Erlotinib-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ERLONIB-VISTA (ERLOTINIB-VISTA)

Composizione:

Principio attivo: erlotinib;

1 compressa rivestita con film contiene cloridrato di erlotinib 27,32 mg, corrispondente a 25 mg di erlotinib, oppure cloridrato di erlotinib 109,27 mg, corrispondente a 100 mg di erlotinib, oppure cloridrato di erlotinib 163,90 mg, corrispondente a 150 mg di erlotinib;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; sodio carbossimetilamido (tipo A); magnesio stearato;

Rivestimento film: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, copolimero di metacrilato (tipo A), bicarbonato di sodio.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 25 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore da bianco a giallastro, con incisione «25» su un lato;

compresse da 100 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore da bianco a giallastro, con incisione «100» su un lato;

compresse da 150 mg: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore da bianco a giallastro, con incisione «150» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Erlotinib. Codice ATC L01EB02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Erlotinib è un inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR, noto anche come HER1). Erlotinib determina una marcata inibizione della fosforilazione intracellulare dell'EGFR. L'EGFR è espresso sulla superficie cellulare sia delle cellule normali che tumorali. Nei modelli preclinici, l'inibizione della tirosina fosforilata dell'EGFR porta all'arresto della crescita cellulare e alla morte cellulare. Le mutazioni attivanti dell'EGFR possono portare all'attivazione costitutiva di vie di segnalazione antiapoptotiche e proliferative. L'elevata efficacia di erlotinib nel bloccare la trasmissione del segnale mediata dall'EGFR in questi tumori positivi alla mutazione dell'EGFR è spiegata dall'elevata affinità di erlotinib per il sito di legame dell'ATP nel dominio chinasi mutato. Bloccando la trasmissione del segnale a valle, la proliferazione cellulare viene arrestata e si verifica l'induzione della morte cellulare tramite apoptosi naturale. Nei modelli murini con espressione potenziata di queste mutazioni attivanti l'EGFR, si osserva una regressione del tumore.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La concentrazione massima di erlotinib nel plasma sanguigno viene raggiunta circa 4 ore dopo l'assunzione orale. Uno studio condotto su volontari sani ha permesso di stimare la biodisponibilità assoluta del farmaco, pari al 59%. L'esposizione dopo l'assunzione orale può aumentare in presenza di cibo.

Distribuzione.

Erlotinib ha un volume di distribuzione apparente medio di 232 l ed è distribuito nei tessuti tumorali umani. In uno studio condotto su 4 pazienti (3 con carcinoma polmonare non a piccole cellule [CPNPC] e 1 con carcinoma della laringe), che assumevano erlotinib alla dose di 150 mg al giorno, i campioni tumorali ottenuti durante l'intervento chirurgico al nono giorno di trattamento contenevano erlotinib nel tessuto con una concentrazione media di 1185 ng/g. Ciò corrisponde mediamente al 63% (intervallo dal 5 al 161%) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario. I metaboliti primari attivi erano presenti nel tumore con una concentrazione media di 160 ng/g, corrispondente mediamente al 113% (intervallo 88–130%) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 95%. Erlotinib si lega all'albumina sierica e all'alfa-1-acido glicoproteina (AAG).

Metabolismo.

Erlotinib viene metabolizzato nel fegato dagli enzimi del citocromo P450, principalmente tramite CYP3A4 e in misura minore tramite CYP1A2. Il metabolismo extraepatico avviene tramite CYP3A4 nell'intestino tenue; CYP1A1 nei polmoni e CYP1B1 nel tessuto tumorale possono anch'essi essere coinvolti nella clearance metabolica di erlotinib. Il metabolismo avviene attraverso tre vie: 1) demetilazione O di uno o entrambi i gruppi laterali, seguita da ossidazione a acidi carbossilici; 2) ossidazione della porzione acetilenica della molecola, seguita da idrolisi a acidi arilcarbossilici; 3) idrossilazione aromatica del gruppo fenil-acetilenico. I metaboliti primari di erlotinib, OSI-420 e OSI-413, formati per demetilazione O di uno dei gruppi laterali, mostrano un'attività paragonabile a quella di erlotinib in saggi preclinici in vitro e in modelli in vivo di tumore. Sono presenti nel plasma a concentrazioni inferiori al 10% di quella di erlotinib e la loro farmacocinetica è simile a quella di erlotinib.

Eliminazione.

I metaboliti di erlotinib sono eliminati principalmente attraverso le feci (>90%), mentre una piccola quantità della dose orale assunta (circa il 9%) viene escreta dai reni. Meno del 2% della dose orale assunta viene escreta come sostanza invariata. Un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 591 pazienti trattati con erlotinib come monoterapia ha mostrato un clearance apparente medio di 4,47 l/ora e una emivita mediana di 36,2 ore. Pertanto, si prevede che il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica allo stato stazionario sia di circa 7–8 giorni.

Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato dipendenze clinicamente significative tra il clearance apparente previsto e età, peso corporeo, sesso o appartenenza etnica. La farmacocinetica di erlotinib è correlata ai livelli sierici di bilirubina totale, di alfa-1-acido glicoproteina (AAG) e al fumo attuale. Una riduzione del clearance di erlotinib è stata osservata con l'aumento dei livelli di bilirubina totale e di AAG. L'importanza clinica di questo fenomeno non è nota. Tuttavia, nei fumatori si osserva un clearance accelerato di erlotinib, confermato in uno studio farmacocinetico con dose singola di erlotinib 150 mg in soggetti non fumatori e fumatori attuali. La concentrazione massima geometrica media era di 1056 ng/ml nei non fumatori e di 689 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 65,2% (IC 95%: 44,3 – 95,9; p = 0,031). L'AUC0-inf geometrica media era di 18726 ng·ora/ml nei non fumatori e di 6718 ng·ora/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 35,9% (IC 95%: 23,7 – 54,3; p < 0,0001). La concentrazione media geometrica a 24 ore era di 288 ng/ml nei non fumatori e di 34,8 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 12,1% (IC 95%: 4,82 – 30,2; p = 0,0001).

Nello studio di fase III principale, nei pazienti fumatori con carcinoma polmonare non a piccole cellule, la concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario era di 0,65 µg/ml (n=16), valore circa due volte inferiore rispetto ai pazienti ex fumatori o non fumatori (1,28 µg/ml, n=108). Ciò era associato a un aumento del 24% del clearance plasmatico di erlotinib. In uno studio di fase I con aumento della dose in pazienti con CPNPC fumatori, l'analisi farmacocinetica allo stato stazionario ha mostrato un aumento dose-dipendente dell'esposizione a erlotinib con l'aumento della dose da 150 mg alla dose massima tollerata di 300 mg. La concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario dopo una dose di 300 mg nei fumatori attuali in questo studio era di 1,22 µg/ml (n=17) (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alla luce dei risultati degli studi farmacocinetici, si raccomanda ai fumatori di smettere di fumare durante il trattamento con erlotinib, poiché potrebbe verificarsi una riduzione della concentrazione plasmatica del farmaco.

Secondo i dati di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la co-somministrazione di farmaci oppioidi aumenta l'esposizione a erlotinib di circa l'11%.

Un secondo studio farmacocinetico di popolazione è stato condotto con dati provenienti da 204 pazienti con carcinoma del pancreas trattati con erlotinib in combinazione con gemcitabina. Questo studio ha mostrato che i covarianti che influenzano il clearance di erlotinib nei pazienti con carcinoma del pancreas sono praticamente gli stessi osservati negli studi precedenti di monoterapia. Non sono stati osservati nuovi effetti dei covarianti. La somministrazione concomitante di gemcitabina non influenza il clearance plasmatico di erlotinib.

Pediatria.

Non sono stati condotti studi specifici nei bambini.

Anziani.

Non sono stati condotti studi specifici nei pazienti anziani.

Disfunzione epatica.

Il clearance di erlotinib avviene principalmente attraverso il fegato. In pazienti con tumori solidi e compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9), i valori geometrici medi di AUC0-t e Cmax di erlotinib erano rispettivamente di 27000 ng·ora/ml e 805 ng/ml, rispetto a 29300 ng·ora/ml e 1090 ng/ml in pazienti con funzione epatica normale, inclusi quelli con carcinoma epatocellulare primitivo o metastasi epatiche. Sebbene la Cmax fosse statisticamente significativamente più bassa nei pazienti con compromissione epatica moderata, questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. Non sono disponibili dati sull'effetto della disfunzione epatica grave sulla farmacocinetica di erlotinib. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, l'aumento della concentrazione sierica di bilirubina totale è stato associato a una riduzione della velocità di eliminazione di erlotinib.

Disfunzione renale.

Erlotinib e i suoi metaboliti sono eliminati in quantità trascurabili dai reni: meno del 9% della dose singola viene escreto nelle urine. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, non è stata osservata una correlazione clinicamente significativa tra il clearance di erlotinib e il clearance della creatinina. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone.

Prima linea di trattamento per i pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti EGFR.

Il medicinale Erlotinib-Vista è inoltre indicato per il passaggio a terapia di mantenimento in pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti EGFR e malattia stabilizzata dopo chemioterapia di prima linea.

Trattamento del carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico dopo l’insuccesso di almeno uno schema chemioterapico precedente. Il medicinale Erlotinib-Vista è indicato nei pazienti con tumori privi di mutazioni attivanti EGFR quando altre opzioni terapeutiche non sono adatte all’uso.

Nella prescrizione del medicinale Erlotinib-Vista, si devono considerare i fattori legati alla sopravvivenza prolungata. Non sono stati dimostrati vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinici rilevanti nei pazienti con tumori privi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), in base ai risultati degli studi di immunohistochemica.

Carcinoma del pancreas.

Trattamento del carcinoma del pancreas metastatico, in combinazione con gemcitabina. Nella prescrizione del medicinale Erlotinib-Vista si devono considerare i fattori legati alla sopravvivenza prolungata.

Non sono stati dimostrati vantaggi in termini di sopravvivenza nei pazienti con carcinoma del pancreas localmente avanzato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’erlotinib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Erlotinib e altri substrati CYP.

L’erlotinib è un potente inibitore di CYP1A1 e un inibitore moderatamente potente di CYP3A4 e CYP2C8, nonché un potente inibitore della glucuronidazione UGT1A1 in vitro.

Il significato fisiologico dell’inibizione potente di CYP1A1 non è noto a causa dell’espressione estremamente limitata di CYP1A1 nei tessuti umani.

L’uso concomitante di erlotinib con ciprofloxacina, un inibitore moderatamente potente di CYP1A2, determina un aumento dell’esposizione all’erlotinib (AUC) del 39%, mentre la concentrazione massima (Cmax) non mostra variazioni statisticamente significative. Analogamente, l’esposizione (AUC) ai metaboliti attivi aumenta del 60% e del 48% rispettivamente per AUC e Cmax. Il significato clinico di tale aumento dell’esposizione non è stato stabilito. Pertanto, si deve prestare cautela nella prescrizione di erlotinib con ciprofloxacina o con potenti inibitori di CYP1A2 (ad esempio, fluvoxamina). Se si verificano reazioni avverse correlate all’erlotinib, la dose del medicinale può essere ridotta.

Il trattamento precedente o concomitante con erlotinib non ha determinato variazioni nel clearance dei substrati prototipo di CYP3A4 – midazolam ed eritromicina. Tuttavia, si è osservata una riduzione della biodisponibilità orale del midazolam fino al 24%. In un altro studio clinico è stato dimostrato che l’erlotinib non influenza la farmacocinetica del paclitaxel, substrato di CYP3A4/2C8, quando somministrato in concomitanza. Per questo motivo, interazioni significative con il clearance di altri substrati di CYP3A4 sono improbabili. L’inibizione della glucuronidazione può causare interazioni con medicinali che sono substrati di UGT1A1 ed eliminati esclusivamente tramite questa via metabolica. Nei pazienti con bassa espressione di UGT1A1 o con disturbi genetici della glucuronidazione (ad esempio, sindrome di Gilbert), è possibile un aumento della concentrazione di bilirubina nel siero, pertanto il loro trattamento richiede cautela.

L’erlotinib è metabolizzato nel fegato tramite citocromi epatici, principalmente dagli enzimi CYP3A4 e in misura minore da CYP1A2. Il metabolismo extrapatico mediato da CYP3A4 nell’intestino tenue, CYP1A1 nei polmoni e CYP1B1 nel tessuto tumorale può inoltre contribuire al clearance metabolico dell’erlotinib. Sono possibili interazioni potenziali con sostanze attive metabolizzate da questi enzimi o che ne sono induttori o inibitori.

I potenti inibitori dell’attività di CYP3A4 riducono il metabolismo dell’erlotinib e aumentano la sua concentrazione nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib con chetocanazolo (200 mg per via orale due volte al giorno per 5 giorni) – un potente inibitore di CYP3A4 – ha portato a un aumento dell’esposizione all’erlotinib (86% in AUC e 69% in Cmax). Si deve prestare cautela nella prescrizione del medicinale Erlotinib-Vista con potenti inibitori di CYP3A4, in particolare antifungini della classe degli azoli (chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo), inibitori della proteasi, eritromicina, claritromicina. In caso di sviluppo di tossicità, è necessario ridurre la dose del medicinale Erlotinib-Vista.

I potenti induttori dell’attività di CYP3A4 aumentano il metabolismo dell’erlotinib e riducono significativamente la sua concentrazione nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib e rifampicina (600 mg per via orale una volta al giorno per 7 giorni) – un potente induttore di CYP3A4 – ha determinato una riduzione della mediana dell’AUC dell’erlotinib del 69%. Quando la rifampicina viene somministrata contemporaneamente a una dose singola di 450 mg di erlotinib, l’esposizione media all’erlotinib (AUC) è pari al 57,5% di quella osservata dopo una dose singola di 150 mg di erlotinib in assenza di terapia con rifampicina. Si deve evitare la somministrazione concomitante del medicinale Erlotinib-Vista con induttori di CYP3A4. Nei pazienti che necessitano di trattamento concomitante con erlotinib e un potente induttore di CYP3A4 (come la rifampicina), si deve considerare un aumento della dose del medicinale Erlotinib-Vista a 300 mg con attenta sorveglianza dello stato del paziente (inclusa la funzionalità renale ed epatica e i livelli di elettroliti nel siero). Se ben tollerato per oltre 2 settimane, la dose del medicinale Erlotinib-Vista può essere aumentata a 450 mg con attento monitoraggio della sicurezza. Una riduzione dell’esposizione all’erlotinib è possibile con l’uso concomitante di altri induttori di CYP3A4 (fenitoina, carbamazepina, barbiturici, preparati contenenti erba di San Giovanni). L’uso combinato di questi farmaci con erlotinib richiede cautela. Ove possibile, si devono prescrivere medicinali alternativi che non siano potenti induttori di CYP3A4.

Erlotinib e anticoagulanti derivati dalle cumarine.

È stato osservato un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) e di emorragie, inclusi casi isolati con esito fatale, con l’uso concomitante di erlotinib e anticoagulanti derivati dalle cumarine, compresa la warfarina. Nei pazienti in trattamento con anticoagulanti derivati dalle cumarine, è necessario monitorare regolarmente il tempo di protrombina o l’INR.

Erlotinib e statine.

L’uso concomitante di erlotinib e statine può aumentare il rischio di miopatia indotta dalle statine, inclusa raramente rabdomiolisi.

Erlotinib e pazienti fumatori.

I risultati di uno studio farmacocinetico su pazienti non fumatori e su quelli attualmente fumatori hanno mostrato che il fumo riduce l’AUCinf, la Cmax e la concentrazione plasmatica di erlotinib dopo 24 ore rispettivamente di 2,8, 1,5 e 9 volte. Pertanto, si raccomanda ai fumatori di smettere di fumare il prima possibile prima dell’inizio del trattamento con erlotinib, a causa della riduzione delle concentrazioni plasmatiche di erlotinib in caso di continuazione del fumo. In base ai risultati dello studio CURRENTS, non sono emersi dati a favore dell’uso di una dose più elevata di erlotinib (300 mg) nei fumatori attivi rispetto alla dose raccomandata di 150 mg. I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili per le dosi di 300 mg e 150 mg; tuttavia, si è osservato un aumento significativo della frequenza di eruzioni cutanee, malattia polmonare interstiziale e diarrea nei pazienti che ricevono dosi più elevate di erlotinib (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Precauzioni particolari», «Farmacocinetica»).

Erlotinib e inibitori della glicoproteina P.

L’erlotinib è un substrato del trasportatore di sostanze attive glicoproteina P. La somministrazione concomitante di erlotinib con inibitori della glicoproteina P (ad esempio ciclosporina e verapamil) può alterare il distribuzione e/o l’eliminazione dell’erlotinib. Le conseguenze di tale interazione, in particolare sul sistema nervoso centrale, ad esempio effetti tossici, non sono state stabilite. Si deve prestare cautela in tali situazioni.

Erlotinib e medicinali che influenzano il pH.

L’erlotinib presenta una solubilità ridotta a valori di pH superiori a 5. I medicinali che influenzano il pH delle parti superiori del tratto gastrointestinale possono influire sulla solubilità e sulla biodisponibilità dell’erlotinib. La somministrazione concomitante di erlotinib con omeprazolo, un inibitore della pompa protonica, determina una riduzione dell’esposizione all’erlotinib (AUC) e della sua concentrazione massima (Cmax) rispettivamente del 46% e del 61%. Il Tmax o il tempo di dimezzamento non variano. Con la somministrazione concomitante di erlotinib e ranitidina (300 mg), un antagonista dei recettori H2, l’esposizione all’erlotinib (AUC) e la sua concentrazione massima (Cmax) si riducono rispettivamente del 33% e del 54%. È improbabile che un aumento della dose di erlotinib con l’uso concomitante di tali medicinali possa compensare la riduzione dell’esposizione. Tuttavia, quando erlotinib viene somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di ranitidina (150 mg due volte al giorno), l’AUC e la Cmax di erlotinib si riducono solo del 15% e del 17% rispettivamente. L’impatto degli antiacidi sull’assorbimento dell’erlotinib non è stato studiato, ma è possibile un’alterazione dell’assorbimento, che potrebbe portare a una riduzione dei livelli plasmatici di erlotinib. Pertanto, si deve evitare la combinazione di erlotinib con inibitori della pompa protonica. Se necessario il trattamento con antiacidi durante l’uso di erlotinib, questi medicinali devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la dose giornaliera di erlotinib. Se si prescrive ranitidina, l’assunzione deve essere alternata con quella di erlotinib: il medicinale deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di ranitidina.

Erlotinib e gemcitabina.

In uno studio di fase Ib non è stato osservato alcun effetto significativo della gemcitabina sulla farmacocinetica dell’erlotinib né dell’erlotinib sulla farmacocinetica della gemcitabina.

Erlotinib e carboplatino/paclitaxel.

L’erlotinib aumenta la concentrazione di platino nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib con carboplatino e paclitaxel ha determinato un aumento statisticamente significativo dell’esposizione alla platina totale (AUC0-48) del 10,6%, ma ciò non ha rilevanza clinica. Nella pratica clinica, altri fattori concomitanti possono contribuire all’aumento dell’esposizione al carboplatino, come il deterioramento della funzionalità renale. Non è stato osservato alcun effetto significativo del carboplatino o del paclitaxel sulla farmacocinetica dell’erlotinib.

Erlotinib e capecitabina.

La capecitabina può determinare un aumento delle concentrazioni di erlotinib. Dopo l’assunzione di erlotinib in combinazione con capecitabina, si è osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC di erlotinib e un aumento marginale della Cmax rispetto ai valori ottenuti in un altro studio in cui erlotinib era somministrato come monoterapia. Non è stato osservato alcun effetto significativo dell’erlotinib sulla farmacocinetica della capecitabina.

Erlotinib e inibitori del proteasoma.

In base al meccanismo d’azione, si può prevedere che gli inibitori del proteasoma, incluso il bortezomib, influenzino l’azione degli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), incluso l’erlotinib. Dati clinici limitati e risultati di studi preclinici, che hanno mostrato la degradazione di EGFR indotta dai proteasomi, suggeriscono tale effetto.

Caratteristiche di impiego.

Esecuzione di test per le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Nella decisione di utilizzare il medicinale Erlotinib-Vista come trattamento di prima linea o di mantenimento per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) localmente avanzato o metastatico, è fondamentale determinare lo stato di mutazione dell'EGFR.

Secondo la pratica medica locale, si deve utilizzare un test validato, affidabile e sensibile con una soglia di positività definita e dimostrata utilità nel determinare lo stato di mutazione dell'EGFR, impiegando il DNA tumorale da un campione di tessuto o il DNA circolante libero (cf-DNA) da un campione di sangue (plasma).

Se si utilizza un test cf-DNA basato sul plasma e i risultati riguardo alle mutazioni attivanti sono negativi, ove possibile, si deve effettuare un test sul tessuto, poiché esiste la probabilità di risultati falsamente negativi con i test basati sul plasma.

Uso nei pazienti fumatori.

Ai fumatori si deve raccomandare di smettere di fumare, poiché la concentrazione plasmatica di erlotinib nei fumatori è ridotta rispetto a quella nei pazienti non fumatori. Il grado di riduzione della concentrazione plasmatica di erlotinib è probabilmente clinicamente rilevante (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacocinetica»).

Malattia polmonare interstiziale.

Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale (fenomeni simili alla MPI), inclusi casi con esito fatale, raramente in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma del pancreas o altre neoplasie solide avanzate trattati con erlotinib. Nello studio di base BR.21, nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che ricevevano placebo o erlotinib, l'incidenza di MPI era dello 0,8% in ciascun gruppo. Secondo un'analisi meta-analitica di studi clinici randomizzati controllati sul CPNPC (esclusi gli studi di fase I e di fase II con un solo braccio per mancanza di gruppi di controllo), l'incidenza di fenomeni simili alla MPI era dell'1,1% nei gruppi trattati con erlotinib e dello 0,4% nei gruppi di controllo. Nello studio sul carcinoma del pancreas, in combinazione con gemcitabina, l'incidenza di fenomeni simili alla MPI nei pazienti con carcinoma del pancreas trattati con erlotinib e gemcitabina era del 2,5% rispetto allo 0,4% nel gruppo che riceveva gemcitabina e placebo. Le diagnosi riportate nei pazienti in cui si sospettavano fenomeni simili alla MPI includevano polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante, fibrosi polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), infiltrazione polmonare e alveolite. I sintomi si manifestavano da alcuni giorni a diversi mesi dopo l'inizio della terapia con erlotinib. Spesso erano presenti fattori confondenti o favorenti, come chemioterapia concomitante o pregressa, radioterapia, malattia polmonare parenchimatosa preesistente, metastasi polmonari o infezione polmonare. Un'incidenza più elevata di MPI (circa il 5% con un tasso di letalità del 1,5%) è stata osservata nei pazienti partecipanti a studi condotti in Giappone. Nei pazienti con insorgenza acuta di nuovi sintomi e/o sintomi in peggioramento di origine sconosciuta (dispnea, tosse e febbre), il trattamento con erlotinib deve essere temporaneamente interrotto fino al completamento dell'indagine diagnostica. I pazienti che ricevono un trattamento concomitante con erlotinib e gemcitabina devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di tossicità simile alla MPI. In caso di sviluppo di MPI, l'uso di erlotinib deve essere interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento appropriato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Diarrhea, disidratazione, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale.

La diarrea (inclusi casi molto rari con esito fatale) è stata osservata in circa il 50% dei pazienti trattati con erlotinib. In caso di diarrea grave o moderata, si deve prescrivere, ad esempio, loperamide. In alcuni casi, può essere necessario ridurre la dose del medicinale. Negli studi clinici, la dose è stata ridotta in passi da 50 mg. Riduzioni della dose in passi da 25 mg non sono state studiate. In caso di diarrea grave o persistente, nausea, anoressia o vomito associati a disidratazione, l'uso del medicinale Erlotinib-Vista deve essere sospeso e devono essere adottate misure adeguate per correggere la disidrata

È necessario prestare cautela nei pazienti che seguono una dieta controllata in sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non ci sono dati sufficienti sull’uso di erlotinib in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato l’assenza di segni di azione teratogena o anomalie del parto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di un effetto negativo sulla gravidanza, poiché negli studi condotti su ratti e conigli è stato osservato un aumento della mortalità embrionale e fetale. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.

Donne in età fertile.

Alle donne in età fertile si raccomanda di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Erlotinib-Vista e per almeno 2 settimane dopo la fine del trattamento. Il trattamento di una donna in gravidanza deve essere proseguito solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento.

Non è noto se l’erlotinib venga escreto nel latte umano.

Non sono stati condotti studi sull’effetto dell’erlotinib sulla produzione del latte o sulla sua presenza nel latte materno. Poiché il danno potenziale per i neonati allattati al seno è sconosciuto, alle donne che allattano si raccomanda di interrompere l’allattamento durante l’assunzione del medicinale e per almeno 2 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Fertilità.

Gli studi sugli animali indicano l’assenza di alterazioni della fertilità. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di un effetto indesiderato sulla fertilità, poiché negli studi sugli animali è stato osservato un impatto sugli indici riproduttivi. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto dell’erlotinib sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari; tuttavia, l’azione dell’erlotinib non prevede alterazioni delle funzioni cognitive.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il trattamento con Erlotinib-Vista deve essere effettuato da un medico esperto nell'uso di terapie antineoplastiche.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone.

Prima di iniziare il trattamento con Erlotinib-Vista, nei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone avanzato o metastatico, non precedentemente trattati con chemioterapia, è necessario effettuare un'analisi delle mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).

La dose raccomandata di Erlotinib-Vista è di 150 mg una volta al giorno, assunta un'ora prima o due ore dopo i pasti.

Carcinoma del pancreas.

La dose raccomandata di Erlotinib-Vista è di 100 mg una volta al giorno, assunta un'ora prima o due ore dopo i pasti, in associazione con gemcitabina (vedere anche il foglio illustrativo della gemcitabina, indicazioni – carcinoma del pancreas).

Se nei primi 4-8 settimane di trattamento non si manifestano eruzioni cutanee, si dovrà considerare la prosecuzione della terapia con Erlotinib-Vista (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Se necessario, la dose dovrà essere ridotta gradualmente di 50 mg alla volta (vedere paragrafo «Proprietà particolari di impiego»). Quando Erlotinib-Vista viene somministrato contemporaneamente a substrati o modulatori del CYP3A4, potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

L'erlotinib viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e l'escrezione biliare. Sebbene l'esposizione all'erlotinib sia risultata approssimativamente simile nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato (7-9 punti secondo la scala Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, è necessario adottare cautela nell'uso di Erlotinib-Vista nei pazienti con insufficienza epatica. In caso di insorgenza di reazioni avverse gravi, la dose di Erlotinib-Vista dovrà essere ridotta o il trattamento interrotto. La sicurezza e l'efficacia di Erlotinib-Vista nei pazienti con grave insufficienza epatica (AST/SGOT (aspartato aminotransferasi/serum glutammico ossalacetico transaminasi) e ALT/SGPT (alanina aminotransferasi/serum glutammico piruvico transaminasi) >5 volte il limite superiore della norma (LSN)) non sono state studiate; pertanto, l'uso di erlotinib in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale.

La sicurezza e l'efficacia di Erlotinib-Vista nei pazienti con compromissione renale (concentrazione di creatinina sierica 1,5 volte superiore al limite superiore della norma (LSN)) non sono state studiate. Sulla base dei dati farmacocinetici, non è raccomandata alcuna modifica della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). L'uso di Erlotinib-Vista non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale.

Uso nei fumatori.

Il fumo riduce l'esposizione all'erlotinib del 50-60%. La dose massima tollerata di Erlotinib-Vista nei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone che fumano è di 300 mg.

La dose di 300 mg non ha dimostrato un miglioramento dell'efficacia nel trattamento di seconda linea dopo un'inefficace chemioterapia, rispetto alla dose raccomandata di 150 mg nei pazienti che continuano a fumare. I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili tra le dosi di 300 e 150 mg; tuttavia, nei pazienti trattati con dosi più elevate di erlotinib si è osservato un significativo aumento della frequenza di eruzioni cutanee, malattia interstiziale polmonare e diarrea.

Pertanto, si raccomanda ai pazienti che continuano a fumare di smettere (vedere paragrafi «Proprietà particolari di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia di erlotinib nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite per le indicazioni approvate. L'uso di Erlotinib-Vista nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Sintomi. L'assunzione orale singola di erlotinib fino a 1000 mg in volontari sani e fino a 1600 mg in pazienti con cancro è stata tollerata in modo soddisfacente. La tollerabilità dell'assunzione ripetuta del medicinale due volte al giorno alla dose di 200 mg in volontari sani peggiorava solo dopo alcuni giorni di trattamento. Sulla base dei dati di questi studi, in caso di superamento della dose raccomandata, possono manifestarsi gravi reazioni avverse: diarrea, eruzioni cutanee e, probabilmente, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche.

Trattamento. In caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

La valutazione della sicurezza dell'uso di Erlotinib-Vista si basa sui dati ottenuti da oltre 1500 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento in regime di monoterapia (150 mg) e da oltre 300 pazienti che hanno ricevuto Erlotinib-Vista alle dosi di 100 o 150 mg in combinazione con gemcitabina.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone (uso di Erlotinib-Vista in monoterapia).

Prima linea di trattamento per pazienti con mutazioni EGFR.

In uno studio randomizzato in aperto di Fase III (ML20650), condotto su 154 pazienti, la sicurezza di Erlotinib-Vista nella prima linea di trattamento per pazienti con NSCLC e presenza di mutazioni attivanti di EGFR è stata valutata su 75 pazienti; non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza in questi pazienti.

Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti trattati con Erlotinib-Vista nello studio ML20650 sono stati rash cutaneo e diarrea, la maggior parte dei quali di grado 1/2 e non richiedenti intervento.

Trattamento di mantenimento.

In altri due studi randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo, di Fase III (BO18192, SATURN e BO25460, IUNO), Erlotinib-Vista è stato utilizzato come terapia di mantenimento dopo chemioterapia di prima linea. Questi studi sono stati condotti su un totale di 1532 pazienti con NSCLC avanzato, ricorrente o metastatico, dopo una terapia standard di prima linea a base di platino.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti trattati con Erlotinib-Vista negli studi BO18192 e BO25460 sono stati rash cutaneo e diarrea.

Seconda e ulteriori linee di trattamento.

In uno studio randomizzato in doppio cieco BR.21 (in cui Erlotinib-Vista è stato utilizzato come terapia di seconda linea), gli effetti indesiderati più comuni sono stati rash cutaneo e diarrea, la maggior parte dei quali di grado 1 e 2 e risolti senza intervento. Nello studio BR.21, il tempo mediano all'insorgenza del rash è stato di 8 giorni e all'insorgenza della diarrea di 12 giorni.

Carcinoma del pancreas (uso concomitante di Erlotinib-Vista con gemcitabina).

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio principale PA.3 su pazienti con carcinoma del pancreas trattati con Erlotinib-Vista alla dose di 100 mg in combinazione con gemcitabina sono stati affaticamento, rash cutaneo e diarrea. La mediana del tempo all'insorgenza del rash è stata di 10 giorni e all'insorgenza della diarrea di 15 giorni.

Tabella degli effetti indesiderati.

Nella Tabella 1 sono riportati gli effetti indesiderati riportati con l'uso di Erlotinib-Vista da solo o in combinazione con chemioterapia durante studi clinici e sorveglianza post-marketing. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi secondo il MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]. La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nella sorveglianza post-marketing.

Infezioni e infestazioni
Molto comune	infezione*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	anoressia, perdita di peso
Disturbi psichiatrici
Molto comune	depressione
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	neuropatia, cefalea
Patologie dell'occhio
Molto comune	cheratoconjunctivite secca
Comune	cheratite, congiuntivite
Non comune	alterazioni delle ciglia*
Molto raro	perforazioni della cornea, ulcere della cornea, uveite
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
Molto comune	dispnea, tosse
Comune	epistassi
Non comune	malattia polmonare interstiziale*
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea*, nausea, vomito, stomatite, dolore addominale, dispepsia, meteorismo
Comune	emorragia gastrointestinale*
Non comune	perforazioni gastrointestinale*
Raro	pneumatosis intestinalis
Patologie epatiche e della via biliare
Molto comune	alterazioni degli indici di funzionalità epatica*
Raro	insufficienza epatica*, epatite
Sconosciuto	epatite acuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eruzione cutanea*, prurito
Comune	alopecia, secchezza della pelle, paronichia, follicolite, acne/dermatite acneiforme, crepe della pelle
Non comune	irsutismo, alterazioni delle sopracciglia, fragilità e allentamento delle unghie, lievi reazioni cutanee come iperpigmentazione
Raro	sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare
Molto raro	sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica*
Patologie renali e urinarie
Comune	insufficienza renale
Non comune	neprite, proteinuria
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione
Molto comune	affaticamento, febbre, brividi

*Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo «Descrizione di singole reazioni avverse» riportato di seguito.

Descrizione di singole reazioni avverse.

Eruzioni cutanee.

Le eruzioni cutanee comprendono dermatite acneiforme. In generale, le eruzioni si manifestano come rash eritematosi e papulo-pustolosi di lieve o moderata entità, che possono insorgere o peggiorare in aree esposte al sole. Ai pazienti esposti alla luce solare potrebbe essere raccomandato di indossare abiti protettivi e/o di utilizzare creme solari (ad esempio contenenti minerali).

Diaree.

La diarrea può provocare disidratazione, ipokaliemia e insufficienza renale. Sono stati riportati casi fatali (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Tabella 2. Frequenza e gravità delle eruzioni cutanee e delle diarree osservate negli studi clinici.

Studio	Indicazione	Eruzione (%)					Diarrea (%)
		Gravità			Misure adottate		Gravità			Misure adottate
		tutti i gradi	3	4	sospensione del trattamento	modifica della dose	tutti i gradi	3	4	sospensione del trattamento	modifica della dose
ML20650	NSCLC	80	9	0	1	11	57	4	0	1	7
BO18192	NSCLC	49,2	6,0	0	1	8,3	20,3	1,8	0	< 1	3
BO25460	NSCLC	39,4	5,0	0	0	5,6	24,2	2,5	0	0	2,8
BR.21	NSCLC	75	9		1	6	54	6		1	1
PA.3	Carcinoma del pancreas	-	5		1	2	-	5		1	2

Infezione

Possono verificarsi infezioni gravi, con o senza neutropenia, in particolare polmonite, sepsi e cellulite.

Cambiamenti nelle ciglia

I cambiamenti comprendono la crescita delle ciglia, l'eccessiva crescita e l'ispessimento delle ciglia.

Malattia polmonare interstiziale (ILD)

L'ILD include casi letali in pazienti trattati con erlotinib per il trattamento del NSCLC o di altre neoplasie solide in fase di progressione. Una frequenza più elevata è stata osservata nei pazienti del Giappone (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Sanguinamento gastrointestinale

Il sanguinamento gastrointestinale comprende esiti letali (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Negli studi clinici, alcuni casi sono stati associati all’uso concomitante di warfarin, altri all’uso concomitante di FANS (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Le perforazioni del tratto gastrointestinale comprendono anch’esse esiti letali (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Le alterazioni includono l’aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina. I casi osservati erano prevalentemente di lieve o moderata gravità, di natura temporanea o correlati a metastasi epatiche.

Insufficienza epatica

Include casi letali. Tra i fattori di rischio figurano patologie epatiche preesistenti o l’assunzione concomitante di farmaci epatotossici (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica

Include casi letali (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai professionisti sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità

4 anni.

Condizioni di conservazione

Per questo medicinale non sono richieste condizioni particolari di conservazione in relazione alla temperatura. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

10 compresse da 25 mg, da 100 mg o da 150 mg in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Remedika Limited

Indirizzo del produttore e sede operativa

Acharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol 3056, Cipro