Erlotinib-Vista

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ERLOTINIB-VISTA (ERLOTINIB-VISTA)

Composición:

Principio activo: erlotinib;

Cada comprimido recubierto con película contiene clorhidrato de erlotinib 27,32 mg, equivalente a 25 mg de erlotinib, o clorhidrato de erlotinib 109,27 mg, equivalente a 100 mg de erlotinib, o clorhidrato de erlotinib 163,90 mg, equivalente a 150 mg de erlotinib;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica (tipo A); estearato de magnesio;

Recubrimiento filmógeno: alcohol polivinílico; dióxido de titanio (E 171); macrogol; talco; copolímero de metacrilato (tipo A); bicarbonato de sodio.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 25 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color blanco a amarillento, con la inscripción «25» grabada en un lado;

Comprimidos de 100 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color blanco a amarillento, con la inscripción «100» grabada en un lado;

Comprimidos de 150 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color blanco a amarillento, con la inscripción «150» grabada en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la proteína quinasa. Erlotinib. Código ATC L01E B02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Erlotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico/receptor de tipo 1 del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, también conocido como HER1). Erlotinib provoca una marcada inhibición de la fosforilación intracelular del EGFR. El EGFR se expresa en la superficie celular tanto de células normales como tumorales. En modelos preclínicos, la inhibición de la fosfotirosina del EGFR conduce a la detención del crecimiento/células muertas. Las mutaciones activadoras del EGFR pueden provocar una activación constante de las vías de señalización antiapoptóticas y proliferativas. La alta eficacia de erlotinib para bloquear la transmisión de señales mediada por EGFR en estos tumores positivos a mutaciones EGFR se explica por la fuerte unión de erlotinib al sitio de unión de ATP en el dominio de quinasa mutado del EGFR. Al bloquear la transmisión de señales descendente, se detiene la proliferación celular y se induce la muerte celular mediante apoptosis natural. En modelos murinos con expresión aumentada de estas mutaciones que activan EGFR, se observa regresión tumoral.

Farmacocinética.

Absorción.

La concentración máxima de erlotinib en plasma se alcanza aproximadamente a las 4 horas después de la administración oral. Un estudio con voluntarios sanos permitió estimar la biodisponibilidad absoluta del medicamento, que es del 59 %. La exposición tras la administración oral puede aumentar bajo la influencia de los alimentos.

Distribution.

Erlotinib tiene un volumen aparente medio de distribución de 232 L y se distribuye en los tejidos tumorales humanos. En un estudio con 4 pacientes (3 con cáncer de pulmón de células no pequeñas [CPNPC] y 1 con cáncer de laringe) que recibieron erlotinib a una dosis de 150 mg/día, las muestras de tumor obtenidas durante la cirugía en el día 9 del tratamiento contenían erlotinib en el tejido con una concentración media de 1185 ng/g de tejido. Esto corresponde en promedio al 63 % (rango del 5 al 161 %) de la concentración plasmática máxima en estado de equilibrio. Los metabolitos activos primarios estuvieron presentes en el tumor con una concentración media de 160 ng/g de tejido, lo que corresponde a un valor medio general del 113 % (rango 88–130 %) de la concentración plasmática máxima en estado de equilibrio. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 95 %. Erlotinib se une a la albúmina sérica y al alfa-1-glicoproteína ácida (AAG).

Metabolismo.

Erlotinib se metaboliza en el hígado por acción de los citocromos del sistema del citocromo, principalmente mediante la participación de las enzimas CYP3A4 y, en menor medida, CYP1A2. El metabolismo extrah hepático de erlotinib ocurre por acción de CYP3A4 en el intestino delgado, y CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral también podrían estar implicados en el aclaramiento metabólico de erlotinib. El metabolismo ocurre por tres vías: 1) desmetilación-O de una o ambas cadenas laterales seguida de oxidación a ácidos carboxílicos; 2) oxidación de la parte acetilénica de la molécula seguida de hidrólisis a ácidos arilcarboxílicos; 3) hidroxilación aromática del grupo fenil-acetilénico. Los metabolitos primarios de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, formados por desmetilación-O de una de las cadenas laterales, tienen una actividad comparable a la de erlotinib en ensayos preclínicos in vitro y en modelos tumorales in vivo. Están presentes en plasma en concentraciones inferiores al 10 % de la concentración de erlotinib, y su farmacocinética es similar a la de erlotinib.

Eliminación.

Los metabolitos de erlotinib se excretan principalmente por heces (>90 %), y una pequeña cantidad de la dosis oral ingerida (aproximadamente el 9 %) se elimina por vía renal. Menos del 2 % de la dosis oral administrada se excreta como sustancia activa sin cambios. Un análisis farmacocinético poblacional con 591 pacientes que recibieron erlotinib como monoterapia mostró que el aclaramiento aparente medio fue de 4,47 L/h, con una mediana del período de semivida de 36,2 horas. Por lo tanto, se puede esperar que el tiempo para alcanzar la concentración plasmática en estado de equilibrio sea de aproximadamente 7–8 días.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes.

Según los datos de un análisis farmacocinético poblacional, no se observaron dependencias clínicamente significativas entre el aclaramiento aparente previsto y la edad, peso corporal, sexo o etnia del paciente. La farmacocinética de erlotinib se correlacionó con parámetros como las concentraciones séricas de bilirrubina total, alfa-1-glicoproteína ácida (AAG) y el hábito actual de fumar. Se observó una reducción del aclaramiento de erlotinib con el aumento de las concentraciones de bilirrubina total y AAG. El significado clínico de este fenómeno es desconocido. Sin embargo, en fumadores se observa un aclaramiento acelerado de erlotinib, lo que fue confirmado en un estudio farmacocinético de dosis única de erlotinib 150 mg en no fumadores y fumadores actuales. La concentración máxima media geométrica fue de 1056 ng/mL en no fumadores y 689 ng/mL en fumadores, con una relación media entre no fumadores y fumadores del 65,2 % (IC del 95 %: 44,3 – 95,9; p = 0,031). El valor medio geométrico del AUC0-inf fue de 18726 ng·h/mL en no fumadores y 6718 ng·h/mL en fumadores, con una relación media del 35,9 % (IC del 95 %: 23,7 – 54,3; p < 0,0001). La concentración media geométrica a las 24 horas fue de 288 ng/mL en no fumadores y 34,8 ng/mL en fumadores, con una relación media del 12,1 % (IC del 95 %: 4,82 – 30,2; p = 0,0001).

En un estudio de fase III de referencia, en pacientes fumadores con cáncer de pulmón de células no pequeñas, la concentración plasmática mínima en estado de equilibrio fue de 0,65 µg/mL (n=16), lo que es dos veces menor que en pacientes exfumadores/no fumadores (1,28 µg/mL, n=108). Esto se asoció con un aumento del 24 % en el aclaramiento plasmático de erlotinib. En un estudio de fase I con aumento de dosis en pacientes con CPNPC que fumaban durante el estudio, el análisis farmacocinético en estado de equilibrio mostró un aumento proporcional a la dosis de la exposición a erlotinib al aumentar la dosis de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg. La concentración mínima plasmática en estado de equilibrio tras la dosis de 300 mg en fumadores continuos en este estudio fue de 1,22 µg/mL (n=17) (véase secciones «Vía de administración y dosis», «Instrucciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Considerando los resultados de los estudios farmacocinéticos, se recomienda a los fumadores que dejen de fumar durante el tratamiento con erlotinib, ya que podría producirse una reducción de la concentración plasmática del fármaco.

Según los datos de un análisis farmacocinético poblacional, en presencia de medicamentos opioides, la exposición a erlotinib aumentó aproximadamente un 11 %.

Un segundo análisis farmacocinético poblacional se realizó utilizando datos de erlotinib obtenidos en 204 pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib en combinación con gemcitabina. Este análisis mostró que las covariables que afectaron el aclaramiento de erlotinib en pacientes con cáncer de páncreas fueron prácticamente las mismas que en análisis farmacocinéticos previos en monoterapia. No se identificaron nuevos efectos de covariables. La administración concomitante de gemcitabina no afecta el aclaramiento plasmático de erlotinib.

Pediátricos.

No se han realizado estudios específicos con niños.

Pacientes de edad avanzada.

No se han realizado estudios específicos con pacientes de edad avanzada.

Alteración de la función hepática.

El aclaramiento de erlotinib ocurre principalmente a través del hígado. En pacientes con tumores sólidos y alteración hepática moderada (puntuación de 7-9 puntos según la escala de Child-Pugh), los valores medios geométricos del AUC0-t y de la Cmax de erlotinib fueron de 27000 ng·h/mL y 805 ng/mL, respectivamente, en comparación con 29300 ng·h/mL y 1090 ng/mL en pacientes con función hepática normal, incluyendo pacientes con carcinoma hepatocelular primario o metástasis hepáticas. Aunque la Cmax fue estadísticamente significativamente más baja en pacientes con alteración hepática moderada, esta diferencia no se considera clínicamente relevante. No existen datos sobre el efecto de la disfunción hepática grave en la farmacocinética de erlotinib. En el análisis farmacocinético poblacional, el aumento de la concentración sérica de bilirrubina total se asoció con una velocidad más lenta de eliminación de erlotinib.

Alteración de la función renal.

Erlotinib y sus metabolitos se excretan por vía renal en cantidades insignificantes: menos del 9 % de una dosis única se elimina por orina. En el análisis farmacocinético poblacional no se observó una relación clínicamente significativa entre el aclaramiento de erlotinib y el aclaramiento de creatinina. No existen datos en pacientes con aclaramiento de creatinina <15 mL/min.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de pulmón no microcítico.

Línea de tratamiento inicial en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del gen EGFR.

El medicamento Erlothinib-Vista también está indicado como tratamiento de mantenimiento en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR que presenten enfermedad estable tras quimioterapia de primera línea.

Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico tras la ineffectividad de al menos un régimen previo de quimioterapia. En pacientes con tumores sin mutaciones activadoras de EGFR, el medicamento Erlothinib-Vista está indicado cuando otras opciones terapéuticas no son adecuadas para su uso.

Al prescribir el medicamento Erlothinib-Vista se deben considerar los factores relacionados con la supervivencia prolongada. No se ha demostrado beneficio en supervivencia ni otros efectos clínicamente significativos del tratamiento en pacientes con tumores que carecen de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), según los resultados del estudio inmunohistoquímico.

Cáncer de páncreas.

Tratamiento del cáncer de páncreas metastásico, en combinación con gemcitabina. Al prescribir el medicamento Erlothinib-Vista se deben considerar los factores relacionados con la supervivencia prolongada.

No se ha demostrado beneficio en supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al erlotinib o a cualquier componente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de pacientes adultos.

Erlotinib y otros sustratos del CYP.

El erlotinib es un inhibidor potente de la CYP1A1, un inhibidor moderadamente potente de la CYP3A4 y la CYP2C8, así como un inhibidor potente de la glucuronidación UGT1A1 in vitro.

El significado fisiológico de la inhibición potente de la CYP1A1 es desconocido debido a la expresión muy limitada de CYP1A1 en los tejidos humanos.

Cuando se administra erlotinib con ciprofloxacino, un inhibidor moderadamente potente de la CYP1A2, la exposición al erlotinib (AUC) aumenta en un 39 %, mientras que la concentración máxima (Cmax) no cambia estadísticamente de forma significativa. De manera similar, la exposición (AUC) a los metabolitos activos aumenta en un 60 % y un 48 % para AUC y Cmax, respectivamente. No se ha establecido el significado clínico de este aumento de exposición. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar erlotinib junto con ciprofloxacino o inhibidores potentes de la CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina). Si se observan reacciones adversas relacionadas con erlotinib, se puede reducir la dosis del medicamento.

El tratamiento previo o la administración concomitante de erlotinib no provocó cambios en el aclaramiento de los sustratos prototípicos de la CYP3A4, midazolam y eritromicina. Sin embargo, se observó una reducción de la biodisponibilidad oral del midazolam hasta en un 24 %. En otro estudio clínico se demostró que el erlotinib no afecta la farmacocinética del paclitaxel, sustrato de CYP3A4/2C8, cuando se administra simultáneamente. Por lo tanto, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente significativas con el aclaramiento de otros sustratos de CYP3A4. La inhibición de la glucuronidación puede provocar interacciones con medicamentos que son sustratos de UGT1A1 y que se eliminan únicamente mediante esta vía metabólica. En pacientes con bajo nivel de expresión de UGT1A1 o trastornos genéticamente determinados de la glucuronidación (por ejemplo, síndrome de Gilbert), puede producirse un aumento en la concentración de bilirrubina en suero, por lo que su tratamiento requiere precaución.

El erlotinib se metaboliza en el hígado mediante citocromos hepáticos, principalmente por las enzimas CYP3A4 y, en menor grado, por la CYP1A2. El metabolismo extrah hepático mediado por CYP3A4 en el intestino delgado, CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral también puede contribuir potencialmente al aclaramiento metabólico del erlotinib. Pueden existir interacciones potenciales con sustancias activas que se metabolizan bajo la influencia de estas enzimas o que son sus inductores o inhibidores.

Los inhibidores potentes de la actividad CYP3A4 reducen el metabolismo del erlotinib y aumentan su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con ketoconazol (200 mg vía oral dos veces al día durante 5 días), un inhibidor potente de CYP3A4, provocó un aumento de la exposición al erlotinib (86 % en AUC y 69 % en Cmax). Se debe tener precaución al prescribir el medicamento Erlothinib-Vista junto con inhibidores potentes de CYP3A4, especialmente agentes antifúngicos del grupo azol (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa, eritromicina y claritromicina. En caso de desarrollarse toxicidad, debe reducirse la dosis del medicamento Erlothinib-Vista.

Los inductores potentes de la actividad CYP3A4 aumentan el metabolismo del erlotinib y reducen significativamente su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib y rifampicina (600 mg vía oral una vez al día durante 7 días), un inductor potente de CYP3A4, provocó una reducción de la mediana de AUC del erlotinib en un 69 %. Cuando se administra rifampicina junto con una dosis única de 450 mg de erlotinib, la exposición media al erlotinib (AUC) representa el 57,5 % de la observada tras una dosis única de 150 mg de erlotinib sin tratamiento con rifampicina. Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Erlothinib-Vista con inductores de CYP3A4. En pacientes que requieran tratamiento concomitante con erlotinib e inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina), se debe considerar aumentar la dosis del medicamento Erlothinib-Vista hasta 300 mg con estrecha vigilancia del estado del paciente (incluyendo función renal, hepática y niveles séricos de electrolitos). Si la tolerancia es buena durante más de 2 semanas, la dosis del medicamento Erlothinib-Vista puede aumentarse hasta 450 mg con control riguroso de seguridad. La exposición al erlotinib puede reducirse al administrarse concomitantemente con otros inductores de CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, productos que contienen hipérico). La administración combinada de estos agentes con erlotinib requiere precaución. Siempre que sea posible, se deben prescribir medicamentos alternativos que no sean inductores potentes de CYP3A4.

Erlotinib y anticoagulantes derivados de la cumarina.

Se han observado aumentos del cociente internacional normalizado (INR) y hemorragias, incluyendo casos aislados con desenlace letal, al administrar erlotinib junto con anticoagulantes derivados de la cumarina, incluyendo warfarina. En pacientes que reciben anticoagulantes del grupo de derivados de la cumarina, es necesario controlar regularmente el tiempo de protrombina o el INR.

Erlotinib y estatinas.

Al administrar erlotinib en combinación con estatinas, puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluyendo rabdomiólisis, aunque raramente.

Erlotinib y pacientes fumadores.

Los resultados de un estudio farmacocinético en pacientes no fumadores y en fumadores actuales mostraron que el tabaquismo reduce el AUCinf, el Cmax y la concentración de erlotinib en plasma a las 24 horas en 2,8; 1,5 y 9 veces, respectivamente. Por lo tanto, se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar lo antes posible antes de iniciar el tratamiento con erlotinib, debido a la reducción de las concentraciones de erlotinib en plasma si continúan fumando. Según los resultados del estudio CURRENTS, no se obtuvieron datos que respaldaran el uso de una dosis más alta de erlotinib (300 mg) en fumadores activos en comparación con la dosis recomendada de 150 mg. Los datos de seguridad fueron comparables para las dosis de 300 mg y 150 mg; sin embargo, se observó un aumento significativo en la frecuencia de erupciones cutáneas, enfermedad pulmonar intersticial y diarrea en pacientes que recibieron dosis más altas de erlotinib (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).

Erlotinib e inhibidores de la glucoproteína P.

El erlotinib es sustrato del transportador de sustancias activas glucoproteína P. La administración concomitante de erlotinib con inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, ciclosporina y verapamilo) puede alterar la distribución y/o eliminación del erlotinib. Las consecuencias de esta interacción, especialmente en el sistema nervioso central, como efectos tóxicos, no están establecidas. Se debe tener precaución en tales situaciones.

Erlotinib y medicamentos que afectan el pH.

El erlotinib presenta una solubilidad reducida a valores de pH superiores a 5. Los medicamentos que afectan el pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal pueden influir en la solubilidad del erlotinib y su biodisponibilidad. Al administrar erlotinib concomitantemente con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, la exposición al erlotinib (AUC) y su concentración máxima (Cmax) se redujeron en un 46 % y un 61 %, respectivamente. El Tmax ni el periodo de semivida no se modificaron. Al administrar erlotinib con ranitidina (300 mg), un antagonista del receptor H2, la exposición (AUC) y la concentración máxima (Cmax) del erlotinib se redujeron en un 33 % y un 54 %, respectivamente. Es poco probable que un aumento de la dosis de erlotinib al administrarse concomitantemente con medicamentos similares compense la reducción de su exposición. Sin embargo, cuando erlotinib se administró 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina (150 mg dos veces al día), la AUC y la Cmax del erlotinib se redujeron solo en un 15 % y un 17 %, respectivamente. No se ha estudiado el efecto de los antiácidos sobre la absorción de erlotinib, pero es posible una alteración en la absorción que podría provocar una reducción de los niveles de erlotinib en plasma. Por lo tanto, debe evitarse la combinación de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones. Si es necesaria la terapia con antiácidos durante el tratamiento con erlotinib, estos medicamentos deben tomarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria de erlotinib. Si se prescribe ranitidina, su administración debe alternarse con la de erlotinib: el medicamento debe tomarse al menos 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina.

Erlotinib y gemcitabina.

En un estudio de fase Ib no se detectó ninguna influencia significativa de la gemcitabina sobre la farmacocinética del erlotinib ni del erlotinib sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

Erlotinib y carboplatino/paclitaxel.

El erlotinib aumenta la concentración de platino en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con carboplatino y paclitaxel provocó un aumento estadísticamente significativo del 10,6 % en la exposición a platino total (AUC0-48), aunque esto no tiene relevancia clínica. En la práctica clínica, pueden existir otros factores concomitantes que aumenten la exposición al carboplatino, como alteraciones de la función renal. No se observó un efecto significativo del carboplatino o el paclitaxel sobre la farmacocinética del erlotinib.

Erlotinib y capecitabina.

La capecitabina puede provocar un aumento de las concentraciones de erlotinib. Tras la administración de erlotinib en combinación con capecitabina, se observó un aumento estadísticamente significativo de la AUC del erlotinib y un aumento marginal de la Cmax en comparación con los valores obtenidos en otro estudio en el que el erlotinib se administró como monoterapia. No se detectó un efecto significativo del erlotinib sobre la farmacocinética de la capecitabina.

Erlotinib e inhibidores del proteasoma.

Dado su mecanismo de acción, se puede esperar que los inhibidores del proteasoma, incluyendo el bortezomib, afecten la acción de los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluyendo el erlotinib. Datos clínicos limitados y resultados de estudios preclínicos que muestran la degradación del EGFR mediada por el proteasoma apoyan este efecto.

Características de uso.

Realización de pruebas para detectar mutaciones en los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Al considerar el uso de Erlotinib-Vista como tratamiento de primera línea o como terapia de mantenimiento en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) localmente avanzado o metastásico, es fundamental determinar el estado de mutación del EGFR.

De acuerdo con la práctica médica local, debe utilizarse una prueba validada, fiable y sensible, con un umbral de positividad definido y demostrada utilidad para determinar el estado de mutación del EGFR, empleando ADN tumoral a partir de una muestra de tejido o ADN circulante libre (ADN-lc) de una muestra de sangre (plasma).

Si se utiliza una prueba basada en ADN-lc en plasma y los resultados para mutaciones activadoras son negativos, siempre que sea posible, se debe realizar una prueba en tejido, ya que existe la posibilidad de resultados falsos negativos con las pruebas basadas en plasma.

Uso en pacientes fumadores.
Se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar, ya que la concentración plasmática de erlotinib se encuentra reducida en fumadores en comparación con pacientes no fumadores. El grado de reducción de la concentración plasmática de erlotinib es probablemente clínicamente relevante (ver secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacocinética»).

Enfermedad pulmonar intersticial.
Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y fenómenos similares a EPI, incluyendo casos fatales, de forma infrecuente en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados tratados con erlotinib. En el estudio fundamental BR.21, en pacientes con CNMP que recibieron placebo o erlotinib, la frecuencia de EPI fue del 0,8 % en cada grupo. Según datos de un metaanálisis de estudios clínicos controlados aleatorizados de CNMP (excluyendo estudios de fase I y estudios de una sola rama por ausencia de grupo control), la frecuencia de fenómenos similares a EPI fue del 0,9 % en los grupos tratados con erlotinib y del 0,4 % en los grupos control. En el estudio de cáncer de páncreas, cuando se administró en combinación con gemcitabina, la frecuencia de eventos similares a EPI en pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib y gemcitabina fue del 2,5 %, en comparación con el 0,4 % en el grupo que recibió gemcitabina y placebo. Los diagnósticos notificados en pacientes con sospecha de fenómenos similares a EPI incluyeron neumonitis, neumonitis por radiación, neumonitis por reacciones de hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), infiltrados pulmonares y alveolitis. Los síntomas aparecieron desde unos días hasta varios meses después del inicio del tratamiento con erlotinib. A menudo estuvieron presentes factores distorsionantes o favorecedores, como quimioterapia concomitante o previa, radioterapia, enfermedad pulmonar parenquimatosa subyacente, metástasis pulmonares o infección pulmonar. Se ha observado una frecuencia más alta de EPI (aproximadamente el 5 %, con una tasa de letalidad del 1,5 %) en pacientes participantes en estudios realizados en Japón. En pacientes con inicio agudo de nuevos síntomas respiratorios y/o progresión de síntomas de origen desconocido (disnea, tos y fiebre), el tratamiento con erlotinib debe suspenderse temporalmente hasta completar la evaluación diagnóstica. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con erlotinib y gemcitabina deben ser monitorizados cuidadosamente por posible desarrollo de toxicidad similar a EPI. Si se desarrolla EPI, se debe interrumpir definitivamente el tratamiento con erlotinib y, si es necesario, iniciar el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

Diárrrea, deshidratación, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal.
La diarrea (incluyendo casos muy raros con desenlace fatal) se ha observado en aproximadamente el 50 % de los pacientes tratados con erlotinib. En caso de diarrea grave o moderada, se debe administrar, por ejemplo, loperamida. En algunos casos, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento. Durante los estudios clínicos, la dosis se redujo escalonadamente en 50 mg. No se han estudiado reducciones de dosis en pasos de 25 mg. En caso de diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos que cursen con deshidratación, el uso del medicamento Erlotinib-Vista debe suspenderse y se deben tomar medidas adecuadas para corregir la deshidratación (ver sección «Reacciones adversas»). Raramente se han notificado casos de hipokalemia e insuficiencia renal (incluyendo casos fatales). En algunos casos, la deshidratación fue causada por diarrea, vómitos y/o anorexia, mientras que en otros casos la interpretación fue complicada por la quimioterapia concomitante. En casos más graves o persistentes de diarrea o en aquellos que lleven a deshidratación, especialmente en grupos de pacientes con factores de riesgo (uso concomitante de otros medicamentos, presencia de síntomas o enfermedades, u otros factores de predisposición, incluyendo edad avanzada), el tratamiento con Erlotinib-Vista debe interrumpirse y se deben tomar medidas adecuadas para la rehidratación intravenosa intensiva. En pacientes con riesgo de deshidratación también debe monitorizarse la función renal y los niveles de electrolitos, incluyendo potasio, en suero sanguíneo.

Hepatotoxicidad.
Durante el tratamiento con erlotinib se han notificado casos graves de hepatotoxicidad medicamentosa, incluyendo hepatitis, hepatitis aguda e insuficiencia hepática (incluyendo casos fatales). Entre los factores que complican la interpretación se incluyen enfermedades hepáticas preexistentes y el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos. Durante el tratamiento con erlotinib se recomienda realizar controles periódicos de la función hepática. Debe aumentarse la frecuencia del monitoreo de la función hepática en pacientes con insuficiencia hepática preexistente o obstrucción de las vías biliares. En pacientes que presenten síntomas posibles, se debe realizar una evaluación clínica inmediata y medir los parámetros de función hepática.

En caso de alteraciones significativas de la función hepática, el tratamiento con Erlotinib-Vista debe suspenderse (ver sección «Reacciones adversas»). No se recomienda el uso de Erlotinib-Vista en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Perforaciones gastrointestinales.
Los pacientes que toman Erlotinib-Vista pertenecen a un grupo con mayor riesgo de desarrollar perforación gastrointestinal, que ocurre de forma infrecuente (incluyendo casos aislados con desenlace fatal). El riesgo aumentado de perforación gastrointestinal se observa en pacientes que reciben tratamiento concomitante con agentes antiangiogénicos, corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o quimioterapia basada en taxanos, así como en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular. En caso de aparición de perforación gastrointestinal, el tratamiento con Erlotinib-Vista debe interrumpirse definitivamente (ver sección «Reacciones adversas»).

Lesiones cutáneas ampulosas y exfoliativas.
Durante el tratamiento con erlotinib se han observado lesiones cutáneas ampulosas, ampollares y exfoliativas, incluyendo casos muy raros de síndrome de Stevens-Johnson/ necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos fueron fatales (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de aparición de tales lesiones cutáneas ampulosas, ampollares o exfoliativas, el tratamiento con Erlotinib-Vista debe suspenderse temporalmente o interrumpirse definitivamente. A los pacientes con lesiones cutáneas ampulosas y exfoliativas se les debe evaluar la posibilidad de infecciones cutáneas y tratar según las recomendaciones locales de tratamiento.

Alteraciones oculares.
Los pacientes que presenten signos y síntomas característicos de queratitis, como aparición aguda o empeoramiento de los siguientes: inflamación ocular, lagrimeo, fotofobia, visión borrosa, dolor y/o enrojecimiento ocular, deben derivarse inmediatamente a un oftalmólogo. Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerativa, el tratamiento con erlotinib debe suspenderse temporalmente o definitivamente. Debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo antes de continuar el tratamiento con Erlotinib-Vista en caso de queratitis. Erlotinib debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerativa o sequedad ocular grave. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para el desarrollo de queratitis y formación de úlceras. Se han notificado muy raramente casos de perforación o formación de úlceras corneales durante el tratamiento con erlotinib (ver sección «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos.
Los potentes inductores de las enzimas CYP3A4 pueden reducir la eficacia de erlotinib, mientras que los potentes inhibidores de CYP3A4 pueden provocar un aumento de la toxicidad. Debe evitarse la administración concomitante de Erlotinib-Vista con medicamentos de estos tipos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Otras formas de interacción.
Erlotinib presenta una solubilidad reducida a pH superiores a 5. Los medicamentos que modifican el pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal (TGI), como inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2 y antiácidos, pueden afectar la solubilidad de erlotinib y, por tanto, su biodisponibilidad. Es poco probable que un aumento de la dosis de erlotinib compense la reducción de su exposición cuando se administra concomitantemente con estos medicamentos. Debe evitarse la administración concomitante del medicamento Erlotinib-Vista con inhibidores de la bomba de protones. Las consecuencias del uso concomitante de erlotinib con antagonistas de los receptores H2 y antiácidos no se conocen, pero es posible una reducción de la biodisponibilidad. Por tanto, debe evitarse su uso concomitante (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si es necesario tratar con antiácidos durante el tratamiento con Erlotinib-Vista, estos medicamentos deben tomarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria del medicamento Erlotinib-Vista.

Información importante sobre excipientes.

El medicamento Erlotinib-Vista, comprimidos recubiertos con película, 25 mg, 100 mg, 150 mg contiene lactosa.

Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

El medicamento Erlotinib-Vista, comprimidos recubiertos con película, 25 mg, 100 mg contiene menos de 1 mmol (menos de 23 mg) de sodio por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

El medicamento Erlotinib-Vista, comprimidos recubiertos con película, 150 mg contiene 25,20 mg de sodio.

Debe tenerse precaución al administrar a pacientes que siguen una dieta controlada en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos suficientes sobre la administración de erlotinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han mostrado signos de acción teratogénica ni anomalías obstétricas. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de un efecto negativo sobre el embarazo, ya que en estudios realizados en ratas y conejos se observó un aumento en la letalidad embrionaria y fetal. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Mujeres en edad fértil.

Se recomienda a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Erlotinib-Vista y al menos durante 2 semanas después de finalizar el tratamiento. El tratamiento de una mujer embarazada solo debe continuar si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

No se sabe si erlotinib se excreta en la leche materna humana.

No se han realizado estudios sobre el efecto de erlotinib en la producción de leche ni sobre su presencia en la leche materna. Dado que el daño potencial para los lactantes amamantados es desconocido, se recomienda a las mujeres que amamantan que suspendan la lactancia durante el tratamiento con este medicamento y durante al menos 2 semanas después de la administración de la última dosis.

Fertilidad.

Los estudios en animales indican la ausencia de alteraciones en la fertilidad. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de un efecto adverso sobre la fertilidad, ya que en estudios en animales se ha observado un efecto sobre los parámetros reproductivos. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Capacidad para afectar la rapidez de reacción al conducir vehículos o manejar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el impacto en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. No obstante, la acción de erlotinib no sugiere alteraciones de la función cognitiva.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Erlotinib-Vista debe ser supervisado por un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

Cáncer de pulmón no microcítico.

Antes de iniciar el tratamiento con Erlotinib-Vista, los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico que no hayan recibido previamente quimioterapia deben someterse a un análisis para detectar mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

La dosis recomendada del medicamento Erlotinib-Vista es de 150 mg una vez al día, una hora antes o dos horas después de las comidas.

Cáncer de páncreas.

La dosis recomendada del medicamento Erlotinib-Vista es de 100 mg una vez al día, una hora antes o dos horas después de las comidas, en combinación con gemcitabina (véase también el prospecto de gemcitabina, indicación – cáncer de páncreas).

Si durante las primeras 4 a 8 semanas de tratamiento no aparecen erupciones cutáneas, debe considerarse la continuación del tratamiento con Erlotinib-Vista (véase la sección «Farmacodinamia»).

En caso de necesidad de ajuste de dosis, esta debe reducirse progresivamente en pasos de 50 mg (véase la sección «Precauciones de uso»). Cuando se administre simultáneamente con sustratos o moduladores del CYP3A4, puede ser necesaria una adaptación de la dosis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función hepática.

Erlotinib se elimina mediante metabolismo hepático y se excreta por la bilis. Aunque la exposición a erlotinib fue aproximadamente similar en pacientes con alteración hepática de grado moderado (7-9 puntos según la escala de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal, debe tenerse precaución al administrar Erlotinib-Vista en pacientes con insuficiencia hepática. Si aparecen reacciones adversas graves, debe considerarse la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. La seguridad y eficacia del medicamento Erlotinib-Vista no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia hepática grave (AST/SGOT [aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico-oxalacética sérica] y ALT/SGPT [alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico-pirúvica sérica] >5 veces el límite superior normal [LSN]). Por tanto, no se recomienda el uso de erlotinib en estos pacientes (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal.

La seguridad y eficacia del medicamento no han sido estudiadas en pacientes con alteración de la función renal (concentración sérica de creatinina 1,5 veces superior al límite superior normal [LSN]). De acuerdo con los datos farmacocinéticos, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (véase la sección «Farmacocinética»). No se recomienda el uso de Erlotinib-Vista en pacientes con insuficiencia renal grave.

Uso en pacientes fumadores.

El hábito de fumar reduce la exposición a erlotinib en un 50-60 %. La dosis máxima tolerada del medicamento Erlotinib-Vista en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que fuman es de 300 mg.

La dosis de 300 mg no demostró una mejora en la eficacia en la segunda línea de tratamiento tras una quimioterapia ineficaz, en comparación con la dosis recomendada de 150 mg en pacientes que continúan fumando. Los datos de seguridad fueron comparables entre las dosis de 300 mg y 150 mg; sin embargo, en los pacientes que recibieron la dosis más alta de erlotinib se observó un aumento significativo en la frecuencia de erupciones cutáneas, enfermedad intersticial del pulmón y diarrea.

Por tanto, se recomienda encarecidamente a los pacientes que continúen fumando que dejen este hábito (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacocinética»).

Niños.

La seguridad y eficacia de erlotinib no han sido establecidas en pacientes menores de 18 años para las indicaciones aprobadas. No se recomienda el uso de Erlotinib-Vista en niños.

Sobredosis.

Síntomas. La administración oral única de erlotinib en dosis de hasta 1000 mg en voluntarios sanos y hasta 1600 mg en pacientes con cáncer fue bien tolerada. La tolerabilidad de la administración múltiple del medicamento dos veces al día en dosis de 200 mg en voluntarios sanos empeoró solo tras varios días de tratamiento. Según los datos de estos estudios, en caso de sobredosis podrían presentarse reacciones adversas graves como diarrea, erupciones cutáneas y, posiblemente, aumento de las transaminasas hepáticas.

Tratamiento. En caso de sospecha de sobredosis, debe interrumpirse el tratamiento y aplicarse terapia sintomática.

Reacciones adversas.

La evaluación de la seguridad del uso de erlotinib se basa en datos procedentes de más de 1500 pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco en régimen de monoterapia (150 mg) y de más de 300 pacientes que recibieron erlotinib en dosis de 100 o 150 mg en combinación con gemcitabina.

Cáncer de pulmón no microcítico (uso de erlotinib en monoterapia).

Tratamiento de primera línea en pacientes con mutaciones EGFR.

En un estudio abierto, aleatorizado, de Fase III (ML20650), con la participación de 154 pacientes, se evaluó la seguridad de erlotinib en el tratamiento de primera línea en pacientes con CPNM y presencia de mutaciones activadoras de EGFR en 75 pacientes; no se observaron nuevas señales de seguridad en estos pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes que recibieron tratamiento con erlotinib en el estudio ML20650 fueron erupción cutánea y diarrea, la mayoría de grado 1/2 de gravedad y que no requirieron intervención.

Tratamiento de mantenimiento.

En otros dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de Fase III, BO18192 (SATURN) y BO25460 (IUNO), se utilizó erlotinib como terapia de mantenimiento tras la quimioterapia de primera línea. Estos estudios se realizaron con un total de 1532 pacientes con CPNM avanzado, recurrente o metastásico, tras una quimioterapia estándar de primera línea basada en fármacos de platino.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los pacientes que recibieron tratamiento con erlotinib en los estudios BO18192 y BO25460 fueron erupción cutánea y diarrea.

Tratamiento en segunda línea y posteriores.

En el estudio aleatorizado, doble ciego BR.21 (en el que se utilizó erlotinib en segunda línea de terapia), las reacciones adversas más frecuentes fueron erupción cutánea y diarrea, la mayoría de grado 1 y 2 de gravedad, que desaparecieron sin intervención. En el estudio BR.21, el tiempo medio hasta la aparición de erupción fue de 8 días y hasta el inicio de la diarrea, de 12 días.

Cáncer de páncreas (administración concomitante de erlotinib con gemcitabina).

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio fundamental PA.3, con participación de pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib a una dosis de 100 mg en combinación con gemcitabina, fueron fatiga, erupción cutánea y diarrea. La mediana del tiempo hasta la aparición de erupción fue de 10 días y hasta el inicio de la diarrea, de 15 días.

Tabla de reacciones adversas.

En la Tabla 1 se resumen las reacciones adversas notificadas con el uso de erlotinib, ya sea solo o en combinación con quimioterapia, durante los ensayos clínicos y la vigilancia poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos según el MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria]. La frecuencia de las reacciones adversas se define según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) e información no disponible (no puede estimarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1. Reacciones adversas según los resultados de los ensayos clínicos y la vigilancia poscomercialización.

Infecciones e infestaciones
Muy frecuente	infección*
Trastornos del metabolismo y nutrición
Muy frecuente	anorexia, pérdida de peso
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuente	neuropatía, dolor de cabeza
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuente	depresión
Trastornos oculares
Muy frecuente	queratoconjuntivitis seca
Frecuente	queratitis, conjuntivitis
Infrecuente	cambios en las pestañas*
Muy raro	perforaciones de la córnea, úlceras de la córnea, uveítis
Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico
Muy frecuente	disnea, tos
Frecuente	epistaxis
Infrecuente	enfermedad pulmonar intersticial*
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuente	diarrea*, náuseas, vómitos, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia
Frecuente	sangrado gastrointestinal*
Infrecuente	perforaciones gastrointestinales*
Raro	pneumatosis intestinal
Trastornos hepáticos y de las vías biliares
Muy frecuente	alteraciones en las pruebas de función hepática*
Raro	insuficiencia hepática*, hepatitis
No conocido	hepatitis aguda
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuente	erupción*, prurito
Frecuente	alopecia, sequedad de la piel, paroniquia, foliculitis, acné/dermatitis acneiforme, fisuras cutáneas
Infrecuente	hirsutismo, cambios en las cejas, fragilidad y movilidad de las uñas, reacciones cutáneas leves como hiperpigmentación
Raro	síndrome de eritrodismestesia palmo-plantar
Muy raro	síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica*
Trastornos renales y urinarios
Frecuente	insuficiencia renal
Infrecuente	nefritis, proteinuria
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
Muy frecuente	cansancio, fiebre, escalofríos

*Véase también la sección «Descripción de reacciones adversas específicas» más abajo.

Descripción de reacciones adversas específicas.

Erupción cutánea.

La erupción incluye dermatitis acneiforme. En general, la erupción se presenta como una erupción eritematosa y papulopustulosa leve o moderada, que puede aparecer o intensificarse en áreas expuestas al sol. Se puede recomendar a los pacientes que estén al sol que usen ropa protectora y/o cremas solares protectoras (por ejemplo, que contengan minerales).

Diárea.

La diarrea puede provocar deshidratación, hipokalemia e insuficiencia renal. Se han notificado casos fatales (véase la sección «Precauciones de uso»).

Tabla 2. Frecuencia y gravedad de la erupción cutánea y la diarrea observadas en estudios clínicos.

Estudio	Indicación	Erupción (%)					Diarréa (%)
		Grado de gravedad			Medidas adoptadas		Grado de gravedad			Medidas adoptadas
		todos los grados	3	4	interrupción del tratamiento	cambio de dosis	todos los grados	3	4	interrupción del tratamiento	cambio de dosis
ML20650	CNRP	80	9	0	1	11	57	4	0	1	7
BO18192	CNRP	49,2	6,0	0	1	8,3	20,3	1,8	0	< 1	3
BO25460	CNRP	39,4	5,0	0	0	5,6	24,2	2,5	0	0	2,8
BR.21	CNRP	75	9		1	6	54	6		1	1
PA.3	Cáncer de páncreas	-	5		1	2	-	5		1	2

Infección

Pueden presentarse infecciones graves con o sin neutropenia, incluyendo neumonía, sepsis y celulitis.

Alteraciones en las pestañas

Las alteraciones incluyen pestañas encarnadas, hipertricosis y engrosamiento de las pestañas.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

La EPI incluye casos fatales en pacientes que recibieron erlotinib para el tratamiento del CPNM o de otros tumores sólidos progresivos. Se observó una frecuencia más alta en pacientes en Japón (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Hemorragia gastrointestinal

La hemorragia gastrointestinal incluye resultados fatales (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). En estudios clínicos, algunos casos estuvieron asociados con la administración concomitante de warfarina y otros con el uso concomitante de AINEs (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Las perforaciones del tracto gastrointestinal también incluyen resultados fatales (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Alteraciones en los parámetros de función hepática

Las alteraciones incluyen elevación de los niveles de alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina. La mayoría de los casos fueron de grado leve o moderado, de carácter transitorio o asociados con metástasis hepáticas.

Insuficiencia hepática

Incluye casos fatales. Entre los factores de riesgo se incluyen enfermedad hepática preexistente o el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica

Incluye casos fatales (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Duración del período de validez

4 años.

Condiciones de almacenamiento

No se requieren condiciones especiales de temperatura para el almacenamiento de este medicamento. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase

10 comprimidos de 25 mg, 100 mg o 150 mg en blíster; 3 blísteres en una caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante

Remedica Limited

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Calle Aharnon, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Chipre