eczema, dermatite allergica, reazioni cutanee, dermatite, dermatite da contatto.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – crampi muscolari; non comune – spasmi muscolari.

Renale e apparato urinario: comune – ritenzione urinaria.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: non comune – disfunzione erettile, disfunzione sessuale.

Disturbi generali e condizioni nel sito di applicazione: comune – affaticamento, edema periferico, astenia, malessere, sensazione di freddo; non comune – reazione nel sito di applicazione, sintomi simil-influenzali, sensazione di variazione della temperatura corporea, ipersensibilità nel sito di applicazione, sindrome da astinenza, piressia*; raro – dermatite nel sito di applicazione, eczema nel sito di applicazione; frequenza non nota – tolleranza.

*La frequenza (non comune) è stata determinata in base all'analisi dell'incidenza delle malattie durante gli studi clinici in pazienti adulti e pediatrici nei quali il dolore non era causato da patologie oncologiche.

Il medicinale Fentavera contiene olio di soia.

In casi molto rari, l'olio di soia può causare reazioni allergiche.

Bambini

La sicurezza del fentanil è stata valutata in 289 pazienti pediatrici (< 18 anni) che hanno partecipato a 3 studi clinici per il trattamento del dolore cronico o continuo di origine maligna o benigna. Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di fentanil. Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti che hanno utilizzato cerotti transdermici contenenti fentanil è risultato simile a quello degli adulti. Non sono stati identificati rischi specifici nei bambini, oltre a quelli attesi con l'uso di oppioidi per il trattamento del dolore associato a malattia grave. Non sono stati osservati rischi specifici per i bambini legati all'uso di fentanil quando somministrato a bambini a partire dai 2 anni di età per le indicazioni previste. Gli effetti indesiderati molto comuni segnalati negli studi clinici pediatrici sono stati: cefalea (16,3%), vomito (33,9%), nausea (23,5%), stitichezza (13,5%), diarrea (12,8%) e prurito (12,8%).

Tolleranza

La tolleranza può svilupparsi con l'uso ripetuto.

Dipendenza da farmaci

L'uso ripetuto di fentanil può portare a dipendenza da farmaci, anche alle dosi terapeutiche. Il rischio di sviluppare dipendenza da farmaci può variare in base ai fattori di rischio individuali del paziente, alla dose e alla durata del trattamento con oppioidi (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sintomi da astinenza da oppioidi (nausea, vomito, diarrea, ansia e tremore) possono verificarsi in alcuni pazienti dopo la conversione da un precedente analgesico oppioide al fentanil o in caso di interruzione improvvisa della terapia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sono stati riportati casi molto rari di neonati con sindrome da astinenza neonatale da cui le madri avevano utilizzato fentanil in modo continuativo durante la gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Sono stati segnalati casi di sviluppo del sindrome serotoninergico con l'uso contemporaneo di fentanil e farmaci serotoninergici (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Per evitare il deterioramento delle proprietà adesive del cerotto, non applicare creme, oli, lozioni o polveri nell'area della pelle dove verrà applicato il cerotto.

Confezione.

1 cerotto transdermico in una bustina con funzione di protezione contro l'apertura da parte dei bambini; 5 bustine in una confezione di cartone con controllo della prima apertura.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Asino AG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Leopoldstrasse 115, 80804 Monaco di Baviera, Germania.