Femoston®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FEMOSTON®

Composizione:

compressa di estradiolo

Principio attivo: estradiolo;

1 compressa contiene estradiolo emiidrato micronizzato, equivalente a 1 mg o 2 mg di estradiolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato; idrossipropilmetilcellulosa (HPMC 2910), amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento filmogeno: rivestimento filmogeno misto White I (idrossipropilmetilcellulosa (HPMC 2910), polietilenglicole 400, biossido di titanio (E 171)) – per le compresse contenenti 1 mg di estradiolo;

rivestimento filmogeno misto Pink I (idrossipropilmetilcellulosa (HPMC 2910), polietilenglicole 400, talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171)) – per le compresse contenenti 2 mg di estradiolo;

compressa di estradiolo e diidrogestinone

Principi attivi: estradiolo; diidrogestinone;

1 compressa contiene estradiolo emiidrato micronizzato, equivalente a 1 mg o 2 mg di estradiolo; diidrogestinone micronizzato 10 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; idrossipropilmetilcellulosa (HPMC 2910), amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento filmogeno: rivestimento filmogeno misto Grey I (polietilenglicole 3350, talco (E 553b), alcool polivinilico, ossido di ferro nero (E 172), biossido di titanio (E 171)) – per le compresse contenenti 1 mg di estradiolo e 10 mg di diidrogestinone;

rivestimento filmogeno misto Yellow II (idrossipropilmetilcellulosa (HPMC 2910), polietilenglicole 400, talco, ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171)) – per le compresse contenenti 2 mg di estradiolo e 10 mg di diidrogestinone.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compressa contenente 1 mg di estradiolo: tonda, biconvessa, rivestita con film, compressa bianca con incisione «379» su un lato; diametro di 7 mm e peso della compressa di circa 144 mg;

compressa contenente 2 mg di estradiolo: tonda, biconvessa, rivestita con film, compressa rossa mattone con incisione «379» su un lato; diametro di 7 mm e peso della compressa di circa 144 mg;

compressa contenente 1 mg di estradiolo e 10 mg di diidrogestinone: tonda, biconvessa, rivestita con film, compressa grigia con incisione «379» su un lato; diametro di 7 mm e peso della compressa di circa 144 mg;

compressa contenente 2 mg di estradiolo e 10 mg di diidrogestinone: tonda, biconvessa, rivestita con film, compressa gialla con incisione «379» su un lato; diametro di 7 mm e peso della compressa di circa 144 mg.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per il trattamento delle malattie dell'apparato urinario e ormoni sessuali. Preparati combinati contenenti progestinici ed estrogeni per somministrazione sequenziale. Codice ATC G03F B08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Estradiolo

Il componente attivo, l’17ß-estradiolo, è chimicamente e biologicamente simile all’ormone sessuale femminile naturale estradiolo. Esso sostituisce la ridotta produzione endogena di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi della menopausa.

Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia.

Didrogestinone

Il didrogestinone è un progestinico attivo per via orale, il cui effetto è paragonabile a quello del progesterone somministrato per via parenterale.

Poiché gli estrogeni stimolano la crescita dell’endometrio se non viene associato un progestinico, aumentano il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma. L’aggiunta di un progestinico alla terapia riduce in modo significativo il rischio di iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni nelle donne con utero in sede.

Dati dagli studi clinici

Diminuzione dei sintomi da carenza estrogenica e miglioramento del profilo emorragico.

Il miglioramento dei sintomi menopausali è stato osservato già nelle prime settimane di trattamento.

Emorragie di sospensione regolari, della durata media di 5 giorni, sono state osservate nel 89% delle donne trattate con Femoston®, estradiolo 2 mg + estradiolo/didrogestinone 2 mg/10 mg. L’emorragia di sospensione iniziava generalmente al giorno 28 del ciclo. Sanguinamenti di rottura o secrezioni ematiche sono stati registrati nel 22% delle donne nei primi 3 mesi di trattamento e nel 19% delle donne durante i mesi 10-12 di trattamento. Amenorrea (assenza di emorragie o secrezioni ematiche) è stata osservata nel 12% dei cicli durante il primo anno di trattamento.

Emorragie di sospensione regolari, della durata media di 5 giorni, sono state osservate nel 76% delle donne trattate con Femoston®, estradiolo 1 mg + estradiolo/didrogestinone 1 mg/10 mg. L’emorragia di sospensione iniziava generalmente nell’ultimo giorno della fase progestinica (in media al giorno 28 del ciclo). Sanguinamenti di rottura o secrezioni ematiche sono stati registrati in circa il 23% delle donne nei primi 3 mesi di trattamento e nel 15% delle donne durante i mesi 10-12 di trattamento. Amenorrea (assenza di emorragie o secrezioni ematiche) è stata osservata nel 21% dei cicli durante il primo anno di trattamento.

Prevenzione dell’osteoporosi

La carenza di estrogeni dopo la menopausa è associata a un aumento del riassorbimento osseo e a una riduzione della massa ossea. L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. L’effetto protettivo persiste soltanto durante il trattamento. Dopo l’interruzione della terapia ormonale sostitutiva (TOS), la velocità di perdita della massa ossea è simile a quella delle donne non sottoposte a tale terapia.

I dati dello studio WHI (Women Health Initiative) e il meta-analisi di altri studi dimostrano che l’uso della TOS, principalmente in donne sane, sotto forma di monoterapia estrogenica o in combinazione con un progestinico, riduce il rischio di fratture del femore, delle vertebre e di altri tipi di fratture dovute all’osteoporosi. La TOS può inoltre prevenire le fratture in donne con bassa densità minerale ossea e/o osteoporosi diagnosticata, ma i dati disponibili in merito sono limitati.

Dopo due anni di trattamento con Femoston®, estradiolo 2 mg + estradiolo/didrogestinone 2 mg/10 mg, la densità minerale ossea (DMO) a livello della colonna lombare è aumentata del 6,7 ± 3,9% (valore medio ± deviazione standard). La densità minerale ossea a livello della colonna lombare è aumentata o rimasta invariata nel 94,5% delle donne.

Nelle donne trattate con Femoston®, estradiolo 1 mg + estradiolo/didrogestinone 1 mg/10 mg, la densità minerale ossea a livello della colonna lombare è aumentata del 5,2 + 3,8% (valore medio ± deviazione standard). La densità minerale ossea a livello della colonna lombare è aumentata o rimasta invariata nel 93,0% delle donne.

Femoston® ha inoltre influenzato la DMO del femore.

Dopo due anni di trattamento con Femoston®, estradiolo 2 mg + estradiolo/didrogestinone 2 mg/10 mg, la DMO è aumentata del 2,6 ± 5,0% (valore medio ± deviazione standard) a livello del collo del femore, del 3,5 ± 5,0% (valore medio ± deviazione standard) a livello del trocantere e del 4,1 ± 7,4% (valore medio ± deviazione standard) a livello del triangolo di Ward. La DMO nelle tre aree del femore è aumentata o rimasta invariata dopo il trattamento con Femoston®, estradiolo 2 mg + estradiolo/didrogestinone 2 mg/10 mg, nel 71–88% delle donne.

Dopo due anni di terapia con Femoston®, estradiolo 1 mg + estradiolo/didrogestinone 1 mg/10 mg, la DMO a livello del collo del femore è aumentata del 2,7 ± 4,2% (valore medio ± deviazione standard), del 3,5 ± 5,0% (valore medio ± deviazione standard) a livello del trocantere e del 2,7 ± 6,7% (valore medio ± deviazione standard) nel triangolo di Ward. La DMO nelle tre aree del femore è aumentata o rimasta invariata dopo il trattamento con Femoston®, estradiolo 1 mg + estradiolo/didrogestinone 1 mg/10 mg, nel 67–78% delle donne.

Farmacocinetica.

Estradiolo

Assorbimento

L’assorbimento dell’estradiolo dipende dalla dimensione delle particelle: l’estradiolo micronizzato viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale.

Nella seguente tabella 1 sono riportati i parametri farmacocinetici medi dell’estradiolo (E2), dell’estrone (E1) e del solfato di estrone (E1S) per ciascuna dose di estradiolo micronizzato.

I dati sono espressi come media (DS).

Tabella 1

Estradiolo 1 mg

Parametri	E2	E1	Parametri	E1S
Cmax (pg/ml)	71 (36)	310 (99)	Cmax (ng/ml)	9,3 (3,9)
Cmin (pg/ml)	18,6 (9,4)	114 (50)	Cmin (ng/ml)	2,099 (1,340)
Cav (pg/ml)	30,1 (11,0)	194 (72)	Cav (ng/ml)	4,695 (2,350)
AUC0-24 (pg*ore/ml)	725 (270)	4767 (1857)	AUC0-24 (ng*ore/ml)	112,7 (55,1)

Estradiolo 2 mg

Parametri	E2	E1	Parametri	E1S
Cmax (pg/ml)	103,7 (48,2)	622,2 (263,6)	Cmax (ng/ml)	25,9 (16,4)
Cmin (pg/ml)	48 (30)	270 (138)	Cmin (ng/ml)	5,7 (5,9)
Cav (pg/ml)	68 (31)	429 (191)	Cav (ng/ml)	13,1 (9,4)
AUC0-24 (pg*ore/ml)	1619 (733)	10209 (4561)	AUC0-24 (ng*ore/ml)	307,3 (224,1)

Distribuzione

Gli estrogeni sono presenti in forma libera o legata. Circa il 98-99% della dose di estradiolo è legata alle proteine plasmatiche, di cui il 30-52% all'albumina e circa il 46-69% alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale, l'estradiolo subisce un intenso metabolismo. I principali metaboliti non coniugati e coniugati sono l'estrone e il solfato di estrone. Questi metaboliti possono contribuire all'attività estrogenica direttamente o dopo trasformazione in estradiolo. Il solfato di estrone può subire circolazione enteropatica.

Eliminazione

L'urina contiene principalmente i glucuronidi di estrone ed estradiolo. Il periodo di emieliminazione è compreso tra 10 e 16 ore. Gli estrogeni vengono secreti nel latte materno.

Dipendenza dalla dose e dal tempo

Con l'assunzione giornaliera orale del farmaco Femoston®, la concentrazione di estradiolo raggiunge uno stato di equilibrio dopo circa cinque giorni. Nella maggior parte dei casi, la concentrazione allo stato di equilibrio viene raggiunta tra l'8° e l'11° giorno di trattamento.

Didrogestrone

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il didrogestrone viene rapidamente assorbito con un Tmax compreso tra 0,5 e 1,5 ore.

Nella seguente tabella 2 sono riportati i parametri farmacocinetici medi costanti del didrogestrone (D) e del diidrodidrogestrone (DHD).

I dati sono espressi come media (DS).

Tabella 2

Didrogestrone 10 mg

Parametri	D	DGHD
Cmax (ng/ml)	2,54 (1,80)	62,50 (33,10)
Cmin (ng/ml)	0,13 (0,07)	3,70 (1,67)
Cav (ng/ml)	0,42 (0,25)	13,04 (4,77)
AUCτ (ng*ore/ml)	10,17 (5,96)	312,90 (114,54)

Dopo una dose singola, il cibo ritarda il raggiungimento della concentrazione plasmatica massima di diidrogestrone di circa 1 ora, determinando una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di picco del diidrogestrone di circa il 20%, senza influire sull'entità dell'esposizione al diidrogestrone e al DHG.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale di diidrogestrone, il volume apparente di distribuzione è ampio e corrisponde a circa 22.000 l. Il diidrogestrone e il DHG si legano alle proteine plasmatiche per oltre il 90%.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale, il diidrogestrone viene rapidamente metabolizzato formando il DHG. I livelli del principale metabolita attivo, il 20α-diidrodiidrogestrone (DHG), raggiungono il picco nello stesso intervallo di tempo del diidrogestrone. I livelli plasmatici di DHG sono significativamente più elevati rispetto al composto originale. Il rapporto tra AUC e Cmax di DHG e diidrogestrone è di circa 25 e 20 rispettivamente. Il periodo di emivita terminale medio del diidrogestrone e del DHG è di circa 15 ore. Una caratteristica comune di tutti i metaboliti è il mantenimento della configurazione 4,6-dien-3-one del composto originale e l'assenza di idrossilazione in posizione 17α. Ciò spiega l'assenza di effetti estrogenici ed androgenici del diidrogestrone.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di diidrogestrone marcato, mediamente il 63% della dose viene eliminato con le urine. Il clearance plasmatico apparente totale del diidrogestrone è elevato e corrisponde a circa 20 l/min. L'eliminazione completa avviene entro 72 ore. Il DHG è presente nell'urina principalmente sotto forma di coniugato con acido glucuronico.

Dipendenza dalla dose e dal tempo

La farmacocinetica dopo somministrazione singola e multipla è di tipo lineare nell'intervallo di dosi orali da 2,5 a 20 mg. Il confronto tra la cinetica della dose singola e quella multipla mostra che la farmacocinetica del diidrogestrone e del DHG non cambia in caso di somministrazioni ripetute. Le condizioni di stato stazionario vengono generalmente raggiunte dopo 3 giorni di trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per il trattamento dei sintomi dovuti a carenza di estrogeni nelle donne in menopausa, non prima di 6 mesi dall'ultima mestruazione.

Prevenzione dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa con alto rischio di fratture. Femoston® deve essere utilizzato solo nei pazienti in cui non è possibile utilizzare altri farmaci per la prevenzione dell'osteoporosi a causa di intolleranza o controindicazioni (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni di impiego»).

L'esperienza di trattamento in donne di età superiore a 65 anni è limitata.

Controindicazioni

• Carcinoma della mammella diagnosticato in precedenza, presente o sospetto;
• tumori sensibili agli estrogeni accertati o sospetti (ad esempio carcinoma dell'endometrio);
• tumori sensibili ai progestinici accertati o sospetti;
• meningioma o anamnesi di meningioma;
• sanguinamenti vaginali di origine sconosciuta;
• iperplasia endometriale non trattata;
• tromboembolia venosa attuale o anamnestica (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
• alterazioni trombofiliche (ad esempio carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni di impiego»);
• tromboembolia arteriosa acuta o recentemente insorta (ad esempio angina pectoris, infarto miocardico);
• malattia epatica acuta o anamnesi di malattia epatica con valori di funzionalità epatica non normalizzati;
• ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• porfiria.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica.

L'efficacia degli estrogeni e dei progestinici può essere compromessa

• Il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici) può essere aumentato con l'uso concomitante di sostanze in grado di indurre gli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci, in particolare gli enzimi CYP450 2B6, 3A4, 3A5, 3A7. Tra queste sostanze rientrano i farmaci anticonvulsivanti (fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) e gli agenti antibatterici/antivirali (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
• Sebbene ritonavir e nelfinavir siano noti come potenti inibitori del CYP450 3A4, 3A5, 3A7, in realtà esercitano un effetto induttivo quando somministrati concomitantemente con ormoni steroidei.
• I prodotti vegetali contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono aumentare il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici) attraverso l'induzione del CYP450 3A4.
• Un aumento clinicamente significativo del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può manifestarsi con una riduzione dell'efficacia e modifiche del profilo emorragico.

Effetto della TOS con estrogeni su altri medicinali

È stato dimostrato che i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, quando somministrati concomitantemente a lamotrigina, riducono notevolmente le concentrazioni plasmatiche di quest’ultima a causa della stimolazione della glucuronidazione della lamotrigina. Ciò può ridurre il controllo delle crisi. Sebbene l'interazione potenziale tra terapia ormonale sostitutiva e lamotrigina non sia stata studiata, si prevede che possa verificarsi un'interazione simile, con conseguente riduzione del controllo delle crisi nelle donne che assumono contemporaneamente entrambi i farmaci.

Interazioni farmacodinamiche

Durante gli studi clinici sul trattamento dell'epatite C (HCV) con la combinazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si è osservato un aumento significativo dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma molto più frequentemente nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, con il trattamento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, si è osservato un aumento dei livelli di ALT nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i COC. Nelle donne che assumevano farmaci contenenti altri estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, in combinazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, l'entità dell'aumento dei livelli di ALT è risultata simile a quella delle donne che non assumevano estrogeni; tuttavia, data la limitata numerosità delle donne che assumevano altri estrogeni, è necessario adottare cautela quando si somministra questo medicinale in concomitanza con le seguenti terapie combinate: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni di impiego»).

Gli estrogeni possono interferire con il metabolismo di altri medicinali

Gli estrogeni possono inibire gli enzimi CYP450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci attraverso inibizione competitiva. Ciò deve essere particolarmente considerato per i medicinali con un indice terapeutico ristretto, come:

• tacrolimus e ciclosporina A (CYP450 3A4, 3A3);
• fentanil (CYP450 3A4);
• teofillina (CYP450 1A2).

Clinicamente, ciò può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di tali sostanze fino a concentrazioni tossiche. Pertanto, potrebbe essere necessario un attento monitoraggio dei livelli plasmatici dei farmaci per un periodo prolungato, nonché una riduzione della dose di tacrolimus, fentanil, ciclosporina A e teofillina.

Caratteristiche d'uso.

Per il trattamento dei sintomi da carenza di estrogeni nelle donne in menopausa, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) dovrebbe essere iniziata solo se tali sintomi influiscono in modo significativo sulla qualità della vita. È necessario effettuare regolarmente una valutazione accurata dei benefici e dei rischi della TOS, almeno annualmente, e la terapia dovrebbe essere proseguita solo se i benefici superano i rischi.

I dati sui rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce sono limitati. Tuttavia, grazie al basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto benefici/rischi in queste pazienti è più favorevole rispetto a quello delle donne di età superiore.

Visita medica/controllo successivo

Prima di iniziare la TOS o in caso di ripresa della stessa dopo un'interruzione, è necessario raccogliere un'anamnesi medica completa (inclusa l'anamnesi familiare). L'esame fisico (incluso esame ginecologico ed esame delle mammelle) deve essere effettuato in base ai dati anamnestici, alle controindicazioni e alle precauzioni d'uso. Durante il trattamento è raccomandato un regolare controllo, la cui frequenza e portata sono determinate individualmente. Le pazienti devono essere informate riguardo ai cambiamenti nelle mammelle che richiedono di consultare il medico o l'infermiera (vedi sezione seguente «Cancro al seno»). Gli esami, inclusi i metodi di imaging appropriati, come la mammografia, devono essere effettuati secondo le pratiche di screening esistenti, modificate in base alle esigenze cliniche individuali.

Patologie che richiedono un attento monitoraggio

Le pazienti con una delle seguenti patologie in atto, nel passato e/o con peggioramento durante la gravidanza o una precedente terapia ormonale, devono essere attentamente monitorate. Si deve considerare che tali condizioni possono recidivare o peggiorare durante il trattamento con Femoston®. Tra queste rientrano:

• mioma (leiomioma) o endometriosi;
• fattori di rischio di malattie tromboemboliche (vedi sotto);
• fattori di rischio di tumori sensibili agli estrogeni, ad esempio predisposizione ereditaria di primo grado al cancro al seno;
• ipertensione arteriosa;
• malattie epatiche (adenoma epatico);
• diabete mellito con o senza sintomi vascolari;
• calcolosi biliare;
• emicrania o cefalea (grave);
• lupus eritematoso sistemico;
• iperplasia dell'endometrio in anamnesi (vedi sotto);
• epilessia;
• asma bronchiale;
• otosclerosi.

Meningioma

Sono stati segnalati casi di meningioma (singoli e multipli) durante l'uso di Femoston®. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di meningioma secondo la pratica clinica. Se viene diagnosticato un meningioma, qualsiasi trattamento con Femoston® deve essere interrotto (vedi sezione «Controindicazioni»). Dopo l'interruzione della terapia è stata osservata una riduzione delle dimensioni del tumore.

Motivi per l'interruzione immediata della terapia

La terapia ormonale sostitutiva deve essere interrotta immediatamente in caso di comparsa di una controindicazione, nonché nelle seguenti situazioni:

• comparsa di ittero o alterazione della funzionalità epatica;
• marcato aumento della pressione arteriosa;
• comparsa di cefalea di tipo emicranico per la prima volta;
• gravidanza.

Iperplasia dell'endometrio e carcinoma

Nelle donne con utero non asportato, il rischio di sviluppare iperplasia dell'endometrio e carcinoma aumenta con l'uso prolungato di TOS a base di soli estrogeni. L'aumento del rischio di cancro all'endometrio osservato tra le donne che assumono solo preparati a base di estrogeni varia da 2 a 12 volte rispetto a quelle che non li assumono, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Dopo l'interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.

La combinazione ciclica di un preparato a base di estrogeni con un progestinico per almeno 12 giorni al mese/ogni ciclo di 28 giorni o la terapia combinata continua estrogeno-progestinica nelle donne con utero conservato previene l'eccessivo rischio associato all'uso di soli preparati a base di estrogeni.

Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti uterini di rottura o secrezioni ematiche. Se questi si verificano dopo un certo periodo dall'inizio del trattamento o persistono dopo l'interruzione della terapia, è necessario indagare la causa, anche mediante biopsia dell'endometrio, per escludere neoplasie maligne.

Cancro al seno

Tutti i dati disponibili indicano un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono una TOS combinata estrogeno-progestinica o una TOS a base di soli estrogeni. Questo rischio dipende dalla durata dell'assunzione.

Terapia combinata estrogeno-progestinica

Sia lo studio randomizzato controllato con placebo "Women’s Health Initiative" (WHI), sia un'analisi metanalitica di studi epidemiologici prospettici hanno dimostrato in modo concorde un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono una TOS combinata estrogeno-progestinica. L'aumento del rischio diventa evidente dopo circa 3 (1-4) anni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Monoterapia con estrogeni

Lo studio WHI non ha evidenziato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne dopo isterectomia che assumono TOS a base di soli estrogeni. Negli studi sperimentali si è generalmente riportato un lieve aumento del rischio di diagnosi di cancro al seno, significativamente inferiore rispetto a quello delle pazienti che assumono combinazioni di estrogeni e progestinici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I risultati di un'ampia metanalisi hanno mostrato che dopo l'interruzione del trattamento il rischio aumentato diminuisce nel tempo, e il tempo necessario per tornare al livello iniziale dipende dalla durata del precedente trattamento con TOS. Nei casi in cui la TOS è stata utilizzata per oltre 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più. La terapia ormonale sostitutiva, in particolare la terapia combinata estrogeno-progestinica, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può influire negativamente sulla rilevazione radiologica del cancro al seno.

Cancro ovarico

Il cancro ovarico si verifica molto meno frequentemente rispetto al cancro al seno. Dati epidemiologici derivanti da un'ampia metanalisi hanno dimostrato un lieve aumento del rischio nelle donne trattate con monoterapia a base di estrogeni o con una combinazione di estrogeni e progestinici come terapia ormonale sostitutiva; tale rischio si manifesta entro 5 anni di trattamento e diminuisce nel tempo dopo l'interruzione della terapia. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, indicano che l'uso di TOS combinate può essere associato a un rischio uguale o leggermente inferiore (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tromboembolia venosa

La TOS è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, da 1,3 a 3 volte. La comparsa di tale patologia è più probabile durante il primo anno di TOS (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Le pazienti con complicanze trombofiliche note hanno un rischio aumentato di TEV, e la TOS può ulteriormente aumentare questo rischio. Pertanto, la terapia ormonale sostitutiva è controindicata in questo gruppo di pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

I fattori di rischio universalmente riconosciuti per lo sviluppo di TEV includono: l'uso di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/post-parto, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste un consenso unanime sul ruolo della varicosi nello sviluppo di TEV.

Come per tutti i pazienti post-operatori, è necessario adottare misure preventive per prevenire la TEV dopo un intervento chirurgico. Se dopo un intervento programmato è prevista un'immobilizzazione prolungata, si raccomanda l'interruzione temporanea della TOS 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento può essere ripreso solo quando la paziente ha completamente recuperato la mobilità.

Alle donne senza storia di TEV, ma con parenti di primo grado che hanno avuto trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un'accurata discussione sui suoi limiti (lo screening identifica solo una parte dei disturbi trombofilici).

Se viene identificato un disturbo trombofilico congenito associato a trombosi in familiari in anamnesi, o se il disturbo è grave (ad esempio carenza di antitrombina, proteina S o proteina C o combinazione di disturbi), la TOS è controindicata.

Nelle donne che già assumono una terapia anticoagulante cronica, i benefici e i rischi dell'uso di TOS devono essere attentamente valutati.

Se si sviluppa una TEV dopo l'inizio della terapia, il farmaco deve essere immediatamente sospeso. Le pazienti devono essere avvertite della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi potenzialmente tromboembolici (ad esempio gonfiore doloroso di una gamba, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica (MCE)

Non ci sono prove provenienti da studi randomizzati controllati di protezione contro l'infarto del miocardio in donne con o senza MCE che assumono una TOS combinata estrogeno-progestinica o una TOS a base di soli estrogeni.

Terapia combinata estrogeno-progestinica

Il rischio relativo di sviluppare MCE con l'uso di TOS combinata estrogeno-progestinica è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto di base di MCE dipende fortemente dall'età, il numero di casi aggiuntivi di MCE indotti dall'uso di estrogeni e progestinici è molto basso nelle donne sane in età prossima alla menopausa, ma aumenta con l'età avanzata.

Monoterapia con estrogeni

I dati degli studi randomizzati controllati non hanno mostrato un aumento del rischio di MCE nelle donne dopo isterectomia che assumono monoterapia con estrogeni.

Ictus ischemico

La terapia combinata estrogeno-progestinica e la monoterapia con estrogeni sono associate a un aumento del rischio di ictus ischemico fino a 1,5 volte. Il rischio relativo non cambia con l'età o con il tempo trascorso dall'inizio della menopausa. Tuttavia, poiché il rischio assoluto di base di ictus dipende fortemente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono TOS aumenta con l'età (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Altre condizioni

• Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica; pertanto è necessario monitorare attentamente i pazienti con alterazioni della funzionalità cardiaca o renale.

• Le donne con ipertrigliceridemia preesistente devono essere attentamente monitorate durante la terapia sostitutiva con estrogeni o la terapia ormonale sostitutiva, poiché in rari casi il livello di trigliceridi plasmatici è aumentato significativamente durante il trattamento con estrogeni, portando a pancreatite.

• Gli estrogeni esogeni possono causare o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

• Gli estrogeni esogeni aumentano il livello di globulina legante la tiroxina (TBG), portando a un aumento degli ormoni tiroidei circolanti, misurati come iodio legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (con analisi su colonne o radioimmunoanalisi) o livelli di T3 (con radioimmunoanalisi). L'assorbimento di triiodotironina (T3) è ridotto a causa dell'aumento dei livelli di TBG. Le concentrazioni di triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) libere non cambiano. I livelli di altri proteine leganti nel siero, come il globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare, portando a un aumento delle concentrazioni di corticosteroidi e ormoni sessuali nel sangue. Le concentrazioni di ormoni liberi e/o biologicamente attivi non cambiano. Possono aumentare le concentrazioni di altre proteine plasmatiche (substrato dell'angiotensina-renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

• La TOS non migliora le funzioni cognitive. Sono stati ottenuti alcuni dati su un aumento del rischio di possibile demenza nelle donne che iniziano un trattamento a lungo termine con TOS combinata o solo con estrogeni dopo i 65 anni.

• Ai pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza completa di lattasi o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio, non deve essere somministrato questo farmaco.

• Femoston® non è un mezzo contraccettivo.

Aumento dei livelli di ALAT

Negli studi clinici su pazienti trattati per infezione da virus dell'epatite C (HCV) con la combinazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, l'aumento dei livelli di ALAT oltre 5 volte il limite superiore della norma si è verificato molto più frequentemente nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, un aumento dei livelli di ALAT è stato osservato anche tra i pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i COC. Nelle donne che assumevano farmaci contenenti altri estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, in combinazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, l'aumento dei livelli di ALAT è stato simile a quello delle donne che non assumevano estrogeni; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano altri estrogeni, è necessario prestare cautela nell'uso concomitante di questo farmaco con le seguenti terapie combinate: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Femoston® non è indicato per l'uso durante la gravidanza. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento con Femoston®, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Non esistono dati sufficienti sull'uso di estradiolo/didrogesterone in donne in gravidanza.

La letteratura scientifica riporta che l'uso di alcuni progestinici è stato associato a un aumento del rischio di ipospadia. Tuttavia, a causa dei fattori misti durante la gravidanza, non è possibile stabilire definitivamente il ruolo dei progestinici nello sviluppo dell'ipospadia.

Attualmente, i risultati della maggior parte degli studi epidemiologici sull'esposizione accidentale al feto della combinazione di estrogeni e progestinici indicano l'assenza di rischio teratogeno o tossico per il feto.

Allattamento

Femoston® non è indicato per l'uso durante l'allattamento.

Effetto sulla fertilità.

Femoston® non è indicato per l'uso in donne in età fertile.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Femoston® non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia.

Femoston® viene somministrato per via orale ogni giorno secondo uno schema sequenziale continuo, come descritto di seguito.

Il trattamento inizia con l’assunzione di una compressa contenente 1 mg o 2 mg di estradiolo, una volta al giorno, per i primi 14 giorni del ciclo di 28 giorni.

Successivamente, per i successivi 14 giorni, si assume una compressa al giorno contenente 1 mg o 2 mg di estradiolo e 10 mg di diidrogesterone, come indicato sulla confezione calendario da 28 giorni.

Al termine del ciclo di 28 giorni, il giorno 29 si deve iniziare immediatamente un nuovo ciclo di 28 giorni.

I cicli di trattamento si susseguono senza interruzione e sono continui.

Per il trattamento della carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa, come dose iniziale e di mantenimento, si deve assumere la dose più bassa efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In generale, il trattamento combinato sequenziale dovrebbe iniziare con il medicinale Femoston®, estradiolo 1 mg + estradiolo/diidrogesterone 1 mg/10 mg.

La dose deve essere adattata individualmente in base alla risposta clinica.

Nelle donne che non stanno assumendo una terapia ormonale sostitutiva o che passano da una terapia ormonale sostitutiva combinata continua, il trattamento può iniziare in qualsiasi giorno conveniente. Nelle donne che passano da una terapia ormonale sostitutiva sequenziale ciclica o continua, il trattamento deve iniziare immediatamente il giorno successivo alla fine del precedente ciclo.

Se si dimentica di assumere una compressa, si raccomanda di continuare assumendo la compressa successiva senza assumere quella dimenticata. In caso di dimenticanza, può aumentare la probabilità di sanguinamenti di rottura o di secrezioni ematiche.

Femoston® può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Popolazione pediatrica.

Non è indicato l’uso del medicinale Femoston® in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sia l’estradiolo che il diidrogesterone sono sostanze a bassa tossicità. In caso di sovradosaggio possono manifestarsi sintomi come nausea, vomito, sensibilità delle ghiandole mammarie, capogiri, dolore addominale, sonnolenza/stanchezza e sanguinamento da sospensione. È improbabile che in caso di sovradosaggio sia necessario un trattamento specifico o sintomatico.

Le informazioni sopra riportate valgono anche per il sovradosaggio in bambini.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con terapia a base di estradiolo/didrogestereone durante gli studi clinici sono state cefalea, dolore addominale, dolore/sensibilità delle ghiandole mammarie e dolore alla schiena.

Durante gli studi clinici (n = 5108) sono state osservate le reazioni avverse riportate nella Tabella 3, con la frequenza indicata di seguito:

Tabella 3

Classi di sistema di organi secondo MedDRA	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, <1/10)	Non comune (≥ 1/1000, < 1/100)	Raro (≥ 1/10000 a < 1/1000)
Infezioni e parassitosi		Candidosi vaginale	Sindrome cistitica
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta			Aumento delle dimensioni dei miomi
Patologie del sistema emolinfopoietico				Anemia emolitica*
Patologie del sistema immunitario			Ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso psichico		Depressione, nervosismo	Alterazione del desiderio sessuale
Patologie del sistema nervoso centrale	Cefalea	Emicrania, capogiri		Meningioma*
Patologie dell'occhio				Aumento della curvatura della cornea*. Intolleranza alle lenti a contatto*
Patologie cardiache				Infarto del miocardio
Patologie vascolari			Tromboembolia venosa**, ipertensione arteriosa, malattia vascolare periferica, varici	Ictus*
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale	Nausea, vomito, flatulenza	Dispepsia
Patologie epatobiliari			Alterazione della funzionalità epatica (in alcuni casi con ittero, astenia o malessere e dolore addominale), malattia della cistifellea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Reazioni cutanee allergiche (ad esempio eruzioni cutanee, orticaria, prurito)		Angioedema, eritema nodoso*, purpura vascolare; cloasma o melasma, che possono persistere dopo l'interruzione del trattamento*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alla schiena			Crampi alle gambe*
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Dolore/sensibilità delle ghiandole mammarie	Disturbi del ciclo mestruale (inclusi sanguinamenti postmenopausali, metrorragia, menorragia, oligo-/amenorrea, mestruazioni irregolari, dismenorrea), dolore pelvico, secrezioni cervicali	Ingrossamento delle ghiandole mammarie, sindrome premestruale (PMS)
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione		Stati astenici (astenia, affaticamento, malessere generale), edema periferico
Anomalie riscontrate negli esami diagnostici		Aumento del peso corporeo	Diminuzione del peso corporeo

*Gli effetti indesiderati riportati da segnalazioni spontanee e non osservati durante gli studi clinici sono stati inseriti nella frequenza «raro».

** Per maggiori dettagli vedere più sotto.

Rischio di cancro al seno

È stato riportato un aumento fino a 2 volte del rischio di diagnosi di cancro al seno in donne che assumono una terapia combinata estrogeno-progestinica da oltre 5 anni.

L'aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia estrogenica monocomponente è inferiore rispetto a quello delle donne che assumono una terapia combinata estrogeno-progestinica.

Il livello di rischio dipende dalla durata dell'assunzione (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Di seguito viene riportata la stima del rischio assoluto basata sui risultati dello studio randomizzato controllato con placebo Women’s Health Initiative (WHI), il più ampio mai condotto, e del più ampio meta-analisi di studi epidemiologici prospettici.

Tabella 4

Più ampio meta-analisi di studi epidemiologici prospettici

Rischio aggiuntivo calcolato di cancro al seno dopo 5 anni di trattamento in donne con un indice di massa corporea di 27 (kg/m²)

Âetà all'inizio dell'HRT (anni)	Casi ogni 1000 donne che non hanno mai usato l'HRT, in un periodo di 5 anni (50-54 anni)1	Rapporto di rischio	Numero di casi aggiuntivi ogni 1000 donne che usano l'HRT, dopo 5 anni
HRT con soli estrogeni
50	13,3	1,2	2,7
HRT con combinazione di estrogeno e progestinico
50	13,3	1,6	8,0
Nota. Poiché l'incidenza del cancro al seno varia in ogni paese dell'UE, il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno varierà proporzionalmente. 1 Tratti dai tassi di incidenza di base in Inghilterra nel 2015 in donne con un indice di massa corporea di 27 (kg/m2).

Tabella 5

Rischio aggiuntivo calcolato di cancro al seno dopo 10 anni di trattamento in donne con indice di massa corporea di 27 (kg/m2)

Età all'inizio della TOS (anni)	Numero di casi ogni 1000 donne che non hanno mai usato la TOS, in un periodo di 10 anni (50-59 anni)1	Rapporto di rischio	Numero di casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno usato la TOS, dopo 10 anni
TOS con solo estrogeni
50	26,6	1,3	7,1
TOS con combinazione di estrogeno e progestinico
50	26,6	1,8	20,8
1 Tratti dai tassi di incidenza di base del Regno Unito nel 2015 in donne con un indice di massa corporea di 27 (kg/m2). Nota: poiché l'incidenza del cancro al seno varia in ciascun paese dell'UE, anche il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno varierà proporzionalmente.

Tabella 6

Studi WHI negli Stati Uniti: rischio aggiuntivo di cancro al seno dopo 5 anni di trattamento

Fascia d'età (anni)	Numero di casi ogni 1000 donne nel gruppo placebo nell'arco di 5 anni	Rapporto di rischio e intervallo di confidenza al 95% (IC)	Numero di casi aggiuntivi ogni 1000 donne in terapia ormonale sostitutiva nell'arco di 5 anni (IC 95%)
Terapia ormonale sostitutiva con solo estrogeni (CEE)
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	4 (–6–0)2
Come terapia combinata CEE + MPA (terapia ormonale sostitutiva estrogeno-progestinica) ‡
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)
‡ In un'analisi limitata a donne che non avevano usato terapia ormonale sostitutiva prima dell'inizio dello studio, non è stato osservato un rischio evidente nei primi 5 anni di trattamento; dopo 5 anni, il rischio è risultato più elevato rispetto a chi non aveva mai usato terapia ormonale sostitutiva. 2 Studio WHI condotto su donne senza utero, che non ha evidenziato un aumento del rischio di cancro al seno. CCE – estrogeni coniugati equini, MPA – acetato di medrossiprogesterone

Rischio di cancro dell'endometrio

Donne in postmenopausa con utero in sede

Il rischio di cancro dell'endometrio è di circa 5 casi su 1000 donne con utero in sede che non assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT).

Alle donne con utero in sede non è raccomandata l'HRT con solo estrogeno, poiché ciò aumenta il rischio di cancro dell'endometrio (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). A seconda della durata della monoterapia con estrogeni e della dose di estrogeno, negli studi epidemiologici l'aumento del rischio di cancro dell'endometrio è variato da 5 a 55 casi aggiuntivi diagnosticati ogni 1000 donne di età compresa tra i 50 e i 65 anni.

L'aggiunta di un progestinico alla monoterapia con estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nello studio "Million Women Study", l'uso per cinque anni di una terapia combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di cancro dell'endometrio (rapporto di rischio 1,0 (0,8–1,2)).

Cancro dell'ovaio

L'uso di HRT con solo estrogeno o di HRT combinata estrogeno-progestinica è associato a un leggero aumento del rischio di cancro dell'ovaio (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

In un meta-analisi basata su 52 studi epidemiologici, è stato riportato un aumento del rischio di sviluppare cancro dell'ovaio nelle donne che assumevano HRT rispetto alle donne che non avevano mai assunto HRT (rapporto di rischio 1,43, 95%; intervallo di confidenza (IC) 1,31–1,56). In donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni che avevano assunto HRT per 5 anni, ciò comportava 1 caso aggiuntivo ogni 2000 donne. In donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni che non avevano assunto HRT, il cancro dell'ovaio viene diagnosticato in circa 2 su 2000 donne nell'arco di 5 anni.

Rischio di tromboembolia venosa

L'HRT è associata a un aumento del rischio relativo di tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, da 1,3 a 3 volte. Tale evento è più probabile durante il primo anno di trattamento con HRT (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Di seguito sono riportati i risultati dello studio WHI.

Tabella 7

Studio WHI: rischio aggiuntivo di TEV durante 5 anni di trattamento

Tranche di età (anni)	Numero di casi ogni 1000 donne nel gruppo placebo nell'arco di 5 anni	Rapporto di rischio e 95 % IC	Numero di casi aggiuntivi ogni 1000 donne in trattamento con THS per 5 anni (95 % IC)
Terapia ormonale sostitutiva orale con solo estrogeno3
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3–10)
Somministrazione orale di una combinazione di estrogeno e progestinico
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

3 Studi condotti su donne senza utero.

Rischio di malattia coronarica

Il rischio di malattia coronarica è leggermente aumentato nelle donne che assumono una terapia ormonale sostitutiva combinata estrogeno-progestinica dopo i 60 anni di età (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni d'uso»).

Rischio di ictus ischemico

L'uso di terapia ormonale sostitutiva con solo estrogeni e con estrogeni-progestinici combinati è associato a un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta con l'uso della THS.

Il rischio relativo non dipende dall'età o dalla durata del trattamento, ma poiché il rischio di base è fortemente influenzato dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono THS aumenta con l'età (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni d'uso»).

Tabella 8

Dati aggregati degli studi WHI: rischio aggiuntivo di ictus ischemico4 durante 5 anni di trattamento

Tranche d'età (anni)	Numero di casi ogni 1000 donne nel gruppo placebo nell'arco di 5 anni	Rapporto di rischio e IC 95%	Numero di casi aggiuntivi ogni 1000 donne in trattamento con THS per 5 anni (IC 95%)
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

4 Non è stata osservata alcuna differenza tra ictus ischemico ed emorragico.

Altre reazioni avverse segnalate in relazione alla terapia estrogeno/progestinica (inclusi estradiolo/didrogestorene):

• Neoplasie benigne, maligne e di etiologia indefinita: neoplasie dipendenti dagli estrogeni, sia benigne che maligne, ad esempio cancro dell'endometrio e cancro dell'ovaio; aumento delle dimensioni di neoplasie dipendenti dai progestinici (ad esempio meningiomi);

• Disturbi del sistema immunitario: lupus eritematoso sistemico (LES);

• Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipertrigliceridemia;

• Disturbi del sistema nervoso centrale: possibile demenza, corea, peggioramento dell'epilessia;

• Disturbi vascolari: tromboembolia arteriosa;

• Disturbi del tratto gastrointestinale: pancreatite (nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente);

• Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eritema multiforme;

• Disturbi renali e delle vie urinarie: incontinenza urinaria;

• Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: modifiche fibrocistiche delle ghiandole mammarie, erosione della cervice uterina;

• Malattie ereditarie e congenite: peggioramento dei sintomi della porfiria;

• Anomalie riscontrate negli esami: aumento del livello totale degli ormoni tiroidei.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'inefficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

Confezione combinata: 28 compresse in blister (14 compresse rivestite con film di colore bianco da 1 mg + 14 compresse rivestite con film di colore grigio da 1 mg/10 mg in blister). 1, 2 o 3 blister nella confezione.

Confezione combinata: 28 compresse in blister (14 compresse rivestite con film di colore rosso mattone da 2 mg + 14 compresse rivestite con film di colore giallo da 2 mg/10 mg in blister). 1, 2 o 3 blister nella confezione.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Abbott Biologicals B.V./ Abbott Biologicals B.V.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Veerweg 12, 8121 AA Olst, Paesi Bassi / Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.