Erlecor

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ERLECOR (ERLERO)

Composizione:

Principio attivo: erlotinib;

1 compressa rivestita con film contiene 25 mg o 100 mg o 150 mg di erlotinib sotto forma di cloridrato di erlotinib;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; sodio carbossimetilamido di tipo A; magnesio stearato; sodio laurilsolfato;

Rivestimento film: Opadry White 20B580000 (idrossipropilmetilcellulosa, idrossipropilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 25 mg: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso «H» da un lato e «28» dall'altro lato;

compresse da 100 mg: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso «H» da un lato e «21» dall'altro lato;

compresse da 150 mg: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso «H» da un lato e «22» dall'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori delle proteinkinasi. Inibitori della tirosinkinasi del recettore del fattore di crescita epidermico. Erlotinib.

Codice ATC L01E B02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Erlotinib – inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico/recettore di tipo 1 del fattore di crescita epidermico umano (EGFR, noto anche come HER1). Erlotinib determina una marcata inibizione della fosforilazione intracellulare dell'EGFR. L'EGFR è espresso sulla superficie cellulare sia delle cellule normali che di quelle tumorali. Nei modelli preclinici, l'inibizione della tirosina fosforilata dell'EGFR porta all'arresto della crescita cellulare e/o alla morte cellulare. Le mutazioni dell'EGFR possono portare all'attivazione costitutiva di vie di segnalazione antiapoptotiche e proliferative. L'elevata efficacia di erlotinib nel bloccare la trasmissione del segnale mediato dall'EGFR in questi tumori positivi alla mutazione EGFR è spiegata dall'elevata affinità di legame di erlotinib con il sito di legame dell'ATP nel dominio chinasi mutato. Bloccando la trasmissione del segnale a valle, si arresta la proliferazione cellulare e si induce la morte cellulare attraverso apoptosi naturale. Nei modelli murini con sovraespressione di queste mutazioni attivanti l'EGFR, si osserva una regressione tumorale.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La concentrazione massima di erlotinib nel plasma (Cmax) viene raggiunta circa 4 ore dopo l'assunzione orale. Uno studio condotto su volontari sani ha permesso di stimare la biodisponibilità assoluta di erlotinib, pari al 59%. L'esposizione dopo somministrazione orale può aumentare in seguito all'assunzione di cibo.

Distribuzione

Erlotinib ha un volume apparente di distribuzione medio di 232 l ed è distribuito nei tessuti tumorali umani. In uno studio condotto su 4 pazienti (3 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule [CPNPC] e 1 paziente con carcinoma della laringe), che assumevano erlotinib alla dose di 150 mg al giorno, i campioni tumorali ottenuti durante l'intervento chirurgico al nono giorno di trattamento contenevano erlotinib nel tessuto con una concentrazione media di 1185 ng/g di tessuto. Ciò corrisponde mediamente al 63% (intervallo 5–161%) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario. I metaboliti attivi primari erano presenti nel tumore con una concentrazione media di 160 ng/g di tessuto, corrispondente mediamente al 113% (intervallo 88–130%) della concentrazione plasmatico massima allo stato stazionario. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 95%. Erlotinib si lega all'albumina sierica e all'alfa-1-glicoproteina acida (AAG).

Metabolismo

Erlotinib è metabolizzato nel fegato dagli enzimi del sistema citocromo P450, principalmente tramite CYP3A4 e in misura minore tramite CYP1A2. Il metabolismo extrapatico di erlotinib avviene tramite CYP3A4 nell'intestino tenue, mentre CYP1A1 nei polmoni e CYP1B1 nel tessuto tumorale potrebbero anch'essi essere coinvolti nella clearance metabolica di erlotinib. Il metabolismo avviene attraverso tre vie: 1) O-dimetilazione di uno o entrambi i catene laterali con successiva ossidazione a acidi carbossilici; 2) ossidazione della porzione acetilenica della molecola con successivo idrolisi a acidi arilcarbossilici; 3) idrossilazione aromatica del gruppo fenil-acetilenico. I metaboliti primari di erlotinib, OSI-420 e OSI-413, formati per O-demetilazione di una delle catene laterali, mostrano un'attività comparabile a quella di erlotinib nei saggi preclinici in vitro e nei modelli tumorali in vivo. Sono presenti nel plasma a concentrazioni inferiori al 10% di quella di erlotinib, con una farmacocinetica simile a quella di erlotinib.

Eliminazione

I metaboliti di erlotinib sono eliminati principalmente attraverso le feci (>90%), mentre una piccola quantità della dose orale assunta viene escreta dai reni (circa il 9%). Meno del 2% della dose orale assunta viene eliminato come sostanza invariata. Un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 591 pazienti trattati con erlotinib in monoterapia ha mostrato un clearance apparente medio di 4,47 l/ora con una mediana dell'emivita di 36,2 ore. Pertanto, si prevede che il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica allo stato stazionario sia di circa 7–8 giorni.

Farmacocinetica in popolazioni speciali di pazienti

L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato dipendenze clinicamente rilevanti tra il clearance apparente previsto e l'età, il peso corporeo, il sesso o l'etnia del paziente. La farmacocinetica di erlotinib è correlata a parametri come la concentrazione sierica di bilirubina totale, l'alfa-1-glicoproteina acida (AAG) e il fumo attuale. L'aumento della concentrazione sierica di bilirubina totale e di AAG è associato a una riduzione del clearance di erlotinib. Il significato clinico di questo fenomeno è sconosciuto. Tuttavia, nei fumatori si osserva un clearance accelerato di erlotinib, confermato in uno studio farmacocinetico con dose singola di erlotinib 150 mg in soggetti non fumatori e fumatori attuali. La Cmax geometrica media era di 1056 ng/ml nei non fumatori e di 689 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio tra non fumatori e fumatori del 65,2% (IC 95%: 44,3 – 95,9; p=0,031). L'AUC0-inf geometrica media era di 18726 ng•h/ml nei non fumatori e di 6718 ng•h/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 35,9% (IC 95%: 23,7 – 54,3; p<0,0001). La concentrazione geometrica media a 24 ore era di 288 ng/ml nei non fumatori e di 34,8 ng/ml nei fumatori, con un rapporto medio del 12,1% (IC 95%: 4,82 – 30,2; p=0,0001). Nello studio di fase III di base, nei pazienti fumatori attuali con CPNPC, la concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario era di 0,65 µg/ml (n=16), circa la metà rispetto ai pazienti ex fumatori/non fumatori (1,28 µg/ml, n=108). Ciò è stato accompagnato da un aumento del 24% della clearance plasmatica di erlotinib.

In uno studio di fase I con aumento progressivo della dose in pazienti con CPNPC fumatori, l'analisi farmacocinetica allo stato stazionario ha mostrato un aumento dose-proporzionale dell'esposizione a erlotinib con l'aumento della dose da 150 mg a 300 mg (dose massima tollerata). La concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario dopo la dose di 300 mg nei fumatori attuali in questo studio era di 1,22 µg/ml (n=17) (vedi sezioni «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alla luce dei risultati degli studi farmacocinetici, si raccomanda ai pazienti che fumano di smettere di fumare durante il trattamento con Erlecor, poiché altrimenti potrebbe verificarsi una riduzione della concentrazione plasmatica di erlotinib.

Dall'analisi farmacocinetica di popolazione, la coesistenza di oppioidi ha determinato un aumento dell'esposizione a erlotinib di circa l'11%.

Un secondo studio farmacocinetico di popolazione è stato condotto utilizzando dati relativi a erlotinib ottenuti da 204 pazienti con carcinoma del pancreas trattati con erlotinib in combinazione con gemcitabina. Questo studio ha mostrato che le covarianze che influenzano il clearance di erlotinib nei pazienti con carcinoma del pancreas erano praticamente le stesse osservate negli studi farmacocinetici precedenti in monoterapia. Non sono stati osservati nuovi effetti delle covarianze. La somministrazione concomitante di gemcitabina non influenza il clearance plasmatico di erlotinib.

Pediatria

Non sono stati condotti studi specifici su bambini.

Anziani

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti anziani.

Compromissione epatica

Il clearance di erlotinib avviene principalmente attraverso il fegato. In pazienti con tumori solidi e compromissione epatica moderata (punteggio 7–9 secondo la scala Child-Pugh), i valori geometrici medi di AUC0-t e Cmax di erlotinib erano rispettivamente di 27000 ng•h/ml e 805 ng/ml, rispetto a 29300 ng•h/ml e 1090 ng/ml nei pazienti con funzionalità epatica normale, inclusi quelli con carcinoma epatocellulare o metastasi epatiche. Sebbene la Cmax fosse statisticamente significativamente più bassa nei pazienti con compromissione epatica moderata, questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. Non sono disponibili dati sull'effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di erlotinib. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, l'aumento della concentrazione sierica di bilirubina totale è stato associato a una riduzione della velocità di eliminazione di erlotinib.

Compromissione renale

Erlotinib e i suoi metaboliti sono eliminati in quantità minime dai reni – meno del 9% della dose singola viene escreta nelle urine. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, non è stata osservata una correlazione clinicamente rilevante tra il clearance di erlotinib e la clearance della creatinina. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone (NSCLC)

Prima linea di trattamento per i pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti EGFR.

Il medicinale Erlecor è inoltre indicato per il passaggio a trattamento di mantenimento in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti EGFR e malattia stabile dopo chemioterapia di prima linea.

Il medicinale Erlecor è inoltre indicato per il trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo l’insuccesso di almeno uno schema chemioterapico precedente. Erlecor è indicato nei pazienti con tumori privi di mutazioni attivanti EGFR quando altre opzioni terapeutiche non sono adatte all’uso.

Nella prescrizione di Erlecor si devono considerare i fattori associati a un prolungamento della sopravvivenza. Non sono stati dimostrati vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinici rilevanti nei pazienti con tumori privi di recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR) in base ai risultati dell’analisi immunoistochimica.

Carcinoma del pancreas

Trattamento del carcinoma del pancreas in forma metastatica in associazione con gemcitabina.

Nella prescrizione di Erlecor si devono considerare i fattori associati a un prolungamento della sopravvivenza.

Non sono stati dimostrati vantaggi in termini di sopravvivenza nei pazienti con carcinoma del pancreas localmente avanzato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’erlotinib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Erlotinib e altri substrati CYP

L’erlotinib è un potente inibitore del CYP1A1 e un moderato inibitore del CYP3A4 e del CYP2C8, nonché un potente inibitore della glucuronidazione UGT1A1 in vitro.

Il significato fisiologico dell’inibizione potente del CYP1A1 non è noto a causa dell’espressione estremamente limitata del CYP1A1 nei tessuti umani.

Con l’uso concomitante di erlotinib e ciprofloxacina, un inibitore moderato del CYP1A2, l’esposizione all’erlotinib (AUC) aumentava significativamente (del 39%) mentre la Cmax non variava in modo statisticamente significativo. Analogamente, l’AUC del metabolita attivo aumentava del 60% e la Cmax del 48%. Il significato clinico di tale aumento dell’esposizione non è stato stabilito. Pertanto, si deve prestare cautela quando si prescrive Erlecor con ciprofloxacina o con potenti inibitori del CYP1A2 (ad esempio, fluvoxamina). Se si verificano reazioni avverse legate all’erlotinib, la dose del medicinale può essere ridotta.

Un trattamento precedente o concomitante con erlotinib non ha causato variazioni nel clearance di substrati prototipo del CYP3A4 – midazolam ed eritromicina. Tuttavia, si è osservata una riduzione della biodisponibilità orale del midazolam fino al 24%. In un altro studio clinico è stato dimostrato che l’erlotinib non influenza la farmacocinetica del paclitaxel, substrato del CYP3A4/2C8, quando somministrato contemporaneamente. Per questo motivo, interazioni significative con il clearance di altri substrati del CYP3A4 sono improbabili.

L’inibizione della glucuronidazione può causare interazioni con medicinali che sono substrati dell’UGT1A1 ed eliminati esclusivamente tramite questa via metabolica. Nei pazienti con bassi livelli di espressione dell’UGT1A1 o con disturbi genetici della glucuronidazione (ad esempio, sindrome di Gilbert) è possibile un aumento della concentrazione di bilirubina nel siero, pertanto il loro trattamento richiede cautela.

L’erlotinib è metabolizzato nel fegato tramite i citocromi epatici umani, principalmente dagli enzimi CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP1A2. Il metabolismo extraepatico mediato dal CYP3A4 nell’intestino tenue, dal CYP1A1 nei polmoni e dal CYP1B1 nel tessuto tumorale può inoltre contribuire al clearance metabolico dell’erlotinib. È possibile un’interazione potenziale con sostanze attive che sono metabolizzate da questi enzimi o che ne sono induttori o inibitori.

Potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 riducono il metabolismo dell’erlotinib e aumentano la sua concentrazione nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib con ketoconazolo (200 mg per via orale due volte al giorno per 5 giorni) – un potente inibitore del CYP3A4 – ha determinato un aumento dell’esposizione all’erlotinib (AUC +86%, Cmax +69%). Si deve prestare cautela quando si prescrive Erlecor con potenti inibitori del CYP3A4, in particolare con agenti antifungini della classe degli azoli (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo), inibitori della proteasi, eritromicina, claritromicina. In caso di insorgenza di tossicità, è necessario ridurre la dose di Erlecor.

Potenti induttori dell’attività del CYP3A4 aumentano il metabolismo dell’erlotinib e riducono significativamente la sua concentrazione nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib e rifampicina (600 mg per via orale una volta al giorno per 7 giorni) – un potente induttore del CYP3A4 – ha determinato una riduzione mediana dell’AUC dell’erlotinib del 69%. Quando la rifampicina è somministrata contemporaneamente a una dose singola di 450 mg di Erlecor, l’AUC media dell’erlotinib è pari al 57,5% di quella ottenuta con una dose singola di erlotinib 150 mg in assenza di terapia con rifampicina. Si deve evitare la somministrazione concomitante di Erlecor e induttori del CYP3A4. Nei pazienti che richiedono un trattamento concomitante con Erlecor e un potente induttore del CYP3A4 (come la rifampicina), si deve considerare l’aumento della dose di Erlecor a 300 mg con un attento monitoraggio dello stato del paziente in termini di sicurezza (inclusa la funzionalità renale ed epatica e i livelli sierici di elettroliti). Se ben tollerato per oltre 2 settimane, la dose di Erlecor può essere aumentata a 450 mg con un rigoroso controllo della sicurezza. È possibile una riduzione dell’esposizione all’erlotinib con l’uso concomitante di altri induttori del CYP3A4 (fenitoina, carbamazepina, barbiturici, preparati a base di erba di San Giovanni). L’uso concomitante di questi medicinali con erlotinib richiede cautela. Ove possibile, si devono prescrivere medicinali alternativi che non siano potenti induttori del CYP3A4.

Erlotinib e anticoagulanti derivati dalle cumarine

È stato osservato un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) e di emorragie, inclusi casi isolati con esito fatale, con l’uso concomitante di erlotinib e anticoagulanti derivati dalle cumarine, compresa la warfarina. Nei pazienti che ricevono anticoagulanti derivati dalle cumarine, è necessario monitorare regolarmente il tempo di protrombina o l’INR.

Erlotinib e statine

Con l’uso concomitante di erlotinib e statine, può aumentare il rischio di miopatia indotta dalle statine, inclusi casi rari di rabdomiolisi.

Erlotinib e pazienti fumatori

I risultati degli studi di interazione farmacocinetica in pazienti non fumatori e in quelli attualmente fumatori hanno mostrato che il fumo riduce l’AUCinf, la Cmax e la concentrazione di erlotinib nel plasma dopo 24 ore rispettivamente di 2,8; 1,5 e 9 volte. Pertanto, si raccomanda ai fumatori di smettere di fumare il prima possibile prima dell’inizio del trattamento con Erlecor, a causa della riduzione della concentrazione di erlotinib nel plasma con il proseguimento del fumo. Sulla base dei risultati dello studio CURRENTS, non sono stati ottenuti dati a favore dell’uso in fumatori attivi di una dose più elevata di erlotinib (300 mg) rispetto alla dose raccomandata di 150 mg. I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili per le dosi di 300 mg e 150 mg, tuttavia si è osservato un aumento significativo della frequenza di rash cutaneo, malattia interstiziale polmonare e diarrea nei pazienti trattati con dosi più elevate di erlotinib (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Erlotinib e inibitori della glicoproteina P

L’erlotinib è un substrato del trasportatore di sostanze attive glicoproteina P. La somministrazione concomitante di Erlecor e inibitori della glicoproteina P (ad esempio, ciclosporina e verapamil) può alterare la distribuzione e/o l’eliminazione dell’erlotinib. Le conseguenze di tale interazione, inclusi effetti tossici sul sistema nervoso centrale, non sono state stabilite. Si deve prestare cautela in tali situazioni.

Erlotinib e medicinali che influenzano il pH

L’erlotinib presenta una solubilità ridotta a valori di pH superiori a 5. I medicinali che influenzano il pH delle parti superiori del tratto gastrointestinale possono influenzare la solubilità dell’erlotinib e la sua biodisponibilità. Con la somministrazione concomitante di erlotinib e omeprazolo, un inibitore della pompa protonica, l’AUC e la Cmax dell’erlotinib diminuivano rispettivamente del 46% e del 61%. Il Tmax e il tempo di emieliminazione non variavano. Con la somministrazione concomitante di erlotinib e ranitidina (300 mg), un antagonista dei recettori H2, l’AUC e la Cmax dell’erlotinib diminuivano rispettivamente del 33% e del 54%. È improbabile che un aumento della dose di Erlecor con l’uso concomitante di tali medicinali possa compensare la riduzione dell’esposizione. Tuttavia, quando l’erlotinib era somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di ranitidina (150 mg due volte al giorno), l’AUC e la Cmax dell’erlotinib diminuivano solo del 15% e del 17% rispettivamente. L’impatto degli antiacidi sull’assorbimento dell’erlotinib non è stato studiato, ma è possibile un’alterazione dell’assorbimento dell’erlotinib, che potrebbe portare a una riduzione dei livelli plasmatici di erlotinib. Pertanto, si deve evitare la somministrazione concomitante di erlotinib con inibitori della pompa protonica. Se necessario, durante il trattamento con Erlecor, gli antiacidi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo l’assunzione della dose giornaliera di Erlecor. Se si prescrive ranitidina, l’assunzione deve essere alternata con quella di Erlecor: il medicinale deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di ranitidina.

Erlotinib e gemcitabina

In uno studio di fase Ib non è stata osservata alcuna influenza significativa della gemcitabina sulla farmacocinetica dell’erlotinib né alcuna influenza significativa dell’erlotinib sulla farmacocinetica della gemcitabina.

Erlotinib e carboplatino/paclitaxel

L’erlotinib aumenta la concentrazione di platino nel plasma. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di erlotinib con carboplatino e paclitaxel ha determinato un aumento statisticamente significativo dell’esposizione alla platina totale (AUC0-48) del 10,6%. Nonostante la significatività statistica, si ritiene che l’entità di questa differenza non abbia rilevanza clinica. Nella pratica clinica, possono intervenire altri fattori concomitanti che determinano un aumento dell’esposizione al carboplatino, come un’alterazione della funzionalità renale. Non è stata osservata alcuna influenza significativa del carboplatino o del paclitaxel sulla farmacocinetica dell’erlotinib.

Erlotinib e capecitabina

La capecitabina può aumentare la concentrazione di erlotinib. Dopo l’assunzione di erlotinib in combinazione con capecitabina, si è osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC di erlotinib e un aumento marginale della Cmax rispetto ai valori ottenuti in un altro studio in cui erlotinib era somministrato come monoterapia. Non è stata osservata alcuna influenza significativa dell’erlotinib sulla farmacocinetica della capecitabina.

Erlotinib e inibitori del proteasoma

Sulla base del meccanismo d’azione, si può prevedere che gli inibitori del proteasoma, inclusi il bortezomib, influenzino l’azione degli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), inclusa l’azione dell’erlotinib. Dati clinici limitati e risultati di studi preclinici, che hanno mostrato la degradazione dell’EGFR indotta dal proteasoma, sostengono tale effetto.

Caratteristiche di impiego.

Esecuzione di test per le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR)

Nella decisione di utilizzare il medicinale Erlecor come trattamento di prima linea o di mantenimento per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) localmente avanzato o metastatico, è fondamentale determinare lo stato di mutazione dell'EGFR.

Secondo la pratica medica locale, si deve utilizzare un test validato, affidabile e sensibile, con una soglia di positività definita e dimostrata utilità nella determinazione dello stato di mutazione dell'EGFR, impiegando il DNA tumorale da campioni di tessuto oppure il DNA circolante libero (cf-DNA) da campioni di sangue (plasma).

Se si utilizza un test cf-DNA basato sul plasma e i risultati per le mutazioni attivanti sono negativi, ove possibile si dovrebbe effettuare un test sul tessuto, poiché esiste la possibilità di risultati falsamente negativi con i test basati sul plasma.

Uso nei pazienti fumatori

Ai fumatori si deve raccomandare di smettere di fumare, poiché la concentrazione plasmatica di erlotinib è ridotta nei fumatori rispetto ai pazienti non fumatori. Il grado di riduzione della concentrazione plasmatica di erlotinib è probabilmente clinicamente rilevante (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Malattia polmonare interstiziale

Casi di eventi simili alla malattia polmonare interstiziale (MPI), inclusi quelli con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti con CPNPC, cancro del pancreas o altre neoplasie solide avanzate trattati con erlotinib. Nello studio di base BR.21, nei pazienti con CPNPC trattati con placebo o erlotinib, l'incidenza di MPI è stata dello 0,8% in ciascun gruppo. Secondo i dati di una meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati su CPNPC (esclusi gli studi di fase I e di fase II a braccio singolo per mancanza di gruppi di controllo), l'incidenza di eventi simili alla MPI è stata dello 0,9% nei gruppi trattati con erlotinib e dello 0,4% nei gruppi di controllo. Nello studio sul cancro del pancreas, in combinazione con gemcitabina, l'incidenza di eventi simili alla MPI nei pazienti con cancro del pancreas trattati con erlotinib e gemcitabina è stata del 2,5%, rispetto allo 0,4% nel gruppo che ha ricevuto gemcitabina e placebo. Le diagnosi riportate nei pazienti in cui sono stati sospettati eventi simili alla MPI hanno incluso polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da reazioni di ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite oblitterante, fibrosi polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), infiltrazione polmonare e alveolite. I sintomi si sono manifestati dopo alcuni giorni fino a diversi mesi dall'inizio della terapia con erlotinib. Spesso erano presenti fattori concomitanti o predisponenti, come chemioterapia concomitante o precedente, radioterapia, malattia polmonare parenchimale preesistente, metastasi polmonari o infezione polmonare. Un'incidenza più elevata di MPI (circa il 5%, con un tasso di mortalità del 1,5%) è stata osservata nei pazienti partecipanti a studi condotti in Giappone.

Nei pazienti con insorgenza acuta di nuovi sintomi e/o sintomi progressivi di origine sconosciuta a carico del polmone (dispnea, tosse e febbre), il trattamento con il medicinale Erlecor deve essere temporaneamente interrotto fino al completamento dell'indagine diagnostica. I pazienti sottoposti a trattamento concomitante con erlotinib e gemcitabina devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di tossicità simile alla MPI. In caso di sviluppo di MPI, l'uso del medicinale Erlecor deve essere sospeso e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento appropriato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Diarrea, disidratazione, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale

La diarrea (inclusi casi molto rari con esito fatale) è stata osservata in circa il 50% dei pazienti trattati con erlotinib. In caso di diarrea grave o moderata, si deve prescrivere, ad esempio, loperamide. In alcuni casi, è necessario ridurre il dosaggio del medicinale. Negli studi clinici, la dose è stata ridotta gradualmente di 50 mg alla volta. Riduzioni di dose di 25 mg non sono state studiate. In caso di diarrea grave o persistente, nausea, anoressia o vomito associati a disidratazione, il trattamento con il medicinale Erlecor deve essere sospeso e devono essere adottate misure adeguate per correggere la disidratazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati raramente casi di ipokaliemia e insufficienza renale (inclusi quelli con esito fatale). Alcuni casi sono stati causati da grave disidratazione dovuta a diarrea, vomito e/o anoressia, mentre in altri casi l'interpretazione è stata complicata dalla chemioterapia concomitante. Nei casi più gravi o persistenti di diarrea o nei casi che portano a disidratazione, specialmente nei gruppi di pazienti con fattori di rischio concomitanti (in particolare con l'uso concomitante di chemioterapia o altri farmaci, sintomi o malattie, o altri fattori di predisposizione, inclusa l'età avanzata), il trattamento con il medicinale Erlecor deve essere interrotto e devono essere adottate misure adeguate per la reidratazione endovenosa intensiva. Inoltre, nei pazienti a rischio di disidratazione, si deve monitorare la funzionalità renale e i livelli di elettroliti, compreso il potassio, nel siero.

Epatite, insufficienza epatica

Raramente sono stati riportati casi di insufficienza epatica (inclusi esiti letali) durante il trattamento con erlotinib. Tra i fattori che complicano l'interpretazione vi sono patologie epatiche preesistenti e l'uso concomitante di farmaci epatotossici. Pertanto, in questa categoria di pazienti, si deve effettuare un controllo periodico della funzionalità epatica. In caso di gravi alterazioni della funzionalità epatica, il trattamento con il medicinale Erlecor deve essere sospeso (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'uso del medicinale Erlecor non è raccomandato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Perforazioni gastrointestinali

I pazienti che assumono il medicinale Erlecor sono a rischio aumentato di sviluppare perforazioni gastrointestinali, che si verificano raramente (inclusi singoli casi con esito fatale). Il rischio aumentato di perforazione gastrointestinale si osserva nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con agenti antiangiogenici, corticosteroidi, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o chemioterapia a base di taxani, nonché nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica o malattia diverticolare. In caso di insorgenza di perforazione gastrointestinale, il trattamento con il medicinale Erlecor deve essere definitivamente interrotto (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Lesioni bollose ed esfoliative della cute

Sono state riportate lesioni bollose, bollicolose ed esfoliative della cute, inclusi casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, che in alcuni casi sono stati fatali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di lesioni bollose, bollicolose ed esfoliative della cute, il trattamento con il medicinale Erlecor viene temporaneamente sospeso o interrotto. Ai pazienti con lesioni bollose ed esfoliative della cute si deve effettuare uno screening per infezioni cutanee e si deve prescrivere un trattamento in base alle raccomandazioni locali per il trattamento.

Alterazioni degli organi visivi

I pazienti che presentano segni e sintomi tipici di cheratite, ovvero comparsa acuta o peggioramento di condizioni come infiammazione oculare, lacrimazione, fotofobia, annebbiamento della vista, dolore e/o arrossamento degli occhi, devono essere immediatamente indirizzati a una consulenza oculistica. In caso di conferma di cheratite ulcerativa, il trattamento con il medicinale Erlecor viene temporaneamente sospeso o definitivamente interrotto. In caso di diagnosi di cheratite, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio del proseguimento del trattamento con il medicinale Erlecor. Il medicinale Erlecor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o grave secchezza oculare. L'uso di lenti a contatto rappresenta anch'esso un fattore di rischio per lo sviluppo di cheratite e formazione di ulcere. Casi molto rari di perforazione o formazione di ulcere corneali durante il trattamento con il medicinale Erlecor sono stati osservati (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali

I potenti induttori degli enzimi CYP3A4 possono ridurre l'efficacia dell'erlotinib, mentre i potenti inibitori del CYP3A4 possono causare un aumento della tossicità. Si deve evitare l'uso concomitante del medicinale Erlecor con farmaci di questi tipi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altre forme di interazione

L'erlotinib presenta una solubilità ridotta a pH superiore a 5. I farmaci che modificano il pH nei segmenti superiori del tratto gastrointestinale (TGI), come inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2 e antiacidi, possono influenzare la solubilità dell'erlotinib e, di conseguenza, la sua biodisponibilità. È poco probabile che un aumento della dose di Erlecor durante l'assunzione concomitante di questi farmaci possa compensare la riduzione dell'esposizione. Si deve evitare l'assunzione concomitante del medicinale Erlecor con inibitori della pompa protonica. Le conseguenze dell'uso concomitante di erlotinib con antagonisti dei recettori H2 e antiacidi non sono note, ma è possibile una riduzione della biodisponibilità; pertanto, si deve evitare l'uso concomitante (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se necessario, durante il trattamento con il medicinale Erlecor, questi farmaci devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la dose giornaliera di Erlecor.

Sostanze ausiliarie

Lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio. Una compressa di questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), pertanto il medicinale è considerato «privo di sodio».

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto. L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento si deve utilizzare un sistema di raccolta dedicato, se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull'uso di erlotinib in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno mostrato segni di teratogenicità o anomalie nel parto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di un effetto negativo sulla gravidanza, poiché negli studi sugli animali è stato osservato un aumento della mortalità embrionale e fetale. Il potenziale rischio per l'uomo è sconosciuto. Alle donne in età fertile si deve raccomandare di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Erlecor e per almeno 2 settimane dopo la fine del trattamento. Il trattamento di una donna in gravidanza deve proseguire solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se l'erlotinib sia escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Erlecor sulla produzione di latte o sulla sua presenza nel latte materno. Poiché il potenziale danno per i neonati allattati al seno è sconosciuto, si deve consigliare alle madri di evitare l'allattamento durante il trattamento con il medicinale Erlecor e per almeno 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Fertilità

Gli studi sugli animali indicano l'assenza di alterazioni della fertilità. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di effetti indesiderati sulla fertilità, poiché negli studi sugli animali è stato dimostrato un effetto sugli indici riproduttivi. Il potenziale rischio per l'uomo è sconosciuto.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, tuttavia l'uso di erlotinib non è associato a disturbi della funzione cognitiva.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento con il medicinale Erlecor deve essere effettuato da un medico esperto nell’uso della terapia antineoplastica.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone

È necessario effettuare un’analisi per le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (vedere la sezione «Indicazioni terapeutiche»).

La dose raccomandata di Erlecor è di 150 mg una volta al giorno, da assumere almeno un’ora prima o due ore dopo il pasto.

Carcinoma del pancreas

La dose raccomandata di Erlecor è di 100 mg una volta al giorno, da assumere almeno un’ora prima o due ore dopo il pasto, in combinazione con gemcitabina (vedere anche il foglietto illustrativo della gemcitabina, indicazioni terapeutiche – carcinoma del pancreas).

Se durante le prime 4-8 settimane di trattamento non compaiono eruzioni cutanee, si dovrà considerare la prosecuzione della terapia con Erlecor (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Se necessario, la dose del medicinale dovrà essere ridotta gradualmente di 50 mg (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Erlecor è disponibile nelle concentrazioni da 25 mg, 100 mg e 150 mg. Quando Erlecor viene somministrato contemporaneamente a substrati e modulatori del CYP3A4, potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità epatica

L’erlotinib viene eliminato attraverso il metabolismo epatico ed escreto con la bile. Benché l’esposizione all’erlotinib sia risultata simile in pazienti con compromissione epatica di grado moderato (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh) e in pazienti con funzionalità epatica normale, è necessario prestare cautela nell’uso di Erlecor in pazienti con insufficienza epatica. In caso di reazioni avverse gravi, la dose di Erlecor dovrà essere ridotta o il trattamento interrotto. La sicurezza e l’efficacia di Erlecor nei pazienti con grave insufficienza epatica (AST/SGOT (aspartato aminotransferasi/serum glutammico ossalacetico transaminasi) e ALT/SGPT (alanina aminotransferasi/serum glutammico piruvico transaminasi) > 5 × limite superiore della norma (LSN)) non sono state studiate. L’uso di Erlecor non è raccomandato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei pazienti con compromissione renale non sono state studiate (concentrazione di creatinina sierica 1,5 volte superiore al LSN). In base ai dati farmacocinetici, non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato (vedere la sezione «Farmacocinetia»). L’uso di Erlecor non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale.

Uso nei pazienti fumatori

È stato dimostrato che il fumo riduce l’esposizione all’erlotinib del 50-60%. La dose massima tollerata di Erlecor nei pazienti con CNPC che fumano è di 300 mg. Per la dose di 300 mg non è stata dimostrata un’efficacia superiore rispetto alla dose raccomandata di 150 mg, in una seconda linea di trattamento dopo l’insuccesso della chemioterapia, nei pazienti che continuano a fumare. I dati sulla sicurezza sono risultati comparabili per le dosi di 300 mg e 150 mg, tuttavia nei pazienti trattati con dosi più elevate di erlotinib si è osservato un aumento significativo della frequenza di eruzioni cutanee, malattia polmonare interstiziale e diarrea. Ai soggetti che continuano a fumare si raccomanda di smettere (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell’erlotinib nelle indicazioni registrate nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. L’uso di Erlecor nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Sintomi

L’assunzione orale singola di erlotinib fino a 1000 mg in volontari sani e fino a 1600 mg in pazienti con cancro è stata tollerata adeguatamente. La tollerabilità dell’assunzione ripetuta due volte al giorno di 200 mg in volontari sani peggiorava solo dopo alcuni giorni di trattamento. Secondo i dati di questi studi, in caso di superamento della dose raccomandata, possono verificarsi gravi reazioni avverse: diarrea, eruzioni cutanee e, probabilmente, aumento dei livelli delle aminotransferasi epatiche.

Trattamento

In caso di sospetto di sovradosaggio, il trattamento con Erlecor deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia sintomatica.

Reazioni avverse

La valutazione della sicurezza dell’erlotinib si basa sui dati ottenuti da oltre 1500 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di erlotinib in monoterapia (150 mg) e da oltre 300 pazienti che hanno ricevuto erlotinib alla dose di 100 mg o 150 mg in combinazione con gemcitabina.

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici (vedi sotto) sono elencate per classi di sistemi e organi (classificazione MedDRA). I criteri utilizzati per definire la frequenza delle reazioni avverse sono: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000).

All’interno di ciascun gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

CPCN (trattamento con erlotinib in monoterapia)

Prima linea di trattamento in pazienti con mutazioni EGFR

In uno studio aperto, randomizzato di fase III (ML20650) che ha coinvolto 154 pazienti, la sicurezza dell’erlotinib come trattamento di prima linea in pazienti con CPCN e mutazioni attivanti di EGFR è stata valutata in 75 pazienti; non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza in questi pazienti.

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con erlotinib nello studio ML20650 sono state rash cutaneo e diarrea (di qualsiasi grado: 80% e 57% rispettivamente), la maggior parte dei quali di grado 1/2 e non richiedenti intervento. Rash di grado 3 si sono verificati nel 9% dei pazienti e diarrea di grado 3 nel 4%. Non sono stati osservati casi di rash o diarrea di grado 4. Rash e diarrea hanno portato all’interruzione del trattamento nell’1% dei pazienti. La modifica della dose (interruzione o riduzione della dose) a causa di rash e diarrea è stata necessaria rispettivamente nell’11% e nel 7% dei pazienti.

Trattamento di mantenimento

In altri due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo di fase III, BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO), l’erlotinib è stato utilizzato come trattamento di mantenimento dopo chemioterapia di prima linea. Gli studi hanno coinvolto complessivamente 1532 pazienti con CPCN avanzato, ricorrente o metastatico, dopo chemioterapia standard di prima linea a base di platino. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con erlotinib negli studi BO18192 e BO25460 sono state rash cutaneo (BO18192: tutti i gradi – 49,2%, grado 3 – 6%; BO25460: tutti i gradi – 39,4%, grado 3 – 5%) e diarrea (BO18192: tutti i gradi – 20,3%, grado 3 – 1,8%; BO25460: tutti i gradi – 24,2%, grado 3 – 2,5%). Non sono stati osservati casi di rash o diarrea di grado 4 in nessuno di questi studi. Rash e diarrea hanno portato all’interruzione prematura del trattamento con erlotinib rispettivamente nell’1% e in meno dell’1% dei pazienti nello studio BO18192; nello studio BO25460 non si sono verificate interruzioni precoci del trattamento con erlotinib a causa di rash o diarrea. La modifica della dose (interruzione o riduzione della dose) a causa di rash e diarrea è stata necessaria rispettivamente nell’8,3% e nel 3% dei pazienti nello studio BO18192 e nel 5,6% e nel 2,8% dei pazienti nello studio BO25460.

Seconda e ulteriori linee di trattamento

In uno studio randomizzato in doppio cieco BR.21 (erlotinib utilizzato come trattamento di seconda linea), le reazioni avverse più comuni sono state rash cutaneo (75%) e diarrea (54%), la maggior parte dei quali di grado 1 e 2 e risolti senza intervento. Rash e diarrea di grado 3/4 si sono verificati rispettivamente nel 9% e nel 6% dei pazienti con CPCN trattati con erlotinib; ciascuna di queste reazioni ha causato l’uscita dallo studio nell’1% dei pazienti e la modifica della dose rispettivamente nel 6% e nell’1% dei pazienti. Nello studio BR.21, il tempo mediano all’insorgenza del rash è stato di 8 giorni e all’insorgenza della diarrea di 12 giorni.

Il rash si è manifestato come lesioni eritematose e papulopustolose di lieve o moderata gravità, che si sono sviluppate o aggravate nelle aree della pelle esposte alla luce solare. Ai pazienti che si espongono al sole si raccomanda di indossare abiti protettivi e/o di utilizzare prodotti solari protettivi (ad esempio, contenenti minerali).

Carcinoma del pancreas (trattamento concomitante di erlotinib con gemcitabina)

Le reazioni avverse più comuni nello studio principale PA.3, che ha coinvolto pazienti con carcinoma del pancreas trattati con erlotinib 100 mg in combinazione con gemcitabina, sono state affaticamento, rash cutaneo e diarrea. Nel gruppo erlotinib più gemcitabina, rash e diarrea di grado 3/4 si sono verificati nel 5% dei pazienti. La mediana del tempo all’insorgenza del rash è stata di 10 giorni e all’insorgenza della diarrea di 15 giorni; ciascuna di queste reazioni ha richiesto una riduzione della dose nel 2% dei pazienti e l’interruzione prematura dallo studio in meno dell’1% dei pazienti trattati con erlotinib in combinazione con gemcitabina.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse che si sono verificate in ≥10% dei pazienti negli studi BR.21 (trattamento con erlotinib) e PA.3 (trattamento combinato erlotinib più gemcitabina), e le reazioni avverse che si sono verificate con maggiore frequenza (≥3%) rispetto al gruppo placebo negli studi BR.21 (trattamento con erlotinib) e PA.3 (trattamento combinato erlotinib più gemcitabina).

*Infezioni gravi, con o senza neutropenia, comprendono polmonite, sepsi e cellulite.

** Può portare a disidratazione, ipokaliemia e insufficienza renale.

*** L’eruzione cutanea comprende dermatite acneiforme.

• Corrisponde alla percentuale al di sotto della soglia indicata.

Di seguito sono riportati altri effetti indesiderati, inclusi quelli osservati in altri studi clinici, per categoria di frequenza

1 Nello studio clinico PA.3.

2 Compresi crescita delle ciglia, ipertricosi e ispessimento delle ciglia.

3 Compresi casi fatali in pazienti trattati con erlotinib per il trattamento del NSCLC o altre neoplasie solide comuni (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Si sono verificati più frequentemente nei pazienti del Giappone (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

4 Negli studi clinici, in alcuni casi associato all’uso concomitante di warfarin e in alcuni casi all’uso concomitante di FANS (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

5 Compresi aumento delle alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina. È stato molto comune nello studio clinico PA.3 e comune nello studio clinico BR.21. Nella maggior parte dei casi di lieve o moderata gravità, di natura transitoria o correlati a metastasi epatiche.

6 Compresi casi fatali. I fattori che hanno reso difficile l’interpretazione comprendevano patologie epatiche di base o l’assunzione concomitante di farmaci epatotossici (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

7 Compresi casi fatali (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Periodo di validità

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.