Exipim

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Exipim (Exipime®)

Composizione:

principio attivo: cefepime;

1 flaconcino contiene cloridrato di cefepime nella quantità corrispondente a cefepime 500 mg o 1000 mg o 2000 mg;

eccipiente: arginina.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere sterile da bianca a giallo chiaro, senza impurità visibili; la soluzione della polvere deve essere trasparente, da incolore a giallo chiaro; pH della soluzione - 4-6.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antimicrobici per uso sistemico. Altri antibiotici β-lattamici. Cefalosporine di quarta generazione. Cefepime.

Codice ATC J01D E01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Cefepim inibisce la sintesi degli enzimi della parete cellulare batterica ed ha uno spettro d'azione ampio nei confronti di diversi batteri Gram-positivi e Gram-negativi. Cefepim è altamente resistente all'idrolisi da parte della maggior parte delle β-lattamasi, ha bassa affinità per le β-lattamasi codificate dai geni cromosomiali ed entra rapidamente nelle cellule batteriche Gram-negative.

Cefepim è attivo nei confronti dei seguenti microrganismi:

aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis (inclusi i ceppi produttori di β-lattamasi); altri ceppi di stafilococchi, inclusi S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (streptococchi di gruppo A); Streptococcus agalactiae (streptococchi di gruppo B); Streptococcus pneumoniae (inclusi i ceppi con resistenza intermedia alla penicillina - CMI da 0,1 a 1 mcg/ml); altri streptococchi β-emolitici (gruppi C, G, F); S. bovis (gruppo D); streptococchi del gruppo Viridans. (La maggior parte dei ceppi di enterococchi, ad esempio Enterococcus faecalis, e gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla maggior parte degli antibiotici cefalosporinici, inclusa la cefepim);

aerobi Gram-negativi: Pseudomonas spp., inclusi P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli; Klebsiella spp., inclusi K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., inclusi E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., inclusi P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., inclusi C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (inclusi i ceppi produttori di β-lattamasi); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (inclusi i ceppi produttori di β-lattamasi); Neisseria gonorrhoeae (inclusi i ceppi produttori di β-lattamasi); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (noto come Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (inclusi P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (inclusi S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica (cefepim è inattivo contro molti ceppi di Xanthomonas maltophilia e Pseudomonas maltophilia);

anaerobi: Bacteroides spp., inclusi B. melaninogenicus e altri microrganismi del cavo orale appartenenti al genere Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

(Cefepim è inattivo contro Bacteroides fragilis e Clostridium difficile).

Farmacocinetica. Le concentrazioni plasmatiche medie di cefepim in soggetti adulti sani maschi, rilevate a diversi intervalli di tempo dopo somministrazione endovenosa o intramuscolare singola, sono riportate nella Tabella 4.

Concentrazione plasmatica di cefepim (mcg/ml) dopo somministrazione endovenosa (e.v.) e intramuscolare (i.m.)

Tabella 4

Concentrazioni terapeutiche di cefepime sono raggiunte anche nell'urina, bile, liquido peritoneale, secreto mucoso dei bronchi, espettorato, prostata, appendice e colecisti.

Il periodo medio di emivita di eliminazione del cefepime dall'organismo è di circa 2 ore. In volontari sani che hanno ricevuto dosi fino a 2 g per via endovenosa ogni 8 ore per 9 giorni, non è stata osservata alcuna cumulazione del farmaco nell'organismo.

Il cefepime viene metabolizzato in N-metilpirrolidina, che si trasforma rapidamente nell'ossido di N-metilpirrolidina. La clearance totale media è di 120 ml/min. Il cefepime viene eliminato quasi esclusivamente attraverso meccanismi renali, principalmente mediante filtrazione glomerulare (clearance renale media – 110 ml/min). Nelle urine viene recuperata circa l'85 % della dose somministrata sotto forma di cefepime inalterato, l'1 % di N-metilpirrolidina, circa il 6,8 % dell'ossido di N-metilpirrolidina e circa il 2,5 % dell'epimero di cefepime. Il legame del cefepime con le proteine plasmatiche è inferiore al 19 % e non dipende dalla concentrazione del farmaco nel siero ematico.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni con funzionalità renale normale non è necessario alcun aggiustamento della dose del farmaco, nonostante una clearance renale inferiore rispetto ai pazienti più giovani.

Gli studi condotti su pazienti con diversi gradi di insufficienza renale hanno dimostrato un aumento del periodo di emivita di eliminazione. Il periodo medio di emivita nei pazienti con grave compromissione della funzione renale che richiedono trattamento dialitico è di 13 ore con emodialisi e di 19 ore con dialisi peritoneale.

La farmacocinetica del cefepime nei pazienti con compromissione della funzione epatica o con fibrosi cistica non risulta alterata. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose per questi pazienti.

Dose del farmaco: 50 mg/kg di peso corporeo, somministrata per via endovenosa nell'arco di 5-20 minuti ogni 8 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti.

Infezioni causate da microrganismi sensibili al farmaco:

• delle vie respiratorie, comprese polmonite e bronchite;
• della cute e del tessuto sottocutaneo;
• intra-addominali, comprese peritonite e infezioni delle vie biliari;
• ginecologiche;
• setticemia.

Terapia empirica nei pazienti con febbre neutropenica.

Prevenzione delle complicanze postoperatorie in chirurgia intra-addominale.

Nei bambini.

• Pneumonia;
• infezioni delle vie urinarie, compresa pielonefrite;
• infezioni della cute e del tessuto sottocutaneo;
• setticemia;
• terapia empirica nei pazienti con febbre neutropenica;
• meningite batterica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftazidime o all'arginina, nonché agli antibiotici della classe delle cefalosporine, delle penicilline o ad altri antibiotici β-lattamici.

Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni.

Quando si somministrano alte dosi di aminoglicosidi contemporaneamente al ceftazidime, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale a causa della potenziale nefrotossicità e ototossicità degli antibiotici aminoglicosidi. Sono stati riportati casi di nefrotossicità dopo somministrazione concomitante di altre cefalosporine con diuretici come il furosemide.

Il ceftazidime, nelle concentrazioni da 1 a 40 mg/ml, è compatibile con i seguenti solventi parenterali:

soluzione 0,9 % di sodio cloruro per iniezione; soluzioni di glucosio al 5 % e al 10 % per iniezione; soluzione di lattato di sodio 6 M per iniezione; soluzione di glucosio al 5 % e sodio cloruro 0,9 % per iniezione; soluzione di Ringer con lattato e soluzione di glucosio al 5 % per iniezione.

Per evitare possibili interazioni farmacologiche con altri farmaci, le soluzioni di ceftazidime (come per la maggior parte degli altri antibiotici β-lattamici) non devono essere somministrate contemporaneamente alle soluzioni di metronidazolo, vancomicina, gentamicina, solfato di tobramicina e solfato di netilmicina. Se il ceftazidime viene prescritto insieme a uno di questi farmaci, ogni antibiotico deve essere somministrato separatamente.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nei pazienti con alto rischio di sviluppare infezioni gravi (ad esempio, nei pazienti con anamnesi di trapianto di midollo osseo in presenza di ridotta attività ematopoietica dovuta a patologia emolitica maligna con neutropenia grave e progressiva), la monoterapia può risultare insufficiente, pertanto è indicata una terapia antimicrobica combinata.

È necessario accertare con precisione se in precedenza il paziente abbia manifestato reazioni di ipersensibilità di tipo immediato a cefepime, cefalosporine, penicilline o ad altri antibiotici β-lattamici. Gli antibiotici devono essere somministrati con cautela a tutti i pazienti con qualsiasi forma di allergia, in particolare a farmaci. In caso di comparsa di reazioni allergiche, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Le reazioni gravi di ipersensibilità di tipo immediato possono richiedere l’impiego di adrenalina e di altre forme di terapia intensiva.

Durante l’impiego di quasi tutti gli antibiotici ad ampio spettro sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa. È pertanto importante considerare la possibilità di tale patologia in caso di insorgenza di diarrea durante il trattamento con il medicinale. Forme lievi di colite possono risolversi semplicemente interrompendo il farmaco; condizioni moderate o gravi possono richiedere un trattamento specifico.

L’insorgenza di diarrea può indicare la presenza di colite pseudomembranosa, la cui diagnosi si basa sui risultati della colonscopia. Tale evenienza richiede l’interruzione immediata del trattamento e l’inizio di una terapia specifica adeguata.

Poiché la funzionalità renale diminuisce con l’età, la dose nei pazienti anziani deve essere adattata in base allo stato della funzione renale di ciascun paziente.

Nei pazienti con normale funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione della dose. È opportuno monitorare la funzionalità renale quando la cefepime viene somministrata contemporaneamente ad antibiotici potenzialmente nefrotossici (in particolare aminoglicosidi) e a diuretici potenti.

Le cefalosporine possono essere assorbite sulla superficie degli eritrociti e reagire con anticorpi diretti contro i farmaci, determinando un test di Coombs positivo. In pazienti che assumevano cefepime due volte al giorno è stato descritto un test di Coombs positivo in assenza di segni di emolisi.

Nell’analisi delle urine per la ricerca della glucosuria è possibile un risultato falso-positivo; pertanto, durante il trattamento con cefepime, la determinazione del glucosio nelle urine deve essere effettuata con metodi basati sulla glucosio-ossidasi.

Come per altri antibiotici, l’impiego di cefepime può favorire la colonizzazione da parte di microrganismi resistenti. In caso di sviluppo di superinfezioni durante il trattamento, devono essere adottate le opportune misure.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza; pertanto, cefepime può essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Cefepime passa nel latte materno in quantità molto ridotte; pertanto, durante il trattamento con Exipim, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non studiata.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prima dell'uso del medicinale è necessario effettuare un test cutaneo per verificare la tollerabilità.

La dose abituale per adulti è di 1 g, da somministrare per via endovenosa o intramuscolare ogni 12 ore. La durata abituale del trattamento è di 7-10 giorni; infezioni gravi possono richiedere un trattamento più prolungato.

Tuttavia, la dose e la via di somministrazione possono variare in base alla sensibilità dei microrganismi responsabili, al grado di gravità dell'infezione e allo stato funzionale renale del paziente.

Le raccomandazioni per la dose del medicinale negli adulti sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1

Per la prevenzione dello sviluppo di infezioni durante interventi chirurgici. Ai pazienti adulti somministrare 2 g del farmaco per via endovenosa 60 minuti prima dell'inizio dell'operazione chirurgica, in un periodo di 30 minuti. Dopo la somministrazione, somministrare ulteriori 500 mg di metronidazolo per via endovenosa. Le soluzioni di metronidazolo non devono essere somministrate contemporaneamente al ceftazidima. Il sistema per infusione deve essere lavato prima della somministrazione del metronidazolo.

Durante interventi chirurgici prolungati (oltre 12 ore), dopo 12 ore dalla prima dose, si raccomanda la ripetizione della stessa dose del farmaco, seguita dalla somministrazione di metronidazolo.

Alterazione della funzionalità renale. Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) è necessario adeguare la dose del farmaco.

Dosi raccomandate di ceftazidima per adulti Tabella 2

Se è nota soltanto la concentrazione di creatinina nel siero, il clearance della creatinina può essere calcolato mediante la formula riportata di seguito:

Uomini:

clearance della creatinina (ml/min) = ;

Donne:

clearance della creatinina (ml/min) = valore sopra indicato × 0,85.

Durante l'emodialisi, nel giro di 3 ore viene eliminato dall'organismo circa il 68 % della dose del medicinale. Dopo ogni seduta di dialisi deve essere somministrata una dose di richiamo pari alla dose iniziale. Nel caso della dialisi peritoneale ambulatoriale continua, il medicinale può essere utilizzato alle dosi raccomandate iniziali normali di 500 mg, 1 g o 2 g, a seconda della gravità dell'infezione, con un intervallo tra le dosi di 48 ore.

Il medicinale deve essere somministrato ai bambini di età compresa tra 1 e 2 mesi soltanto in caso di indicazioni vitali. I bambini con un peso corporeo inferiore a 40 kg che ricevono trattamento con cefepime devono essere costantemente monitorati.

Nei bambini con compromissione della funzionalità renale si raccomanda una riduzione della dose o un aumento dell'intervallo tra le somministrazioni.

Calcolo del clearance della creatinina nei bambini:

clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) =

oppure

clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) = – 3,6

Bambini di età compresa tra 1 e 2 mesi. La cefepime deve essere somministrata soltanto in caso di indicazioni vitali, alla dose di 30 mg/kg di peso corporeo ogni 12 o 8 ore, a seconda della gravità dell'infezione.

Bambini di età superiore a 2 mesi. La dose massima nei bambini non deve superare la dose raccomandata per gli adulti. La dose raccomandata abituale nei bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, in caso di infezioni complicate o non complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite), infezioni cutanee non complicate, polmonite e nel trattamento empirico della neutropenia febbrile, è di 50 mg/kg ogni 12 ore (ogni 8 ore nei pazienti con neutropenia febbrile e meningite batterica). La durata abituale del trattamento è di 7-10 giorni; le infezioni gravi possono richiedere un trattamento più prolungato.

Bambini con peso corporeo di 40 kg o superiore. La cefepime deve essere somministrata come negli adulti.

Sommministrazione del medicinale. Il medicinale può essere somministrato per via endovenosa o mediante iniezione intramuscolare profonda in un grosso gruppo muscolare (ad esempio, nel quadrante superiore esterno del muscolo gluteo – gluteus maximus).

Sommministrazione endovenosa. La via endovenosa è preferibile nei pazienti con infezioni gravi o potenzialmente letali.

Per la somministrazione endovenosa, la cefepime deve essere ricostituita con acqua sterile per preparazioni iniettabili, con soluzione glucosata al 5 % per iniezioni o con soluzione fisiologica allo 0,9 % di sodio cloruro, come indicato nella tabella 3. Deve essere somministrata per via endovenosa lentamente nell'arco di 3-5 minuti oppure tramite un sistema per infusione endovenosa.

Somministrazione intramuscolare. Il medicinale può essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili, soluzione fisiologica allo 0,9 % di sodio cloruro per iniezioni, soluzione glucosata al 5 % per iniezioni, acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili con parabeni o alcol benzilico, oppure con soluzione di lidocaina cloridrato allo 0,5 % o all'1 %, nelle concentrazioni indicate nella tabella 3 riportata di seguito.

Nel caso in cui si utilizzi la lidocaina come solvente, prima della somministrazione deve essere effettuato un test cutaneo per verificarne la tollerabilità.

Tabella 3

Come per altri medicinali somministrati per via parenterale, le soluzioni preparate del medicinale devono essere ispezionate per verificare l'assenza di inclusioni meccaniche prima dell'uso.

Per identificare il microrganismo responsabile (o i microrganismi) e determinare la sensibilità al cefepime, devono essere effettuati appropriati esami microbiologici. Tuttavia, il cefepime può essere utilizzato come monoterapia anche prima dell'identificazione del microrganismo, poiché possiede un ampio spettro di attività antibatterica nei confronti di microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi. Nei pazienti a rischio di infezioni miste aerobie/anaerobie (inclusi Bacteroides fragilis), il trattamento con cefepime può essere iniziato in combinazione con un agente attivo contro gli anaerobi, prima dell'identificazione del microrganismo responsabile.

Popolazione pediatrica.

Può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 mese di età.

Sovradosaggio.

Manifestazioni. In caso di superamento significativo delle dosi raccomandate, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, si intensificano le manifestazioni di reazioni avverse. I sintomi del sovradosaggio includono encefalopatia accompagnata da allucinazioni, alterazioni della coscienza, stordimento, coma; mioclono; crisi epilettiformi; ipereccitabilità neuromuscolare.

Trattamento. È necessario interrompere la somministrazione del medicinale e iniziare una terapia sintomatica. L'applicazione di emodialisi accelera l'eliminazione del cefepime dall'organismo; il dialisi peritoneale è poco efficace. Le reazioni allergiche gravi di tipo immediato richiedono l'impiego di adrenalina e altre forme di terapia intensiva.

Effetti indesiderati.

Sensibilità aumentata: prurito, orticaria, anafilassi.

Apparato gastrointestinale: nausea, vomito, candidosi orale, diarrea, colite (inclusa colite pseudomembranosa), dolore addominale, stitichezza.

Sistema nervoso: cefalea, crisi epilettiformi, capogiri, parestesia.

Altri: febbre, vaginite, eritema, vasodilatazione, disturbi respiratori, prurito genitale, candidosi.

Reazioni locali nel sito di somministrazione: per via endovenosa – flebite e infiammazione;

per via intramuscolare – dolore, infiammazione.

Studi post-marketing:

• encefalopatia (perdita di coscienza, allucinazioni, stordimento, coma), mioclonia, insufficienza renale;
• anafilassi, inclusa reazione anafilattica shock, leucopenia transitoria, neutropenia, agranulocitosi e trombocitopenia.

Parametri di laboratorio: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, bilirubina totale, anemia, eosinofilia, aumento del tempo di protrombina o del tempo di tromboplastina parziale (PTT) e test di Coombs positivo senza emolisi. Un aumento transitorio dell'azoto ureico nel sangue e/o della creatinina sierica e una trombocitopenia transitoria sono stati osservati in meno dello 0,5% dei pazienti. Sono state inoltre osservate leucopenia transitoria e neutropenia.

Sistema ematico e sistema linfatico: ipereosinofilia, neutropenia, trombocitopenia, prolungamento del tempo di protrombina e del tempo di tromboplastina parziale attivata, ipotensione arteriosa, vasodilatazione, riduzione della concentrazione di fosfati nel siero.

Sistema immunitario: prurito, orticaria e febbre, anafilassi grave (shock anafilattico).

Sistema nervoso: encefalite, parestesia (alterazioni dell'attenzione e della coscienza possono portare a coma, allucinazioni, mioclonus, convulsioni), confusione mentale, capogiri, convulsioni, disgeusia, tinnito e/o grave insufficienza renale, che si verifica più frequentemente in pazienti con alterazioni della funzionalità renale quando si superano le dosi raccomandate, specialmente negli anziani. I sintomi di neurotossicità sono generalmente reversibili e scompaiono dopo l'interruzione del farmaco e/o emodialisi.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee.

Apparato gastrointestinale: diarrea, nausea, vomito, stomatite, dolore addominale, colite, in particolare colite pseudomembranosa, ulcere orali.

Fegato e vie biliari: lieve e transitorio aumento dei livelli delle transaminasi (AST - ALT).

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: gonfiore e dolore articolare.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: vaginite.

Disturbi generali e disturbi correlati alla modalità di somministrazione: flebite e tromboflebite, dolore e infiammazione nel sito di iniezione.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC nell'imballaggio originale. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Dopo la ricostituzione, non congelare la soluzione.

Dopo la ricostituzione, la soluzione per somministrazione intramuscolare può essere conservata per

12 ore a una temperatura fino a 25 ºC e fino a 7 giorni nell'imballaggio originale – in frigorifero a una temperatura di 2-8 ºC.

Dopo la ricostituzione, la soluzione per somministrazione endovenosa può essere conservata fino a 24 ore a una temperatura fino a 25 ºC e fino a 5 giorni nell'imballaggio originale – in frigorifero a una temperatura di 2-8 ºC.

Il cambiamento di colore non influenza l'attività del farmaco, purché conservato correttamente come raccomandato dal produttore.

Incompatibilità.

Non mescolare in un unico contenitore con altri medicinali. Utilizzare esclusivamente i solventi indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezione.

1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Exir Pharmaceutical Company, Iran.

Exir Pharmaceutical Company, Iran.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

2nd Km Ring Road, Boroujerd 69189, Iran.

2nd Km Ring Road, Boroujerd 69189, Iran.