Everolimus-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EVEROLIMUS-VISTA

Composizione:

Principio attivo: everolimus;

1 compressa contiene 2,5 mg oppure 5 mg oppure 10 mg di everolimus;

Eccipienti: butilidrossitoluene (E 321), idrossipropilmetilcellulosa, lattosio anidro, lattosio monoidrato, crospovidone, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali biconvesse di colore da bianco a quasi bianco;

2,5 mg: compresse con impresso E9VS da un lato e 2,5 dall'altro lato;

5 mg: compresse con impresso E9VS 5 da un lato;

10 mg: compresse con impresso E9VS 10 da un lato.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Inibitori della chinasi della mammalian target of rapamycin (mTOR). Everolimus. Codice ATC L01E G02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Everolimus è un inibitore selettivo di mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR è una fondamentale chinasi serina-treonina la cui attività aumenta nello sviluppo di molti tipi di tumori umani.

Everolimus si lega a una proteina intracellulare, la FKBP-12, formando un complesso che inibisce l'attività del complesso mTORC1 (mTOR complex-1). L'inibizione della via di segnalazione mTORC1 ostacola la traduzione e la sintesi proteica riducendo l'attività della chinasi S6 ribosomiale (S6K1) e della proteina legante l'eucariotic elongation factor 4E (4EBP-1), regolando così proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell'angiogenesi e nella glicolisi. Si ritiene che S6K1 fosforili il dominio di attivazione 1 del recettore degli estrogeni, responsabile dell'attivazione ligando-indipendente dei recettori. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), che potenzia i processi di angiogenesi tumorale. Nei pazienti con SCL (sclerosi tuberosa), il trattamento con everolimus determina un aumento delle concentrazioni di VEGF-A e una riduzione di VEGF-D. Everolimus è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni; riduce inoltre la glicolisi nei tumori solidi in vitro e in vivo.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Nei pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, la concentrazione massima di everolimus (Cmax) viene raggiunta in una mediana di tempo pari a 1 ora dopo l'assunzione giornaliera di 5 mg o 10 mg di everolimus a digiuno o con un pasto leggero e povero di grassi. I valori di Cmax sono proporzionali alla dose nell'intervallo da 5 a 10 mg. Everolimus è un substrato e un inibitore moderato di PgP.

Effetto del cibo.

In volontari sani, un pasto ricco di grassi riduce l'esposizione sistemica di 10 mg di everolimus (misurata come AUC) del 22% e la Cmax del 54%. Un pasto povero di grassi riduce l'AUC del 32% e la Cmax del 42%.

Tuttavia, il cibo non ha avuto un impatto significativo sul profilo concentrazione-tempo nella fase post-assorbimento.

Disponibilità/bioequivalenza relativa.

In uno studio sulla disponibilità relativa, l'AUC0-inf dopo assunzione di compresse di everolimus in dose di 5 × 1 mg sotto forma di sospensione acquosa era equivalente all'AUC0-inf dopo assunzione di compresse intere di everolimus in dose di 5 × 1 mg. Il valore di Cmax dopo assunzione di compresse di everolimus in dose di 5 × 1 mg sotto forma di sospensione era pari al 72% di quello ottenuto con compresse intere di everolimus in dose di 5 × 1 mg.

Distribuzione.

Il rapporto sangue/plasma per everolimus, dipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 5 a 5000 ng/ml, varia da 17 a 73%. La quantità di everolimus presente nel plasma è approssimativamente il 20% della concentrazione totale nel sangue osservata in pazienti oncologici che assumono everolimus 10 mg al giorno. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 74%, sia in volontari sani che in pazienti con compromissione epatica moderata.

Nei pazienti con tumori solidi in fase di progressione, il volume di distribuzione (Vd) era di 191 l per il compartimento centrale e di 517 l per il compartimento periferico.

Metabolismo.

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e di PgP. Dopo somministrazione orale, everolimus è il componente circolante principale nel sangue umano. Nel sangue umano sono stati identificati sei metaboliti principali di everolimus, inclusi tre metaboliti monoidrossilati, due prodotti idrossilati con anello aperto e un coniugato fosfatidilcolinico di everolimus. Questi metaboliti sono stati riscontrati anche negli animali utilizzati negli studi di tossicità. L'attività di questi metaboliti è risultata circa 100 volte inferiore rispetto a quella di everolimus. Pertanto, everolimus è il principale responsabile dell'attività farmacologica complessiva.

Eliminazione.

Il valore medio di CL/F di everolimus dopo una dose giornaliera di 10 mg in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato è stato di 24,5 l/ora. Il periodo di emieliminazione medio di everolimus è di circa 30 ore.

Non sono stati effettuati studi specifici sull'eliminazione in pazienti oncologici, ma sono disponibili dati da studi condotti su pazienti sottoposti a trapianto. Dopo somministrazione di una dose singola di everolimus marcati con isotopo radioattivo insieme a ciclosporina, l'80% della radioattività è stata eliminata con le feci e il 5% con le urine. La sostanza originaria non è stata rilevata né nelle feci né nelle urine.

Farmacocinetica allo stato stazionario.

Dopo somministrazione di everolimus in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, il valore allo stato stazionario di AUC0-τ è risultato proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi giornaliere da 5 a 10 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 settimane. I valori di Cmax sono proporzionali alla dose nell'intervallo da 5 a 10 mg. Il valore di tmax si verifica da 1 a 2 ore dopo la somministrazione. I valori di AUC0-τ e la concentrazione minima (Cmin) prima della somministrazione della dose mostrano una significativa correlazione.

Popolazioni particolari.

Compromissione della funzionalità epatica.

La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di everolimus sono state valutate in due studi con dose singola orale su 8 e 34 adulti con compromissione epatica, rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale.

Nel primo studio, il valore medio di AUC di everolimus in 8 soggetti con compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) era circa il doppio rispetto a quello osservato in 8 soggetti con funzionalità epatica normale.

Nel secondo studio, su 34 soggetti con diversi gradi di compromissione epatica, l'esposizione a everolimus (cioè AUC0-inf) nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), moderata (classe B di Child-Pugh) e grave (classe C di Child-Pugh) era rispettivamente 1,6, 3,3 e 3,6 volte superiore rispetto a quella nei volontari sani. I risultati della modellizzazione farmacocinetica di everolimus dopo somministrazione ripetuta supportano un aggiustamento posologico in base allo stato di classificazione di Child-Pugh nei pazienti con compromissione epatica.

Alla luce dei risultati di questi due studi, si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica.

Compromissione della funzionalità renale.

In pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, non è stato osservato un impatto significativo della clearance della creatinina (25–178 ml/min) sul valore di CL/F di everolimus. La compromissione renale post-trapianto (intervallo di clearance della creatinina 11–107 ml/min) non ha influenzato la farmacocinetica di everolimus nei pazienti trapiantati.

Pazienti anziani.

Nell'analisi farmacocinetica di pazienti oncologici, non è stato osservato un impatto significativo dell'età (27–85 anni) sulla clearance orale di everolimus.

Appartenenza etnica.

La clearance orale di everolimus (CL/F) è simile nei pazienti di razza mongoloide e in quelli di razza caucasica con funzionalità epatica equivalente. In base all'analisi della farmacocinetica di popolazione, la clearance orale (CL/F) nei pazienti di razza negroide sottoposti a trapianto è in media del 20% superiore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento in associazione con exemestano di carcinoma mammario ormono-ricettore-positivo, HER2-negativo in progressione in donne in postmenopausa, senza malattia viscerale rapidamente progressiva, in cui una terapia precedente con inibitori non steroidei dell'aromatasi ha determinato recidiva o progressione.
• Trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali in stadio avanzato, in cui la malattia progredisce nonostante o dopo una terapia con VEGF (fattore di crescita dell'endotelio vascolare).
• Trattamento di tumori neuroendocrini del pancreas non resecabili o metastatici, ben differenziati o moderatamente differenziati, in adulti con malattia progressiva.
• Trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini del tratto gastrointestinale o del polmone. Il medicinale EVEROLIMUS-VISTA è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini non funzionanti, non resecabili o metastatici, ben differenziati (grado 1 o grado 2) del tratto gastrointestinale o del polmone in adulti con malattia progressiva.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Everolimus è un substrato del CYP3A4, nonché un substrato e un inibitore moderato del PgP. Pertanto, sostanze che agiscono sul CYP3A4 e/o sul PgP possono influenzare l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6.

Le interazioni note e potenziali con alcuni inibitori e induttori del CYP3A4 e del PgP sono riportate nella tabella 1.

Inibitori del CYP3A4 e del PgP che aumentano la concentrazione di everolimus

Sostanze che inibiscono il CYP3A4 o il PgP possono aumentare la concentrazione ematica di everolimus, rallentando il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Induttori del CYP3A4 e del PgP che riducono la concentrazione di everolimus

Sostanze che inducono il CYP3A4 o il PgP possono ridurre la concentrazione ematica di everolimus, accelerando il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Tabella 1

Effetto di altre sostanze attive su everolimus

Principio attivo per tipo di interazione	Interazione – variazione dell'AUC/Cmax di everolimus. Coefficiente dei valori della media geometrica (intervallo osservato)	Raccomandazioni per l'uso concomitante
Inibitori potenti di CYP3A4/PgP
Chetoconazolo	Il valore dell'AUC è aumentato di 15,3 volte (intervallo 11,2–22,5). Il valore del Cmax è aumentato di 4,1 volte (intervallo 2,6–7).	Non è raccomandato l'uso concomitante di everolimus con inibitori potenti.
Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo	Non studiato. Possibile forte aumento della concentrazione di everolimus.
Telitromicina, claritromicina
Nefazodone
Ritonavir, atazanavir, sacchinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Inibitori moderati di CYP3A4/PgP
Eritromicina	Il valore dell'AUC è aumentato di 4,4 volte (intervallo 2–12,6). Il valore del Cmax è aumentato di 2 volte (intervallo 0,9–3,5).	Se l'uso concomitante di inibitori moderati di CYP3A4 o PgP non può essere evitato, si raccomanda cautela. Se il paziente necessita di un inibitore moderato di CYP3A4 o PgP, si può considerare l'opportunità di ridurre la dose a 5 mg o 2,5 mg al giorno. Tuttavia, dati clinici riguardo a tale aggiustamento della dose non sono disponibili. A causa della variabilità interindividuale, l'aggiustamento della dose raccomandato potrebbe non essere ottimale per tutti i pazienti; pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti indesiderati e, se necessario, un aggiustamento della dose di everolimus (vedere sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Modalità e dosi di somministrazione»). Se l'uso dell'inibitore moderato viene interrotto, si deve considerare che il periodo di eliminazione del farmaco dall'organismo è di almeno 2–3 giorni (tempo medio di eliminazione per la maggior parte degli inibitori moderati comunemente usati), e solo dopo tale periodo si può riprendere l'assunzione di everolimus alla dose precedentemente utilizzata.
Imatinib	Il valore dell'AUC è aumentato di 3,7 volte. Il valore del Cmax è aumentato di 2,2 volte.
Verapamil	Il valore dell'AUC è aumentato di 3,5 volte (intervallo 2,2–6,3). Il valore del Cmax è aumentato di 2,3 volte (intervallo 1,3–3,8).
Ciclosporina per uso orale	Il valore dell'AUC è aumentato di 2,7 volte (intervallo 1,5–4,7). Il valore del Cmax è aumentato di 1,8 volte (intervallo 1,3–2,6).
Cannabidiolo (inibitore di PgP)	Il valore dell'AUC è aumentato di 2,5 volte. Il valore del Cmax è aumentato di 2,5 volte.
Fluconazolo	Non studiato. Possibile aumento della concentrazione di everolimus.
Diltiazem
Dronedarone	Non studiato. Possibile aumento della concentrazione di everolimus.
Amprinavir, fosamprinavir	Non studiato. Possibile aumento della concentrazione di everolimus.
Succo di pompelmo o altri alimenti che influenzano CYP3A4/PgP	Non studiato. Possibile aumento della concentrazione di everolimus (l'effetto può variare).	Questa combinazione deve essere evitata.
Induttori forti e moderati di CYP3A4
Rifampicina	Il valore dell'AUC è diminuito del 3 % (intervallo 0–80 %). Il valore del Cmax è diminuito del 58 % (intervallo 10–70 %).	Non si deve usare concomitante con induttori forti di CYP3A4. Se il paziente necessita di un induttore forte di CYP3A4, si deve considerare l'opportunità di aumentare la dose da 10 mg al giorno a 20 mg al giorno, aumentando gradualmente la dose di 5 mg al 4° e all'8° giorno dall'inizio dell'uso dell'induttore. Si prevede che tale dose aggiustata porti l'AUC entro il range osservato in assenza di induttori. Tuttavia, dati clinici riguardo a tale aggiustamento della dose non sono disponibili. Se l'uso dell'induttore viene interrotto, si deve considerare che il periodo di eliminazione del farmaco dall'organismo è di 3–5 giorni (intervallo sufficiente affinché la stimolazione enzimatica diminuisca significativamente), e solo dopo tale periodo si può riprendere l'assunzione del farmaco alla dose precedentemente utilizzata.
Dexametazone	Non studiato. Possibile riduzione della concentrazione.
Antiepilettici (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina)	Non studiato. Possibile riduzione della concentrazione.
Efavirenz, nevirapina	Non studiato. Possibile riduzione della concentrazione.
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiato. Possibile riduzione significativa della concentrazione.	Durante la terapia con everolimus, non si devono usare preparati contenenti erba di San Giovanni.

Medicinali i cui livelli plasmatici possono essere influenzati da everolimus

Sulla base dei risultati in vitro, è poco probabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo somministrazione orale giornaliera di 10 mg di everolimus causino inibizione di PgP, CYP3A4 e CYP2D6. Tuttavia, non può essere esclusa un'inibizione intestinale di CYP3A4 e PgP. Studi di interazione in volontari sani hanno dimostrato che l'assunzione concomitante di midazolam orale, un sensibile sonda substrato del CYP3A, con everolimus ha determinato un aumento del 25% della Cmax e del 30% dell'AUC(0-inf) del midazolam. Questo effetto è probabilmente dovuto all'inibizione intestinale di CYP3A4 indotta da everolimus. Pertanto, everolimus può influenzare la biodisponibilità quando somministrato contemporaneamente a medicinali substrati di CYP3A4 e/o PgP. Tuttavia, non è previsto un effetto clinicamente significativo sull'esposizione sistemica dei substrati di CYP3A4. L'assunzione concomitante di everolimus e octreotide depot ha aumentato la Cmin di octreotide con un rapporto geometrico medio (everolimus/placebo) di 1,47. Non è stato possibile stabilire un effetto clinicamente significativo sull'efficacia della risposta a everolimus nei pazienti con tumori neuroendocrini in progressione.

L'assunzione concomitante di everolimus ed exemestane ha aumentato la Cmin e la C2h di exemestane rispettivamente del 45% e del 64%. Tuttavia, i corrispondenti livelli di estradiolo allo stato stazionario (4 settimane) non differivano tra i due gruppi di trattamento. Non è stata osservata un'aumentata frequenza di reazioni avverse legate all'exemestane in pazienti con carcinoma mammario ormono-ricettore-positivo in progressione che ricevevano la combinazione di farmaci. È poco probabile che l'aumento dei livelli di exemestane influisca sull'efficacia o sulla sicurezza.

Assunzione concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) I pazienti che assumono contemporaneamente un inibitore dell'ACE (ad esempio ramipril) hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema.

Vaccinazione

La risposta immunitaria ai vaccini può essere alterata; pertanto, durante il trattamento con everolimus l'efficacia della vaccinazione può risultare ridotta. Durante il trattamento con everolimus si deve evitare la somministrazione di vaccini vivi. Esempi di vaccini vivi includono: vaccino antinfluenzale intranasale, vaccino contro morbillo, parotite e rosolia (MPR), vaccino orale contro la poliomielite, BCG (bacillo di Calmette-Guérin), vaccino contro la febbre gialla, varicella e vaccini antitifoidei TY21a.

Terapia radiante

È stato riportato un potenziamento dell'effetto tossico della radioterapia in pazienti che assumevano everolimus (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche di impiego.

Pneumonite non infettiva.

La pneumonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, compreso everolimus. Sono stati osservati casi di pneumonite non infettiva (inclusi disturbi interstiziali polmonari) in pazienti trattati con everolimus, in particolare in pazienti con carcinoma renale a cellule chiare (RCC) in stadio avanzato. Alcuni casi sono stati gravi, con esiti letali raramente riportati. Nei pazienti con sintomi respiratori non specifici e sintomi come ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea, in cui indagini appropriate hanno escluso cause infettive, tumorali o di altro genere non medico, è possibile una diagnosi di pneumonite non infettiva. Nei pazienti con RCC, tumori neuroendocrini (NET) e cancro al seno ormono-recettore-positivo, devono essere escluse dalle diagnosi differenziali della pneumonite non infettiva infezioni opportuniste come la polmonite causata da Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Ai pazienti si raccomanda di segnalare immediatamente qualsiasi nuovo sintomo respiratorio o peggioramento di sintomi preesistenti.

Nei pazienti in cui le radiografie mostrano alterazioni suggestive di pneumonite non infettiva ma con sintomi lievi o assenti, il trattamento con everolimus può proseguire senza aggiustamento della dose. Se i sintomi sono moderati (grado 2) o gravi (grado 3), può essere indicato l’uso di corticosteroidi fino alla scomparsa dei sintomi clinici.

Nei pazienti che richiedono corticosteroidi per il trattamento della pneumonite non infettiva, può essere opportuno effettuare la profilassi della polmonite causata da PJP/PCP.

Infezioni.

Everolimus ha proprietà immunosoppressive e può favorire lo sviluppo di infezioni batteriche, fungine, virali o protozoarie nel paziente, inclusi microrganismi opportunisticamente patogeni. Nei pazienti trattati con everolimus sono stati osservati sviluppi di infezioni locali e sistemiche, inclusi polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni fungine invasive come aspergillosi, candidosi o polmonite da PJP/PCP, e infezioni virali, compresa la riattivazione del virus dell’epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (ad esempio, hanno causato sepsi, inclusa sepsi settica, insufficienza respiratoria o epatica) e talvolta letali.

Medici e pazienti devono essere consapevoli del rischio aumentato di infezioni durante il trattamento con everolimus. Ai pazienti con infezioni attive deve essere somministrata una terapia adeguata prima dell’inizio del trattamento con everolimus, e le infezioni devono essere completamente risolte. Durante il trattamento con everolimus, è necessario monitorare attentamente la comparsa di segni e sintomi di infezione. In caso di diagnosi di infezione, deve essere avviato immediatamente un trattamento adeguato e deve essere presa in considerazione l’interruzione o la sospensione di everolimus. In caso di diagnosi di infezione fungina sistemica invasiva, everolimus deve essere sospeso immediatamente e deve essere avviata una terapia antifungina appropriata.

Sono stati riportati casi di polmonite da PJP/PCP, talvolta con esito letale, in pazienti trattati con everolimus. Lo sviluppo di PJP/PCP può essere associato all’uso concomitante di corticosteroidi o di altri immunosoppressori. Può essere necessaria la profilassi di PJP/PCP quando è richiesto l’uso concomitante con corticosteroidi o altri immunosoppressori.

Reazioni di ipersensibilità.

Durante l’uso di everolimus sono state osservate reazioni di ipersensibilità, manifestate in particolare con sintomi come anafilassi, dispnea, vampate di calore, iperemia, dolore toracico o angioedema (ad esempio, gonfiore delle vie respiratorie o della lingua con o senza alterazione della funzione respiratoria).

Uso concomitante con inibitori dell’ACE.

I pazienti che assumono contemporaneamente un inibitore dell’ACE (ad esempio, ramipril) hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema (manifestato come gonfiore delle vie respiratorie o della lingua con o senza compromissione della funzione respiratoria).

Stomatite.

La stomatite, inclusi ulcere orali e mucosite orale, è l’effetto indesiderato più comune nei pazienti trattati con everolimus. La stomatite si verifica prevalentemente entro le prime 8 settimane di trattamento. Uno studio non controllato su donne in postmenopausa con cancro al seno, trattate con everolimus ed exemestane, ha mostrato che un collutorio orale corticosteroideo senza alcol, utilizzato come risciacquo orale durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre la frequenza e la gravità della stomatite. Pertanto, il trattamento della stomatite può includere misure profilattiche (negli adulti) e/o terapeutiche con farmaci per uso locale, come un collutorio orale corticosteroideo senza alcol. Tuttavia, non devono essere utilizzati farmaci contenenti alcol, perossido di idrogeno, iodio o derivati di timo, poiché possono aggravare la condizione. Si raccomanda il controllo e il trattamento delle infezioni fungine, specialmente nei pazienti che assumono steroidi. I farmaci antifungini non devono essere utilizzati prima della conferma diagnostica di infezione fungina.

Casi di insufficienza renale.

Sono stati osservati casi di insufficienza renale (inclusa insufficienza renale acuta), alcuni con esito letale, in pazienti trattati con everolimus. È necessario monitorare la funzionalità renale nei pazienti con fattori di rischio aggiuntivi che potrebbero ulteriormente compromettere la funzione renale.

Analisi di laboratorio e monitoraggio.

Funzionalità renale.

Negli studi clinici è stato riportato un aumento del livello sierico di creatinina, generalmente lieve. Prima dell’inizio della terapia con everolimus e periodicamente successivamente, deve essere effettuato il monitoraggio della funzionalità renale, inclusa la misurazione dell’azotemia (BUN), delle proteine urinarie o della creatinina sierica.

Livello di glucosio nel sangue.

Negli studi clinici è stata riportata iperglicemia. Prima dell’inizio della terapia con everolimus e periodicamente successivamente, deve essere effettuato il monitoraggio del livello sierico di glucosio a digiuno. Un monitoraggio più frequente è raccomandato se everolimus viene utilizzato concomitantemente con altri farmaci che possono causare iperglicemia. Ove possibile, il paziente deve raggiungere un controllo glicemico ottimale prima dell’inizio del trattamento con everolimus.

Livello di lipidi nel sangue.

Sono stati riportati casi di dislipidemia (inclusa ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Prima dell’inizio della terapia con everolimus e periodicamente successivamente, si raccomanda il controllo dei livelli di colesterolo e trigliceridi nel sangue e la loro regolazione con terapia farmacologica appropriata.

Parametri ematici.

Negli studi clinici è stato riportato un calo dei livelli di emoglobina, linfociti, neutrofili e piastrine. Prima dell’inizio della terapia con everolimus e periodicamente successivamente, si raccomanda il monitoraggio degli esami ematici completi.

Tumori carcinoidi.

Durante uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico su pazienti con tumori carcinoidi, everolimus più octreotide-depot (Sandostatin® LAR®) è stato confrontato con placebo più octreotide-depot. I risultati dello studio non hanno soddisfatto il criterio primario di efficacia (sopravvivenza libera da progressione), e un’analisi intermedia della sopravvivenza globale ha numericamente favorito il gruppo placebo più octreotide-depot. Pertanto, la sicurezza e l’efficacia di everolimus nei pazienti con tumori carcinoidi non sono state dimostrate.

Fattori prognostici per lo sviluppo di tumori neuroendocrini gastrointestinali o polmonari.

Nei pazienti con tumori neuroendocrini non funzionanti del tratto gastrointestinale o dei polmoni e con buoni fattori prognostici basali, come localizzazione primaria nell’ileo o valori normali di cromogranina A o assenza di coinvolgimento midollare, deve essere effettuata una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio prima dell’inizio della terapia con everolimus. Evidenze limitate di vantaggio sono state ottenute in un sottogruppo di pazienti con localizzazione primaria nell’ileo.

Interazioni.

È necessario evitare l’uso concomitante con inibitori e induttori di CYP3A4 e/o della pompa di efflusso P-glicoproteina (PgP). Se non è possibile evitare l’uso concomitante di un inibitore o induttore moderato di CYP3A4 e/o PgP, lo stato clinico del paziente deve essere attentamente monitorato. La dose di everolimus deve essere aggiustata in base all’AUC prevista. L’uso concomitante con potenti inibitori di CYP3A4/PgP determina un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per raccomandare un regime posologico in tale situazione. Pertanto, l’uso concomitante di everolimus con potenti inibitori di CYP3A4 non è raccomandato.

Everolimus deve essere usato con cautela in combinazione con substrati orali di CYP3A4 con indice terapeutico stretto, a causa della possibile interazione tra questi farmaci. Se everolimus viene utilizzato con substrati orali di CYP3A4 con indice terapeutico stretto (ad esempio, pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi del chelidonio o carbamazepina), il paziente deve essere monitorato per la comparsa di effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo di tali substrati.

Alterazioni della funzionalità epatica.

L’esposizione a everolimus aumenta nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), moderata (classe B di Child-Pugh) o grave (classe C di Child-Pugh).

Ai pazienti con compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh) everolimus è raccomandato solo se il beneficio potenziale supera il rischio. Attualmente non ci sono dati clinici sull’efficacia o la sicurezza che permettano di raccomandare un aggiustamento della dose per prevenire reazioni avverse in pazienti con compromissione epatica.

Vaccinazione.

Durante il trattamento con everolimus, non devono essere somministrate vaccinazioni con vaccini vivi attenuati.

Complicazioni nella guarigione delle ferite.

I disturbi della guarigione delle ferite sono caratteristici della classe di farmaci dei derivati della rapamicina, inclusi everolimus. Pertanto, everolimus deve essere usato con cautela durante il periodo preoperatorio.

Complicazioni della radioterapia.

Sono stati riportati gravi e seri effetti avversi da radiazioni (inclusi esofagite da radiazioni, pneumonite da radiazioni e lesioni cutanee da radiazioni), inclusi casi letali, con l’uso di everolimus durante o subito dopo la radioterapia. È pertanto necessaria cautela riguardo al potenziamento della tossicità da radioterapia nei pazienti che assumono everolimus in stretta contiguità temporale con la radioterapia. È stato inoltre riportato il sindrome da radiazione ritardata in pazienti che hanno assunto everolimus e hanno ricevuto radioterapia in passato. In caso di comparsa del sindrome da radiazione ritardata, deve essere considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento con everolimus.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Lattosio.

Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari condizioni ereditarie come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo ad alta efficacia (ad esempio, metodo ormonale, iniettabile o impiantabile privo di estrogeni, contraccettivi a base di progestinici, isterectomia, legatura delle tube, astinenza totale dai rapporti sessuali, metodi barriera, dispositivi intrauterini e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante il trattamento con everolimus e per 8 settimane dopo la fine del trattamento. Non ci sono impedimenti per la pianificazione della paternità nei pazienti di sesso maschile.

Gravidanza.

Non ci sono dati sufficienti sull’uso di everolimus in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva, inclusa embriotossicità e fetotossicità. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.

Everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento.

Non è noto se everolimus passi nel latte materno. Tuttavia, studi sugli animali hanno dimostrato che everolimus e/o i suoi metaboliti passano nel latte di ratti in allattamento. Pertanto, le donne che assumono everolimus non devono allattare durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Fertilità.

Non ci sono dati sull’effetto di everolimus sulla fertilità maschile e femminile. Tuttavia, nelle pazienti di sesso femminile sono state osservate amenorrea (amenorrea secondaria e altri disturbi del ciclo mestruale) e squilibrio associato tra ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH). Sulla base di dati preclinici, esiste un rischio di compromissione della fertilità negli uomini e nelle donne che assumono everolimus.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

Everolimus ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare automezzi o lavorare con macchinari. Se durante il trattamento con everolimus il paziente avverte affaticamento, deve astenersi dalla guida di automezzi e dall’uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento con everolimus deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di terapie antineoplastiche, al fine di effettuare il necessario monitoraggio clinico durante l'uso del medicinale.

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato di everolimus è di 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve proseguire finché persiste un beneficio clinico oppure fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. Se si dimentica di assumere il medicinale, non si deve assumere una dose aggiuntiva, ma si deve riprendere con la dose abituale prevista successivamente. Adeguamento del dosaggio in caso di reazioni avverse.

Per la gestione di reazioni avverse gravi e/o in caso di sospetta intolleranza, può essere necessario modificare il dosaggio. La dose di everolimus può essere ridotta oppure il medicinale può essere temporaneamente sospeso. Nelle reazioni avverse di grado 1, in genere non è necessario alcun adeguamento del dosaggio. Se necessario ridurre la dose, si raccomanda una dose di 5 mg al giorno, ma non inferiore.

Nella Tabella 2 sono riassunte le raccomandazioni per la riduzione del dosaggio, la sospensione o l'interruzione dell'everolimus in seguito a reazioni avverse. Sono inoltre fornite raccomandazioni generali sulla gestione dei pazienti. La decisione clinica del medico determinerà il piano di gestione per ciascun paziente, sulla base di una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Tabella 2

Adeguamento del dosaggio di everolimus e raccomandazioni per la gestione dei pazienti in caso di reazioni avverse

Reazione indesiderata	Gravità1	Aggiustamento della dose di Everolimus-Vista e raccomandazioni per la gestione del paziente
Pneumonite non infettiva	Grado 2	Valutare la possibilità di sospendere il trattamento fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Riprendere l'assunzione di Everolimus-Vista alla dose di 5 mg al giorno. Interrompere il trattamento in assenza di miglioramento dei sintomi entro 4 settimane.
	Grado 3	Sospendere il trattamento con Everolimus-Vista fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Valutare la possibilità di riprendere Everolimus-Vista alla dose di 5 mg al giorno. In caso di ripetuta comparsa di tossicità di grado 3, considerare l'opportunità di interrompere il trattamento.
	Grado 4	Interrompere l'assunzione di Everolimus-Vista.
Stomatite	Grado 2	Sospensione temporanea di Everolimus-Vista fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Riprendere l'assunzione di Everolimus-Vista alla stessa dose. In caso di ripetuta comparsa di stomatite di grado 2, sospendere temporaneamente Everolimus-Vista fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Riprendere l'assunzione di Everolimus-Vista alla dose di 5 mg al giorno.
	Grado 3	Sospensione temporanea di Everolimus-Vista fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Riprendere l'assunzione di Everolimus-Vista alla dose di 5 mg al giorno.
	Grado 4	Interrompere l'assunzione di Everolimus-Vista.
Altri effetti di tossicità non ematologica (esclusi i disturbi metabolici)	Grado 2	In caso di tossicità moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Se i sintomi peggiorano, sospendere temporaneamente Everolimus-Vista fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Riprendere l'assunzione alla stessa dose. In caso di ripetuta comparsa di tossicità di grado 2, sospendere Everolimus-Vista fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Riprendere l'assunzione alla dose di 5 mg al giorno.
	Grado 3	Sospensione temporanea di Everolimus-Vista fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1. Valutare la possibilità di riprendere Everolimus-Vista alla dose di 5 mg al giorno. In caso di ripetuta comparsa di tossicità di grado 3, considerare l'opportunità di interrompere il trattamento.
	Grado 4	Interrompere l'assunzione di Everolimus-Vista.
Alterazioni metaboliche (ad esempio iperglicemia, dislipidemia)	Grado 2	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	Grado 3	Sospensione temporanea di Everolimus-Vista. Riprendere l'assunzione di Everolimus-Vista alla dose di 5 mg al giorno.
	Grado 4	Interrompere l'assunzione di Everolimus-Vista.
Trombocitopenia	Grado 2 (< 75, ≥ 50 × 109/l)	Sospendere temporaneamente Everolimus-Vista fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1 (≥ 75 × 109/l). Riprendere l'assunzione alla stessa dose.
	Grado 3 e 4 (< 50 × 109/l)	Sospendere temporaneamente Everolimus-Vista fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 1 (≥ 75 × 109/l). Riprendere l'assunzione alla dose di 5 mg al giorno.
Neutropenia	Grado 2 (≥ 1 × 109/l)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	Grado 3 (< 1 ≥ 0,5 × 109/l)	Sospendere temporaneamente Everolimus-Vista fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 2 (≥ 1 × 109/l). Riprendere l'assunzione alla stessa dose.
	Grado 4 (< 0,5 × 109/l)	Sospendere temporaneamente Everolimus-Vista fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 2 (≥ 1 × 109/l). Riprendere l'assunzione alla dose di 5 mg al giorno.
Neutropenia febbrile	Grado 3	Sospendere temporaneamente Everolimus-Vista fino all'attenuazione dei sintomi a ≤ grado 2 (≥ 1,25 × 109/l) e alla scomparsa della febbre. Riprendere l'assunzione di Everolimus-Vista alla dose di 5 mg al giorno.
	Grado 4	Interrompere l'assunzione di Everolimus-Vista.
1I gradi di gravità corrispondono alla terminologia comune dei criteri per gli eventi avversi (CTCAE) versione 3.0 del National Cancer Institute (US NCI).

Popolazioni particolari.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Compromissione renale.

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Compromissione epatica.

• Compromissione epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh): la dose raccomandata è di 7,5 mg al giorno.
• Compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh): la dose raccomandata è di 5 mg al giorno.
• Compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh): l’uso di everolimus è raccomandato solo se il beneficio atteso supera il rischio. In tal caso, la dose non deve superare 2,5 mg al giorno.

È necessario aggiustare la dose in caso di variazione delle caratteristiche della funzionalità epatica (secondo la scala di Child-Pugh) durante il trattamento.

Modalità di somministrazione.

Everolimus-Vista deve essere assunto per via orale una volta al giorno, alla stessa ora, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Le compresse devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua. Le compresse non devono essere masticate né frantumate.

Pediatria.

La sicurezza ed efficacia di everolimus nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Attualmente non sono disponibili dati.

Sovradosaggio.

L’esperienza di sovradosaggio nell’uomo è molto limitata.

Sintomi. Nella popolazione di adulti, dosi singole fino a 70 mg hanno determinato un profilo di tollerabilità acuta tollerabile.

Trattamento. In tutti i casi di sovradosaggio devono essere iniziate misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Pazienti con CRC, NET e cancro al seno ormonorecettore-positivo
Il profilo di sicurezza è stato stabilito in base ai dati aggregati di 2879 pazienti trattati con everolimus per indicazioni CRC, NET e cancro al seno ormonorecettore-positivo, in 11 studi clinici, di cui 5 studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo di Fase III e 6 studi aperti di Fase I e Fase II.

Secondo i dati aggregati sulla sicurezza, gli effetti indesiderati più comuni (frequenza di insorgenza ≥ 1/10) sono stati (in ordine decrescente): stomatite, eruzione cutanea, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, riduzione dell'appetito, anemia, alterazione del gusto, pneumonite, edemi periferici, iperglicemia, astenia, prurito, perdita di peso, ipercolesterolemia, epistassi, tosse e cefalea.

Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3-4 (frequenza ≥ 1/100 e < 1/10) sono stati stomatite, anemia, iperglicemia, infezioni, affaticamento, diarrea, pneumonite, astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, proteinuria, linfopenia, emorragia, ipofosfatemia, eruzione cutanea, ipertensione arteriosa, polmonite, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e diabete mellito. I gradi di gravità sono stati definiti secondo la CTCAE versione 3.0 e 4.03.

La Tabella 3 riporta i dati relativi agli effetti indesiderati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici nei pazienti trattati con everolimus 10 mg/die, in confronto con il gruppo di pazienti trattati con placebo. La Tabella 5 riporta i dati relativi agli effetti indesiderati in base al numero di casi, basati sui dati aggregati dei pazienti trattati con everolimus in tre studi TSC (inclusi entrambi gli studi in doppio cieco e uno studio aperto aggiuntivo). Nelle Tabelle 4 e 5, gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e per frequenza di insorgenza. La categoria di frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita con i dati disponibili). Entro ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3

Malattie infettive e parassitarie
Molto frequente	Infezioni a*
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Molto frequente	Anemia
Frequente	Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia
Non comune	Pancitopenia
Raro	Aplasia eritroide vera
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto frequente	Diminuzione dell'appetito, iperglicemia, ipercolesterolemia
Frequente	Ipertigliceridemia, ipofosfatemia, diabete mellito, iperlipidemia, ipokaliemia, disidratazione, ipocalcemia
Disturbi psichiatrici
Frequente	Insonnia
Disturbi del sistema nervoso
Molto frequente	Alterazione del gusto, cefalea
Non comune	Agressività
Disturbi della vista
Frequente	Edema palpebrale
Non comune	Congiuntivite
Disturbi cardiaci
Non comune	Scompenso cardiaco congestizio
Disturbi vascolari
Frequente	Emorragie b, ipertensione arteriosa, linfedema g
Non comune	Flush, trombosi venosa profonda
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici
Molto frequente	Pneumonite c, epistassi, tosse
Frequente	Dispnea
Non comune	Emottisi, embolia polmonare
Raro	Sindrome da distress respiratorio acuto
Disturbi gastrointestinali
Molto frequente	Stomatite d, diarrea, nausea
Frequente	Vomito, sensazione di bocca asciutta, dolore addominale, infiammazione delle mucose, dolore orale e faringeo, dispepsia, disfagia
Disturbi epatici
Frequente	Aumento dei livelli di ALT e AST
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto frequente	Eruzione cutanea, prurito
Frequente	Pelle secca, lesioni ungueali, alopecia moderata, acne, eritema, onicoclasia, sindrome eritrodisestesica palmare e plantare, esfoliazione cutanea, lesioni cutanee
Raro	Edema angioneurotico*
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Frequente	Dolore articolare
Disturbi renali e urinari
Frequente	Proteinuria*, aumento della creatinina, insufficienza renale*
Non comune	Aumento della frequenza minzionale diurna, insufficienza renale acuta*
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie
Frequente	Irregolarità mestruali e
Non comune	Amenorrea e*
Disturbi generali
Molto frequente	Stanchezza, astenia, edema periferico
Frequente	Brividi
Non comune	Dolore toracico di origine non cardiologica, disturbi della cicatrizzazione delle ferite
Indagini
Molto frequente	Diminuzione del peso corporeo
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure
Frequenza non nota f	Sindrome da radiazione
* Vedi anche la sezione «Descrizione di singole reazioni avverse». a Include (frequente) polmonite, infezioni delle vie urinarie; (non comune) bronchite, herpes zoster, sepsi, ascesso e singoli casi di infezioni opportunistiche [ad esempio, aspergillosi, candidosi, pneumocistosi PJP/PCP e epatite B (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)] e (raro) miocardite virale. b Include vari casi di emorragia da diversi siti non specificati separatamente. c Include (molto frequente) pneumonite, (frequente) malattie interstiziali polmonari, infiltrati polmonari e (raro) emorragie alveolari polmonari, tossicità polmonare e alveolite. d Include (molto frequente) stomatite, (frequente) stomatite aftosa, comparsa di ulcere sulla mucosa orale e lingua e (non comune) dolore gengivale, glossite, glosodinia. e La frequenza si basa sul numero di donne di età compresa tra 10 e 55 anni indicato nei dati aggregati. f L'informazione sulla reazione avversa è stata ottenuta da studi post-commercializzazione. g L'informazione sulla reazione avversa è stata ottenuta da rapporti post-commercializzazione. La frequenza è stata determinata sulla base dei dati combinati sulla sicurezza degli studi oncologici.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

L'uso di everolimus durante studi clinici ha determinato casi gravi di riattivazione del virus dell'epatite B, inclusi casi fatali. La riattivazione dell'infezione è un fenomeno prevedibile durante il periodo di immunosoppressione.

Durante gli studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, l'uso di everolimus è stato associato a casi di insufficienza renale (inclusi esiti fatali), proteinuria e aumento della concentrazione ematica di creatinina. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale.

Sulla base di dati provenienti da studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-registrazione, l'uso di everolimus è stato associato a casi di amenorrea (amenorrea secondaria e altri disturbi del ciclo mestruale).

Dati provenienti da studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-marketing indicano che l'uso di everolimus è stato associato a casi di polmonite PJP/PCP, talvolta con esito fatale.

Sulla base di dati provenienti da studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-registrazione, sono stati osservati casi di angioedema, sia in concomitanza con l'uso di inibitori dell'ACE sia in assenza di tali farmaci.

Pazienti anziani

Nella popolazione combinata valutata per la sicurezza, il 37% dei pazienti che assumevano everolimus aveva un'età ≥ 65 anni. La frequenza di reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento è risultata maggiore nei pazienti di età ≥ 65 anni (20% contro 13%). Le reazioni avverse più comuni che hanno determinato l'interruzione del trattamento sono state pneumonite (inclusi disturbi interstiziali polmonari), stomatite, affaticamento e dispnea.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 5 compresse in un blister, 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Síntesis España, S.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Calle C/ Castello, n. 1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.