Everolimus-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EVEROLIMUS-VISTA (EVEROLIMUS-VISTA)

Composición:

Principio activo: everolimus;

1 tableta contiene 2,5 mg o 5 mg o 10 mg de everolimus;

Excipientes: butilhidroxitolueno (E 321), hipromelosa, lactosa anhidra, lactosa monohidrato, crospovidona, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características fisicoquímicas principales: tabletas ovales, biconvexas, de color blanco a casi blanco;

2,5 mg: tabletas grabadas con E9VS en un lado y 2,5 en el otro lado;

5 mg: tabletas grabadas con E9VS 5 en un lado;

10 mg: tabletas grabadas con E9VS 10 en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Inhibidores de la quinasa mTOR (mammalian target of rapamycin). Everolimus. Código ATC L01E G02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Everolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (el blanco de la rapamicina en mamíferos). mTOR es una cinasa serina-treonina fundamental cuya actividad aumenta en el desarrollo de muchos tipos de cánceres humanos.

Everolimus se une a la proteína intracelular FKBP-12, formando un complejo que inhibe la actividad del complejo mTOR-1 (mTORC1). La inhibición de la vía de señalización mTORC1 interfiere con la traducción y la síntesis de proteínas mediante la reducción de la actividad de la proteína cinasa ribosómica S6 (S6K1) y del factor de elongación eucariota 4E-proteína ligadora (4EBP-1), regulando así proteínas implicadas en el ciclo celular, la angiogénesis y la glucólisis. Se considera que S6K1 fosforila el dominio 1 de la función transactivadora del receptor de estrógenos, responsable de la activación independiente del ligando de los receptores. Everolimus reduce los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que potencia los procesos de angiogénesis tumoral. En pacientes con ECT, el tratamiento con everolimus conduce a un aumento de las concentraciones de VEGF-A y a una disminución de VEGF-D. Everolimus es un potente inhibidor del crecimiento y la proliferación de células tumorales, células endoteliales, fibroblastos y células musculares lisas de los vasos sanguíneos; reduce la glucólisis en tumores sólidos in vitro e in vivo.

Farmacocinética.

Absorción.

En pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado, la concentración máxima de everolimus (Cmax) se alcanza a una mediana de tiempo de 1 hora tras la administración diaria de 5 mg o 10 mg de everolimus en ayunas o con una comida ligera y baja en grasa. Los valores de Cmax son proporcionales a la dosis en el rango de 5 a 10 mg. Everolimus es sustrato y también inhibidor moderado de PgP.

Efecto de los alimentos.

En voluntarios sanos, una comida rica en grasas redujo la exposición sistémica a 10 mg de everolimus (medida mediante AUC) en un 22 % y la Cmax en un 54 %. Una comida baja en grasa redujo la AUC en un 32 % y la Cmax en un 42 %.

Sin embargo, los alimentos no tuvieron un impacto evidente en el perfil «concentración-tiempo» durante la fase postabsortiva.

Disponibilidad biofarmacéutica relativa/bioequivalencia.

En un estudio de disponibilidad biofarmacéutica relativa, el valor de AUC0-inf tras la administración de tabletas de everolimus a una dosis de 5 × 1 mg en forma de suspensión acuosa fue equivalente al valor correspondiente tras la administración de tabletas intactas de everolimus a una dosis de 5 × 1 mg. El valor de Cmax tras la administración de tabletas de everolimus a una dosis de 5 × 1 mg en forma de suspensión fue del 72 % del valor correspondiente tras la administración de tabletas intactas de everolimus a una dosis de 5 × 1 mg.

Distribución.

La relación sangre/plasma para everolimus, dependiente de la concentración en el rango de 5 a 5000 ng/ml, oscila entre 17 y 73 %. La cantidad de everolimus presente en el plasma sanguíneo representa aproximadamente el 20 % de la concentración total en sangre observada en pacientes con cáncer que toman 10 mg diarios de everolimus. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 74 % tanto en voluntarios sanos como en pacientes con disfunción hepática moderada.

En pacientes con tumores sólidos progresivos, el volumen de distribución (Vd) fue de 191 L para las compartimentos centrales observables y de 517 L para los compartimentos periféricos observables.

Metabolismo.

Everolimus es un sustrato de CYP3A4 y de PgP. Tras la administración oral, everolimus es el componente circulante principal en la sangre humana. Se han identificado seis metabolitos principales de everolimus en la sangre humana, incluyendo tres metabolitos monohidroxilados, dos productos hidroxilados con anillo abierto y un conjugado de fosfatidilcolina de everolimus. Estos metabolitos también se han detectado en animales utilizados en estudios de toxicidad. La actividad de estos metabolitos fue aproximadamente 100 veces menor que la de everolimus. Por lo tanto, everolimus es el principal responsable de la actividad farmacológica global.

Eliminación.

El valor medio de CL/F de everolimus tras una dosis diaria de 10 mg en pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado fue de 24,5 L/hora. El periodo medio de eliminación (semivida) de everolimus es de aproximadamente 30 horas.

No se han realizado estudios específicos de eliminación en pacientes oncológicos, pero existen datos procedentes de estudios en pacientes trasplantados. Tras la administración de una dosis única de everolimus marcado con isótopo radiactivo junto con ciclosporina, el 80 % de la radiactividad se excretó por heces y el 5 % por orina. La sustancia original no fue detectada en heces ni orina.

Farmacocinética en estado de equilibrio.

Tras la administración de everolimus en pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado, el valor de equilibrio de AUC0-τ fue proporcional a la dosis en el rango de dosis diarias de 5 a 10 mg. Se alcanzó el estado de equilibrio en aproximadamente 2 semanas. Los valores de Cmax fueron proporcionales a la dosis en el rango de 5 a 10 mg. El valor de tmax se observó entre 1 y 2 horas tras la administración de la dosis. El valor de AUC0-τ y la concentración mínima (Cmin) antes de la administración de la dosis mostraron una correlación significativa.

Grupos especiales de pacientes.

Alteración de la función hepática.

La seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de everolimus se evaluaron en dos estudios con dosis orales únicas que incluyeron a 8 y 34 adultos con alteración de la función hepática, en comparación con sujetos con función hepática normal.

En el primer estudio, el valor medio de AUC de everolimus en 8 sujetos con disfunción hepática moderada (Clase B según Child-Pugh) fue el doble que en 8 sujetos con función hepática normal.

En el segundo estudio, que incluyó a 34 sujetos con distintos grados de alteración hepática, la exposición a everolimus (es decir, AUC0-inf) en pacientes con disfunción hepática leve (Clase A según Child-Pugh), moderada (Clase B según Child-Pugh) y grave (Clase C según Child-Pugh) fue 1,6, 3,3 y 3,6 veces mayor, respectivamente, que en voluntarios sanos. Los resultados de la modelización farmacocinética de everolimus tras administración múltiple apoyan la necesidad de ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función hepática según su clasificación Child-Pugh.

Debido a los resultados de ambos estudios, se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática.

Alteración de la función renal.

En pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado, no se observó un impacto significativo del aclaramiento de creatinina (25–178 ml/min) sobre el valor de CL/F de everolimus. La alteración de la función renal tras trasplante (rango de aclaramiento de creatinina de 11–107 ml/min) no influyó en la farmacocinética de everolimus en pacientes trasplantados.

Pacientes de edad avanzada.

En la evaluación farmacocinética de pacientes oncológicos, no se observó un impacto significativo de la edad (27–85 años) sobre el aclaramiento oral de everolimus.

Pertenencia étnica.

El aclaramiento oral de everolimus (CL/F) es similar en pacientes de raza mongoloide y en pacientes de raza caucásica con función hepática comparable. Según el análisis de farmacocinética poblacional, el aclaramiento oral (CL/F) en pacientes de raza negra trasplantados es, en promedio, un 20 % mayor.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento en combinación con exémetano del cáncer de mama progresivo, receptor hormonal positivo y HER2 negativo en mujeres en período posmenopáusico con enfermedad no visceral de rápida progresión, en quienes la terapia previa con inhibidores no esteroideos de la aromatasa ha provocado recidiva o progresión.
• Tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales en estadio avanzado cuya enfermedad progresa durante o después del tratamiento con VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular).
• Tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos no resecables o metastásicos, bien o moderadamente diferenciados, en adultos con enfermedad progresiva.
• Tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal o del pulmón. El medicamento EVOROLIMUS-VISTA está indicado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos no funcionantes, no resecables o metastásicos, bien diferenciados (grado 1 o grado 2) del tracto gastrointestinal o del pulmón en adultos con enfermedad progresiva.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de la rapamicina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Everolimus es sustrato del CYP3A4, así como sustrato y un inhibidor moderado del PgP. Por lo tanto, sustancias que actúan sobre CYP3A4 y/o PgP pueden influir en la absorción y posterior eliminación de everolimus. In vitro, everolimus es un inhibidor competitivo del CYP3A4 y un inhibidor mixto del CYP2D6.

Las interacciones conocidas y potenciales con ciertos inhibidores e inductores de CYP3A4 y PgP se indican en la tabla 1.

Inhibidores de CYP3A4 y PgP que aumentan la concentración de everolimus

Las sustancias que inhiben CYP3A4 o PgP pueden aumentar la concentración sanguínea de everolimus, ralentizando el metabolismo o el eflujo de everolimus desde las células intestinales.

Inductores de CYP3A4 y PgP que reducen la concentración de everolimus

Las sustancias que inducen CYP3A4 o PgP pueden reducir la concentración sanguínea de everolimus, acelerando el metabolismo o el eflujo de everolimus desde las células intestinales.

Tabla 1

Efecto de otras sustancias activas sobre everolimus

Sustancia activa según el tipo de interacción	Interacción – cambio en AUC/Cmax de everolimus. Coeficiente de los valores medios geométricos (rango observado)	Recomendaciones sobre la administración concomitante
Inhibidores potentes de CYP3A4/PgP
Ketoconazol	El valor de AUC aumentó 15,3 veces (rango 11,2–22,5). El valor de Cmax aumentó 4,1 veces (rango 2,6–7).	No se recomienda la administración concomitante de everolimus con inhibidores potentes.
Itraconazol, posaconazol, voriconazol	No se ha estudiado. Posible aumento marcado de la concentración de everolimus.
Teleitromicina, claritromicina
Nefazodona
Ritonavir, atazanavir, sacquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Inhibidores moderados de CYP3A4/PgP
Eritromicina	El valor de AUC aumentó 4,4 veces (rango 2–12,6). El valor de Cmax aumentó 2 veces (rango 0,9–3,5).	Si no es posible evitar la administración de inhibidores moderados de CYP3A4 o PgP, se debe actuar con precaución. Si el paciente requiere tratamiento concomitante con un inhibidor moderado de CYP3A4 o PgP, puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis a 5 mg o 2,5 mg al día. Sin embargo, no existen datos clínicos sobre este ajuste de dosis. Debido a la variabilidad interindividual, el ajuste de dosis recomendado puede no ser óptimo para todos los pacientes, por lo que se recomienda un monitoreo cuidadoso de los efectos adversos y, si fuera necesario, realizar el ajuste recomendado de la dosis de everolimus (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»). Si se interrumpe el uso del inhibidor moderado, debe tenerse en cuenta que el período de eliminación del fármaco del organismo es de al menos 2–3 días (tiempo medio de eliminación para la mayoría de los inhibidores moderados utilizados), y solo tras este período puede reiniciarse everolimus con la dosis que el paciente recibía antes del inicio del tratamiento concomitante.
Imatinib	El valor de AUC aumentó 3,7 veces. El valor de Cmax aumentó 2,2 veces.
Verapamilo	El valor de AUC aumentó 3,5 veces (rango 2,2–6,3). El valor de Cmax aumentó 2,3 veces (rango 1,3–3,8).
Ciclosporina para administración oral	El valor de AUC aumentó 2,7 veces (rango 1,5–4,7). El valor de Cmax aumentó 1,8 veces (rango 1,3–2,6).
Cannabidiol (inhibidor de PgP)	El valor de AUC aumentó 2,5 veces. El valor de Cmax aumentó 2,5 veces.
Fluconazol	No se ha estudiado. Posible aumento de la concentración de everolimus.
Diltiazem
Dronedarona	No se ha estudiado. Posible aumento de la concentración de everolimus.
Amprenavir, fosamprenavir	No se ha estudiado. Posible aumento de la concentración de everolimus.
Jugo de pomelo o cualquier otro alimento que afecte a CYP3A4/PgP	No se ha estudiado. Posible aumento de la concentración de everolimus (los efectos pueden variar).	Debe evitarse esta combinación.
Inductores potentes y moderados de CYP3A4
Rifampicina	El valor de AUC disminuyó un 3 % (rango 0–80 %). El valor de Cmax disminuyó un 58 % (rango 10–70 %).	No debe administrarse concomitantemente con inductores potentes de CYP3A4. Si el paciente requiere tratamiento concomitante con un inductor potente de CYP3A4, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis del fármaco de 10 mg/día a 20 mg/día, incrementando progresivamente la dosis en 5 mg el día 4 y el día 8 tras el inicio del inductor. Se espera que esta dosis corrija el valor de AUC al rango observado en ausencia del inductor. Sin embargo, no existen datos clínicos sobre este ajuste de dosis. Si se interrumpe el uso del inductor, debe tenerse en cuenta que el período de eliminación del fármaco del organismo es de 3–5 días (tiempo suficiente para que la estimulación enzimática haya disminuido significativamente), y solo tras este período puede reiniciarse el fármaco con la dosis que se utilizaba antes del inicio del tratamiento concomitante.
Dexametasona	No se ha estudiado. Posible disminución de la concentración.
Fármacos antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína)	No se ha estudiado. Posible disminución de la concentración.
Efavirenz, nevirapina	No se ha estudiado. Posible disminución de la concentración.
Hypericum perforatum (Hierba de San Juan)	No se ha estudiado. Posible disminución significativa de la concentración.	No deben utilizarse medicamentos que contengan Hypericum perforatum durante el tratamiento con everolimus.

Fármacos cuya concentración plasmática puede verse afectada por everolimus

Debido a los resultados in vitro, es poco probable que las concentraciones sistémicas obtenidas tras la administración oral diaria de 10 mg del medicamento provoquen inhibición de PgP, CYP3A4 y CYP2D6. Sin embargo, no se puede excluir la inhibición de CYP3A4 y PgP en el intestino. Un estudio de interacción en voluntarios sanos mostró que la administración concomitante de midazolam oral, un sustrato sensible del CYP3A, junto con everolimus provocó un aumento del 25 % en la Cmáx del midazolam y del 30 % en el AUC(0-inf). Este efecto probablemente se deba a la inhibición del CYP3A4 intestinal por acción de everolimus. Por lo tanto, everolimus puede afectar la biodisponibilidad cuando se administra simultáneamente con fármacos que son sustratos de CYP3A4 y/o PgP. No obstante, no se espera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a sustratos de CYP3A4 administrados por vía sistémica. La administración concomitante de everolimus y octreotido en depósito aumentó la Cmín del octreotido, con una razón geométrica media (everolimus/placebo) de 1,47. No se pudo establecer un efecto clínicamente relevante sobre la eficacia de la respuesta al everolimus en pacientes con tumores neuroendocrinos progresivos.

La administración concomitante de everolimus y exemestano aumentó la Cmín y la C2h del exemestano en un 45 % y un 64 %, respectivamente. Sin embargo, los niveles correspondientes de estradiol en estado de equilibrio (4 semanas) no difirieron entre los dos grupos de tratamiento. No se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el exemestano en pacientes con cáncer de mama progresivo, receptor hormonal positivo, que recibieron la combinación de fármacos. Es poco probable que el aumento en los niveles de exemestano afecte la eficacia o la seguridad.

Uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)
Los pacientes que toman simultáneamente un inhibidor de la ECA (por ejemplo, ramipril) tienen un riesgo aumentado de desarrollar angioedema.

Vacunación

La respuesta inmunitaria a las vacunas puede verse alterada, por lo que durante el tratamiento con everolimus la eficacia de la vacunación puede reducirse. Durante el tratamiento con everolimus se debe evitar la vacunación con vacunas vivas. Ejemplos de vacunas vivas: vacuna intranasal contra la gripe, vacuna contra el sarampión, paperas, rubéola, vacuna oral contra la poliomielitis, BCG (bacilo de Calmette-Guérin), vacuna contra la fiebre amarilla, varicela y vacuna antitifoidea TY21a.

Terapia de radiación

Se han notificado casos de aumento de la toxicidad por radioterapia en pacientes que recibieron everolimus (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Características de uso.

Neumonitis no infecciosa.

La neumonitis no infecciosa es un efecto de clase de los derivados de la rapamicina, incluyendo everolimus. Se ha observado neumonitis no infecciosa (incluyendo enfermedad pulmonar intersticial) en pacientes tratados con everolimus, especialmente en aquellos tratados por carcinoma de células renales (CCR) en estadio avanzado. Algunos casos han sido graves, y raramente se han descrito resultados letales. En pacientes con síntomas respiratorios inespecíficos y síntomas como hipoxia, derrame pleural, tos o disnea, en los que se han excluido mediante estudios adecuados causas infecciosas, tumorales u otras de origen no médico, debe considerarse la posibilidad de neumonitis no infecciosa. En pacientes con CCR, tumores neuroendocrinos (TNE) y cáncer de mama receptor hormonal positivo, deben excluirse de los diagnósticos diferenciales de neumonitis no infecciosa infecciones oportunistas, tales como neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Se recomienda a los pacientes informar inmediatamente sobre cualquier síntoma respiratorio nuevo o empeoramiento de síntomas respiratorios preexistentes.

Los pacientes que presenten hallazgos radiológicos sugestivos de neumonitis no infecciosa y que tengan síntomas leves o ausentes pueden continuar el tratamiento con everolimus sin ajuste de dosis. Si los síntomas son moderados (grado 2) o graves (grado 3), puede estar indicado el uso de corticosteroides hasta la desaparición de los síntomas clínicos.

En pacientes que requieran tratamiento con corticosteroides para tratar la neumonitis no infecciosa, puede ser conveniente realizar profilaxis contra la neumonía causada por PJP/PCP.

Infecciones.

Everolimus tiene propiedades inmunosupresoras y puede provocar en el paciente infecciones bacterianas, fúngicas, virales o protozoarias, incluyendo infecciones causadas por microorganismos oportunistas. En pacientes tratados con everolimus se han observado infecciones locales y sistémicas, incluyendo neumonía, otras infecciones bacterianas, infecciones fúngicas invasivas como aspergilosis, candidiasis o neumonía causada por PJP/PCP, e infecciones virales, incluyendo reactivación del virus de la hepatitis B. Algunas de estas infecciones han sido graves (por ejemplo, han conducido a sepsis, incluyendo shock séptico, insuficiencia respiratoria o hepática), y en ocasiones, letales.

Los médicos y los pacientes deben tener presente el riesgo aumentado de infecciones durante el tratamiento con everolimus. A los pacientes con infecciones activas debe administrarse terapia adecuada antes de iniciar el tratamiento con everolimus, y dichas infecciones deben resolverse completamente antes del inicio del tratamiento. Durante el uso de everolimus, debe observarse cuidadosamente la posible aparición de signos y síntomas de infección. Si se diagnostica una infección, debe iniciarse inmediatamente un tratamiento adecuado, y debe considerarse la interrupción o suspensión definitiva de everolimus. En caso de diagnosticar una infección fúngica sistémica invasiva, debe suspenderse inmediatamente everolimus y administrarse terapia antifúngica adecuada.

Se han notificado casos de neumonía causada por PJP/PCP, a veces con desenlace letal, en pacientes tratados con everolimus. El desarrollo de PJP/PCP puede estar relacionado con el uso concomitante de corticosteroides u otros inmunosupresores. Puede ser necesario realizar profilaxis contra PJP/PCP cuando sea necesario el uso concomitante con corticosteroides u otros inmunosupresores.

Reacciones de hipersensibilidad.

Durante el uso de everolimus se han observado reacciones de hipersensibilidad, que se manifestaron, entre otros síntomas, como anafilaxia, disnea, sofocos, hiperemia, dolor en el pecho o angioedema (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua con o sin alteración de la función respiratoria).

Uso concomitante con inhibidores de la ECA.

Los pacientes que toman simultáneamente un inhibidor de la ECA (por ejemplo, ramipril) tienen un riesgo aumentado de desarrollar angioedema (manifestado como edema de las vías respiratorias o de la lengua con o sin alteración de la función respiratoria).

Estomatitis.

La estomatitis, incluyendo úlceras orales y mucositis bucal, es la reacción adversa más frecuente en pacientes que reciben everolimus. La estomatitis ocurre principalmente durante las primeras 8 semanas de tratamiento. Un estudio no controlado realizado en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama que recibieron tratamiento con everolimus y exemestano mostró que un enjuague bucal con corticosteroide sin alcohol, utilizado como enjuague durante las primeras 8 semanas de tratamiento, puede reducir la frecuencia y la gravedad de la estomatitis. Por lo tanto, el tratamiento de la estomatitis puede incluir medidas profilácticas (en adultos) y/o terapéuticas con medicamentos de uso tópico, como un enjuague bucal con corticosteroide sin alcohol. Sin embargo, no deben usarse medicamentos que contengan alcohol, peróxido de hidrógeno, yodo o derivados del tomillo, ya que pueden agravar la enfermedad. Se recomienda el control y tratamiento de infecciones fúngicas, especialmente en pacientes que toman esteroides. Los medicamentos antifúngicos no deben usarse antes de confirmar el diagnóstico de infección fúngica.

Casos de insuficiencia renal.

Se han observado casos de insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), algunos de ellos con desenlace letal, en pacientes tratados con everolimus. Debe realizarse un monitoreo de la función renal en pacientes con factores de riesgo adicionales que puedan agravar aún más la función renal.

Análisis de laboratorio y monitoreo.

Función renal.

Durante los estudios clínicos se han notificado aumentos en los niveles séricos de creatinina, generalmente leves. Antes de iniciar el tratamiento con everolimus y periódicamente después, debe realizarse monitoreo de la función renal, incluyendo la medición de nitrógeno ureico en sangre (BUN), proteínas en orina o creatinina sérica.

Nivel de glucosa en sangre.

En estudios clínicos se ha notificado el desarrollo de hiperglucemia. Antes de iniciar el tratamiento con everolimus y periódicamente después, debe monitorearse el nivel sérico de glucosa en ayunas. Se recomienda un monitoreo más frecuente si everolimus se administra concomitantemente con otros medicamentos que puedan causar hiperglucemia. Siempre que sea posible, el paciente debe alcanzar un control glucémico óptimo antes de iniciar everolimus.

Niveles de lípidos en sangre.

Se han registrado casos de dislipidemia (incluyendo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia). Antes de iniciar el tratamiento con everolimus y periódicamente después, se recomienda controlar los niveles de colesterol y triglicéridos en sangre, y regularlos mediante terapia medicamentosa adecuada.

Parámetros sanguíneos.

Durante los estudios clínicos se han notificado disminuciones en los niveles de hemoglobina, linfocitos, neutrófilos y plaquetas. Antes de iniciar el tratamiento con everolimus y periódicamente después, se recomienda realizar monitoreo de los parámetros del hemograma completo.

Tumores carcinoides.

Durante un estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico en pacientes con tumores carcinoides, everolimus más octreotido-depósito (Sandostatin® LAR®) fue comparado con placebo más octreotido-depósito. Los resultados del estudio no cumplieron con el criterio primario de eficacia del tratamiento (supervivencia libre de progresión), y el análisis intermedio de supervivencia global numéricamente favoreció al grupo de placebo más octreotido-depósito. Por lo tanto, la seguridad y eficacia del uso de everolimus en pacientes con tumores carcinoides no han sido demostradas.

Factores pronósticos de tumores neuroendocrinos gastrointestinales o pulmonares.

En pacientes con tumores neuroendocrinos no funcionantes del tracto gastrointestinal o pulmonares y buenos factores pronósticos basales, como localización primaria en íleon terminal y valores normales de cromogranina A o ausencia de afectación medular ósea, debe realizarse una evaluación individual del balance beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento con everolimus. Evidencia limitada de beneficio en supervivencia libre de progresión se obtuvo en el subgrupo de pacientes con localización primaria en íleon terminal.

Interacciones.

Debe evitarse el uso concomitante con inhibidores e inductores de CYP3A4 y/o la bomba de efлюjo de glucoproteína P (PgP). Si no puede evitarse el uso concomitante con un inhibidor o inductor moderado de CYP3A4 y/o PgP, debe monitorearse cuidadosamente el estado clínico del paciente. La dosis de everolimus debe ajustarse según el AUC previsto. El uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4/PgP provoca un aumento significativo en las concentraciones plasmáticas de everolimus. Hasta ahora no hay suficientes datos sobre el régimen de dosificación en esta situación. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento concomitante con everolimus e inhibidores potentes de CYP3A4.

Debe usarse everolimus con precaución en combinación con sustratos orales de CYP3A4 que tengan un índice terapéutico estrecho, debido al riesgo de interacción entre estos medicamentos. Si everolimus se administra con sustratos orales de CYP3A4 con índice terapéutico estrecho (por ejemplo, pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida, quinidina o derivados alcaloides del cornezuelo o carbamazepina), debe monitorearse al paciente en busca de eventos adversos descritos en la ficha técnica de dichos sustratos.

Alteraciones de la función hepática.

La exposición a everolimus aumenta en pacientes con alteraciones hepáticas leves (Clase A de Child-Pugh), moderadas (Clase B de Child-Pugh) y graves (Clase C de Child-Pugh).

En pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C de Child-Pugh), everolimus debe usarse solo si el beneficio potencial supera el riesgo. Hasta ahora no existen datos clínicos sobre eficacia o seguridad que permitan recomendar un ajuste de dosis para prevenir reacciones adversas en pacientes con alteraciones hepáticas.

Vacunación.

Durante el tratamiento con everolimus no debe administrarse vacunas vivas.

Complicaciones en la cicatrización de heridas.

Las alteraciones en la cicatrización de heridas son características de esta clase de fármacos, incluyendo derivados de la rapamicina como everolimus. Por lo tanto, debe usarse everolimus con precaución durante el período preoperatorio.

Complicaciones de la radioterapia.

Se han notificado reacciones por radiación graves y severas (incluyendo esofagitis por radiación, neumonitis por radiación y lesión cutánea por radiación), incluyendo casos letales, cuando everolimus se administra durante o poco después de la radioterapia. Por lo tanto, debe tenerse precaución respecto al aumento de toxicidad de la radioterapia en pacientes que toman everolimus en estrecha relación temporal con la radioterapia. También se ha notificado el síndrome de quemadura por radiación en pacientes que han tomado everolimus y han recibido radioterapia previamente. En caso de desarrollar el síndrome de quemadura por radiación, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento con everolimus.

Información importante sobre excipientes.

Lactosa.

Este medicamento no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa total o alteración en la absorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción.

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz (por ejemplo, método hormonal oral, inyectable o implantable sin contenido de estrógenos, anticonceptivos basados en progestágenos, histerectomía, ligadura de trompas, abstinencia total de relaciones sexuales, métodos barrera, dispositivos intrauterinos y/o esterilización femenina/masculina) durante el tratamiento con everolimus y durante 8 semanas después de finalizar el tratamiento. No existen impedimentos para planificar la paternidad en pacientes del sexo masculino.

Embarazo.

No existen datos suficientes sobre el uso de everolimus en mujeres embarazadas. Estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva, incluyendo embriotoxicidad y fetotoxicidad. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Everolimus no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos.

Período de lactancia.

No se sabe si everolimus pasa a la leche materna humana. Sin embargo, estudios sobre everolimus y/o sus metabolitos en animales han demostrado que estas sustancias pasan a la leche de ratas lactantes. Por lo tanto, las mujeres que toman everolimus no deben amamantar durante el tratamiento y durante 2 semanas después de la última dosis.

Fertilidad.

No existen datos sobre la posibilidad de que everolimus cause infertilidad masculina o femenina. Sin embargo, en pacientes femeninas se ha observado amenorrea (amenorrea secundaria y otros trastornos del ciclo menstrual) y un desequilibrio asociado de la hormona luteinizante (LH)/hormona foliculoestimulante (FSH). Según datos preclínicos, existe riesgo de alteración de la fertilidad en hombres y mujeres que toman everolimus.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Everolimus tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Si durante el tratamiento con everolimus el paciente experimenta fatiga, debe abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con everolimus debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en terapia antineoplásica, con el fin de realizar el monitoreo clínico adecuado del medicamento.

Dosis.

La dosis recomendada de everolimus es de 10 mg una vez al día. El tratamiento debe continuar mientras se observe un efecto clínico o hasta la aparición de toxicidad inaceptable. Si se omite la toma del medicamento, no se debe administrar una dosis adicional, sino continuar con la dosis habitual programada. Ajuste de la dosis debido a la aparición de reacciones adversas.

Para la gestión de reacciones adversas graves y/o en caso de sospecha de intolerancia, puede ser necesario modificar la dosificación. La dosis de everolimus puede reducirse o el medicamento puede suspenderse temporalmente. En reacciones adversas de grado 1, normalmente no se requiere ajuste de la dosis. Si se necesita reducir la dosis, se recomienda una dosis de 5 mg al día, como mínimo.

En la tabla 2 se resumen las recomendaciones para la reducción de la dosis, la suspensión o la interrupción del tratamiento con everolimus debido a reacciones adversas. También se incluyen recomendaciones generales para la atención de los pacientes. La decisión clínica del médico determinará el plan de manejo de cada paciente, basado en una evaluación individual del balance beneficio-riesgo.

Tabla 2

Ajuste de la dosis de everolimus y recomendaciones para el manejo de los pacientes en relación con las reacciones adversas

Reacción adversa	Gravedad1	Ajuste de la dosis de everolimus y recomendaciones para la atención del paciente
Neumonitis no infeccioso	Grado 2	Considerar la conveniencia de suspender el tratamiento hasta que los síntomas disminuyan a ≤ grado 1. Reiniciar el tratamiento con everolimus a una dosis de 5 mg/día. Interrumpir el tratamiento si no hay mejoría de los síntomas tras 4 semanas.
	Grado 3	Suspender el tratamiento con everolimus hasta que los síntomas disminuyan a ≤ grado 1. Considerar la conveniencia de reiniciar everolimus a una dosis de 5 mg/día. Si se repite la toxicidad de grado 3, considerar la interrupción del tratamiento.
	Grado 4	Interrumpir el tratamiento con everolimus.
Estomatitis	Grado 2	Suspensión temporal del tratamiento con everolimus hasta que los síntomas disminuyan a ≤ grado 1. Reiniciar el tratamiento con everolimus a la misma dosis. Si se repite la estomatitis de grado 2, suspender el tratamiento con everolimus hasta que los síntomas disminuyan a ≤ grado 1. Reiniciar el tratamiento con everolimus a una dosis de 5 mg/día.
	Grado 3	Suspensión temporal del tratamiento con everolimus hasta que los síntomas disminuyan a ≤ grado 1. Reiniciar el tratamiento con everolimus a una dosis de 5 mg/día.
	Grado 4	Interrumpir el tratamiento con everolimus.
Otras manifestaciones de toxicidad no hematológica (excepto alteraciones metabólicas)	Grado 2	Si las manifestaciones de toxicidad son leves o moderadas, no se requiere ajuste de dosis. Si la toxicidad empeora, se debe suspender temporalmente el tratamiento con everolimus hasta que los síntomas disminuyan a ≤ grado 1. Reiniciar el tratamiento con everolimus a la misma dosis. Si se repite la toxicidad de grado 2, suspender el tratamiento con everolimus hasta que los síntomas disminuyan a ≤ grado 1. Reiniciar el tratamiento con everolimus a una dosis de 5 mg/día.
	Grado 3	Suspensión temporal del tratamiento con everolimus hasta que los síntomas disminuyan a ≤ grado 1. Considerar la conveniencia de reiniciar everolimus a una dosis de 5 mg/día. Si se repite la toxicidad de grado 3, considerar la interrupción del tratamiento.
	Grado 4	Interrumpir el tratamiento con everolimus.
Alteraciones metabólicas (por ejemplo, hiperglucemia, dislipidemia)	Grado 2	No se requiere ajuste de dosis.
	Grado 3	Suspensión temporal del tratamiento con everolimus. Reiniciar el tratamiento con everolimus a una dosis de 5 mg/día.
	Grado 4	Interrumpir el tratamiento con everolimus.
Trombocitopenia	Grado 2 (< 75, ≥ 50 × 109/l)	Suspender temporalmente el tratamiento con everolimus hasta que los síntomas disminuyan a ≤ grado 1 (≥ 75 × 109/l). Reiniciar el tratamiento con everolimus a la misma dosis.
	Grado 3 y 4 (< 50 × 109/l)	Suspender temporalmente el tratamiento con everolimus hasta que los síntomas disminuyan a ≤ grado 1 (≥ 75 × 109/l). Reiniciar el tratamiento con everolimus a una dosis de 5 mg/día.
Neutropenia	Grado 2 (≥ 1 × 109/l)	No se requiere ajuste de dosis.
	Grado 3 (< 1 ≥ 0,5 × 109/l)	Suspender temporalmente el tratamiento con everolimus hasta que los síntomas disminuyan a ≤ grado 2 (≥ 1 × 109/l). Reiniciar el tratamiento con everolimus a la misma dosis.
	Grado 4 (< 0,5 × 109/l)	Suspender temporalmente el tratamiento con everolimus hasta que los síntomas disminuyan a ≤ grado 2 (≥ 1 × 109/l). Reiniciar el tratamiento con everolimus a una dosis de 5 mg/día.
Neutropenia febril	Grado 3	Suspender temporalmente el tratamiento con everolimus hasta que los síntomas disminuyan a ≤ grado 2 (≥ 1,25 × 109/l) y la fiebre haya desaparecido. Reiniciar el tratamiento con everolimus a una dosis de 5 mg/día.
	Grado 4	Interrumpir el tratamiento con everolimus.
1Los grados de gravedad corresponden a la terminología común de criterios de eventos adversos (CTCAE) versión 3.0 del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (US NCI).

Poblaciones especiales.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de dosis.

Alteración de la función renal.

No se requiere ajuste de dosis.

Alteración de la función hepática.

• Alteración hepática leve (Clase A según Child-Pugh): la dosis recomendada es de 7,5 mg al día.
• Alteración hepática moderada (Clase B según Child-Pugh): la dosis recomendada es de 5 mg al día.
• Alteración hepática grave (Clase C según Child-Pugh): se recomienda utilizar everolimus solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo. En tal caso, la dosis no debe exceder los 2,5 mg al día.

Debe realizarse un ajuste de dosis si cambian las características de la función hepática (según la clasificación de Child-Pugh) durante el tratamiento.

Vía de administración.

Everolimus debe administrarse por vía oral una vez al día, a la misma hora, independientemente de la ingestión de alimentos. Las tabletas deben tragarse enteras, con un vaso de agua. No se deben masticar ni triturar las tabletas.

Pacientes pediátricos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de everolimus en niños (menores de 18 años). Actualmente no existen datos disponibles.

Sobredosis.

La experiencia con sobredosis en humanos es muy limitada.

Síntomas. En la población de adultos, dosis únicas de hasta 70 mg produjeron un perfil de tolerabilidad aguda manejable.

Tratamiento. En todos los casos de sobredosis se deben iniciar medidas de soporte generales.

Reacciones adversas.

Pacientes con CCR, NEP y cáncer de mama receptor hormonal positivo
El perfil de seguridad se estableció a partir de datos combinados de 2879 pacientes que recibieron everolimus por indicaciones de CCR, NEP y cáncer de mama receptor hormonal positivo, en 11 estudios clínicos, de los cuales 5 fueron estudios aleatorizados doble ciego controlados con placebo de Fase III, y 6 fueron estudios abiertos de Fase I y Fase II.

De acuerdo con los datos combinados de seguridad, las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia de aparición ≥ 1/10) fueron (en orden decreciente): estomatitis, erupción cutánea, fatiga, diarrea, infecciones, náuseas, disminución del apetito, anemia, alteraciones del gusto, neumonitis, edemas periféricos, hiperglucemia, astenia, prurito, pérdida de peso, hipercolesterolemia, epistaxis, tos y cefalea.

Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3–4 de gravedad (frecuencia ≥ 1/100 y < 1/10) fueron: estomatitis, anemia, hiperglucemia, infecciones, fatiga, diarrea, neumonitis, astenia, trombocitopenia, neutropenia, disnea, proteinuria, linfopenia, hemorragia, hipofosfatemia, erupción cutánea, hipertensión arterial, neumonía, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y diabetes mellitus. Los grados de gravedad se definieron según la versión 3.0 y 4.03 de la CTCAE.

La Tabla 3 contiene datos que abarcan las reacciones adversas registradas con mayor frecuencia durante los estudios clínicos en pacientes que recibieron everolimus a una dosis de 10 mg/día, en comparación con el grupo de pacientes que recibieron placebo. La Tabla 5 contiene datos que abarcan las reacciones adversas según el número de casos basado en datos combinados de pacientes que recibieron everolimus en el marco de tres estudios de CCR (incluyendo ambos estudios doble ciego y un estudio adicional abierto). En las Tablas 4 y 5, las reacciones adversas se presentan clasificadas según los sistemas y órganos del MedDRA y por frecuencia de aparición. La categoría de frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de presentación.

Tabla 3

Infecciones e invasiones
Muy frecuente	Infeccionesa*
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuente	Anemia
Frecuente	Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia
Infrecuente	Pancitopenia
Raro	Aplasia eritroide verdadera
Alteraciones del sistema inmunitario
Infrecuente	Hipersensibilidad
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuente	Pérdida de apetito, hiperglucemia, hipercolesterolemia
Frecuente	Hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipokalemia, deshidratación, hipocalcemia
Alteraciones psiquiátricas
Frecuente	Insomnio
Alteraciones del sistema nervioso
Muy frecuente	Alteraciones del gusto, cefalea
Infrecuente	Agressividad
Alteraciones oculares
Frecuente	Edema de párpados
Infrecuente	Conjuntivitis
Alteraciones cardíacas
Infrecuente	Insuficiencia cardíaca congestiva
Alteraciones del sistema vascular
Frecuente	Hemorragiasb, hipertensión arterial, linfedemag
Infrecuente	Alegrías, trombosis venosa profunda
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas
Muy frecuente	Neumonitisc, epistaxis, tos
Frecuente	Disnea
Infrecuente	Hemoptisis, embolia pulmonar
Raro	Síndrome de distrés respiratorio agudo
Alteraciones gastrointestinales
Muy frecuente	Estomatitisd, diarrea, náuseas
Frecuente	Vómitos, sensación de sequedad bucal, dolor abdominal, inflamación de las mucosas, dolor en la boca y garganta, dispepsia, disfagia
Alteraciones hepáticas
Frecuente	Aumento de los niveles de ALT y AST
Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos
Muy frecuente	Erupción cutánea, prurito
Frecuente	Piel seca, alteraciones ungueales, alopecia moderada, acné, eritema, onicoclasia, síndrome eritrodisestésico palmo-plantar, exfoliación cutánea, lesiones cutáneas
Raro	Angioedema*
Alteraciones del sistema óseo y tejidos conectivos
Frecuente	Dolor articular
Alteraciones renales y urinarias
Frecuente	Proteinuria*, aumento de la creatinina, insuficiencia renal*
Infrecuente	Aumento de la frecuencia urinaria diurna, insuficiencia renal aguda*
Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
Frecuente	Menstruaciones irregulares e
Infrecuente	Amenorrea e*
Alteraciones generales
Muy frecuente	Cansancio, astenia, edemas periféricos
Frecuente	Fiebre
Infrecuente	Dolor torácico de origen no cardiaco, alteraciones en la cicatrización de heridas
Pruebas
Muy frecuente	Pérdida de peso
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales
Frecuencia desconocidaf	Síndrome de quemadura por radiación
* Véase también la sección «Descripción de reacciones adversas individuales». a Incluye (frecuente) neumonía, infecciones del tracto urinario; (infrecuente) bronquitis, herpes zóster, sepsis, abscesos y casos aislados de infecciones oportunistas [por ejemplo, aspergilosis, candidiasis, neumonía por Pneumocystis jirovecii PJP/PCP y hepatitis B (véase la sección «Precauciones de uso»)] y (raro) miocarditis vírica. b Incluye diversos casos de hemorragias de distintos orígenes no especificados por separado. c Incluye (muy frecuente) neumonitis, (frecuente) enfermedades intersticiales pulmonares, infiltrados pulmonares y (raro) hemorragias alveolares pulmonares, toxicidad pulmonar y alveolitis. d Incluye (muy frecuente) estomatitis, (frecuente) estomatitis aftosa, aparición de úlceras en la mucosa bucal y lengua y (infrecuente) dolor de encías, glossitis, glossodinia. e La frecuencia se basa en el número de mujeres de entre 10 y 55 años incluidas en los datos agregados. f La información sobre esta reacción adversa se obtuvo de estudios poscomercialización. g La información sobre esta reacción adversa se obtuvo de informes poscomercialización. La frecuencia se determinó a partir de datos combinados de seguridad de estudios oncológicos.

Descripción de reacciones adversas individuales

La administración de everolimus en estudios clínicos provocó casos graves de reactivación del virus de la hepatitis B, incluyendo casos fatales. La reactivación de la infección es un fenómeno esperado durante el período de inmunosupresión.

Durante estudios clínicos y en notificaciones espontáneas poscomercialización, el uso de everolimus se ha asociado con casos de insuficiencia renal (incluyendo desenlaces fatales), proteinuria y aumento de la concentración sérica de creatinina. Se recomienda el monitoreo de la función renal.

Según datos de estudios clínicos y notificaciones espontáneas posteriores a la autorización, el uso de everolimus se ha relacionado con casos de amenorrea (amenorrea secundaria y otros trastornos del ciclo menstrual).

De acuerdo con datos de estudios clínicos y notificaciones espontáneas durante la vigilancia poscomercialización, el uso de everolimus se ha asociado con casos de neumonía por Pneumocystis jirovecii (PJP/PCP), algunas veces con desenlace fatal.

Según datos de estudios clínicos y notificaciones espontáneas posteriores a la autorización, se han registrado casos de angioedema, tanto con el uso concomitante de inhibidores de la ECA como sin él.

Pacientes de edad avanzada

En la población combinada para la evaluación de seguridad, el 37 % de los pacientes que recibieron everolimus tenían 65 años o más. La frecuencia de reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento fue mayor en pacientes de 65 años o más (20 % frente a 13 %). Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron neumonitis (incluyendo enfermedad pulmonar intersticial), estomatitis, fatiga y disnea.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información en Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 5 comprimidos en blíster, 6 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sihuan España, S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Calle C/ Castello, no 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.