ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale EsoSanovel (ESCOLAN–sanovel)

Composizione:

Principio attivo: atorvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene 10,85 mg di atorvastatina calcio triidrato, corrispondente a 10 mg di atorvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene 21,69 mg di atorvastatina calcio triidrato, corrispondente a 20 mg di atorvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene 43,38 mg di atorvastatina calcio triidrato, corrispondente a 40 mg di atorvastatina;

Eccipienti: carbonato di calcio, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio croscarmellosso, polisorbato 80, idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio, Opadry bianco 02F28526 (idrossipropilmetilcellulosa, diossido di titanio (E 171), talco, polietilenglicole 8000).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse allungate biconvesse rivestite con film di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipidemici, monocomponenti. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Atorvastatina. Codice ATC C10AA05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica .

Atorvastatina – inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A), enzima chiave che trasforma l’HMG-CoA in acido mevalonico, precursore degli steroli, inclusa il colesterolo.

L’atorvastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo e lipoproteine inibendo la HMG-CoA reduttasi epatica e aumentando il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, determinando un aumento dell’assorbimento e del catabolismo del colesterolo/LDL. L’atorvastatina riduce la produzione di colesterolo/LDL e il numero di LDL. Induce un marcato e duraturo aumento dell’attività dei recettori LDL e ha anche un effetto positivo sulla qualità delle LDL circolanti. L’atorvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo/LDL in pazienti con ipercolesterolemia omozigote, generalmente resistente alla terapia con altri agenti ipolipemizzanti.

Negli studi sull’effetto dose-dipendente dell’atorvastatina si è osservato che il farmaco (in dosi da 10 a 80 mg) riduceva i livelli di colesterolo totale (del 30-46%), colesterolo/LDL (del 41-61%), apolipoproteina B (del 34-50%) e trigliceridi (del 14-33%). I risultati del trattamento sono risultati simili in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e ipercolesterolemia mista, compresi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

Farmacocinetica.

Assorbimento. L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale. La concentrazione massima (Cmax) viene raggiunta entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento e le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo proporzionale alla dose. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è del 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell’attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al chiarimento pre-sistemico nella mucosa gastrointestinale e/o alla biotrasformazione pre-sistemica nel fegato. Sebbene il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in base ai parametri Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), la riduzione del colesterolo LDL è simile sia assumendo atorvastatina con il cibo che a digiuno. Quando l’atorvastatina viene assunta la sera, la sua concentrazione plasmatica è inferiore (di circa il 30% in termini di Cmax e AUC) rispetto all’assunzione mattutina. Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dal momento della somministrazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione. Il grado di legame dell’atorvastatina alle proteine plasmatiche è ≥ 98%. Il volume medio di distribuzione è di 565 l. Il rapporto concentrazione sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di osservazioni in ratti, si ritiene che l’atorvastatina possa attraversare il latte materno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni particolari»).

Metabolismo. L’atorvastatina viene attivamente metabolizzata formando derivati orto- e para-idrossilati e diversi prodotti di ossidazione beta. In vitro, l’effetto inibitorio dei metaboliti orto- e para-idrossilati sulla HMG-CoA reduttasi è simile a quello dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante sulla HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un ruolo importante del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) nel metabolismo dell’atorvastatina, coerentemente con l’aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina nell’uomo dopo somministrazione concomitante con eritromicina, noto inibitore di questo isoenzima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. L’atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico, ma l’atorvastatina non subisce ricircolazione enteroepatica. Il tempo di dimezzamento di eliminazione è di circa 4 ore, mentre il tempo di dimezzamento dell’attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è di 20-30 ore, spiegato dalla presenza di metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale, meno del 2% della dose viene escreto nelle urine.

L’atorvastatina è substrato dei trasportatori epatici, il peptide trasportatore organico anionico 1B1 (OATP1B1) e il trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina di resistenza multipla ai farmaci 1 (multiple drug resistance protein 1, MDR1) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (breast cancer resistance protein, BCRP), che potrebbe limitare l’assorbimento intestinale e il chiarimento biliare dell’atorvastatina.

Farmacocinetica in particolari condizioni cliniche

La concentrazione di atorvastatina aumenta significativamente (Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte) nei pazienti con cirrosi epatica alcolica (Child-Pugh classe B).

Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né il suo effetto sui parametri del metabolismo lipidico.

Pazienti anziani. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è più elevata (circa il 40% in più per Cmax e il 30% in più per AUC) in volontari sani anziani (età ≥ 65 anni) rispetto ai giovani adulti. I dati clinici indicano una maggiore riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco nei pazienti anziani rispetto ai giovani (vedi sezione «Precauzioni particolari»).

Bambini. La clearance orale apparente dell’atorvastatina nei bambini risulta simile a quella dell’adulto, scalata allometricamente per massa corporea, poiché la massa corporea è risultata l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina, basato su dati che includevano bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età da 10 a 17 anni, n=29), in uno studio aperto della durata di 8 settimane.

Sesso. La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne differisce da quella negli uomini (circa il 20% più alta per Cmax e il 10% più bassa per AUC). Tuttavia, non vi è differenza clinicamente rilevante nella riduzione del colesterolo LDL tra uomini e donne trattati con atorvastatina.

Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi con pazienti in stadio terminale di malattia renale, si ritiene che l’emodialisi non aumenti in modo significativo il chiarimento dell’atorvastatina, poiché il farmaco si lega intensamente alle proteine plasmatiche.

Studi di interazione tra farmaci. L’atorvastatina è substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore efflussivo BCRP (breast cancer resistance protein), che potrebbe limitare l’assorbimento intestinale e il chiarimento biliare dell’atorvastatina.

Tabella 1

Effetto dei farmaci somministrati contemporaneamente sulla farmacocinetica dell’atorvastatina

& Rapporto in base ai metodi di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

* Sono stati riportati aumenti maggiori dell'AUC (rapporto AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto Cmax fino a 1,71) in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Rapporti basati su un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo la somministrazione della dose.

† A causa del meccanismo di interazione doppia del rifampicina, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l'assunzione differita di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è associata a una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non corrisponde alla dose clinicamente utilizzata. L'aumento dell'esposizione all'atorvastatina nell'uso clinico sarà probabilmente superiore rispetto a quanto osservato in questo studio. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela e alla dose minima necessaria.

Tabella 2

Influenza dell'atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati in concomitanza

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Per pazienti adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come età, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) o presenza di malattia coronarica precoce in anamnesi familiare:

• riduzione del rischio di infarto miocardico;
• riduzione del rischio di ictus;
• riduzione del rischio di procedure di rivascolarizzazione e di angina.

Per pazienti adulti con diabete mellito di tipo II e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come retinopatia, microalbuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa:

• riduzione del rischio di infarto miocardico;
• riduzione del rischio di ictus.

Per pazienti adulti con malattia coronarica clinicamente manifesta:

• riduzione del rischio di infarto miocardico non fatale;
• riduzione del rischio di ictus fatale e non fatale;
• riduzione del rischio di procedure di rivascolarizzazione;
• riduzione del rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio;
• riduzione del rischio di angina.

Ipelipidemia

Negli adulti

• Come aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare il livello di colesterolo HDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
• Come aggiunta alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi nel siero (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
• Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson), quando l'aderenza alla dieta non è sufficientemente efficace.
• Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Nell'infanzia

• Come aggiunta alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B in ragazzi e ragazze dopo l'inizio delle mestruazioni, di età compresa tra 10 e 17 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, qualora, dopo un'adeguata terapia dietetica, i risultati degli esami siano:

a) colesterolo LDL ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo LDL ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

• anamnesi familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
• due o più altri fattori di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari presenti nel paziente pediatrico.

Controindicazioni.

• Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente dei livelli di transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.
• Gravidanza.
• Allattamento.
• Trattamento con farmaci antivirali per l'epatite C contenenti glecaprevir/pibrentasvir.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, polipeptide organico anionico trasportatore 1B1 (OATP1B1) e trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina MDR1 e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il rischio di miopatia durante il trattamento con le statine aumenta con l'uso concomitante di derivati dell'acido fibrico, dosi lipidomodificanti di niacina, ciclosporina o potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad esempio claritromicina, inibitori della proteasi dell'HIV e dell'epatite C e itraconazolo) (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Potenti inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante di atorvastatina con potenti inibitori del CYP3A4 può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedi tabella 3 e informazioni dettagliate riportate di seguito). Il grado di interazione e di potenziamento dell'effetto dipende dalla variabilità dell'effetto sul CYP3A4. Si raccomanda di evitare, se possibile, l'uso concomitante del medicinale con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni farmaci antivirali per l'HCV (ad esempio elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se non è possibile evitare l'uso concomitante di questi farmaci con atorvastatina, si deve considerare l'uso di dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedi tabella 3). Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedi tabella 1). L'uso concomitante di eritromicina e statine è associato ad un aumento del rischio di miopatia. Studi sull'interazione tra farmaci per valutare l'effetto di amiodarone o verapamil su atorvastatina non sono stati condotti. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l'attività del CYP3A4; pertanto, l'uso concomitante di questi farmaci con atorvastatina può portare ad un aumento dell'esposizione ad atorvastatina. Di conseguenza, quando si utilizza atorvastatina in concomitanza con questi inibitori moderati del CYP3A4, si deve considerare l'uso di dosi massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda anche un monitoraggio clinico del paziente. Dopo l'inizio del trattamento con un inibitore o dopo la modifica della sua dose, si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente.

Succo di pompelmo

Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, specialmente con un consumo eccessivo di succo di pompelmo (più di 1,2 litri al giorno).

Claritromicina

L'AUC di atorvastatina aumentava significativamente quando il medicinale era somministrato in dose di 80 mg in concomitanza con claritromicina (500 mg due volte al giorno), rispetto alla somministrazione del solo medicinale. Pertanto, ai pazienti che assumono claritromicina si deve somministrare atorvastatina con cautela a dosi superiori a 20 mg (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Combinazione di inibitori della proteasi

L'AUC di atorvastatina aumentava significativamente con l'uso concomitante del medicinale con diverse combinazioni di inibitori della proteasi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Ai pazienti che assumono tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir si deve evitare l'uso concomitante con atorvastatina. Ai pazienti che assumono lopinavir + ritonavir o simeprevir, atorvastatina deve essere somministrata alla dose minima necessaria. Per i pazienti che assumono saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg. Nei pazienti che assumono nelfinavir, la dose di atorvastatina non deve superare i 40 mg e si raccomanda un monitoraggio clinico attento (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Itraconazolo

L'AUC di atorvastatina aumentava significativamente con l'uso concomitante di atorvastatina in dose di 40 mg e itraconazolo in dose di 200 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, ai pazienti che assumono itraconazolo si deve prestare cautela se la dose di atorvastatina supera i 20 mg (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Ciclosporina

L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici. I metaboliti di atorvastatina sono substrati del trasportatore OATP1B1. Gli inibitori di OATP1B1 (ad esempio ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità di atorvastatina. L'AUC di atorvastatina aumentava significativamente con l'uso concomitante di atorvastatina in dose di 10 mg e ciclosporina in dose di 5,2 mg/kg/giorno rispetto all'uso di sola atorvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Si deve evitare l'uso concomitante di atorvastatina e ciclosporina (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Letermovir

L'uso concomitante di atorvastatina in dose di 20 mg e letermovir in dose di 480 mg al giorno ha portato ad un aumento dell'effetto di atorvastatina (rapporto AUC: 3,29) (vedi sezione «Farmacocinetica»). Letermovir è un inibitore dei trasportatori di efflusso P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 e del trasportatore epatico OATP1B1/1B3, aumentando così l'esposizione ad atorvastatina. La dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Il grado di interazioni farmacologiche mediate da CYP3A e OATP1B1/1B3 sui farmaci concomitanti può variare quando letermovir viene usato con ciclosporina. L'uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir contemporaneamente a ciclosporina.

Glecaprevir e pibrentasvir, elbasvir e grazoprevir

L'uso concomitante di glecaprevir e pibrentasvir o di elbasvir e grazoprevir può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e ad un rischio maggiore di miopatia.

Con l'uso concomitante di glecaprevir e pibrentasvir con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 8,3 volte, parzialmente a causa dell'inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, l'uso concomitante di atorvastatina è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali contenenti glecaprevir e pibrentasvir.

Con l'uso concomitante di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 1,95 volte, parzialmente a causa dell'inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali contenenti elbasvir e grazoprevir (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Le raccomandazioni mediche sull'uso di farmaci che interagiscono sono riassunte nella tabella 3 (vedi anche sezioni «Proprietà farmacologiche», «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Tabella 3

Interazioni tra farmaci associate ad un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

*Utilizzare alla dose minima necessaria.

Gemfibrozil

A causa dell’aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e gemfibrozil, si deve evitare l’uso concomitante di atorvastatina con gemfibrozil (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altri fibrati

Poiché è noto che il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi aumenta con l’assunzione concomitante di altri fibrati, l’atorvastatina deve essere usata con cautela in caso di somministrazione concomitante con altri fibrati (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Niacina

Il rischio di effetti indesiderati a carico dei muscoli scheletrici può aumentare quando il medicinale viene assunto in associazione con niacina; pertanto, si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose di atorvastatina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Rifampicina o altri induttori del citocromo P450 3A4

L’assunzione concomitante del medicinale con induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio efavirenz, rifampicina) può portare a una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di interazione doppia della rifampicina, si raccomanda l’assunzione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che un’assunzione differita del medicinale dopo la somministrazione di rifampicina è associata a una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cloridrato di diltiazem

L’assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata a un aumento della concentrazione di atorvastatina nel plasma.

Cimetidina

Negli studi effettuati non sono state osservate evidenze di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Antiacidi

L’assunzione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione di un medicinale antiacido contenente idrossido di magnesio e idrossido di alluminio è associata a una riduzione della concentrazione di atorvastatina nel plasma di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è stato alterato.

Colestipolo

La concentrazione di atorvastatina nel plasma è risultata inferiore (circa il 25%) con l’assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo supera l’effetto ottenuto con l’assunzione di ciascuno dei due medicinali separatamente.

Azitromicina

L’assunzione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è associata a variazioni della concentrazione di atorvastatina nel plasma.

Inibitori delle proteine di trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina. L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi medicinali, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia dell’atorvastatina (vedere tabella 1).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti a carico del sistema muscolare, incluso rabdomiolisi. Pertanto, con l’assunzione concomitante di ezetimibe e atorvastatina, il rischio di sviluppare tali effetti aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di tali pazienti.

Acido fusidico

L’assunzione sistemica concomitante di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di medicinali.

Se necessaria l’assunzione sistemica di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Digossina

L’assunzione concomitante di dosi ripetute di atorvastatina e digossina determina un aumento di circa il 20% delle concentrazioni plasmatiche di digossina a stato stazionario (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Si raccomanda un adeguato controllo clinico dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali

L’assunzione concomitante di atorvastatina con contraccettivi orali aumenta l’AUC di noretisterone ed etinilestradiolo (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Tale aumento deve essere considerato nella scelta di un contraccettivo orale per una donna che assume atorvastatina.

Warfarina

L’atorvastatina non ha esercitato effetti clinicamente significativi sul tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con warfarina.

Colchicina

Sono stati riportati casi di miopatia, incluso rabdomiolisi, con l’assunzione concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, l’atorvastatina deve essere prescritta con cautela insieme alla colchicina.

Altri medicinali

L’assunzione concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e durante terapia estrogenica sostitutiva non è stata associata a effetti indesiderati clinicamente significativi. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

Daptomicina

Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) con daptomicina. Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche di impiego.

Muscoli scheletrici

Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta conseguente alla mioglobinuria durante l’uso di atorvastatina e di altri medicinali di questa classe. L’anamnesi di alterazioni della funzionalità renale può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più accurato per individuare eventuali disturbi a carico dei muscoli scheletrici.

L’atorvastatina, come altri farmaci della classe delle statine, può occasionalmente causare miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare in associazione con un aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) superiori a 10 volte il limite superiore della norma (LSN). L’uso concomitante di dosi elevate di atorvastatina con determinati medicinali, come il ciclosporina e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV e del virus dell’epatite C), aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Sono stati riportati rari casi di miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici (IMNM), una miopatia autoimmune associata all’uso di statine. L’IMNM si caratterizza per i seguenti segni: debolezza muscolare prossimale e aumento persistente dei livelli di creatinchinasi (CK) nel siero, anche dopo l’interruzione della terapia con statine; la biopsia muscolare rivela una miopatia necrotizzante senza significativo processo infiammatorio; si osserva un miglioramento con l’uso di farmaci immunosoppressori.

La possibilità di sviluppare miopatia deve essere considerata in ogni paziente con mialgia diffusa, dolorabilità o debolezza muscolare e/o un aumento significativo della CPK. Ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare immediatamente qualsiasi episodio di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza muscolare di origine sconosciuta, specialmente se accompagnato da malessere generale o febbre, o se i sintomi muscolari persistono dopo l’interruzione del farmaco. La terapia con il medicinale deve essere interrotta in caso di aumento significativo dei livelli di CPK, di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con farmaci di questa classe aumenta con l’uso concomitante di medicinali riportati nella tabella 3. I medici che considerano la possibilità di una terapia combinata con atorvastatina e uno qualsiasi dei farmaci elencati nella tabella 3 devono attentamente valutare i potenziali benefici e rischi e monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, specialmente nei primi mesi di terapia e durante qualsiasi periodo di aggiustamento posologico con aumento della dose di uno dei farmaci. Si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi iniziali e di mantenimento basse di atorvastatina quando somministrata contemporaneamente ai medicinali sopra citati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In tali situazioni, può essere considerata l’opportunità di effettuare periodicamente dosaggi della CPK, anche se non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio possa prevenire casi di miopatia grave.

La terapia con atorvastatina deve essere temporaneamente o definitivamente interrotta in ogni paziente con una condizione acuta e grave che indichi lo sviluppo di miopatia o in presenza di un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale conseguente a rabdomiolisi (ad esempio infezione grave acuta, ipotensione, intervento chirurgico, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche, nonché crisi epilettiche non controllate).

In rari casi, è stato riportato che le statine possono indurre de novo o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l’assunzione di EsoSanovel. Sono stati segnalati ricadute con la ripetuta somministrazione dello stesso o di un altro statina.

Alterazioni della funzionalità epatica

Le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono state associate ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Un aumento persistente (oltre 3 volte il limite superiore della norma, osservato almeno due volte) dei livelli sierici di transaminasi è stato osservato nel 0,7% dei pazienti trattati con atorvastatina negli studi clinici. La frequenza di tali alterazioni è stata rispettivamente dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per le dosi di 10, 20, 40 e 80 mg del farmaco.

Durante gli studi clinici, un paziente ha sviluppato ittero. Negli altri pazienti, l’aumento dei parametri delle prove di funzionalità epatica (PFE) non era associato a ittero o ad altri sintomi clinici. Riducendo la dose, sospendendo temporaneamente o interrompendo definitivamente il farmaco, i livelli di transaminasi sono tornati ai livelli precedenti il trattamento o a valori simili, senza conseguenze negative. 18 su 30 pazienti con aumento persistente dei parametri delle PFE hanno continuato il trattamento con atorvastatina a dosi ridotte.

Prima di iniziare la terapia con atorvastatina, si raccomanda di effettuare un dosaggio degli enzimi epatici e di ripetere il test in caso di necessità clinica. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con atorvastatina, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Se non viene identificata un’etologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il farmaco.

L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti con abuso di alcol e/o con anamnesi di malattia epatica. L’atorvastatina è controindicata in caso di malattia epatica attiva o di aumento persistente dei livelli delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati casi di insufficienza epatica, anche letali, in pazienti trattati con statine, inclusa l’atorvastatina.

Funzione endocrina

È stato riportato un aumento dei livelli di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l’uso di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. L’effetto delle statine sulla fertilità dello sperma non è stato sufficientemente studiato in un numero adeguato di pazienti.

L’atorvastatina non riduce la concentrazione plasmatica basale di cortisolo né compromette la riserva surrenalica. Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione di steroidi surrenalici e/o gonadici. Non è noto se e come il farmaco influisca sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in età premenopausale. Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di statine con medicinali che possono ridurre il livello o l’attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetocanazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso nei pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio

Poiché l’età avanzata (oltre 65 anni) è un fattore di rischio per la miopatia, il farmaco deve essere prescritto con cautela negli anziani. Negli studi sull’atorvastatina condotti per la prevenzione dell’ictus, la frequenza di ictus emorragici non fatali è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con atorvastatina rispetto al gruppo placebo. Alcune caratteristiche iniziali, tra cui la presenza di ictus emorragici e lacunari all’inclusione nello studio, sono state associate a una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo trattato con atorvastatina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nell’analisi post-hoc dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Prevenzione dell’ictus mediante riduzione aggressiva del colesterolo), in cui 4731 pazienti senza cardiopatia ischemica e con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi sono stati trattati con atorvastatina 80 mg o placebo, si è osservata una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo atorvastatina rispetto al gruppo placebo (55 casi, 2,3% nel gruppo atorvastatina rispetto a 33 casi, 1,4% nel gruppo placebo; RR: 1,68; IC 95%: 1,09; 2,59; p=0,0168). La frequenza di ictus emorragici fatali è risultata simile nei due gruppi di trattamento (17 e 18 rispettivamente nei gruppi atorvastatina e placebo). La frequenza di ictus emorragici non fatali è risultata significativamente più alta nel gruppo atorvastatina (38, 1,6%) rispetto al gruppo placebo (16, 0,7%). Alcune caratteristiche iniziali, tra cui la presenza di ictus emorragici e lacunari all’inizio dello studio, sono state associate a una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo atorvastatina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tra 39828 pazienti trattati con atorvastatina negli studi clinici, 15813 (40%) avevano un’età superiore a 65 anni e 2800 (7%) superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani, né differenze nella risposta al trattamento tra pazienti anziani e più giovani in base ad altre esperienze cliniche, anche se non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché l’età avanzata (oltre 65 anni) è un fattore di rischio per la miopatia, l’atorvastatina deve essere prescritta con cautela nei pazienti anziani.

Insufficienza epatica

L’atorvastatina è controindicata nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Prima dell’inizio del trattamento

L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela nei pazienti a rischio di sviluppare rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine, nei pazienti a rischio di sviluppare rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CPK in caso di:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipofunzione della tiroide;
• disturbi muscolari ereditari nell’anamnesi personale o familiare;
• precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;
• precedenti malattie epatiche e/o consumo eccessivo di alcol.

Per i pazienti anziani (età ≥ 70 anni), la necessità di tali misure deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori di rischio per la rabdomiolisi.

Un aumento dei livelli plasmatici del farmaco è possibile, in particolare in caso di interazioni o in popolazioni particolari di pazienti, inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell’inizio del trattamento il livello di CPK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere avviato.

Dosaggio della CPK

Il livello di CPK non deve essere dosato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di aumento della CPK, poiché ciò potrebbe complicare l’interpretazione dei risultati. Se all’inizio si osserva un aumento significativo della CPK (oltre 5 volte il LSN), si deve effettuare un dosaggio ripetuto dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente l’insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CPK nel paziente. Se il livello di CPK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto.

Si deve considerare l’opportunità di interrompere il trattamento anche se l’aumento della CPK non supera 5 volte il LSN, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione dei livelli di CPK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o di iniziare un’altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile e di monitorare attentamente il paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo dei livelli di CPK (oltre 10 volte il LSN) o in caso di diagnosi (o sospetto) di rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. Esempi di tali farmaci includono potenti inibitori del CYP3A4 o delle proteine trasportatrici: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell’HIV, tra cui ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. L’uso concomitante con gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, eritromicina, niacina ed ezetimibe aumenta anche il rischio di miopatia. Se possibile, si devono utilizzare altri medicinali che non interagiscono con l’atorvastatina al posto di quelli sopra citati.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e i farmaci sopra menzionati, si devono attentamente valutare i benefici e i rischi. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima possibile. Inoltre, in caso di uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l’opportunità di utilizzare una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Non è raccomandato l’uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico; pertanto, si deve considerare la sospensione temporanea di atorvastatina durante il trattamento con acido fusidico o per 7 giorni dopo la sua interruzione. Nei pazienti in cui l’uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, anche fatali, in pazienti che hanno assunto acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico a lungo termine con acido fusidico (ad esempio per il trattamento di infezioni gravi), la necessità di un uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente EsoSanovel nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell’uso concomitante non superi il rischio. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare eventuali segni o sintomi di miopatia.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati descritti casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine (soprattutto con trattamento a lungo termine). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale del benessere (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, si deve interrompere il trattamento con statine.

Eccipienti

Il medicinale contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari malattie ereditarie di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio. La terapia con agenti modificatori dei lipidi deve essere parte di un trattamento complessivo nei pazienti con alto rischio di malattie aterosclerotiche dovute all’ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come complemento alla dieta quando i risultati della dieta ipolipidica, limitante gli acidi grassi saturi e il colesterolo, e di altre misure non farmacologiche non sono sufficienti. Ai pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per cardiopatia ischemica, il trattamento può essere iniziato contemporaneamente all’adozione di una dieta. Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg)/compressa. In questo caso, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti sottoposti a dieta controllata per il sodio.

Limitazioni d’uso

L’atorvastatina non è stata studiata in condizioni in cui l’anomalia principale dei lipoproteini era un aumento dei chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

L’atorvastatina è controindicata durante la gravidanza e nelle donne in età fertile in cui non si esclude una gravidanza, poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in gravidanza e non vi è un chiaro beneficio dall’uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Le statine possono causare danno al feto se somministrate a donne in gravidanza, poiché gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e, potenzialmente, la sintesi di altre molecole biologicamente attive derivate dal colesterolo. L’atorvastatina può essere somministrata a donne in età fertile solo se è estremamente improbabile che rimangano incinte e se sono state informate sui potenziali fattori di rischio. Se una donna rimane incinta durante il trattamento con atorvastatina, il farmaco deve essere immediatamente interrotto e la paziente deve essere nuovamente informata sui potenziali fattori di rischio per il feto e sull’assenza di beneficio clinico noto dal proseguimento del trattamento durante la gravidanza.

Durante una gravidanza normale, i livelli sierici di colesterolo e trigliceridi aumentano. L’uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza non avrà effetto benefico, poiché il colesterolo e i suoi derivati sono necessari per lo sviluppo normale del feto. L’aterosclerosi è un processo cronico; pertanto, l’interruzione del trattamento ipolipemizzante durante la gravidanza non dovrebbe avere un impatto significativo sui risultati del trattamento a lungo termine dell’ipercolesterolemia primaria.

Il rischio di base stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei in questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di base stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Contraccezione

L’atorvastatina può causare danno al feto se somministrata a una donna incinta. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con questo farmaco.

Dati clinici

Dati limitati pubblicati da studi osservazionali, meta-analisi e casi clinici sull’uso di atorvastatina calcica non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Un’osservazione prospettica di circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite fetali, aborti spontanei e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento ≥ 3-4 volte delle anomalie congenite fetali rispetto alla frequenza di base. Nell’89% delle donne seguite con osservazione prospettica, il trattamento era iniziato prima della gravidanza e interrotto nel primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Allattamento

Il medicinale è controindicato durante l’allattamento. Non è noto se l’atorvastatina passi nel latte materno, ma è noto che piccole quantità di un altro farmaco di questa classe passano nel latte materno; l’atorvastatina è presente nel latte dei ratti. Poiché le statine possono causare gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con atorvastatina non devono allattare al seno i propri neonati.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale ha un’influenza molto lieve sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Ipelipidemia (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipo IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson)

La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che necessitano di una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL (superiore al 45%), il trattamento può essere iniziato con una dose di 40 mg una volta al giorno. Il range posologico dell'atorvastatina va da 10 a 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere assunto in una singola dose a qualsiasi ora della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento di atorvastatina deve essere personalizzata in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta individuale. Dopo l'inizio del trattamento e/o la titolazione della dose, i livelli lipidici devono essere valutati dopo un periodo di 2-4 settimane e la dose deve essere adeguatamente aggiustata.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età compresa tra 10 e 17 anni)

La dose iniziale raccomandata è di 10 mg al giorno, la dose massima raccomandata è di 20 mg al giorno (dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti). Le dosi del medicinale devono essere personalizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose del medicinale nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote va da 10 a 80 mg al giorno. L'atorvastatina deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante concomitante

L'atorvastatina può essere utilizzata in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L'associazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve essere usata con cautela (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze»).

Dosi nei pazienti con compromissione renale

Le malattie renali non influenzano né la concentrazione plasmatica né la riduzione del colesterolo LDL durante il trattamento con atorvastatina; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Particolari avvertenze»).

Dosi nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o determinati inibitori della proteasi

Si deve evitare l'uso di atorvastatina nei pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell'HIV (tipranavir + ritonavir), o l'inibitore della proteasi del virus dell'epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir in associazione con ciclosporina.

Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, l'atorvastatina deve essere somministrata alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono le seguenti associazioni: saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dose terapeutica di atorvastatina deve essere limitata a 20 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria di atorvastatina. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir, il trattamento con atorvastatina deve essere limitato a una dose massima di 40 mg. Nell'associazione concomitante di atorvastatina con altri inibitori della proteasi, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria del medicinale (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze»).

Dosi nei pazienti che assumono il trattamento antivirale per l'epatite C elbasvir/grazoprevir

La dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/giorno (vedere le sezioni «Particolari avvertenze» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote

La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, i livelli di LDL e di apolipoproteina B, quando, dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica, si osserva:

• colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
• colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e
• presenza in anamnesi familiare di ipercolesterolemia familiare o di malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure
• presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.

L'indicazione all'uso di atorvastatina è supportata da studi:

• Uno studio clinico randomizzato controllato con placebo della durata di 6 mesi, condotto su 187 ragazzi e ragazze dopo l'inizio della menarca, di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina alle dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse complessivamente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e limitato, non è stato osservato alcun effetto significativo del medicinale sulla crescita nei ragazzi né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.

• Uno studio aperto non controllato della durata di tre anni, condotto su 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un livello obiettivo di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina nella riduzione del colesterolo LDL sono risultate generalmente sovrapponibili a quelle osservate nei pazienti adulti, nonostante i limiti derivanti dal disegno dello studio non controllato.

È necessaria una consulenza sulle misure contraccettive per le ragazze dopo l'inizio della menarca, se appropriato per la paziente.

Non è stata dimostrata l'efficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina iniziato in età pediatrica nel ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con atorvastatina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore ai 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

L'efficacia clinica del medicinale alle dosi fino a 80 mg al giorno per un anno è stata valutata in uno studio non controllato su 8 bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è possibile osservare ipotensione arteriosa. Se necessario, deve essere effettuata una terapia sintomatica. A causa del legame attivo dell'atorvastatina alle proteine plasmatiche, l'emic dialisi non è efficace. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto variabili, la frequenza degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella osservata in studi clinici di altri farmaci e potrebbe non rispecchiare la frequenza osservata nella pratica clinica.

Nel database di uno studio clinico controllato con placebo su atorvastatina, su un totale di 16.066 pazienti (8.755 trattati con atorvastatina e 7.311 con placebo; fascia d'età compresa tra 10 e 93 anni, 39 % donne, 91 % razza caucasica, 3 % razza afroamericana, 2 % razza asiatica, 4 % altre razze), con una durata mediana del trattamento di 53 settimane, il 9,7 % dei pazienti trattati con atorvastatina e il 9,5 % di quelli trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse, indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco. Le cinque reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con atorvastatina che hanno portato all’interruzione del trattamento e che si sono verificate con una frequenza superiore a quella del gruppo placebo sono state: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), nausea (0,4 %), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4 %) e aumento degli enzimi epatici (0,4 %).

Nei pazienti trattati con atorvastatina negli studi controllati con placebo (n=8.755), le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥ 2 % e superiore rispetto al gruppo placebo), indipendentemente dalla relazione causale, sono state: nasofaringite (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolore agli arti (6,0 %) e infezione delle vie urinarie (5,7 %).

La Tabella 4 riassume la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla relazione causale, osservate nel 2 % o più dei pazienti e con frequenza superiore al gruppo placebo, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8.755), sulla base di 17 studi controllati con placebo.

Tabella 4

Reazioni avverse cliniche verificatesi nel 2 % o più dei pazienti trattati con qualsiasi dose di atorvastatina e con frequenza superiore al gruppo placebo, indipendentemente dalla relazione causale (% di pazienti).

* Reazione avversa > 2 % in qualsiasi dose più alta rispetto al gruppo placebo

Tra le altre reazioni avverse riportate negli studi controllati con placebo vi sono:

disturbi generali: malessere, piressia;

disturbi del sistema gastrointestinale: fastidio gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi;

disturbi del sistema muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine);

disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della CPK, iperglicemia;

disturbi del sistema nervoso: incubi;

disturbi del sistema respiratorio: epistassi;

disturbi della cute e dei tessuti molli: orticaria;

disturbi dell'occhio: visione offuscata, disturbi visivi;

disturbi dell'orecchio e del labirinto: acufeni;

disturbi del sistema urinario: leucocituria;

disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia.

L’atorvastatina è generalmente ben tollerata. Gli effetti indesiderati sono di solito lievi e transitori.

La frequenza delle reazioni avverse è indicata come: molto frequente (≥1/10); frequente (da ≥1/100 a <1/10); non frequente (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema nervoso: frequente – cefalea; non frequente – capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; raro – neuropatia periferica, insonnia, depressione, incubi, disturbi cognitivi (ad esempio perdita di memoria, amnesia, confusione mentale); frequenza non nota – miastenia grave.

Disturbi del sistema gastrointestinale: frequente – stitichezza, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea; non frequente – pancreatite, vomito, dolore addominale, eruttazione.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequente – dolore articolare, dolore alla schiena, dolore agli arti, artralgia, crampi muscolari, gonfiore articolare; raro – miopatia, miosite, dolore al collo, rabdomiolisi, mialgia, miopatia necrotizzante, vasculopatia che può portare alla rottura del tendine; frequenza non nota – miopatia necrotizzante immune-mediata.

Disturbi generali: non frequente – astenia, dolore al petto, edemi periferici, affaticamento, acufeni.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequente – ipoglicemia; non frequente – aumento di peso, anoressia, diabete mellito.

Disturbi del fegato e della colecisti: non frequente – epatite; raro – colestasi; molto raro – insufficienza epatica.

Disturbi della cute: non frequente – eruzioni cutanee, orticaria, prurito, alopecia; raro – angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazione lichenoide indotta da farmaco.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: dolore alla gola e alla laringe, faringite nasale, casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: raro – trombocitopenia, epistassi, ictus, incluso emorragico.

Disturbi vascolari: raro – vasculite.

Disturbi del sistema immunitario: frequente – reazioni allergiche; molto raro – anafilassi.

Disturbi dell'occhio: raro – disturbi visivi, visione offuscata, annebbiamento della vista; frequenza non nota – miastenia oculare.

Disturbi del sistema urinario: infezioni delle vie urinarie.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: molto raro – ginecomastia, disturbi della funzione sessuale.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: frequente – alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della CPK nel sangue; non frequente – positività all'esame per leucociti nelle urine, aumento delle transaminasi, fosfatasi alcalina nel sangue, iperglicemia.

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, nei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati aumenti dell’attività delle transaminasi nel siero. Queste alterazioni sono generalmente lievi, transitorie e non richiedono intervento o trattamento. Aumenti clinicamente significativi dell’attività delle transaminasi nel siero (superiori a 3 volte il LSN) sono stati osservati nello 0,8 % dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento ha mostrato un andamento dose-dipendente ed è risultato reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5 % dei pazienti trattati con atorvastatina è stato osservato un aumento dell’attività della CK nel siero superiore a 3 volte il LSN. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Negli 0,4 % dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli superiori a 10 volte il LSN.

Reazioni avverse osservate negli studi clinici: infezione delle vie urinarie, diabete mellito, ictus.

Nello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), che ha coinvolto 10305 partecipanti (età compresa tra 40 e 80 anni, 19 % donne; 94,6 % di razza caucasica, 2,6 % di razza afrodiscendente, 1,5 % di origine sudasiatica e 1,3 % di origine mista/altro), trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=5168) o placebo (n=5137), il profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco nei pazienti trattati con atorvastatina è risultato paragonabile a quello del gruppo placebo durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 3,3 anni.

Nello studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), che ha coinvolto 2838 pazienti (età compresa tra 39 e 77 anni, 32 % donne; 94,3 % di razza caucasica, 2,4 % di origine sudasiatica, 2,3 % di origine afro-caraibica e 1 % altro) con diabete mellito di tipo 2, trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=1428) o placebo (n=1410), non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza complessiva di reazioni avverse o di reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 3,9 anni. Non sono stati riportati casi di rabdomiolisi.

Nello studio TNT (Treating to New Targets Study), che ha coinvolto 10001 pazienti (età compresa tra 29 e 78 anni, 19 % donne; 94,1 % di razza caucasica, 2,9 % di razza afrodiscendente, 1,0 % di razza mongola e 2,0 % altro) con malattia coronarica clinicamente evidente, trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n=5006) o atorvastatina 80 mg al giorno (n=4995), sono state osservate un maggior numero di reazioni avverse gravi e un maggior numero di interruzioni del trattamento per reazioni avverse nel gruppo trattato con alte dosi di atorvastatina (92, 1,8 %; 497, 9,9 % rispettivamente) rispetto al gruppo trattato con basse dosi (69, 1,4 %; 404, 8,1 % rispettivamente), durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 4,9 anni. Aumenti persistenti dei livelli di transaminasi (superiori a 3 volte il LSN, misurati due volte in un intervallo di 4-10 giorni) sono stati osservati in 62 (1,3 %) pazienti trattati con atorvastatina 80 mg e in 9 (0,2 %) pazienti trattati con atorvastatina 10 mg. Aumenti dei livelli di CPK (superiori a 10 volte il limite superiore del range normale) sono stati complessivamente rari, ma più elevati nel gruppo trattato con alte dosi di atorvastatina (13, 0,3 %) rispetto al gruppo con basse dosi (6, 0,1 %).

Nello studio IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), che ha coinvolto 8888 pazienti (età compresa tra 26 e 80 anni, 19 % donne; 99,3 % di razza caucasica, 0,4 % di razza mongola, 0,3 % di razza afrodiscendente e 0,04 % altro), trattati con atorvastatina 80 mg al giorno (n=4439) o simvastatina 20–40 mg al giorno (n=4449), non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza complessiva di reazioni avverse o di reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 4,8 anni.

Nello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), che ha coinvolto 4731 pazienti (età compresa tra 21 e 92 anni, 40 % donne; 93,3 % di razza caucasica, 3,0 % di razza afrodiscendente, 0,6 % di razza mongola e 3,1 % altro) senza malattia coronarica clinicamente evidente ma con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (AIT) nei precedenti 6 mesi, trattati con atorvastatina 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366), durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 4,9 anni è stata osservata una frequenza maggiore di aumenti persistenti dei livelli di transaminasi epatiche (superiori a 3 volte il LSN, misurati due volte in un intervallo di 4-10 giorni) nel gruppo trattato con atorvastatina (0,9 %) rispetto al gruppo placebo (0,1 %). Gli aumenti dei livelli di CPK (superiori a 10 volte il LSN) sono stati rari, ma più frequenti nel gruppo trattato con atorvastatina (0,1 %) rispetto al gruppo placebo (0,0 %). Il diabete mellito è stato registrato come reazione avversa in 144 pazienti (6,1 %) del gruppo trattato con atorvastatina e in 89 pazienti (3,8 %) del gruppo placebo (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Un’analisi post-hoc ha dimostrato che l’atorvastatina 80 mg riduceva la frequenza di ictus ischemico (218 su 2365; 9,2 % contro 274 su 2366; 11,6 %) e aumentava la frequenza di ictus emorragici (55 su 2365; 2,3 % contro 33 su 2366; 1,4 %) rispetto al placebo. La frequenza di ictus emorragici fatali è risultata simile tra i gruppi (17 casi nel gruppo atorvastatina contro 18 nel gruppo placebo). La frequenza di ictus emorragici non fatali è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con atorvastatina (38 casi) rispetto al gruppo placebo (16 casi). È emerso che i pazienti arruolati nello studio con anamnesi di ictus emorragico avevano un rischio aumentato di ictus emorragico (7 (16 %) nel gruppo atorvastatina contro 2 (4 %) nel gruppo placebo).

Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento riguardo alla mortalità per tutte le cause: 216 (9,1 %) nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg al giorno contro 211 (8,9 %) nel gruppo placebo. La quota di pazienti deceduti per cause cardiovascolari è risultata numericamente inferiore nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg (3,3 %) rispetto al gruppo placebo (4,1 %). La quota di pazienti deceduti per cause non cardiovascolari è risultata numericamente maggiore nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg (5,0 %) rispetto al gruppo placebo (4,0 %).

Reazioni avverse osservate negli studi clinici di atorvastatina in età pediatrica

In uno studio controllato di 26 settimane in ragazzi e ragazze post-menarca con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età da 10 a 17 anni) (n = 140, 31 % di sesso femminile; 92 % di razza caucasica, 1,6 % di razza afrodiscendente, 1,6 % di razza mongola e 4,8 % di altre etnie), il profilo di sicurezza e tollerabilità dell’atorvastatina in dosi da 10 a 20 mg al giorno, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e l’apolipoproteina B, è risultato in generale simile a quello del placebo.

Esperienza post-marketing

Durante l’uso post-marketing dell’atorvastatina sono state osservate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni sono spontanee da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stabilire in modo certo la frequenza o un rapporto causale con l’uso del farmaco.

Tra le reazioni avverse segnalate dopo l’immissione in commercio del farmaco, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, vi sono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme essudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, capogiri, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.

Sono stati riportati casi rari di miopatia necrotizzante immune-mediata (IMNM) associata all’uso di statine (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sono stati riportati rari casi post-marketing di disturbi cognitivi (perdita di memoria, amnesia, confusione mentale) associati all’uso di statine. Tali disturbi sono stati osservati con tutti i farmaci della classe delle statine. In generale non sono stati considerati gravi e sono risultati reversibili dopo l’interruzione della terapia, con tempi di insorgenza variabili (da un giorno a diversi anni) e di risoluzione (durata mediana di 3 settimane).

Con l’uso di alcune statine sono stati descritti disturbi della funzione sessuale; sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante trattamenti a lungo termine.

Reazioni avverse riportate durante la sorveglianza post-marketing.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.

Disturbi del sistema gastrointestinale: dolore addominale.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: acufeni.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore al petto, edema periferico, malessere, affaticamento.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina-aminotransferasi, aumento dell'attività della CPK nel sangue.

Durata della conservazione. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 compresse in blister; 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore. Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Quartiere Balaban, Cihangir Sokagi, n. 10, città di Istanbul, 34580, distretto di Silivri, Turchia.