Exipim

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EXIPIME (Exipime®)

Composición:

Principio activo: cefepima;

1 frasco contiene clorhidrato de cefepima en cantidad equivalente a 500 mg, 1000 mg o 2000 mg de cefepima;

Excipiente: arginina.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: polvo estéril de color blanco a amarillo pálido, sin impurezas visibles; la solución del polvo debe ser transparente, incolora o de color amarillo pálido; pH de la solución: 4-6.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antimicrobianos de uso sistémico. Otros antibióticos beta-lactámicos. Cefalosporinas de cuarta generación. Cefepima.

Código ATC J01D E01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La cefepima inhibe la síntesis de las enzimas de la pared celular bacteriana y posee un amplio espectro de acción frente a diversas bacterias grampositivas y gramnegativas. La cefepima es altamente resistente a la hidrólisis por la mayoría de las β-lactamasas, tiene baja afinidad por las β-lactamasas codificadas por genes cromosómicos y penetra rápidamente en las células bacterianas gramnegativas.

La cefepima es activa frente a los siguientes microorganismos:

grampositivos aerobios: Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); otras cepas de estafilococos, incluyendo S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A); Streptococcus agalactiae (estreptococos del grupo B); Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas con sensibilidad intermedia a la penicilina - CMI de 0,1 a 1 mcg/ml); otros estreptococos β-hemolíticos (grupos C, G, F); S. bovis (grupo D); estreptococos del grupo Viridans. (La mayoría de las cepas de enterococos, por ejemplo Enterococcus faecalis, y los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a la mayoría de los antibióticos cefalosporínicos, incluyendo la cefepima);

gramnegativos aerobios: Pseudomonas spp., incluyendo P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli; Klebsiella spp., incluyendo K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., incluyendo E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., incluyendo P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., incluyendo C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); Neisseria gonorrhoeae (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (anteriormente conocida como Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (incluyendo P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (incluyendo S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

(La cefepima no es activa frente a muchas cepas de Xanthomonas maltophilia y Pseudomonas maltophilia).

anaerobios: Bacteroides spp., incluyendo B. melaninogenicus y otros microorganismos orales pertenecientes al género Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

(La cefepima no es activa frente a Bacteroides fragilis y Clostridium difficile).

Farmacocinética. Las concentraciones plasmáticas medias de cefepima en hombres adultos sanos en diferentes momentos tras una dosis única administrada por vía intravenosa y por vía intramuscular se muestran en la Tabla 4.

Concentración de cefepima en plasma sanguíneo (mcg/ml) tras administración intravenosa (i.v.) e intramuscular (i.m.)

Tabla 4

Se alcanzan concentraciones terapéuticas de cefepima también en orina, bilis, líquido peritoneal, secreción mucosa bronquial, esputo, próstata, apéndice y vesícula biliar.

El periodo medio de semivida de eliminación de cefepima del organismo es de aproximadamente 2 horas. En voluntarios sanos que recibieron dosis de hasta 2 g por vía intravenosa cada 8 horas durante 9 días, no se observó acumulación del fármaco en el organismo.

La cefepima se metaboliza en N-metilpirrolidina, que se transforma rápidamente en el óxido de N-metilpirrolidina. La depuración total media es de 120 ml/min. La cefepima se elimina casi exclusivamente mediante mecanismos renales, principalmente por filtración glomerular (depuración renal media: 110 ml/min). Aproximadamente el 85 % de la dosis administrada se excreta en la orina como cefepima sin cambios, el 1 % como N-metilpirrolidina, aproximadamente el 6,8 % como óxido de N-metilpirrolidina y cerca del 2,5 % como epímero de cefepima. La unión de cefepima a las proteínas del plasma sanguíneo es inferior al 19 % y no depende de la concentración del fármaco en suero.

No es necesaria la ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más con función renal normal, a pesar de la menor depuración renal en comparación con pacientes más jóvenes.

Los estudios realizados en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal han demostrado un aumento del periodo de semivida de eliminación. El periodo medio de semivida en pacientes con alteraciones graves de la función renal que requieren tratamiento mediante diálisis es de 13 horas con hemodiálisis y de 19 horas con diálisis peritoneal.

La farmacocinética de cefepima no se modifica en pacientes con alteraciones de la función hepática o con fibrosis quística. No se requiere ajuste de la dosis en estos pacientes.

La dosis del fármaco es de 50 mg/kg de peso corporal, administrada por vía intravenosa durante un periodo de entre 5 y 20 minutos, cada 8 horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos.

Infecciones causadas por microorganismos sensibles al medicamento:

• vías respiratorias, incluyendo neumonía y bronquitis;
• piel y tejido celular subcutáneo;
• infecciones intraabdominales, incluyendo peritonitis e infecciones de las vías biliares;
• infecciones ginecológicas;
• septicemia.

Tratamiento empírico en pacientes con fiebre neutropénica.

Prevención de complicaciones postquirúrgicas en cirugía intraabdominal.

Pediatría.

• Neumonía;
• infecciones del tracto urinario, incluyendo pielonefritis;
• infecciones de la piel y del tejido celular subcutáneo;
• septicemia;
• tratamiento empírico en pacientes con fiebre neutropénica;
• meningitis bacteriana.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al cefepime o arginina, así como a antibióticos del grupo de las cefalosporinas, penicilinas u otros antibióticos β-lactámicos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Al administrar altas dosis de aminoglucósidos simultáneamente con cefepime, debe vigilarse cuidadosamente la función renal debido a la posible nefrotoxicidad y ototoxicidad de los antibióticos aminoglucósidos. Se ha descrito nefrotoxicidad tras la administración concomitante de otras cefalosporinas con diuréticos como la furosemida.

El cefepime en concentraciones de 1 a 40 mg/ml es compatible con las siguientes soluciones parenterales:

solución inyectable al 0,9 % de cloruro de sodio; soluciones inyectables al 5 % y al 10 % de glucosa; solución inyectable de lactato de sodio 6M; solución inyectable de glucosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 %; solución de Ringer con lactato y glucosa al 5 % para inyección.

Para evitar posibles interacciones medicamentosas con otros fármacos, las soluciones de cefepime (como la mayoría de los demás antibióticos β-lactámicos) no deben administrarse simultáneamente con soluciones de metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina o sulfato de netilmicina. Si se prescribe cefepime junto con alguno de estos medicamentos, cada antibiótico debe administrarse por separado.

Características de aplicación.

En pacientes con alto riesgo de desarrollar infecciones graves (por ejemplo, pacientes con antecedentes de trasplante de médula ósea con hipofunción medular, en el contexto de una enfermedad hemolítica maligna con neutropenia grave progresiva), la monoterapia puede ser insuficiente, por lo que está indicada la terapia antimicrobiana combinada.

Debe determinarse cuidadosamente si el paciente ha presentado previamente reacciones de hipersensibilidad inmediata a cefepima, cefalosporinas, penicilinas u otros antibióticos β-lactámicos. Todos los antibióticos deben administrarse con precaución en pacientes con cualquier tipo de alergia, especialmente a medicamentos. Si aparece una reacción alérgica, debe suspenderse el uso del medicamento. Las reacciones graves de hipersensibilidad inmediata pueden requerir el uso de adrenalina y otras formas de terapia intensiva.

Durante el tratamiento con casi todos los antibióticos de amplio espectro, se han descrito casos de colitis pseudomembranosa. Por ello, es importante considerar la posibilidad de esta patología ante la aparición de diarrea durante el tratamiento con el medicamento. Las formas leves de colitis pueden remitir tras la suspensión del fármaco; los estados moderados o graves pueden requerir tratamiento específico.

La aparición de diarrea puede indicar la presencia de colitis pseudomembranosa, cuyo diagnóstico se basa en los hallazgos de colonoscopia. Este fenómeno requiere la suspensión inmediata del tratamiento y el inicio de una terapia específica adecuada.

Dado que la función renal disminuye con la edad, la dosis en pacientes de edad avanzada debe ajustarse según el estado de la función renal de cada paciente.

En pacientes con función renal normal no es necesario ajustar la dosis. Es recomendable monitorear la función renal cuando se administre cefepima conjuntamente con antibióticos potencialmente nefrotóxicos (especialmente aminoglucósidos) y diuréticos potentes.

Las cefalosporinas pueden adsorberse en la superficie de los eritrocitos y reaccionar con anticuerpos dirigidos contra estos fármacos, lo que da como resultado una prueba de Coombs positiva. Se ha descrito una prueba de Coombs positiva en pacientes que recibieron cefepima dos veces al día, sin evidencia de hemólisis.

Durante el análisis de orina para glucosuria, puede obtenerse un resultado falso positivo; por tanto, la determinación de glucosa en orina durante el tratamiento con cefepima debe realizarse mediante métodos de glucosa-oxidasa.

Como ocurre con otros antibióticos, el uso de cefepima puede favorecer la colonización por microflora resistente. Si se desarrollan superinfecciones durante el tratamiento, deben adoptarse las medidas adecuadas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por tanto, cefepima solo debe administrarse durante el embarazo cuando el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Cefepima pasa en cantidades muy pequeñas a la leche materna; por consiguiente, durante el tratamiento con este medicamento, debe suspenderse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

No se ha estudiado.

Vía de administración y dosis.

Antes de la administración del medicamento se debe realizar una prueba cutánea para evaluar la tolerancia.

La dosis habitual para adultos es de 1 g, que debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular cada 12 horas. La duración habitual del tratamiento es de 7-10 días; las infecciones graves pueden requerir un tratamiento más prolongado.

Sin embargo, la dosis y la vía de administración pueden variar según la sensibilidad de los microorganismos causantes, la gravedad de la infección y el estado funcional renal del paciente.

Las recomendaciones sobre la dosificación del medicamento para adultos se indican en la tabla 1.

Tabla 1

Para la prevención del desarrollo de infecciones durante intervenciones quirúrgicas. Administrar 2 g del medicamento por vía intravenosa durante 60 minutos antes del inicio de la intervención quirúrgica. Al finalizar esta infusión, administrar adicionalmente 500 mg de metronidazol por vía intravenosa. No se deben administrar simultáneamente soluciones de metronidazol y cefepima. El sistema de perfusión debe lavarse antes de la administración de metronidazol.

Durante intervenciones quirúrgicas prolongadas (más de 12 horas), se recomienda la administración repetida de una dosis igual del medicamento 12 horas después de la primera dosis, seguida de la administración subsiguiente de metronidazol.

Alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min), es necesario ajustar la dosis del medicamento.

Dosis recomendadas de cefepima para adultos Tabla 2

Si solo se conoce la concentración de creatinina en suero, el aclaramiento de creatinina se puede determinar mediante la fórmula que se indica a continuación:

Hombres:

aclaramiento de creatinina (ml/min) = ;

Mujeres:

aclaramiento de creatinina (ml/min) = valor anterior × 0,85.

Durante la hemodiálisis, aproximadamente el 68 % de la dosis del fármaco se elimina del organismo en 3 horas. Tras finalizar cada sesión de diálisis, debe administrarse una dosis de recarga igual a la dosis inicial. En la diálisis peritoneal ambulatoria continua, el fármaco puede administrarse en las dosis iniciales recomendadas normales de 500 mg, 1 g o 2 g, según la gravedad de la infección, con un intervalo entre dosis de 48 horas.

El fármaco solo debe administrarse a niños de 1 a 2 meses de edad por indicación vital. El estado de los niños con un peso corporal inferior a 40 kg que reciben tratamiento con cefepime debe vigilarse continuamente.

En niños con alteraciones de la función renal se recomienda reducir la dosis o aumentar el intervalo entre las administraciones.

Cálculo del aclaramiento de creatinina en niños:

aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m²) =

o

aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m²) = – 3,6

Niños de 1 a 2 meses de edad. La cefepima debe administrarse solo por indicación vital a una dosis de 30 mg/kg de peso corporal cada 12 u 8 horas, según la gravedad de la infección.

Niños a partir de 2 meses de edad. La dosis máxima en niños no debe exceder la dosis recomendada para adultos. La dosis recomendada habitual en niños con un peso corporal inferior a 40 kg, en casos de infecciones urinarias complicadas o no complicadas (incluyendo pielonefritis), infecciones cutáneas no complicadas, neumonía, así como en el tratamiento empírico de la fiebre neutropénica, es de 50 mg/kg cada 12 horas (cada 8 horas en pacientes con fiebre neutropénica y meningitis bacteriana). La duración habitual del tratamiento es de 7 a 10 días; las infecciones graves pueden requerir un tratamiento más prolongado.

Niños con un peso corporal de 40 kg o más. La cefepima debe administrarse como en adultos.

Administración del fármaco. El fármaco puede administrarse por vía intravenosa o mediante inyección intramuscular profunda en un gran grupo muscular (por ejemplo, en el cuadrante externo superior del músculo glúteo – gluteus maximus).

Administración intravenosa. La vía intravenosa es preferible en pacientes con infecciones graves o potencialmente mortales.

Al administrar cefepima por vía intravenosa, debe disolverse en agua estéril para inyección, en solución glucosada al 5 % para inyección o en solución de cloruro sódico al 0,9 %, según se indica en la tabla 3. Debe administrarse por vía intravenosa lenta durante 3 a 5 minutos o mediante un sistema de infusión intravenosa.

Administración intramuscular. El fármaco puede disolverse en agua estéril para inyección, solución de cloruro sódico al 0,9 % para inyección, solución glucosada al 5 % para inyección, agua bacteriostática para inyección con parabeno o alcohol bencílico, o solución de hidrocloruro de lidocaína al 0,5 % o 1 %, en las concentraciones indicadas en la tabla 3 a continuación.

Cuando se utilice lidocaína como disolvente, debe realizarse una prueba cutánea previa para evaluar su tolerancia.

Tabla 3

Como con otros medicamentos que se administran por vía parenteral, las soluciones preparadas del medicamento deben examinarse antes de la administr Para la identificación del microorganismo patógeno (patógenos) y la determinación de la sensibilidad al cefepime, deben realizarse los estudios microbiológicos correspondientes. Sin embargo, el cefepime puede utilizarse como monoterapia incluso antes de la identificación del microorganismo, ya que posee un amplio espectro de actividad antibacteriana frente a microorganismos grampositivos y gramnegativos. En pacientes con riesgo de infección mixta aerobia/anaerobia (incluyendo Bacteroides fragilis), puede iniciarse el tratamiento con cefepime en combinación con un medicamento activo frente a anaerobios antes de la identificación del patógeno.

Niños.

Puede administrarse a niños a partir de 1 mes de edad.

Sobredosis.

Síntomas. En casos de sobredosis significativa, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal, se intensifican las manifestaciones de reacciones adversas. Los síntomas de sobredosis incluyen encefalopatía, acompañada de alucinaciones, alteración de la conciencia, estupor, coma; mioclonías; crisis epilépticas; excitabilidad neuromuscular.

Tratamiento. Debe suspenderse la administración del medicamento y aplicarse terapia sintomática. La hemodiálisis acelera la eliminación del cefepime del organismo; el diálisis peritoneal es poco eficaz. Las reacciones alérgicas graves de tipo inmediato requieren la administración de adrenalina y otras formas de terapia intensiva.

Reacciones adversas.

Hipersensibilidad: prurito, urticaria, anafilaxia.

Tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, candidiasis oral, diarrea, colitis (incluida colitis pseudomembranosa), dolor abdominal, estreñimiento.

Sistema nervioso: cefalea, crisis epileptiformes, mareo, parestesia.

Otros: fiebre, vaginitis, eritema, vasodilatación, trastornos respiratorios, prurito genital, candidiasis.

Reacciones locales en el sitio de administración del medicamento:
por vía intravenosa: flebitis e inflamación;
por vía intramuscular: dolor, inflamación.

Estudios poscomercialización:

• Encefalopatía (pérdida de conciencia, alucinaciones, estupor, coma), mioclonía, insuficiencia renal;
• anafilaxia, incluyendo shock anafiláctico, leucopenia transitoria, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia.

Pruebas de laboratorio: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina, bilirrubina total, anemia, eosinofilia, prolongación del tiempo de protrombina o del tiempo de tromboplastina parcial activada (PTT), y resultado positivo en la prueba de Coombs sin hemólisis. Se ha observado aumento transitorio de la urea sanguínea y/o creatinina sérica, así como trombocitopenia transitoria en menos del 0,5 % de los pacientes. También se han reportado leucopenia y neutropenia transitorias.

Sistema hematopoyético y linfático: hiper-eosinofilia, neutropenia, trombocitopenia, prolongación del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial activada, hipotensión arterial, vasodilatación, disminución de la concentración sérica de fosfatos.

Sistema inmunitario: prurito, urticaria y fiebre, anafilaxia grave (shock anafiláctico).

Sistema nervioso: encefalitis, parestesia (alteraciones de la atención y conciencia pueden conducir a coma, alucinaciones, mioclono, convulsiones), confusión mental, mareo, convulsiones, disgeusia, tinnitus y/o insuficiencia renal grave, que ocurre principalmente en pacientes con alteración de la función renal al superar las dosis recomendadas, especialmente en pacientes de edad avanzada. Por lo general, los síntomas de neurotoxicidad son reversibles y desaparecen tras la suspensión del medicamento y/o hemodiálisis.

Piel y tejido subcutáneo: erupciones cutáneas.

Tracto gastrointestinal: diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis, dolor abdominal, colitis, especialmente colitis pseudomembranosa, úlceras en la cavidad bucal.

Hígado y vías biliares: elevación leve y transitoria de los niveles de transaminasas (AST-ALT).

Sistema músculo-esquelético y tejido conectivo: hinchazón y dolor articular.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: vaginitis.

Alteraciones generales y relacionadas con la vía de administración: flebitis y tromboflebitis, dolor e inflamación en el sitio de inyección.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 30 ºC en el envase original. Mantener fuera del alcance de los niños.

Una vez preparada, la solución no debe congelarse.

Después de la reconstitución, la solución para administración intramuscular puede conservarse durante
12 horas a una temperatura no superior a 25 ºC y hasta 7 días en el envase original, en refrigerador a una temperatura de 2-8 ºC.

Después de la reconstitución, la solución para administración intravenosa puede conservarse hasta 24 horas a una temperatura no superior a 25 ºC y hasta 5 días en el envase original, en refrigerador a una temperatura de 2-8 ºC.

El cambio de color no afecta la actividad del medicamento, siempre que se conserve adecuadamente según las recomendaciones del fabricante.

Incompatibilidades.

No mezclar en el mismo recipiente con otros medicamentos. Utilizar los vehículos de disolución indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Exir Pharmaceutical Company, Irán.

Exir Pharmaceutical Company, Iran.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

2.ª Km Carretera Anillo, Borujerd 69189, Irán.

2nd Km Ring Road, Boroujerd 69189, Iran.