INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ESCOLAN–sanovel (ESCOLAN–sanovel)

Composición:

Principio activo: atorvastatina;

1 comprimido recubierto con película contiene 10,85 mg de calcio atorvastatina trihidrato, equivalente a 10 mg de atorvastatina;

1 comprimido recubierto con película contiene 21,69 mg de calcio atorvastatina trihidrato, equivalente a 20 mg de atorvastatina;

1 comprimido recubierto con película contiene 43,38 mg de calcio atorvastatina trihidrato, equivalente a 40 mg de atorvastatina;

Excipientes: carbonato cálcico, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, polisorbato 80, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, Opadry blanco 02F28526 (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), talco, polietilenglicol 8000).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos alargados, biconvexos, recubiertos con película de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes, monocomponentes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Atorvastatina. Código ATC C10AA05.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A), enzima clave que convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en ácido mevalónico, precursor de los esteroles, incluido el colesterol.

La atorvastatina reduce los niveles de colesterol y lipoproteínas en el plasma sanguíneo mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa en el hígado y el aumento del número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, lo que conduce a una mayor captación y catabolismo del colesterol/LDL. La atorvastatina reduce la formación de colesterol/LDL y la cantidad de LDL. Produce un aumento marcado y sostenido de la actividad de los receptores de LDL, así como un efecto positivo sobre la calidad de las LDL circulantes. La atorvastatina reduce eficazmente los niveles de colesterol/LDL en pacientes con hipercolesterolemia homocigota, que generalmente no responden al tratamiento con otros agentes hipolipemiantes.

En estudios sobre el efecto dependiente de la dosis, se ha demostrado que la atorvastatina (en dosis de 10-80 mg) reduce los niveles de colesterol total (en un 30-46 %), colesterol/LDL (en un 41-61 %), apolipoproteína B (en un 34-50 %) y triglicéridos (en un 14-33 %). Los resultados del tratamiento han sido similares en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y hipercolesterolemia mixta, incluidos pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Farmacocinética

Absorción. La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral. La concentración máxima (Cmax) se alcanza a las 1-2 horas. El grado de absorción y las concentraciones en plasma aumentan proporcionalmente con la dosis. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina es del 14 %, y la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja disponibilidad sistémica del fármaco se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa del tracto gastrointestinal y/o a la biotransformación presistémica en el hígado. Aunque la comida reduce la velocidad y el grado de absorción del fármaco aproximadamente en un 25 % y 9 % respectivamente, según los valores de Cmax y AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), la reducción del colesterol LDL es similar tras la administración de atorvastatina con o sin alimentos. Cuando se administra atorvastatina por la tarde, su concentración en plasma es menor (aproximadamente un 30 % menor en Cmax y AUC) que tras la administración matutina. Sin embargo, la reducción del colesterol LDL es similar independientemente del momento de la toma del fármaco (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución. El grado de unión de la atorvastatina a las proteínas plasmáticas es ≥ 98 %. El volumen medio de distribución es de 565 L. La relación concentración sangre/plasma, que es aproximadamente 0,25, indica una baja penetración del fármaco en los eritrocitos. A partir de observaciones en ratas, se considera que la atorvastatina puede atravesar la leche materna (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Metabolismo. La atorvastatina se metaboliza activamente formando derivados orto- y para-hidroxilados y diversos productos de beta-oxidación. In vitro, el efecto inhibitorio de los metabolitos orto- y para-hidroxilados sobre la HMG-CoA reductasa es similar al de la atorvastatina. Aproximadamente el 70 % de la actividad inhibitoria circulante sobre la HMG-CoA reductasa se debe a metabolitos activos. Estudios in vitro indican que el metabolismo de la atorvastatina por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es importante, lo que concuerda con el aumento de la concentración plasmática de atorvastatina en humanos tras la administración concomitante de eritromicina, un conocido inhibidor de este isoenzima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Eliminación. La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía biliar tras el metabolismo hepático y/o extrah hepático, aunque la atorvastatina no sufre recirculación enterohepática. El periodo de semieliminación es de aproximadamente 4 horas, mientras que el periodo de semieliminación de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es de 20-30 horas, lo que se explica por la presencia de metabolitos activos. Tras la administración oral, menos del 2 % de la dosis se excreta por orina.

La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos, el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y el transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también ha sido identificada como sustrato de la proteína de resistencia múltiple a fármacos 1 (multiple drug resistance protein 1, MDR1) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP), lo que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales

La concentración de atorvastatina aumenta significativamente (Cmax y AUC aumentan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente) en pacientes con cirrosis hepática alcohólica (Child-Pugh clase B).

La enfermedad renal no afecta la concentración plasmática de atorvastatina ni su efecto sobre los parámetros del metabolismo lipídico.

Pacientes de edad avanzada. La concentración plasmática de atorvastatina es mayor (aproximadamente un 40 % más en Cmax y un 30 % más en AUC) en voluntarios sanos de edad avanzada (≥ 65 años) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos indican un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis del fármaco en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños. El aclaramiento oral aparente de atorvastatina en niños resultó ser similar al de adultos tras la escalación alométrica por peso corporal, ya que el peso corporal fue la única covariable significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina, basado en datos de un estudio abierto de 8 semanas que incluyó niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años, n=29).

Sexo. La concentración plasmática de atorvastatina en mujeres difiere de la de los hombres (aproximadamente un 20 % mayor en Cmax y un 10 % menor en AUC). Sin embargo, no hay diferencias clínicamente relevantes en la reducción del colesterol LDL tras la administración de atorvastatina en hombres y mujeres.

Hemodiálisis. Aunque no se han realizado estudios con pacientes en estadio terminal de enfermedad renal, se considera que la hemodiálisis no aumenta significativamente el aclaramiento de atorvastatina, ya que el fármaco se une intensamente a las proteínas plasmáticas.

Estudios de interacción medicamentosa. La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato del transportador de eflujo BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Tabla 1

Efecto de fármacos coadministrados sobre la farmacocinética de la atorvastatina

Medicamentos administrados simultáneamente y régimen de dosificación	Atorvastatina
	Dosis (mg)	Relación AUC&	Relación Cmax&
#Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable	10 mg una vez al día durante 28 días	8,69	10,66
#Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	10 mg, dosis única	9,36	8,58
#Glecaprevir 400 mg una vez al día/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	10 mg una vez al día durante 7 días	8,3	22,00
#Telaprevir 750 mg cada 8 horas, 10 días	20 mg, dosis única	7,88	10,60
#, ‡Saquinavir 400 mg dos veces al día/ritonavir 400 mg dos veces al día, 15 días	40 mg una vez al día durante 4 días	3,93	4,31
#Elbasvir 50 mg una vez al día/ grazoprevir 200 mg una vez al día, 13 días	10 mg, dosis única	1,95	4,34
#Simeprevir 150 mg una vez al día, 10 días	40 mg, dosis única	2,12	1,70
#Claritromicina 500 mg dos veces al día, 9 días	80 mg una vez al día durante 8 días	4,54	5,38
#Darunavir 300 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 9 días	10 mg una vez al día durante 4 días	3,45	2,25
#Itraconazol 200 mg una vez al día, 4 días	40 mg, dosis única	3,32	1,20
Letermovir 480 mg una vez al día, 10 días	20 mg, dosis única	3,29	2,17
#Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	2,53	2,84
#Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	2,30	4,04
#Nelfinavir 1250 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 28 días	1,74	2,22
#Zumo de pomelo, 240 ml una vez al día*	40 mg una vez al día	1,37	1,16
Diltiazem 240 mg una vez al día, 28 días	40 mg una vez al día	1,51	1,00
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	10 mg una vez al día	1,33	1,38
Amlodipino 10 mg, dosis única	80 mg una vez al día	1,18	0,91
Cimetidina 300 mg cuatro veces al día, 2 semanas	10 mg una vez al día durante 2 semanas	1,00	0,89
Colestipol 10 g dos veces al día, 24 semanas	40 mg una vez al día durante 8 semanas	No aplicable	0,74**
Maalox TC® 30 ml cuatro veces al día, 17 días	10 mg una vez al día durante 15 días	0,66	0,67
Efavirenz 600 mg una vez al día, 14 días	10 mg durante 3 días	0,59	1,01
#Rifampicina 600 mg una vez al día, 7 días (cuando se administra simultáneamente) †	40 mg una vez al día	1,12	2,90
#Rifampicina 600 mg una vez al día, 5 días (dosis separadas) †	40 mg una vez al día	0,20	0,60
#Gemfibrozilo 600 mg dos veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	1,35	1,00
#Fenofibrato 160 mg una vez al día, 7 días	40 mg una vez al día	1,03	1,02
#Boceprevir 800 mg tres veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	2,32	2,66

& Relación según los métodos de tratamiento (administración concomitante del medicamento con atorvastatina en comparación con la administración de atorvastatina por separado).

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso».

* Se han notificado aumentos mayores del AUC (relación del AUC hasta 2,5) y/o del Cmax (relación del Cmax hasta 1,71) con el consumo excesivo de zumo de pomelo (750 ml – 1,2 litros al día o más).

** Relación basada en una muestra única tomada entre 8 y 16 horas después de la administración de la dosis.

† Debido al mecanismo de doble interacción del rifampicina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retardada de atorvastatina tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.

‡ La dosis de la combinación de sacnavir + ritonavir en este estudio no es una dosis clínicamente aplicable. Es probable que el aumento de la exposición a atorvastatina en condiciones clínicas sea mayor que el observado en este estudio. Por tanto, el medicamento debe utilizarse con precaución y en la dosis más baja necesaria.

Tabla 2

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos administrados concomitantemente

Atorvastatina	Medicamento coadministrado y régimen de dosificación
Atorvastatina	Medicamento/dosis (mg)	Relación AUC	Relación Cmax
80 mg una vez al día durante 15 días	Antipirina 600 mg en dosis única	1,03	0,89
80 mg una vez al día durante 10 días	#Digoxina 0,25 mg una vez al día, 20 días 20 días	1,15	1,20
40 mg una vez al día durante 22 días	Anticonceptivos orales una vez al día, 2 meses: noretiesterona 1 mg; etinilestradiol 35 mcg	1,28 1,19	1,23 1,30
10 mg una vez al día	Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	1,08	0,96
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	0,73	0,82
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	0,99	0,94

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de enfermedades cardiovasculares en adultos

En pacientes adultos sin enfermedad isquémica del corazón clínicamente manifiesta, pero con varios factores de riesgo de enfermedad isquémica del corazón, tales como edad, tabaquismo, hipertensión arterial, niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) o antecedentes familiares de enfermedad isquémica del corazón a edad temprana:

Reducción del riesgo de infarto de miocardio;
Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular;
Reducción del riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

En pacientes adultos con diabetes mellitus tipo II y sin enfermedad isquémica del corazón clínicamente manifiesta, pero con varios factores de riesgo de enfermedad isquémica del corazón, tales como retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial:

Reducción del riesgo de infarto de miocardio;
Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular.

En pacientes adultos con enfermedad isquémica del corazón clínicamente manifiesta:

Reducción del riesgo de infarto de miocardio no mortal;
Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular mortal y no mortal;
Reducción del riesgo de procedimientos de revascularización;
Reducción del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
Reducción del riesgo de angina de pecho.

Hiperlipidemia

En adultos

Como complemento de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).
Como complemento de la dieta para tratar a pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson).
Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson), cuando el control dietético no es suficientemente eficaz.
Para reducir el colesterol total y el colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales métodos de tratamiento no están disponibles.

En niños

Como complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B en niños y niñas después del inicio de la menarquia, de 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando tras una terapia dietética adecuada los resultados analíticos son:

a) colesterol LDL ≥190 mg/dl (4,91 mmol/l), o

b) colesterol LDL ≥160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:

antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular a edad temprana, o
presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales en el paciente pediátrico.

Contraindicaciones.

Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevaciones persistentes de transaminasas hepáticas de etiología desconocida.
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.
Embarazo.
Lactancia.
Tratamiento con antivirales para la hepatitis C: glecaprevir/pibrentasvir.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato de transportadores hepáticos, el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y el transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se ha identificado como sustrato de la proteína MDR1 y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

El riesgo de desarrollar miopatía durante el tratamiento con estatinas aumenta con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico, dosis modificadoras de lípidos de niacina, ciclosporina o inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por ejemplo, claritromicina, inhibidores de proteasas del VIH y de la hepatitis C e itraconazol) (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Inhibidores potentes del CYP3A4

La administración concomitante de atorvastatina con inhibidores potentes del CYP3A4 puede provocar un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina (ver tabla 3 e información detallada a continuación). El grado de interacción y potenciación del efecto depende de la variabilidad del impacto sobre el CYP3A4. Se debe evitar en lo posible la administración concomitante del medicamento con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, algunos antivirales para el tratamiento del VHC (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar la posibilidad de utilizar dosis iniciales y máximas más bajas de atorvastatina. También se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado del paciente (ver tabla 3). Los inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina (ver tabla 1). La administración concomitante de eritromicina y estatinas se asocia con un mayor riesgo de miopatía. No se han realizado estudios de interacción de medicamentos para evaluar el efecto de la amiodarona o del verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que la amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad del CYP3A4, por lo que la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina puede provocar un aumento en la exposición a atorvastatina. Por lo tanto, al administrar atorvastatina concomitantemente con estos inhibidores moderados del CYP3A4, se debe considerar la posibilidad de utilizar dosis máximas más bajas de atorvastatina. También se recomienda realizar monitoreo clínico del paciente. Tras iniciar el tratamiento con un inhibidor o tras ajustar su dosis, se recomienda realizar monitoreo clínico del paciente.

Jugo de pomelo

Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina, especialmente con un consumo excesivo de jugo de pomelo (más de 1,2 litros al día).

Claritromicina

El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente el medicamento en dosis de 80 mg y claritromicina (500 mg dos veces al día) en comparación con la administración del solo medicamento. Por lo tanto, en pacientes que toman claritromicina, se debe tener precaución al administrar atorvastatina en dosis superiores a 20 mg (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y modo de administración»).

Combinación de inhibidores de proteasas

El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente el medicamento con varias combinaciones de inhibidores de proteasas (ver sección «Propiedades farmacológicas»). En pacientes que toman tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir, se debe evitar la administración concomitante con atorvastatina. En pacientes que toman lopinavir + ritonavir o simeprevir, la atorvastatina debe administrarse en la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg. En pacientes que toman nelfinavir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 40 mg, y se recomienda realizar un monitoreo clínico cuidadoso (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y modo de administración»).

Itaconazol

El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente atorvastatina en dosis de 40 mg e itraconazol en dosis de 200 mg (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, en pacientes que toman itraconazol, se debe tener precaución si la dosis de atorvastatina excede los 20 mg (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y modo de administración»).

Ciclosporina

La atorvastatina es sustrato de transportadores hepáticos. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores de OATP1B1 (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la biodisponibilidad de la atorvastatina. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente al administrar conjuntamente atorvastatina en dosis de 10 mg y ciclosporina en dosis de 5,2 mg/kg/día en comparación con la administración de solo atorvastatina (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Se debe evitar la administración concomitante de atorvastatina y ciclosporina (ver sección «Precauciones de uso»).

Letermovir

La administración concomitante de atorvastatina en dosis de 20 mg y letermovir en dosis de 480 mg al día provocó un aumento del efecto de la atorvastatina (relación AUC: 3,29) (ver sección «Farmacocinética»). Letermovir es un inhibidor de los transportadores de eflujo P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 y del transportador hepático OATP1B1/1B3, por lo tanto aumenta el efecto de la atorvastatina. La dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg al día (ver sección «Posología y modo de administración»).

El grado de interacciones medicamentosas mediadas por CYP3A y OATP1B1/1B3 en medicamentos concomitantes puede variar al administrar letermovir junto con ciclosporina. No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que toman letermovir junto con ciclosporina.

Glecaprevir y pibrentasvir, elbasvir y grazoprevir

La administración concomitante de glecaprevir y pibrentasvir o elbasvir y grazoprevir puede provocar un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina y un mayor riesgo de miopatía.

Al administrar conjuntamente glecaprevir y pibrentasvir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 8,3 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A; por lo tanto, la administración concomitante de atorvastatina en pacientes que toman medicamentos que contienen glecaprevir y pibrentasvir está contraindicada.

Al administrar conjuntamente elbasvir y grazoprevir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 1,95 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A; por lo tanto, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman medicamentos que contienen elbasvir y grazoprevir (ver secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Posología y modo de administración»).

Las recomendaciones médicas sobre el uso de medicamentos que interactúan se resumen en la tabla 3 (ver también secciones «Propiedades farmacológicas», «Precauciones de uso» y «Posología y modo de administración»).

Tabla 3

Interacciones de medicamentos relacionadas con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis

Medicamentos que interactúan	Recomendaciones médicas sobre el uso
Ciclosporina, tipranavir + ritonavir, glecaprevir en dosis de 400 mg + pibrentasvir en dosis de 120 mg (durante 7 días), letermovir en combinación con ciclosporina	Evitar el uso de atorvastatina
Glecaprevir en dosis de 50 mg + pibrentasvir en dosis de 200 mg (durante 13 días)	No exceder la dosis de 20 mg de atorvastatina al día
Claritromicina, itraconazol, saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir	No exceder la dosis de 20 mg de atorvastatina al día
Nelfinavir	No exceder la dosis de 40 mg de atorvastatina al día
Lopinavir + ritonavir, simeprevir, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, agentes antifúngicos azólicos, dosis modificadoras del lípido de niacina, colchicina	Utilizar con precaución y en la dosis más baja necesaria

*Utilizar en la dosis más baja necesaria.

Gemfibrozil

Debido al aumento del riesgo de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y gemfibrozil, debe evitarse la combinación de atorvastatina con gemfibrozil (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros fármacos fibratos

Dado que se sabe que el riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración concomitante de otros fármacos fibratos, la atorvastatina debe utilizarse con precaución cuando se administre conjuntamente con otros fármacos fibratos (ver sección «Precauciones de uso»).

Niacina

El riesgo de efectos adversos sobre los músculos esqueléticos puede aumentar cuando el medicamento se utiliza en combinación con niacina; por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de atorvastatina (ver sección «Precauciones de uso»).

Rifampicina u otros inductores del citocromo P450 3A4

La administración concomitante del medicamento con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina) puede provocar una disminución inestable de la concentración de atorvastatina en plasma. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retardada del medicamento tras la administración de rifampicina se asocia con una reducción significativa de la concentración de atorvastatina en plasma.

Clorhidrato de diltiazem

La administración simultánea de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) conlleva un aumento de la concentración de atorvastatina en plasma.

Cimetidina

En estudios realizados no se han observado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina.

Antiácidos

La administración oral simultánea de atorvastatina y una suspensión de antiácido que contiene hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio conlleva una reducción de aproximadamente el 35 % de la concentración de atorvastatina en plasma. No obstante, la actividad hipolipemiante de la atorvastatina no se modificó.

Colestipol

La concentración de atorvastatina en plasma fue menor (aproximadamente un 25 %) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. Sin embargo, el efecto hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol superó el efecto obtenido con la administración de cada uno de estos medicamentos por separado.

Azitromicina

La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración de atorvastatina en plasma.

Inhibidores de proteínas transportadoras

Los inhibidores de proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a la atorvastatina. El efecto de la inhibición de las proteínas transportadoras de acumulación sobre la concentración de atorvastatina en las células hepáticas es desconocido. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia de la atorvastatina (ver tabla 1).

Ezetimiba

El uso de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con el desarrollo de eventos relacionados con el sistema muscular, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, al administrar ezetimiba junto con atorvastatina, el riesgo de estos eventos aumenta. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado en estos pacientes.

Ácido fusídico

Cuando se administra ácido fusídico por vía sistémica junto con estatinas, puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas a la vez) aún no se conoce. Se han registrado casos de rabdomiólisis (incluso con desenlace letal) en pacientes que recibieron esta combinación de medicamentos.

Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, debe suspenderse la administración de atorvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).

Digoxina

La administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y digoxina aumenta las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de digoxina en aproximadamente un 20 % (ver sección «Farmacocinética»). Debe controlarse adecuadamente el estado de los pacientes que toman digoxina.

Anticonceptivos orales

La administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos orales aumentó los valores de AUC para norétisterona y etinilestradiol (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Estos aumentos deben tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina.

Warfarina

La atorvastatina no ejerció un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina en pacientes que recibían tratamiento prolongado con warfarina.

Colchicina

Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, debe administrarse atorvastatina con precaución junto con colchicina.

Otros medicamentos

La administración concomitante de atorvastatina con medicamentos antihipertensivos y su uso durante la terapia de reemplazo con estrógenos no se asoció con efectos adversos clínicamente significativos. No se han realizado estudios sobre interacciones con otros medicamentos.

Daptomicina

Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina. Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Músculos esqueléticos

Se han notificado casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria durante el tratamiento con atorvastatina y otros medicamentos de esta clase. La presencia de antecedentes de alteración de la función renal puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Dichos pacientes requieren un monitoreo más riguroso para detectar alteraciones en los músculos esqueléticos.

La atorvastatina, al igual que otros fármacos del grupo de las estatinas, puede provocar ocasionalmente miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular combinada con un aumento de los niveles de creatinfosfocinasa (CK) superiores a 10 veces el límite superior normal (LSN). La administración concomitante de dosis más altas de atorvastatina con ciertos medicamentos, como ciclosporina e inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, itraconazol e inhibidores de la proteasa del VIH y del virus de la hepatitis C), incrementa el riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Se han notificado raramente casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La IMNM se caracteriza por debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatincinasa (CK) en suero que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular revela miopatía necrotizante sin inflamación significativa; y se observa una evolución positiva con el uso de agentes inmunosupresores.

La posibilidad de miopatía debe considerarse en cualquier paciente con mialgia difusa, dolor muscular o debilidad y/o aumento significativo de CK. Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier dolor muscular, dolor o debilidad muscular de origen desconocido, especialmente si se acompaña de malestar general o fiebre, o si los síntomas musculares persisten tras la interrupción del medicamento. El tratamiento debe interrumpirse si hay un aumento significativo de CK, o si se diagnostica o sospecha miopatía.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con fármacos de esta clase aumenta con la administración concomitante de medicamentos indicados en la tabla 3. Los médicos que consideren la posibilidad de terapia combinada con atorvastatina y cualquiera de los medicamentos indicados en la tabla 3 deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales, así como monitorear rigurosamente a los pacientes por cualquier signo o síntoma de dolor, dolor muscular o debilidad, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante cualquier período de ajuste de dosis con aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos. Debe considerarse la posibilidad de utilizar dosis iniciales y de mantenimiento bajas de atorvastatina cuando se administre concomitantemente con los medicamentos mencionados anteriormente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En tales situaciones, puede considerarse la determinación periódica de CK, aunque no hay garantía de que este monitoreo prevenga casos de miopatía grave.

La terapia con atorvastatina debe suspenderse temporal o permanentemente en cualquier paciente con un estado agudo grave que indique el desarrollo de miopatía, o con presencia de factores de riesgo para insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección aguda grave, hipotensión, cirugía, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves, y convulsiones no controladas).

En casos aislados, se ha notificado que las estatinas pueden inducir de novo o exacerbar una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (ver sección «Reacciones adversas»). Si se agravan los síntomas, debe suspenderse el tratamiento con Escolan-Sanovel. Se han notificado recurrencias con la reutilización del mismo o de otro estatina.

Alteración de la función hepática

Las estatinas, al igual que otros agentes hipolipemiantes, se han asociado con alteraciones en los parámetros bioquímicos de función hepática. Un aumento persistente (más de 3 veces el límite superior del rango normal, ocurrido en dos o más ocasiones) de las transaminasas séricas se observó en el 0,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos. La frecuencia de estos desvíos fue del 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % y 2,3 % para las dosis de 10, 20, 40 y 80 mg del fármaco, respectivamente.

Durante los estudios clínicos, un paciente desarrolló ictericia. En otros pacientes, los aumentos de las pruebas funcionales hepáticas (PFH) no se asociaron con ictericia ni con otros síntomas clínicos. Tras la reducción de la dosis, la interrupción temporal o la suspensión del tratamiento, los niveles de transaminasas regresaron a los valores previos al tratamiento o a valores cercanos sin consecuencias negativas. De los 30 pacientes con elevaciones persistentes de PFH, 18 continuaron el tratamiento con atorvastatina en dosis menores.

Antes de iniciar la terapia con atorvastatina, se recomienda obtener los resultados de las pruebas de enzimas hepáticos y repetirlas según necesidad clínica. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con atorvastatina, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento. Si no se identifica una etiología alternativa, no debe reiniciarse el tratamiento con el fármaco.

La atorvastatina debe administrarse con precaución a pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática. La atorvastatina está contraindicada en caso de enfermedad hepática activa o aumento persistente de transaminasas hepáticas de origen desconocido (ver sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que recibieron estatinas, incluida la atorvastatina.

Función endocrina

Se ha notificado un aumento de HbA1c y de la concentración de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El efecto de las estatinas sobre la fertilidad del esperma no ha sido estudiado en un número suficiente de pacientes.

La atorvastatina no disminuye la concentración basal de cortisol plasmático ni afecta la reserva suprarrenal. Las estatinas inhiben la síntesis del colesterol y, teóricamente, podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o gonadales. No se conoce el efecto del fármaco, ni si lo tiene, sobre el eje «glándulas sexuales-hipófisis-hipotálamo» en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente un fármaco del grupo de las estatinas con medicamentos que puedan reducir el nivel o la actividad de hormonas esteroides endógenas, como la ketoconazol, espironolactona y cimetidina.

Uso en pacientes con episodios recientes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio

Dado que la edad avanzada (más de 65 años) es un factor de predisposición a la miopatía, debe administrarse el fármaco con precaución en pacientes de edad avanzada. Según los resultados de un estudio con atorvastatina para la prevención de accidente cerebrovascular, la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina en comparación con el grupo placebo. Algunas características basales, incluyendo antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico y lacunar al inicio del estudio, se asociaron con una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina (ver sección «Reacciones adversas»).

En un análisis post-hoc del estudio SPARCL (Prevención de accidente cerebrovascular mediante una reducción agresiva de los niveles de colesterol), en el que se administró atorvastatina 80 mg frente a placebo a 4731 pacientes sin enfermedad coronaria isquémica y con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses, se observó una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg en comparación con el grupo placebo (55 casos, 2,3 % en el grupo atorvastatina frente a 33 casos, 1,4 % en el grupo placebo; RR: 1,68; IC 95 %: 1,09; 2,59; p=0,0168). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar en todos los grupos de tratamiento (17 y 18 en los grupos atorvastatina y placebo, respectivamente). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38, 1,6 %) en comparación con el grupo placebo (16, 0,7 %). Algunas características basales, incluyendo antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico y lacunar al inicio del estudio, se asociaron con una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina (ver sección «Reacciones adversas»).

De los 39828 pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos, 15813 (40 %) tenían 65 años o más, y 2800 (7 %) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia del fármaco entre estos pacientes y los más jóvenes, ni diferencias en la respuesta al tratamiento entre pacientes mayores y más jóvenes según la experiencia clínica, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes de edad avanzada. Dado que la edad avanzada (más de 65 años) es un factor de predisposición a la miopatía, debe administrarse atorvastatina con precaución en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática

La atorvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo aumento persistente de transaminasas hepáticas de origen desconocido (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Contraindicaciones»).

Antes del inicio del tratamiento

La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a desarrollar rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de CK en caso de:

alteración de la función renal;
hipofunción tiroidea;
trastornos musculares hereditarios en antecedentes familiares o personales;
episodios previos de toxicidad muscular por estatinas o fibratos;
enfermedad hepática previa y/o consumo excesivo de alcohol.

En pacientes de edad avanzada (70 años o más), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando otros factores de predisposición a rabdomiólisis.

El aumento de la concentración del fármaco en plasma es posible, especialmente en caso de interacciones o en poblaciones especiales, incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias.

En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio del tratamiento y realizar un monitoreo clínico riguroso. Si antes del inicio del tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), no debe iniciarse el tratamiento.

Determinación del nivel de CK

El nivel de CK no debe determinarse tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier causa alternativa posible de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el LSN), debe repetirse la determinación tras 5-7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben estar informados sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.

Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK en ese paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), debe suspenderse el tratamiento.

Debe considerarse también la suspensión del tratamiento si el aumento de CK no alcanza el umbral de cinco veces el LSN, pero los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias.

Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la reanudación del tratamiento con atorvastatina o el inicio con una estatina alternativa, siempre que se use la dosis mínima posible y con un seguimiento riguroso.

El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el LSN) o si se diagnostica o sospecha rabdomiólisis.

Uso concomitante con otros medicamentos

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden aumentar su concentración plasmática. Ejemplos incluyen inhibidores potentes del CYP3A4 o proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir e inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir y darunavir. También aumenta el riesgo de miopatía con gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina y ezetimiba. Siempre que sea posible, deben usarse medicamentos alternativos que no interactúen con atorvastatina.

Si es necesario el tratamiento combinado con atorvastatina y estos medicamentos, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo. Si los pacientes toman medicamentos que aumentan la concentración plasmática de atorvastatina, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina a la mínima. Además, con inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda un monitoreo clínico adecuado.

No se recomienda la administración concomitante de atorvastatina y ácido fusídico; debe considerarse la suspensión temporal de atorvastatina durante el tratamiento con ácido fusídico y hasta 7 días después de su finalización. En pacientes en los que el uso sistémico de ácido fusídico sea necesario, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento. Se han notificado casos de rabdomiólisis, incluyendo casos fatales, en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben ser informados de que deben buscar atención médica inmediata ante cualquier síntoma de debilidad, dolor o sensibilidad dolorosa muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera un uso sistémico prolongado de ácido fusídico (por ejemplo, para tratar infecciones graves), la necesidad de administrar atorvastatina concomitantemente debe evaluarse individualmente y bajo estricta supervisión médica.

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe considerarse la suspensión temporal de Escolan-Sanovel en pacientes que reciben daptomicina, a menos que el beneficio supere el riesgo. Si no puede evitarse la coadministración, debe controlarse el nivel de creatincinasa 2-3 veces por semana, y los pacientes deben estar bajo supervisión rigurosa para detectar cualquier signo o síntoma de miopatía.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas (especialmente durante tratamiento prolongado). Entre las manifestaciones se incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas.

Excipientes

El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa. La terapia con medicamentos modificadores de lípidos debe ser un componente de un tratamiento integral en pacientes con alto riesgo de enfermedad aterosclerótica vascular por hipercolesterolemia. El tratamiento farmacológico se recomienda como complemento de la dieta cuando los resultados de la dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas no son suficientes. En pacientes con enfermedad coronaria isquémica o múltiples factores de riesgo para enfermedad coronaria isquémica, el tratamiento puede iniciarse simultáneamente con la dieta. El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg)/por comprimido. En este caso, debe administrarse con precaución a pacientes en dieta controlada de sodio.

Restricciones de uso

La atorvastatina no ha sido estudiada en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La atorvastatina está contraindicada en mujeres embarazadas y en mujeres que puedan quedar embarazadas, ya que no se ha establecido su seguridad durante el embarazo y no hay beneficio claramente definido del uso de medicamentos hipolipemiantes durante esta etapa. Las estatinas pueden causar daño fetal al inhibir la síntesis de colesterol y posiblemente de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol. La atorvastatina puede usarse en mujeres en edad fértil solo si es muy improbable que queden embarazadas y si han sido informadas sobre los posibles riesgos. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con atorvastatina, debe suspenderse inmediatamente el fármaco y debe reevaluarse la paciente sobre los riesgos potenciales para el feto y la ausencia de beneficio clínico del tratamiento durante el embarazo.

Durante un embarazo normal, los niveles séricos de colesterol y triglicéridos aumentan. El uso de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo no tendría beneficio, ya que el colesterol y sus derivados son necesarios para el desarrollo fetal normal. La aterosclerosis es un proceso crónico, por lo que la interrupción del tratamiento hipolipemiante durante el embarazo no debería afectar significativamente los resultados del tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria.

El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en esta población no se conoce. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Anticoncepción

La atorvastatina puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre la necesidad de usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con este fármaco.

Datos clínicos

Datos limitados publicados de estudios observacionales, metanálisis y casos clínicos sobre el uso de atorvastatina cálcica no han mostrado un riesgo aumentado de malformaciones congénitas graves ni abortos espontáneos.

Se han notificado raramente anomalías congénitas tras exposición intrauterina a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Un estudio prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con simvastatina o lovastatina mostró que la frecuencia de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertes fetales/intrauterinas no superó la esperada en la población general. El número de casos es suficiente para descartar un aumento ≥3-4 veces de anomalías congénitas en comparación con la tasa basal. En el 89 % de las embarazadas seguidas prospectivamente, el tratamiento comenzó antes del embarazo y se interrumpió durante el primer trimestre tras el diagnóstico.

Periodo de lactancia

El medicamento está contraindicado durante la lactancia. No se sabe si la atorvastatina pasa a la leche materna, aunque se sabe que una pequeña cantidad de otro fármaco de esta clase pasa a la leche materna; la atorvastatina está presente en la leche de ratas. Dado que las estatinas pueden causar reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres que requieran tratamiento con atorvastatina no deben amamantar a sus bebés.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento tiene un efecto muy leve sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o al trabajar con otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Hiperlipidemia (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipo IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson)

La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción considerable del colesterol LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis de atorvastatina oscila entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse en una dosis única en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento de atorvastatina debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o tras el ajuste de la dosis, se deben evaluar los niveles de lípidos entre las 2 y 4 semanas siguientes y ajustar la dosis en consecuencia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad)

La dosis inicial recomendada es de 10 mg al día; la dosis máxima recomendada es de 20 mg al día (dosis superiores a 20 mg no se han estudiado en este grupo de pacientes). Las dosis deben ajustarse individualmente de acuerdo con el objetivo terapéutico recomendado. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis del medicamento en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg al día. La atorvastatina debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos métodos no estén disponibles.

Tratamiento hipolipemiante combinado

La atorvastatina puede administrarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe emplearse con precaución (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes con alteración de la función renal

La enfermedad renal no afecta ni la concentración plasmática ni la reducción del colesterol LDL con atorvastatina; por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol, letermovir o ciertos inhibidores de proteasas

Debe evitarse el uso de atorvastatina en pacientes que toman ciclosporina o inhibidores de proteasas del VIH (tipranavir + ritonavir), o el inhibidor de proteasas del virus de la hepatitis C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir cuando se administra concomitantemente con ciclosporina.

En pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, la atorvastatina debe administrarse en la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, elbasvir + grazoprevir, o pacientes con VIH que toman combinaciones de saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dosis terapéutica de atorvastatina debe limitarse a 20 mg; también se recomienda realizar controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria de atorvastatina. En pacientes que toman el inhibidor de proteasas del VIH nelfinavir, el tratamiento con atorvastatina debe limitarse a una dosis de 40 mg. Cuando se administre atorvastatina concomitantemente con otros inhibidores de proteasas, se recomienda realizar controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria del medicamento (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes que toman el tratamiento antiviral contra el virus de la hepatitis C elbasvir/grazoprevir

La dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg/día (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Población pediátrica.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La seguridad y eficacia del uso de atorvastatina han sido establecidas en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el nivel de apolipoproteína B, cuando tras un intento adecuado de tratamiento dietético se observa:

colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), o
colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y
antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular prematura en parientes de primer o segundo grado, o
presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales.

La indicación para el uso de atorvastatina se ha confirmado basándose en estudios:

Estudio clínico aleatorizado y controlado con placebo de 6 meses de duración con 187 niños, incluyendo varones y mujeres tras el inicio de la menarquia, de 10 a 17 años de edad. Los pacientes tratados con atorvastatina en dosis de 10 mg o 20 mg diarios tuvieron un perfil general de reacciones adversas similar al de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio controlado no se observó un efecto significativo del medicamento sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en varones, ni sobre la duración del ciclo menstrual en mujeres.
Estudio abierto no controlado de tres años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en los que se ajustó la dosis para alcanzar un objetivo de colesterol LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia de atorvastatina en la reducción del colesterol LDL generalmente corresponden a los observados en pacientes adultos, a pesar de las limitaciones del diseño de este estudio no controlado.

Es necesaria la consulta sobre anticoncepción en mujeres tras el inicio de la menarquia, si es apropiado para la paciente.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

La seguridad y eficacia del tratamiento con atorvastatina no han sido establecidas en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La eficacia clínica del medicamento en dosis de hasta 80 mg al día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en 8 niños con hipercolesterolemia familiar homocigota.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, puede presentarse hipotensión arterial. Si fuera necesario, debe administrarse terapia sintomática. Debido al fuerte enlazamiento de la atorvastatina con las proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no es eficaz. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas

Dado que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones muy variables, la frecuencia de aparición de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con las tasas obtenidas en estudios clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar las tasas de frecuencia observadas en la práctica clínica.

En la base de datos de estudios clínicos controlados con placebo de atorvastatina, entre
16 066 pacientes (8 755 que recibieron atorvastatina y 7 311 que recibieron placebo; rango de edad de 10 a 93 años, 39 % mujeres, 91 % raza caucásica, 3 % raza afrodescendiente,
2 % raza asiática, 4 % otros), con una mediana de tratamiento de 53 semanas,
el 9,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina y el 9,5 % de los que recibieron placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, independientemente de la relación causal con el fármaco. Las cinco reacciones adversas más frecuentes en pacientes que recibieron atorvastatina que condujeron a la interrupción del tratamiento y que ocurrieron con mayor frecuencia que en el grupo placebo fueron: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) (0,4 %) y aumento de enzimas hepáticos (0,4 %).

En pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en estudios controlados con placebo (n=8 755), las reacciones adversas más frecuentes observadas (frecuencia de casos del 2 % o más y superior a la del grupo placebo), independientemente de la relación causal, fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en extremidades (6,0 %) e infección del tracto urinario (5,7 %).

En la tabla 4 se resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas, independientemente de la relación causal, registradas en un 2 % o más de los pacientes y con frecuencia superior a la del grupo placebo, en pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina (n=8 755), según datos de 17 estudios controlados con placebo.

Tabla 4
Reacciones adversas clínicas que ocurrieron en un 2 % o más de los pacientes que recibieron tratamiento con cualquier dosis de atorvastatina y con frecuencia superior a la del grupo placebo, independientemente de la relación causal (% de pacientes).

Reacción adversa*	Cualquier dosis N=8755	10 mg N=3908	20 mg N=188	40 mg N=604	80 mg N=4055	Placebo N=7311
Nasofaringitis	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Artalgia	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Diárea	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Dolor en extremidades	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Infección del tracto urinario	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Náuseas	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Dolor músculo-esquelético	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Calambres musculares	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Insomnio	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Dolor faringo-laríngeo	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1

* Reacción adversa > 2 % en cualquier dosis más alta que en el grupo placebo

Otras reacciones adversas notificadas durante estudios controlados con placebo incluyen:

Alteraciones generales: sensación de malestar, pirexia;

Del sistema gastrointestinal: molestias gastrointestinales, eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis;

Del sistema músculo-esquelético: dolor músculo-esquelético, fatiga muscular, dolor de cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada con rotura de tendón);

Del metabolismo y nutrición: aumento de transaminasas, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la CK, hiperglucemia;

Del sistema nervioso: pesadillas;

Del sistema respiratorio: epistaxis;

De la piel y sus anexos: urticaria;

De los órganos de la visión: visión borrosa, alteraciones visuales;

De los órganos del oído y del equilibrio: tinnitus;

Del sistema urinario y reproductor: leucocituria;

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: ginecomastia.

La atorvastatina generalmente se tolera bien. Los efectos adversos suelen ser leves y transitorios.

La frecuencia de reacciones adversas se indica como: muy frecuente (≥1/10); frecuente (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuente (de ≥1/1000 a <1/100); rara (de ≥1/10000 a <1/1000); muy rara (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema nervioso: frecuente – cefalea; poco frecuente – vértigo, parestesia, hipestesia, disgeusia, amnesia; rara – neuropatía periférica, insomnio, depresión, pesadillas, trastornos cognitivos (por ejemplo, pérdida de memoria, amnesia, alteraciones de la memoria, confusión); frecuencia desconocida – miastenia grave.

Del sistema gastrointestinal: frecuente – estreñimiento, flatulencia, dispepsia, diarrea, náuseas; poco frecuente – pancreatitis, vómitos, dolor abdominal, eructos.

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: frecuente – dolor articular, dolor de espalda, dolor en extremidades, artralgia, calambres musculares, hinchazón articular; rara – miopatía, miositis, dolor en el cuello, rabdomiólisis, mialgia, miopatía necrotizante, vasculopatía que puede conducir a rotura de tendón; frecuencia desconocida – miopatía necrotizante inmuno-mediada.

Alteraciones generales: poco frecuente – astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga, tinnitus.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: frecuente – hipoglucemia; poco frecuente – aumento de peso, anorexia, diabetes mellitus.

Del hígado y la vesícula biliar: poco frecuente – hepatitis; rara – colestasis; muy rara – insuficiencia hepática.

De la piel: poco frecuente – erupciones cutáneas, urticaria, prurito, alopecia; rara – angioedema, dermatitis ampollar (incluida eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, reacción liquenoide inducida por fármacos.

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: dolor de garganta y faringe, nasofaringitis, casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial.

Del sistema sanguíneo y linfático: rara – trombocitopenia, epistaxis, accidente cerebrovascular, incluido el hemorrágico.

De los vasos sanguíneos: rara – vasculitis.

Del sistema inmunitario: frecuente – reacciones alérgicas; muy rara – anafilaxia.

De los órganos de la visión: rara – alteraciones visuales, visión borrosa, visión nublada; frecuencia desconocida – miastenia ocular.

Del sistema urinario y reproductor: infecciones del tracto urinario.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: muy rara – ginecomastia, trastornos de la función sexual.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: frecuente – alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la actividad de la CK en sangre; poco frecuente – leucocituria positiva, aumento de transaminasas, fosfatasa alcalina en sangre, hiperglucemia.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que recibieron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de las transaminasas en suero. Estos cambios generalmente fueron leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. Un aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de 3 veces el límite superior normal, LSN) se observó en el 0,8 % de los pacientes que recibieron atorvastatina. Este aumento mostró un carácter dependiente de la dosis y fue reversible en todos los pacientes.

En el 2,5 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la CK en suero superior a 3 veces el LSN. Esto concuerda con las observaciones durante estudios clínicos con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observaron niveles que superaron el LSN más de 10 veces.

Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos: infección del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.

En el estudio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), que incluyó 10305 participantes (rango de edad 40-80 años, 19 % mujeres; 94,6 % de raza caucásica, 2,6 % de raza negra, 1,5 % de origen surasiático y 1,3 % de origen mixto/otros), que recibieron tratamiento con atorvastatina 10 mg diarios (n=5168) o placebo (n=5137), el perfil de seguridad y tolerabilidad del fármaco en los pacientes que recibieron atorvastatina fue comparable al del grupo placebo durante un periodo de seguimiento con mediana de duración de 3,3 años.

En el estudio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), que incluyó 2838 pacientes (rango de edad 39-77 años, 32 % mujeres; 94,3 % de raza caucásica, 2,4 % de origen surasiático, 2,3 % de origen afrocaribeño y 1 % de otros) con diabetes mellitus tipo 2, que recibieron tratamiento con atorvastatina 10 mg diarios (n=1428) o placebo (n=1410), no se observaron diferencias en la frecuencia total de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante un periodo de seguimiento con mediana de duración de 3,9 años. No se notificaron casos de rabdomiólisis.

En el estudio TNT (Treating to New Targets Study), que incluyó 10001 pacientes (rango de edad 29-78 años, 19 % mujeres; 94,1 % de raza caucásica, 2,9 % de raza negra, 1,0 % de raza mongoloide y 2,0 % de otros) con enfermedad coronaria clínicamente evidente, que recibieron atorvastatina 10 mg diarios (n=5006) o atorvastatina 80 mg diarios (n=4995), se observaron más reacciones adversas graves y más casos de interrupción del tratamiento por reacciones adversas en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (92, 1,8 %; 497, 9,9 %, respectivamente) en comparación con el grupo de dosis bajas (69, 1,4 %; 404, 8,1 %, respectivamente), durante un periodo de seguimiento con mediana de duración de 4,9 años. Aumentos persistentes de transaminasas (3 veces o más sobre el LSN, medidos dos veces con intervalo de 4-10 días) se observaron en 62 (1,3 %) personas que recibieron atorvastatina 80 mg y en 9 (0,2 %) personas que recibieron atorvastatina 10 mg. Los aumentos de CK (10 veces o más sobre el límite superior normal) fueron generalmente bajos, pero más frecuentes en el grupo de dosis alta (13, 0,3 %) que en el grupo de dosis baja (6, 0,1 %).

En el estudio IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), que incluyó 8888 pacientes (rango de edad 26-80 años, 19 % mujeres; 99,3 % de raza caucásica, 0,4 % de raza mongoloide, 0,3 % de raza negra y 0,04 % de otros), que recibieron atorvastatina 80 mg diarios (n=4439) o simvastatina 20-40 mg diarios (n=4449), no se observaron diferencias en la frecuencia total de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante un periodo de seguimiento con mediana de duración de 4,8 años.

En el estudio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), que incluyó 4731 pacientes (rango de edad 21-92 años, 40 % mujeres; 93,3 % de raza caucásica, 3,0 % de raza negra, 0,6 % de raza mongoloide y 3,1 % de otros) sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) en los últimos 6 meses, que recibieron atorvastatina 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366), durante un periodo de seguimiento con mediana de duración de 4,9 años se observó una mayor frecuencia de casos de aumento persistente de transaminasas hepáticas (3 veces o más sobre el LSN, medido dos veces con intervalo de 4-10 días) en el grupo que recibió atorvastatina (0,9 %) en comparación con el grupo placebo (0,1 %). Los casos de aumento de CK (10 veces sobre el LSN) fueron raros, pero más frecuentes en el grupo que recibió atorvastatina (0,1 %) que en el grupo placebo (0,0 %). La diabetes mellitus se notificó como reacción adversa en 144 pacientes (6,1 %) del grupo que recibió atorvastatina y en 89 pacientes (3,8 %) del grupo placebo (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

En un análisis post-hoc se demostró que la atorvastatina 80 mg redujo la frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico (218 de 2365; 9,2 % frente a 274 de 2366; 11,6 %) y aumentó la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (55 de 2365; 2,3 % frente a 33 de 2366; 1,4 %) en comparación con placebo. La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico letal fue similar entre grupos (17 casos en el grupo atorvastatina frente a 18 en el grupo placebo). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no letal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38 casos) en comparación con el grupo placebo (16 casos). Se encontró que los pacientes que ingresaron al estudio con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico tenían un riesgo aumentado de presentar un nuevo accidente cerebrovascular hemorrágico (7 (16 %) en el grupo atorvastatina frente a 2 (4 %) en el grupo placebo).

No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto a mortalidad por todas las causas: 216 (9,1 %) en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg diarios frente a 211 (8,9 %) en el grupo placebo. La proporción de pacientes fallecidos por causas cardiovasculares fue numéricamente menor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (3,3 %) que en el grupo placebo (4,1 %). La proporción de pacientes fallecidos por causas no cardiovasculares fue numéricamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (5,0 %) que en el grupo placebo (4,0 %).

Reacciones adversas durante estudios clínicos de atorvastatina en niños

Durante un estudio controlado de 26 semanas en niños y niñas post-menarquia con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años de edad) (n = 140, 31 % mujeres; 92 % de raza caucásica, 1,6 % de raza negra, 1,6 % de raza mongoloide y 4,8 % de otros grupos étnicos), el perfil de seguridad y tolerabilidad de la atorvastatina en dosis de 10 a 20 mg diarios como complemento de la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el apolipoproteína B fue generalmente similar al del placebo.

Experiencia poscomercialización

Durante la experiencia poscomercialización con atorvastatina se han detectado las siguientes reacciones adversas. Dado que estos informes se realizan de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del fármaco.

Entre las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con atorvastatina notificadas tras la comercialización, independientemente de la evaluación de la relación causal, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollares (incluida eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga, rotura de tendón, insuficiencia hepática letal y no letal, vértigo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.

Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante inmuno-mediada (IMNM) asociada con el uso de estatinas (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Se han recibido informes raros poscomercialización sobre trastornos cognitivos (pérdida de memoria, amnesia, alteraciones de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han notificado con todas las estatinas. En general, no se consideran reacciones adversas graves y son reversibles tras la interrupción del tratamiento, con un tiempo de inicio variable (de un día a varios años) y desaparición (la mediana de duración fue de 3 semanas).

Durante el uso de ciertas estatinas se han descrito eventos adversos como disfunción sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamientos a largo plazo.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la vigilancia poscomercialización.

Del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluido shock anafiláctico).

Alteraciones del metabolismo y nutrición: aumento de peso.

Del sistema nervioso: cefalea, hipestesia, disgeusia.

Del sistema gastrointestinal: dolor abdominal.

Del oído y del laberinto: tinnitus.

De la piel y tejido subcutáneo: urticaria.

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: artralgia, dolor de espalda.

Alteraciones generales: dolor torácico, edema periférico, malestar, fatiga.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: aumento de la actividad de la alanina-aminotransferasa, aumento de la actividad de la CK en sangre.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Sanovel Ilac Sanai ve Ticaret A.S.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Barrio Balaban, Cihangir Sokagi, nº 10, Estambul, 34580, distrito de Silivri, Turquía.

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