Euvropenem

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EUROPENEM (EUROPENEM)

Composizione:

Principio attivo: meropenem;

1 flaconcino contiene meropenem triidrato equivalente a meropenem anidro 500 mg oppure 1,0 g;

Sostanza ausiliaria: sodio carbonato monoidrato equivalente a sodio carbonato anidro.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere da bianca a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Carbapenemi. Codice ATC J01D H02.

Proprietà farmacodinamiche.

Meropenem esercita un'azione battericida inibendo la sintesi della parete cellulare dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi mediante legame con le proteine leganti la penicillina (PBP).

Come per altri agenti antibatterici beta-lattamici, i parametri di tempo durante i quali le concentrazioni di meropenem superano la concentrazione inibitoria minima (MIC) (T>MIC) mostrano un'elevata correlazione con l'efficacia. Nei modelli preclinici, meropenem ha dimostrato attività a concentrazioni plasmatiche superiori alla MIC per i microrganismi responsabili dell'infezione per circa il 40% dell'intervallo di somministrazione. Questo valore bersaglio non è stato confermato clinicamente.

La resistenza batterica a meropenem può svilupparsi a causa di:

• ridotta permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (a causa della ridotta produzione di porine);
• ridotta affinità per le PBP bersaglio;
• aumento dell'espressione dei componenti della pompa di efflusso;
• produzione di beta-lattamasi in grado di idrolizzare i carbapenemi.

Nell'Unione Europea sono stati segnalati focolai di infezione causati da batteri resistenti ai carbapenemi.

Non vi è resistenza crociata tra meropenem e farmaci appartenenti alle classi delle chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline, relativamente ai microrganismi bersaglio. Tuttavia, i batteri possono sviluppare resistenza a più di una classe di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto include l'impermeabilità della membrana cellulare e/o la presenza di pompa(e) di efflusso.

I valori soglia di MIC, stabiliti durante studi clinici dal Comitato Europeo per la Valutazione della Sensibilità agli Agenti Antimicrobici (EUCAST), sono riportati di seguito.

Microorganismo	Sensibile (S), (mg/l)	Resistente (R), (mg/l)
Enterobacteriaceae	≤ 2	> 8
Specie di Pseudomonas	≤ 2	> 8
Specie di Acinetobacter	≤ 2	> 8
Streptococcus, gruppi A, B, C, G	nota 6	nota 6
Streptococcus pneumoniae1	≤ 2	> 2
Altri streptococchi2	≤ 2	> 2
Specie di Enterococcus
Specie di Staphylococcus2	nota 3	nota 3
Haemophilus influenzae1,2 e Моraxella catarrhalis2	≤ 2	> 2
Neisseria meningitidis2,4	≤ 0,25	> 0,25
Anaerobi Gram-positivi, ad eccezione di Clostridium difficile	≤ 2	> 8
Anaerobi Gram-negativi	≤ 2	> 8
Listeria monocytogenes	≤ 0,25	> 0,25
Valori limite non specifici per specie microbiche5	≤ 2	> 8

1 I valori limite di meropenem per Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae in caso di meningite sono rispettivamente 0,25 mg/l e 1 mg/l (resistenti).

2 I ceppi microbici con valori di CMI superiori ai limiti S/I sono molto rari o non sono ancora stati riportati. Devono essere ripetuti test di identificazione e di sensibilità antimicrobica per qualsiasi isolato di questo tipo; se il risultato viene confermato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio di riferimento. Fino a quando non saranno disponibili dati sulla risposta clinica per gli isolati verificati con CMI superiori agli attuali valori limite di resistenza (indicati in corsivo), gli isolati devono essere registrati come resistenti.

3 La sensibilità degli stafilococchi ai carbapenemi viene prevista in base ai dati di sensibilità alla cefossitina.

4 I valori limite si riferiscono esclusivamente alla meningite.

5 I valori limite non legati a specifici microrganismi sono stati stabiliti principalmente sulla base di dati PK/PD e non dipendono dalla distribuzione della CMI dei singoli microrganismi. Essi sono destinati ad essere utilizzati per i microrganismi non elencati nella tabella e nelle note a piè di pagina. I valori limite non legati a specifici microrganismi si basano sulle seguenti dosi: i valori limite EUCAST si applicano al meropenem somministrato per via endovenosa a 1000 mg tre volte al giorno per 30 minuti come dose minima. Sono state considerate dosi di 2 g tre volte al giorno in caso di infezioni gravi e per i valori limite intermedi/resistenti.

6 La sensibilità dei gruppi streptococcici A, B, C e G ai beta-lattamici viene prevista in base alla sensibilità alla penicillina.

„–” L’esecuzione dell’analisi per la determinazione della sensibilità non è raccomandata, poiché il microrganismo rappresenta un bersaglio inadeguato per il trattamento con questo farmaco. Gli isolati possono essere classificati come resistenti senza un test preliminare.

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per ciascun microrganismo; pertanto, è consigliabile fare riferimento a informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, qualora il tasso locale di resistenza microbica sia tale da mettere in dubbio l'utilità del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezione, si raccomanda di consultare un esperto.

Di seguito sono elencati i microrganismi patogeni sulla base dell'esperienza clinica e dei protocolli terapeutici per il trattamento delle malattie.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis 7 Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)8 Staphylococcus species (meticillino-sensibili), inclusi Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (gruppo B) Gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius ) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (gruppo A)

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens

Anaerobi Gram-positivi

Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Specie di Peptostreptococcus (inclusi P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Anaerobi Gram-negativi

Bacteroides caccae Gruppo Bacteroides fragilis Prevotella bivia Prevotella disiens

Specie la cui resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium 7,9

Aerobi Gram-negativi

Specie di Acinetobacter Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa

Microorganismi naturalmente resistenti

Aerobi Gram-negativi

Stenotrophomonas maltophilia Specie di Legionella

Altri microorganismi

Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

7Specie che hanno dimostrato sensibilità intermedia naturale.

8Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti al meropenem.

9Livello di resistenza > 50 % in uno o più paesi dell'Unione Europea. Sapi e melioidosi: l'uso del meropenem nell'uomo si basa su dati di sensibilità in vitro di B. mallei e B. pseudomallei e su dati limitati nell'uomo. I medici devono fare riferimento a documenti di consenso nazionali e/o internazionali riguardanti il trattamento del sapi e della melioidosi.

Farmacocinetica.

In soggetti sani, la semivita media di eliminazione dal plasma è di circa 1 ora; il volume di distribuzione medio è di circa 0,25 l/kg (11-27 l); la clearance media è di 287 ml/min con una dose di 250 mg, con una riduzione della clearance a 205 ml/min con una dose di 2 g. Dopo somministrazione di dosi di 500, 1000 e 2000 mg come infusione di 30 minuti, i valori medi di Cmax sono rispettivamente di circa 23, 49 e 115 µg/ml; i corrispondenti valori di AUC erano 39,3, 62,3 e 153 µg×h/ml. Dopo infusione di 5 minuti, i valori di Cmax sono 52 e 112 µg/ml con dosi di 500 e 1000 mg rispettivamente. Nella somministrazione di dosi multiple ogni 8 ore a pazienti con funzionalità renale normale, non si osserva accumulo di meropenem.

In uno studio condotto su 12 pazienti a cui è stato somministrato meropenem 1000 mg ogni 8 ore dopo intervento chirurgico per infezioni intra-addominali, i valori di Cmax e della semivita erano simili a quelli osservati in soggetti sani, ma con un volume di distribuzione maggiore (27 l).

Distribuzione

Il legame medio del meropenem con le proteine plasmatiche è di circa il 2 % e non dipende dalla concentrazione del farmaco. Dopo somministrazione rapida (5 minuti o meno), la farmacocinetica è bi-esponenziale, ma questo fenomeno è meno evidente dopo infusione di 30 minuti. È stato dimostrato che il meropenem penetra bene in alcuni liquidi e tessuti corporei, inclusi polmoni, secreto bronchiale, bile, liquido cerebrospinale, tessuti genitali femminili, cute, fascia, muscoli ed essudati peritoneali.

Metabolismo

Il meropenem viene metabolizzato per idrolisi dell'anello beta-lattamico, formando un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro, il meropenem mostra una minore suscettibilità all'idrolisi da parte della deidropeptidasi-I (DHP-I) umana rispetto all'imipenem e non richiede pertanto la co-somministrazione di un inibitore della DHP-I.

Eliminazione

Il meropenem viene eliminato principalmente immodificato attraverso i reni; circa il 70 % (50-75 %) della dose viene escreta immodificata entro 12 ore. Un ulteriore 28 % viene eliminato come metabolita microbiologicamente inattivo. L'eliminazione fecale rappresenta solo circa il 2 % della dose. La clearance renale misurata e l'effetto del probenecid indicano che il meropenem subisce sia filtrazione glomerulare che secrezione tubulare.

Insufficienza renale

L'alterazione della funzionalità renale determina valori plasmatici di AUC più elevati e una semivita più prolungata per il meropenem. È stato osservato un aumento dell'AUC di 2,4 volte nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) 33-74 ml/min), di 5 volte nei pazienti con compromissione renale grave (CrCl 4-23 ml/min) e di 10 volte nei pazienti in emodialisi (CrCl <2 ml/min), rispetto a volontari sani (CrCl >80 ml/min). I livelli di AUC del metabolita microbiologicamente inattivo con anello aperto aumentavano anche in modo significativo nei pazienti con compromissione renale. Si raccomanda l'aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi con una clearance durante l'emodialisi circa 4 volte superiore rispetto a quella osservata in pazienti con anuria.

Insufficienza epatica

Uno studio condotto su pazienti con cirrosi epatica alcolica non ha evidenziato alcun effetto della malattia epatica sulla farmacocinetica del meropenem dopo somministrazione di dosi ripetute.

Pazienti adulti

Studi di farmacocinetica condotti su pazienti non hanno evidenziato differenze farmacocinetiche significative rispetto a volontari sani con analoga funzionalità renale. Un modello popolazionale basato sui dati di 79 pazienti con infezione intra-addominale o polmonite ha mostrato una dipendenza del volume centrale dal peso corporeo, dalla clearance della creatinina e dall'età.

Bambini

Studi di farmacocinetica in neonati e bambini con infezione, dopo somministrazione di dosi di 10, 20 e 40 mg/kg, hanno mostrato valori di Cmax simili a quelli osservati negli adulti dopo dosi di 500, 1000 e 2000 mg rispettivamente. Il confronto ha evidenziato caratteristiche farmacocinetiche tra dosi e semivita simili a quelle osservate negli adulti, tranne nei pazienti più giovani (< 6 mesi, t1/2 1,6 ore). I valori medi di clearance del meropenem erano 5,8 ml/min/kg (6-12 anni), 6,2 ml/min/kg (2-5 anni), 5,3 ml/min/kg (6-23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60 % della dose viene eliminato nelle urine entro 12 ore come meropenem e un ulteriore 12 % come metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquido cerebrospinale nei bambini con meningite rappresentano circa il 20 % dei livelli contemporanei nel plasma, anche se esiste una notevole variabilità interindividuale.

La farmacocinetica del meropenem nei neonati sottoposti a trattamento antibiotico ha mostrato una clearance maggiore nei neonati con età cronologica o gestazionale più elevata, con una semivita media complessiva di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo basata sul modello farmacocinetico popolazionale ha mostrato che con un regime di dosaggio di 20 mg/kg ogni 8 ore, è stato raggiunto un T>MIC del 60 % contro P. aeruginosa nel 95 % dei neonati prematuri e nel 91 % dei neonati a termine.

Anziani

Studi di farmacocinetica in volontari sani anziani (65-80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica, correlata alla riduzione della clearance della creatinina legata all'età, e una lieve riduzione della clearance non renale. L'aggiustamento della dose non è necessario nei pazienti anziani, salvo nei casi di compromissione renale moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Euvropenem è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini a partire da 3 mesi di età:

• polmonite, inclusa polmonite comunitaria e polmonite nosocomiale;
• infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica;
• infezioni urinarie complicate;
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni ostetriche e post-parto;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• meningite batterica acuta.

Euvropenem può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con neutropenia e febbre sospetta di origine batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o potenzialmente associata a una delle infezioni sopra elencate.

Si devono prendere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico della classe dei carbapenemi.

Grave ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee) a qualsiasi altro tipo di agenti antibatterici beta-lattamici (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sull’interazione del medicinale con altri singoli farmaci, eccetto il probenecid.

Il probenecid compete con il meropenem per l’escrezione tubulare attiva e pertanto inibisce la secrezione renale del meropenem, causando un aumento del tempo di dimezzamento e della concentrazione plasmatica del meropenem. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di probenecid e meropenem.

L’eventuale influenza di Euvropenem sul legame proteico o sul metabolismo di altri farmaci non è stata studiata. Tuttavia, poiché il legame proteico è estremamente ridotto, non ci si aspettano interazioni con altre sostanze basate su questo meccanismo.

È stato riportato un abbassamento dei livelli ematici dell’acido valproico quando somministrato con carbapenemi; tale riduzione, entro circa 2 giorni, può variare dal 60% al 100%. A causa della rapida insorgenza e dell’entità della riduzione, l’uso concomitante di acido valproico e carbapenemi non può essere corretto mediante aggiustamento della dose; pertanto, tale associazione deve essere evitata (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti orali

L’uso concomitante di antibiotici con warfarin può potenziare l’effetto anticoagulante. Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’effetto anticoagulante di anticoagulanti orali, inclusa la warfarin, in pazienti trattati contemporaneamente con agenti antibatterici. Il rischio può variare in base all’infezione di base, all’età e alle condizioni generali del paziente; pertanto, è difficile valutare il contributo degli agenti antibatterici all’aumento dell’INR (rapporto normalizzato internazionale). Si raccomanda un monitoraggio frequente dei livelli di INR durante e subito dopo l’uso concomitante di antibiotici e anticoagulanti orali.

Bambini

Tutti gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nella scelta del meropenem come trattamento terapeutico, si deve considerare l'opportunità di utilizzare un antibiotico della classe dei carbapenemi, tenendo conto di fattori quali la gravità dell'infezione, la diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati, nonché il rischio di selezione di batteri resistenti ai carbapenemi.

Resistenza di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter

Nell'Unione Europea la resistenza ai penemi di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter è variabile. Si raccomanda di considerare la resistenza locale di questi batteri ai penemi nella scelta del trattamento.

Reazioni di ipersensibilità

Come per altri antibiotici beta-lattamici, sono stati segnalati casi di reazioni gravi, talvolta con esito fatale, di ipersensibilità (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti con anamnesi di ipersensibilità ai carbapenemi, alle penicilline o ad altri antibiotici beta-lattamici possono presentare un aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità al meropenem. Prima di iniziare il trattamento con meropenem, si raccomanda un'accurata anamnesi riguardo a precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici beta-lattamici.

In caso di reazione allergica grave, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto e devono essere adottate le misure appropriate.

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la reazione allergica da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), l'eritema multiforme e la pustolosi esantematica generalizzata acuta, in pazienti trattati con meropenem (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di segni e sintomi suggerenti tali reazioni, il meropenem deve essere immediatamente sospeso e deve essere considerata un'alternativa terapeutica.

Colite associata all'uso di antibiotici

Con l'uso di quasi tutti gli antibiotici, incluso il meropenem, sono stati riportati casi di colite associata all'uso di antibiotici e di colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi fondamentale considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con meropenem (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare la sospensione del trattamento con meropenem e l'adozione di una terapia specifica diretta contro Clostridium difficile. Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Convulsioni

Durante il trattamento con carbapenemi, incluso il meropenem, sono state segnalate raramente convulsioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità epatica

Data la possibilità di tossicità epatica (alterazione della funzionalità epatica con colestasi e citolisi) durante il trattamento con meropenem, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità epatica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Uso nei pazienti con malattie epatiche: durante il trattamento con meropenem in pazienti con patologie epatiche preesistenti, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità epatica. Non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sieroconversione nel test diretto dell'antiglobulina (test di Coombs)

Il trattamento con meropenem può causare una reazione positiva diretta/indiretta nel test di Coombs.

L'associazione di meropenem con acido valproico/valproato di sodio/valpromide non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Euvropenem contiene circa 2,0 o 4,0 mEq di sodio per dose di 500 mg o 1 g rispettivamente, informazione da tenere in considerazione quando si somministra il farmaco a pazienti sottoposti a dieta controllata per il contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso del meropenem in donne in gravidanza sono assenti o limitati.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato tossicità riproduttiva diretta o indiretta. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso del meropenem durante la gravidanza.

Allattamento

È stato riportato che piccole quantità di meropenem passano nel latte materno. Il meropenem può essere somministrato durante l'allattamento solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il neonato.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Nel guidare veicoli o nell'usare macchinari, si raccomanda di prestare particolare cautela, considerando la possibilità di sviluppare cefalea, parestesie o convulsioni, effetti riportati con l'uso del meropenem.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Le tabelle seguenti contengono raccomandazioni generali sul dosaggio del medicinale.

La dose di meropenem e la durata del trattamento dipendono dal tipo di microrganismo responsabile dell'infezione, dalla gravità della malattia e dalla risposta al trattamento.

Euvropenem, quando somministrato in dosi fino a 2 g tre volte al giorno negli adulti e nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg e in dosi fino a 40 mg/kg tre volte al giorno nei bambini, può essere particolarmente indicato per il trattamento di alcune infezioni causate da batteri meno sensibili (ad esempio specie di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter) o in caso di infezioni molto gravi.

Dosi raccomandate per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Tabella 1

Infezione	Dose singola da somministrare ogni 8 ore
Pneumonia, inclusa pneumonite non ospedaliera e nosocomiale	500 mg o 1 g
Infezioni broncopolmonari nel fibrosi cistica	2 g
Infezioni complicate delle vie urinarie	500 mg o 1 g
Infezioni intra-addominali complicate	500 mg o 1 g
Infezioni durante il parto e infezioni post-parto	500 mg o 1 g
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	500 mg o 1 g
Meningite batterica acuta	2 g
Trattamento di pazienti con neutropenia febbrile	1 g

Euvropenem va generalmente somministrato per infusione endovenosa della durata da 15 a 30 minuti.

Inoltre, dosi fino a 1 g possono essere somministrate per iniezione endovenosa bolus nell'arco di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza relativi alla somministrazione per iniezione endovenosa bolus di una dose di 2 g negli adulti sono limitati.

Disfunzione renale

Dosi raccomandate per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg quando la clearance della creatinina del paziente è inferiore a 51 ml/min

Tabella 2

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose singola (vedi Tabella 1)	Frequenza
26-50	dose singola completa	ogni 12 ore
10-25	metà della dose singola	ogni 12 ore
<10	metà della dose singola	ogni 24 ore

I dati che supportano l'uso delle dosi del medicinale indicate nella Tabella 2, aggiustate rispetto alla dose unitaria di 2 g, sono limitati.

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi ed emofiltrazione, pertanto la dose richiesta del medicinale deve essere somministrata dopo il completamento della procedura di emodialisi.

Non vi sono raccomandazioni relative alla dose stabilita del medicinale per i pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

Disfunzione epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario un aggiustamento della dose del medicinale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»).

Dose per i pazienti anziani

Nei pazienti anziani con normale funzione renale o con valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min non è necessario un aggiustamento della dose.

Bambini di età inferiore a 3 mesi

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia del meropenem nei bambini di età inferiore a 3 mesi; il regime posologico ottimale non è stato stabilito. Esistono dati farmacocinetici limitati che giustificano l'uso di una dose di meropenem di 20 mg/kg ogni 8 ore (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Dosi raccomandate del medicinale per bambini di età compresa tra 3 mesi e 11 anni e con un peso corporeo inferiore a 50 kg.

Tabella 3

Infezione	Dose singola da somministrare ogni 8 ore
Pneumonia, comprese forme comunitarie e ospedaliere	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni broncopolmonari nel fibrosi cistica	40 mg/kg di peso corporeo
Infezioni complicate delle vie urinarie	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni intra-addominali complicate	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Meningite batterica acuta	40 mg/kg di peso corporeo
Trattamento di pazienti con neutropenia febbrile	20 mg/kg di peso corporeo

Popolazione pediatrica con peso corporeo superiore a 50 kg

Deve essere utilizzata la dose prevista per gli adulti.

Non vi è esperienza nell'uso del medicinale nei bambini con compromissione della funzionalità renale.

Modalità di somministrazione

Euvropenem viene solitamente somministrato come infusione endovenosa della durata da 15 a 30 minuti. Inoltre, dosi di meropenem fino a 20 mg/kg possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo della durata di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza relativi alla somministrazione in bolo endovenoso di meropenem a dosi di 40 mg/kg nei bambini sono limitati.

Somministrazione dell'iniezione endovenosa in bolo

La soluzione per iniezione in bolo deve essere preparata solubilizzando il medicinale Euvropenem in acqua per preparazioni iniettabili, ottenendo una concentrazione di 50 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione per iniezione in bolo preparata è stata dimostrata per 3 ore a temperatura ambiente fino a 25 °C oppure per 12 ore in frigorifero (2-8 °C).

Dal punto di vista microbiologico, qualora il metodo di apertura/ripristino/diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, è necessario controllare attentamente il periodo e le condizioni di conservazione della soluzione preparata.

Somministrazione dell'infusione endovenosa

La soluzione per infusione deve essere preparata solubilizzando il medicinale Euvropenem in soluzione fisiologica allo 0,9 % di sodio cloruro per infusione oppure in soluzione glucosata (destrosio) al 5 % per infusione, ottenendo una concentrazione da 1 a 20 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione per infusione preparata con soluzione fisiologica allo 0,9 % di sodio cloruro è stata dimostrata per 3 ore a 25 °C oppure per 24 ore a 2-8 °C, o per 24 ore in frigorifero (2-8 °C). Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, è necessario controllare attentamente il periodo e le condizioni di conservazione della soluzione preparata.

La soluzione di Euvropenem preparata con soluzione glucosata (destrosio) al 5 % deve essere utilizzata immediatamente. Le soluzioni preparate non devono essere congelate.

Popolazione pediatrica

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire dai 3 mesi di età.

Sovradosaggio

Un relativo sovradosaggio può verificarsi in pazienti con compromissione della funzionalità renale qualora la dose del medicinale non sia stata adeguatamente aggiustata, come descritto nella sezione «Posologia e modo di somministrazione». L'esperienza limitata derivante dall'uso post-marketing indica che, qualora si verifichino reazioni avverse in seguito a un sovradosaggio, queste sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse indicate nella sezione «Effetti indesiderati», generalmente di lieve entità e risolvibili dopo l'interruzione del medicinale o la riduzione della dose. Si deve considerare la necessità di un trattamento sintomatico.

Nei soggetti con normale funzionalità renale, il medicinale viene rapidamente eliminato attraverso i reni.

L'emodialisi rimuove meropenem e i suoi metaboliti dall'organismo.

Effetti indesiderati.

Nel corso dell’esame dei dati relativi a 4872 su 5026 pazienti trattati con meropenem, le reazioni avverse più frequenti associate all’uso di meropenem sono state diarrea (2,3%), eruzioni cutanee (1,4%), nausea/vomito (1,4%) e infiammazione nel sito di iniezione (1,1%). Le reazioni avverse di laboratorio più frequenti segnalate in relazione all’uso di meropenem sono state trombocitosi (1,6%) e aumento dei livelli degli enzimi epatici (1,5-4,3%).

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni ‒ non frequenti: candidosi orale e vaginale.

Patologie del sistema emolinfopoietico – frequenti: trombocitosi; non frequenti: agranulocitosi, anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, eosinofilia.

Reazioni del sistema immunitario – non frequenti: reazione anafilattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»), angioedema.

Disturbi psichiatrici ‒ rari: delirio.

Patologie del sistema nervoso ‒ frequenti: cefalea; non frequenti: parestesia; rari: convulsioni (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie gastrointestinali ‒ frequenti: diarrea, dolore addominale, vomito, nausea; non frequenti: colite associata all’uso di antibiotici (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie epatiche e della colecisti ‒ frequenti: aumento dei livelli delle transaminasi, aumento dei livelli della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli della lattato deidrogenasi nel sangue; non frequenti: aumento dei livelli di bilirubina nel sangue.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo ‒ frequenti: eruzione cutanea, prurito; non frequenti: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, orticaria; frequenza non nota: ipersensibilità da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie renali e urinarie – non frequenti: aumento dei livelli di creatinina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue.

Condizioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione ‒ frequenti: infiammazione, dolore; non frequenti: tromboflebite, dolore nel sito di iniezione.

Non vi sono dati che indichino un aumento del rischio di effetti indesiderati nei bambini sulla base del limitato numero di dati disponibili. Tutte le segnalazioni ricevute corrispondono a reazioni avverse osservate nei pazienti adulti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Si raccomanda di utilizzare soluzioni frescamente preparate di Euvropenem per iniezioni e infusioni endovenose.

Ogni flaconcino è destinato all’uso monouso.

Durante la preparazione e l’uso della soluzione, si devono adottare metodi asettici standard.

Agitare bene la soluzione prima dell’uso.

Il prodotto non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Incompatibilità.

Euvropenem non deve essere mescolato né aggiunto ad altri medicinali.

Euvropenem destinato a iniezioni endovenose in bolo deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Il meropenem in flaconcini per infusioni endovenose può essere ricostituito direttamente con soluzione fisiologica 0,9% di sodio cloruro o soluzione glucosata al 5% per infusione.

Confezione.

1 o 10 flaconcini di polvere in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ces Dofar S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Nucleo Industriale S. Atto (loc. S. Nicolò a Tordino), - 64100, Teramo (TE), Italia.