Erleero: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ERLERO (ERLERO)

Composición:

Principio activo: erlotinib;

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg, 100 mg o 150 mg de erlotinib en forma de clorhidrato de erlotinib;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica (tipo A); estearato de magnesio; laurilsulfato de sodio;

Recubrimiento de la película: Opadry White 20B580000 (hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físicas y químicas principales:

Comprimidos de 25 mg: comprimidos blancos, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción «H» en un lado y «28» en el otro;

Comprimidos de 100 mg: comprimidos blancos, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción «H» en un lado y «21» en el otro;

Comprimidos de 150 mg: comprimidos blancos, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción «H» en un lado y «22» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Inhibidores de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Erlotinib.

Código ATC L01EB02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Erlotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico/receptor de tipo 1 del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, también conocido como HER1). Erlotinib provoca una marcada inhibición de la fosforilación intracelular del EGFR. El EGFR se expresa en la superficie celular tanto de células normales como tumorales. En modelos preclínicos, la inhibición de la fosfotirosina del EGFR conduce a la detención del crecimiento celular y/o a la muerte celular. Las mutaciones del EGFR pueden provocar una activación constante de las vías de señalización antiapoptóticas y proliferativas. La alta eficacia de erlotinib para bloquear la transmisión de señales mediada por EGFR en tumores positivos para mutaciones del EGFR se explica por la fuerte unión de erlotinib al sitio de unión de ATP en el dominio de quinasa mutado del EGFR. Al bloquear la transmisión descendente de señales proliferativas, se detiene la proliferación celular y se induce la muerte celular mediante apoptosis natural. En modelos murinos con sobreexpresión de estas mutaciones que activan el EGFR, se observa regresión tumoral.

Farmacocinética.

Absorción

La concentración máxima de erlotinib en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 4 horas tras la administración oral. Un estudio realizado con voluntarios sanos permitió estimar la biodisponibilidad absoluta de erlotinib, que es del 59 %. La exposición tras la administración oral puede aumentar bajo la influencia de la comida.

Distribución

Erlotinib tiene un volumen de distribución aparente medio de 232 L y se distribuye en el tejido tumoral humano. En un estudio con 4 pacientes (3 pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón [CNMP] y 1 paciente con cáncer de laringe) que recibieron erlotinib a una dosis de 150 mg/día, las muestras de tumor obtenidas durante la cirugía en el día 9 del tratamiento contenían erlotinib en el tejido con una concentración media de 1185 ng/g de tejido. Esto representa en promedio un 63 % (rango: 5–161 %) de la concentración plasmática máxima en estado de equilibrio. Los metabolitos activos primarios estuvieron presentes en el tumor con una concentración media de 160 ng/g de tejido, lo que equivale a un valor medio general del 113 % (rango: 88–130 %) de la concentración plasmática máxima en estado de equilibrio. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 95 %. Erlotinib se une a la albúmina sérica y al alfa-1-glicoproteína ácida (AAG).

Metabolismo

Erlotinib se metaboliza en el hígado mediante el sistema de citocromo P450, principalmente por la acción de la enzima CYP3A4 y, en menor grado, por CYP1A2. El metabolismo extrah hepático de erlotinib ocurre por acción de CYP3A4 en el intestino delgado, y CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral también podrían estar implicados en el aclaramiento metabólico de erlotinib. El metabolismo ocurre por tres vías: 1) O-dimetilación de una o ambas cadenas laterales, seguida de oxidación a ácidos carboxílicos; 2) oxidación de la parte acetilénica de la molécula seguida de hidrólisis a ácidos arilcarboxílicos; 3) hidroxilación aromática del grupo fenil-acetilénico. Los metabolitos primarios de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, formados por la desmetilación de una de las cadenas laterales, tienen una actividad comparable a la de erlotinib en ensayos preclínicos in vitro y en modelos in vivo de tumores. Están presentes en plasma a concentraciones inferiores al 10 % de la concentración de erlotinib, y su farmacocinética es similar a la de erlotinib.

Eliminación

Los metabolitos de erlotinib se excretan principalmente por heces (>90 %), y una pequeña cantidad de la dosis oral se elimina por vía renal (aproximadamente el 9 %). Menos del 2 % de la dosis oral administrada se excreta como sustancia original. Un análisis farmacocinético poblacional realizado con 591 pacientes tratados con erlotinib como monoterapia mostró que el aclaramiento aparente medio fue de 4,47 L/hora, con una mediana del período de semivida de 36,2 horas. Por lo tanto, se puede esperar que el tiempo para alcanzar la concentración plasmática en estado de equilibrio sea de aproximadamente 7–8 días.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

Según los datos de un análisis farmacocinético poblacional, no se observaron dependencias clínicamente relevantes entre el aclaramiento aparente previsto y la edad, el peso corporal, el sexo o la etnia del paciente. La farmacocinética de erlotinib se correlacionó con parámetros como la concentración sérica de bilirrubina total, la alfa-1-glicoproteína ácida (AAG) y el hábito actual de fumar. El aumento de la concentración sérica de bilirrubina total y de AAG se asoció con una reducción del aclaramiento de erlotinib. El significado clínico de este fenómeno es desconocido. Sin embargo, en fumadores se observa un aclaramiento acelerado de erlotinib, lo que fue confirmado en un estudio farmacocinético con dosis única de erlotinib 150 mg administrada a no fumadores y a fumadores actuales. La Cmax geométrica media fue de 1056 ng/mL en no fumadores y de 689 ng/mL en fumadores, con una razón media entre no fumadores y fumadores del 65,2 % (IC del 95 %: 44,3 – 95,9; p=0,031). El AUC0-inf geométrico medio fue de 18726 ng•h/mL en no fumadores y de 6718 ng•h/mL en fumadores, con una razón media del 35,9 % (IC del 95 %: 23,7 – 54,3; p<0,0001). La concentración media geométrica a las 24 horas fue de 288 ng/mL en no fumadores y de 34,8 ng/mL en fumadores, con una razón media del 12,1 % (IC del 95 %: 4,82 – 30,2; p=0,0001). En el estudio principal de fase III, en pacientes fumadores actuales con CNMP, la concentración plasmática mínima en estado de equilibrio fue de 0,65 µg/mL (n=16), lo que representa la mitad del valor observado en exfumadores/no fumadores (1,28 µg/mL, n=108). Esto se asoció con un aumento del 24 % en el aclaramiento plasmático de erlotinib.

En un estudio de fase I con aumento de dosis en pacientes con CNMP que fumaban durante el estudio, el análisis farmacocinético en estado de equilibrio mostró un aumento dosis-proporcional de la exposición a erlotinib tras incrementar la dosis de erlotinib de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg. La concentración plasmática mínima en estado de equilibrio tras la dosis de 300 mg en fumadores continuos en este estudio fue de 1,22 µg/mL (n=17) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones especiales de uso» y «Posología y forma de administración»).

Dado los resultados de los estudios farmacocinéticos, se recomienda a los pacientes que fuman que dejen de hacerlo durante el tratamiento con el medicamento Erlero, ya que de lo contrario podría producirse una disminución de la concentración plasmática de erlotinib.

Según los datos de un análisis farmacocinético poblacional, la exposición a erlotinib aumentó aproximadamente un 11 % en presencia de opioides.

Un segundo análisis farmacocinético poblacional se realizó con datos de erlotinib obtenidos de 204 pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib en combinación con gemcitabina. Este análisis mostró que las covariables que afectaban al aclaramiento de erlotinib en pacientes con cáncer de páncreas fueron prácticamente las mismas que en los análisis farmacocinéticos previos con monoterapia. No se identificaron nuevos efectos de covariables. La administración concomitante de gemcitabina no influye en el aclaramiento plasmático de erlotinib.

Pediátrico

No se han realizado estudios específicos con niños.

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios específicos con pacientes de edad avanzada.

Alteraciones de la función hepática

El aclaramiento de erlotinib ocurre principalmente a través del hígado. En pacientes con tumores sólidos y alteraciones hepáticas moderadas (puntuación de 7–9 puntos según la escala de Child-Pugh), los valores geométricos medios del AUC0-t y de la Cmax de erlotinib fueron de 27000 ng•h/mL y 805 ng/mL, respectivamente, en comparación con 29300 ng•h/mL y 1090 ng/mL en pacientes con función hepática normal, incluyendo pacientes con cáncer hepatocelular primario o metástasis hepáticas. Aunque la Cmax fue estadísticamente significativamente más baja en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas, esta diferencia no se considera clínicamente relevante. No hay datos sobre el efecto de la disfunción hepática grave en la farmacocinética de erlotinib. En el análisis farmacocinético poblacional, el aumento de la concentración sérica de bilirrubina total se asoció con una reducción en la velocidad de eliminación de erlotinib.

Alteraciones de la función renal

Erlotinib y sus metabolitos se excretan por vía renal en cantidades insignificantes: menos del 9 % de la dosis única se elimina por orina. En el análisis farmacocinético poblacional no se observó una relación clínicamente significativa entre el aclaramiento de erlotinib y el aclaramiento de creatinina. No hay datos disponibles en pacientes con aclaramiento de creatinina <15 mL/min.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

Primera línea de tratamiento en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR.

El medicamento Erlero también está indicado para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR que presenten enfermedad estable tras la quimioterapia de primera línea.

Erlero también está indicado para el tratamiento del CPNM localmente avanzado o metastásico tras al menos un régimen previo de quimioterapia no eficaz. En pacientes con tumores sin mutaciones activadoras del EGFR, Erlero está indicado cuando no existen otras opciones terapéuticas adecuadas.

Al prescribir Erlero, se deben considerar los factores relacionados con la supervivencia prolongada. No se ha demostrado beneficio en supervivencia ni otros efectos clínicamente significativos del tratamiento en pacientes con tumores que carecen de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) según los resultados de estudios de inmunohistoquímica.

Cáncer de páncreas

Tratamiento del cáncer de páncreas metastásico en combinación con gemcitabina.

Al prescribir Erlero, se deben considerar los factores relacionados con la supervivencia prolongada.

No se ha demostrado beneficio en supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al erlotinib o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con adultos.

Erlotinib y otros sustratos del CYP

El erlotinib es un inhibidor potente del CYP1A1 y un inhibidor moderado del CYP3A4 y del CYP2C8, así como un inhibidor potente de la glucuronidación de la UGT1A1 in vitro.

El significado fisiológico de la potente inhibición del CYP1A1 es desconocido debido a la expresión muy limitada del CYP1A1 en los tejidos humanos.

Al administrar erlotinib con ciprofloxacino, un inhibidor moderado del CYP1A2, la exposición al erlotinib (AUC) aumentó significativamente (en un 39 %), mientras que la Cmáx no cambió estadísticamente. De forma similar, la AUC del metabolito activo aumentó en un 60 % y la Cmáx en un 48 %. No se ha establecido el significado clínico de este aumento en la exposición. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Erlero con ciprofloxacino o con inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, con fluvoxamina). Si se presentan reacciones adversas relacionadas con erlotinib, se puede reducir la dosis del medicamento.

El tratamiento previo o la administración concomitante de erlotinib no provocó cambios en la depuración de los sustratos prototípicos del CYP3A4, midazolam y eritromicina. Sin embargo, se observó una reducción en la biodisponibilidad oral del midazolam hasta en un 24 %. En otro estudio clínico se demostró que erlotinib no afecta la farmacocinética del paclitaxel, sustrato del CYP3A4/2C8, cuando se administra conjuntamente. Por lo tanto, es poco probable que se produzcan interacciones significativas con la depuración de otros sustratos del CYP3A4.

La inhibición de la glucuronidación puede provocar interacciones con medicamentos que son sustratos de la UGT1A1 y que se eliminan exclusivamente a través de esta vía metabólica. En pacientes con bajo nivel de expresión de UGT1A1 o trastornos genéticos de la glucuronidación (por ejemplo, síndrome de Gilbert), puede aumentar la concentración sérica de bilirrubina, por lo que su tratamiento requiere precaución.

El erlotinib se metaboliza en el hígado mediante citocromos hepáticos humanos, principalmente por las enzimas CYP3A4 y, en menor medida, por CYP1A2. El metabolismo extrah hepático mediado por CYP3A4 en el intestino delgado, CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral también puede contribuir potencialmente al aclaramiento metabólico del erlotinib. Existe una posible interacción con principios activos que se metabolizan bajo la influencia de estas enzimas o que son sus inductores o inhibidores.

Los inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 reducen el metabolismo del erlotinib y aumentan su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con ketoconazol (200 mg por vía oral dos veces al día durante 5 días), un inhibidor potente del CYP3A4, provocó un aumento en la exposición al erlotinib (86 % en AUC y 69 % en Cmáx). Se debe tener precaución al administrar Erlero con inhibidores potentes del CYP3A4, especialmente con antifúngicos de la serie azólica (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa, eritromicina y claritromicina. En caso de desarrollarse toxicidad, se debe reducir la dosis de Erlero.

Los inductores potentes de la actividad del CYP3A4 aumentan el metabolismo del erlotinib y reducen significativamente su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib y rifampicina (600 mg por vía oral una vez al día durante 7 días), un inductor potente del CYP3A4, provocó una reducción de la mediana de la AUC del erlotinib en un 69 %. Cuando se administra rifampicina junto con una dosis única de 450 mg de Erlero, la AUC media del erlotinib representa el 57,5 % de la obtenida tras una dosis única de erlotinib de 150 mg sin tratamiento con rifampicina. Se debe evitar la administración concomitante de Erlero con inductores del CYP3A4. En pacientes que requieran tratamiento concomitante con Erlero y un inductor potente del CYP3A4 (como la rifampicina), se debe considerar aumentar la dosis de Erlero hasta 300 mg con estrecha vigilancia del estado del paciente en cuanto a seguridad (incluyendo función renal, hepática y niveles séricos de electrolitos). Si se tolera bien durante más de 2 semanas, la dosis de Erlero puede aumentarse hasta 450 mg con control riguroso de la seguridad. Es posible una reducción en la exposición al erlotinib al administrarse concomitantemente con otros inductores del CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, productos que contienen hipérico). La administración combinada de estos medicamentos con erlotinib requiere precaución. Siempre que sea posible, se deben prescribir medicamentos alternativos que no sean inductores potentes del CYP3A4.

Erlotinib y anticoagulantes derivados de cumarina

Se han observado aumentos del cociente internacional normalizado (INR) y hemorragias, incluyendo casos aislados con desenlace letal, al administrar erlotinib junto con anticoagulantes derivados de cumarina, incluyendo warfarina. En pacientes que reciben anticoagulantes del grupo de derivados de cumarina, se debe controlar regularmente el tiempo de protrombina o el INR.

Erlotinib y estatinas

Al administrar conjuntamente erlotinib y estatinas, puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluyendo rabdomiólisis, aunque raramente.

Erlotinib y pacientes fumadores

Los resultados de la interacción farmacocinética en pacientes no fumadores y en fumadores actuales mostraron que el hábito de fumar reduce la AUCinf, la Cmáx y la concentración de erlotinib en plasma a las 24 horas en 2,8; 1,5 y 9 veces, respectivamente. Por lo tanto, se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar lo antes posible antes de iniciar el tratamiento con Erlero debido a la reducción de la concentración de erlotinib en plasma si continúan fumando. Debido a los resultados del estudio CURRENTS, no se han obtenido datos que respalden el uso de una dosis más alta de erlotinib (300 mg) en fumadores activos frente a la dosis recomendada de 150 mg. Los datos de seguridad fueron comparables para las dosis de 300 mg y 150 mg, aunque se observó un aumento significativo en la frecuencia de erupciones cutáneas, enfermedad pulmonar intersticial y diarrea en pacientes que recibieron dosis más altas de erlotinib (véanse las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Erlotinib e inhibidores de la glucoproteína P

El erlotinib es sustrato del transportador de la glucoproteína P. La administración concomitante de Erlero e inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, ciclosporina y verapamilo) puede alterar la distribución y/o eliminación del erlotinib. Las consecuencias de esta interacción, incluyendo el efecto tóxico sobre el sistema nervioso central, no están establecidas. Se debe tener precaución en tales situaciones.

Erlotinib y medicamentos que afectan el pH

El erlotinib presenta una solubilidad reducida a pH superiores a 5. Los medicamentos que afectan el pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal pueden influir en la solubilidad del erlotinib y su biodisponibilidad. Al administrar conjuntamente erlotinib con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, la AUC y la Cmáx del erlotinib disminuyeron en un 46 % y un 61 %, respectivamente. El Tmax y el periodo de semivida no cambiaron. Al administrar conjuntamente erlotinib con ranitidina (300 mg), un antagonista del receptor H2, la AUC y la Cmáx del erlotinib disminuyeron en un 33 % y un 54 %, respectivamente. Es poco probable que un aumento de la dosis de Erlero al administrarse conjuntamente con estos medicamentos compense la disminución de su exposición. Sin embargo, cuando erlotinib se administró 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina (150 mg dos veces al día), la AUC y la Cmáx del erlotinib disminuyeron solo en un 15 % y un 17 %, respectivamente. No se ha estudiado el efecto de los antiácidos sobre la absorción del erlotinib, pero es posible que se altere la absorción del erlotinib, lo que podría provocar una reducción en los niveles plasmáticos del fármaco. Por lo tanto, se debe evitar la administración combinada de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones. Si es necesaria la terapia con antiácidos durante el tratamiento con Erlero, estos medicamentos deben administrarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria de Erlero. Si se prescribe ranitidina, su administración debe alternarse con la de Erlero: el medicamento debe tomarse al menos 2 horas antes o 10 horas después de la ranitidina.

Erlotinib y gemcitabina

En un estudio de fase Ib no se detectó un efecto significativo de la gemcitabina sobre la farmacocinética del erlotinib ni un efecto significativo del erlotinib sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

Erlotinib y carboplatino/paclitaxel

El erlotinib aumenta la concentración de platino en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con carboplatino y paclitaxel provocó un aumento estadísticamente significativo del 10,6 % en la exposición a platino total (AUC0-48). A pesar de la significación estadística, se considera que la magnitud de esta diferencia no tiene relevancia clínica. En la práctica clínica, pueden existir otros factores concurrentes que aumenten la exposición al carboplatino, como alteraciones de la función renal. No se observó un efecto significativo del carboplatino o del paclitaxel sobre la farmacocinética del erlotinib.

Erlotinib y capecitabina

La capecitabina puede aumentar la concentración de erlotinib. Tras la administración de erlotinib en combinación con capecitabina, se observó un aumento estadísticamente significativo en la AUC del erlotinib y un aumento marginal en la Cmáx en comparación con los valores obtenidos en otro estudio en el que erlotinib se administró como monoterapia. No se detectó un efecto significativo del erlotinib sobre la farmacocinética de la capecitabina.

Erlotinib e inhibidores del proteasoma

Debido al mecanismo de acción, se puede esperar que los inhibidores del proteasoma, incluyendo bortezomib, afecten la acción de los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluyendo el erlotinib. Datos clínicos limitados y resultados de estudios preclínicos sugieren este efecto, mostrando la degradación del EGFR mediada por proteasomas.

Características de uso.

Realización de pruebas para mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)

Al decidir sobre el uso del medicamento Erlero como tratamiento de primera línea o de mantenimiento en el carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) localmente avanzado o metastásico, es importante determinar el estado de la mutación EGFR.

De acuerdo con la práctica médica local, se debe utilizar una prueba validada, confiable y sensible con un umbral de positividad establecido y demostrada utilidad para determinar el estado de la mutación EGFR, empleando ADN tumoral a partir de una muestra de tejido o ADN circulante libre (cf-ADN) a partir de una muestra de sangre (plasma).

Si se utiliza una prueba de cf-ADN basada en plasma y los resultados respecto a las mutaciones activadoras son negativos, se debe realizar una prueba en tejido si es posible, ya que existe la probabilidad de resultados falsos negativos con las pruebas basadas en plasma.

Uso en pacientes fumadores

Se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar, ya que la concentración plasmática de erlotinib en fumadores está reducida en comparación con la de pacientes no fumadores. El grado de reducción de la concentración plasmática de erlotinib es probablemente clínicamente significativo (véase las secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han observado casos de eventos similares a la enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo eventos con desenlace letal, con poca frecuencia en pacientes con CNMP, cáncer de páncreas o en otros tumores sólidos avanzados que recibieron tratamiento con erlotinib. En el estudio fundamental BR.21 en pacientes con CNMP que recibieron placebo o erlotinib, la frecuencia de EPI fue del 0,8 % en cada grupo. Según datos de un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados de CNMP (excluyendo estudios en fase I y estudios en fase II con un solo grupo debido a la ausencia de grupo control), la frecuencia de eventos similares a EPI fue del 0,9 % en los grupos tratados con erlotinib y del 0,4 % en los grupos control. En el estudio de cáncer de páncreas en combinación con gemcitabina, la frecuencia de eventos similares a EPI en pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib y gemcitabina fue del 2,5 %, en comparación con el 0,4 % en el grupo que recibió gemcitabina y placebo. Los diagnósticos notificados en pacientes en quienes se sospechó de eventos similares a EPI incluyeron neumonitis, neumonitis por radiación, neumonitis por reacciones de hipersensibilidad, neumonitis intersticial, EPI, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), infiltración pulmonar y alveolitis. Los síntomas aparecieron desde unos días hasta varios meses después del inicio del tratamiento con erlotinib. A menudo estuvieron presentes factores concurrentes o predisponentes, tales como quimioterapia concomitante o previa, radioterapia, enfermedad pulmonar parenquimatosa de base, metástasis pulmonares o infección pulmonar. Se observó una frecuencia más alta de EPI (aproximadamente el 5 % con una tasa de mortalidad del 1,5 %) en pacientes participantes en estudios realizados en Japón.

En pacientes con aparición aguda de nuevos síntomas respiratorios o progresión de los mismos de origen desconocido (disnea, tos y fiebre), el tratamiento con Erlero debe suspenderse temporalmente hasta completar la evaluación diagnóstica. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con erlotinib y gemcitabina deben ser monitoreados cuidadosamente por la posible aparición de toxicidad similar a EPI. En caso de desarrollarse EPI, debe suspenderse definitivamente el tratamiento con Erlero y, si es necesario, iniciarse el tratamiento adecuado (véase la sección «Reacciones adversas»).

Diárea, deshidratación, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal

La diarrea (incluyendo casos muy raros con desenlace letal) se ha observado en aproximadamente el 50 % de los pacientes que recibieron tratamiento con erlotinib. En caso de diarrea grave o moderada, se debe administrar, por ejemplo, loperamida. En algunos casos, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento. Durante los estudios clínicos, la dosis se redujo escalonadamente en 50 mg. No se ha estudiado la reducción de dosis en pasos de 25 mg. En caso de diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos que cursen con deshidratación, el tratamiento con Erlero debe suspenderse y deben tomarse las medidas adecuadas para corregir la deshidratación (véase la sección «Reacciones adversas»). Rara vez se han notificado casos de hipocaliemia e insuficiencia renal (incluyendo desenlaces letales). Algunos casos se debieron a deshidratación grave secundaria a diarrea, vómitos y/o anorexia, mientras que en otros casos la interpretación fue complicada por la quimioterapia concomitante. En casos más graves o persistentes de diarrea o en aquellos que conduzcan a deshidratación, especialmente en grupos de pacientes con factores de riesgo (particularmente con quimioterapia concomitante u otros medicamentos, síntomas o enfermedades concomitantes, o con otros factores de predisposición, incluyendo la edad avanzada), el tratamiento con Erlero debe interrumpirse y deben tomarse medidas adecuadas para la hidratación intravenosa intensiva del paciente. Además, en pacientes con riesgo de deshidratación, debe monitorearse la función renal y los niveles de electrolitos, incluyendo potasio, en el suero sanguíneo.

Hepatitis, insuficiencia hepática

Rara vez se han notificado casos de insuficiencia hepática (incluyendo desenlaces letales) durante el tratamiento con erlotinib. Entre los factores que complican la interpretación se incluyen enfermedades hepáticas preexistentes y el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos. Por lo tanto, en esta categoría de pacientes debe realizarse un control periódico de la función hepática. En caso de alteraciones hepáticas graves, el tratamiento con Erlero debe suspenderse (véase la sección «Reacciones adversas»). No se recomienda el uso de Erlero en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Perforaciones gastrointestinales

Los pacientes que toman Erlero pertenecen a un grupo de riesgo aumentado de desarrollar perforación gastrointestinal, que ocurre raramente (incluyendo casos aislados con desenlace letal). El riesgo aumentado de perforación gastrointestinal se observa en pacientes que reciben tratamiento concomitante con agentes antiangiogénicos, corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o quimioterapia basada en taxanos, así como en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular. En caso de perforación gastrointestinal, el tratamiento con Erlero debe suspenderse definitivamente (véase la sección «Reacciones adversas»).

Lesiones cutáneas bullosas y exfoliativas

Se han notificado lesiones cutáneas bullosas, ampollares y exfoliativas, incluyendo casos muy raros del síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos fueron letales (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de aparición de lesiones cutáneas bullosas, ampollares o exfoliativas, el tratamiento con Erlero se suspende temporalmente o se interrumpe definitivamente. A los pacientes con lesiones cutáneas bullosas y exfoliativas se les debe realizar evaluación para infecciones cutáneas y recibir tratamiento según las recomendaciones locales de tratamiento.

Alteraciones oculares

Los pacientes que presenten signos y síntomas característicos de queratitis, como aparición aguda o empeoramiento de inflamación ocular, lagrimeo, fotofobia, visión borrosa, dolor y/o enrojecimiento ocular, deben ser derivados inmediatamente a un oftalmólogo. Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, el tratamiento con Erlero debe suspenderse temporalmente o definitivamente. Debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo antes de continuar el tratamiento con Erlero en caso de queratitis. Erlero debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o sequedad ocular grave. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para el desarrollo de queratitis y formación de úlceras. Se han observado muy raramente casos de perforación o formación de úlceras corneales durante el tratamiento con Erlero (véase la sección «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos

Los potentes inductores de las enzimas CYP3A4 pueden reducir la eficacia del erlotinib, mientras que los potentes inhibidores de CYP3A4 pueden provocar un aumento de la toxicidad. Se debe evitar la administración concomitante de Erlero con medicamentos de estos tipos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Otras formas de interacción

El erlotinib presenta una solubilidad reducida a pH superior a 5. Los medicamentos que alteran el pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal (TGI), como los inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2 y antiácidos, pueden afectar la solubilidad del erlotinib y, por consiguiente, su biodisponibilidad. Es poco probable que un aumento de la dosis de Erlero durante la administración concomitante de estos medicamentos compense la reducción de su exposición. Se debe evitar la administración concomitante de Erlero con inhibidores de la bomba de protones. Las consecuencias de la administración concomitante de erlotinib con antagonistas de los receptores H2 y antiácidos no se conocen, pero es posible una reducción de la biodisponibilidad; por lo tanto, debe evitarse su uso concomitante (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si es necesario tratar con antiácidos durante el uso de Erlero, estos medicamentos deben tomarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria de Erlero.

Sustancias auxiliares

Lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Sodio. Una tableta de este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), por lo tanto, el medicamento se considera «exento de sodio».

Eliminación del medicamento no utilizado y del medicamento con fecha de caducidad vencida. La entrada del medicamento al medio ambiente debe minimizarse. No debe desecharse por las aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación debe utilizarse el sistema de recogida de residuos si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de erlotinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han mostrado signos de teratogenicidad ni anomalías obstétricas. Sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de efectos negativos sobre el embarazo, ya que durante los estudios en animales se observó un aumento de la letalidad embrionofetal. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento con Erlero y al menos durante 2 semanas después de finalizar el tratamiento. El tratamiento durante el embarazo solo debe continuar si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si el erlotinib se excreta en la leche materna humana. No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento Erlero sobre la producción de leche ni sobre su presencia en la leche materna. Dado que el daño potencial para los lactantes amamantados es desconocido, se debe aconsejar a las madres evitar la lactancia durante el tratamiento con Erlero y durante al menos 2 semanas después de la última dosis.

Fertilidad

Los estudios en animales indican ausencia de alteración de la fertilidad. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de efectos adversos sobre la fertilidad, ya que en estudios en animales se observó un efecto sobre los parámetros reproductivos. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, sin embargo, el uso de erlotinib no se asocia con alteraciones cognitivas.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Erlero debe ser realizado por un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

Cáncer de pulmón no microcítico

Debe realizarse un análisis para detectar mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (ver sección «Indicaciones»).

La dosis recomendada del medicamento Erlero es de 150 mg una vez al día, que debe tomarse al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.

Cáncer de páncreas

La dos游戏副本 recomendada del medicamento Erlero es de 100 mg una vez al día, que debe tomarse al menos una hora antes o dos horas después de las comidas, en combinación con gemcitabina (ver también el prospecto de gemcitabina para uso médico, indicaciones – cáncer de páncreas).

Si durante las primeras 4-8 semanas de tratamiento no aparecen erupciones cutáneas en el paciente, se debe considerar la continuación del tratamiento con Erlero (ver sección «Farmacodinamia»).

Si fuera necesaria una ajuste de la dosis, esta debe reducirse progresivamente en 50 mg (ver sección «Precauciones de uso»). El medicamento Erlero se presenta en presentaciones de 25 mg, 100 mg y 150 mg. Cuando se administre simultáneamente con sustratos o moduladores del CYP3A4, puede ser necesaria una ajuste de la dosis (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función hepática

Erlotinib se elimina mediante metabolismo hepático y se excreta por la bilis. Aunque la exposición a erlotinib fue similar en pacientes con alteración hepática de grado moderado (7-9 puntos según la escala de Child-Pugh) y en pacientes con función hepática normal, debe tenerse precaución al administrar Erlero en pacientes con insuficiencia hepática. Si aparecen reacciones adversas graves, la dosis de Erlero debe reducirse o interrumpirse el tratamiento. La seguridad y eficacia del uso de Erlero en pacientes con insuficiencia hepática grave (AST/SGOT [aspartato aminotransferasa/serum glutámico oxalacético transaminasa] y ALT/SGPT [alanina aminotransferasa/serum glutámico pirúvico transaminasa] > 5 × límite superior normal [LSN]) no han sido estudiadas. No se recomienda el uso de Erlero en pacientes con alteraciones hepáticas graves (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

La seguridad y eficacia del medicamento no han sido estudiadas en pacientes con alteración de la función renal (concentración de creatinina en suero 1,5 veces superior al LSN). De acuerdo con los datos farmacocinéticos, no es necesaria una ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección «Farmacocinética»). No se recomienda el uso de Erlero en pacientes con insuficiencia renal grave.

Uso en pacientes fumadores

Se ha demostrado que el hábito de fumar reduce la exposición a erlotinib en un 50-60 %. La dosis máxima tolerada de Erlero en pacientes con CPNM que fuman es de 300 mg. Para la dosis de 300 mg no se ha demostrado una mayor eficacia en la segunda línea de tratamiento tras la ineficacia de la quimioterapia, en comparación con la dosis recomendada de 150 mg en pacientes que continúan fumando. Los datos de seguridad fueron comparables entre las dosis de 300 mg y 150 mg, aunque en los pacientes que recibieron la dosis más alta de erlotinib se observó un aumento significativo en la frecuencia de erupciones cutáneas, enfermedad pulmonar intersticial y diarrea. Se recomienda a las personas que continúan fumando que dejen este hábito (ver secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de erlotinib según las indicaciones registradas no han sido establecidas en pacientes menores de 18 años. No se recomienda el uso de Erlero en niños.

Sobredosificación.

Síntomas

La administración oral única de erlotinib en dosis de hasta 1000 mg en voluntarios sanos y hasta 1600 mg en pacientes con cáncer fue bien tolerada. La tolerabilidad de la administración múltiple dos veces al día en dosis de 200 mg en voluntarios sanos empeoró solo tras varios días de tratamiento. Según los datos de estos estudios, en caso de superar la dosis recomendada, pueden presentarse reacciones adversas graves: diarrea, erupciones cutáneas y, probablemente, aumento de los niveles de aminotransferasas hepáticas.

Tratamiento

En caso de sospecha de sobredosificación, se debe interrumpir el tratamiento con Erlero y se debe iniciar terapia sintomática.

Reacciones adversas

La evaluación de la seguridad del erlotinib se basa en datos procedentes de más de 1500 pacientes que recibieron al menos una dosis de erlotinib en monoterapia (150 mg) y de más de 300 pacientes que recibieron erlotinib a una dosis de 100 mg o 150 mg en combinación con gemcitabina.

Las reacciones adversas observadas en estudios clínicos (ver más abajo) se presentan por clasificación de órganos y sistemas (clasificación MedDRA). Los criterios utilizados para determinar la frecuencia de las reacciones adversas son: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10 000, <1/1000); muy raras (<1/10 000).

Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

CPNM (uso de erlotinib en monoterapia)

Primera línea de tratamiento en pacientes con mutaciones EGFR

En un estudio abierto, aleatorizado, de Fase III (ML20650) con 154 pacientes, la seguridad del erlotinib como tratamiento de primera línea en pacientes con CPNM y mutaciones activadoras de EGFR fue evaluada en 75 pacientes; no se observaron nuevas señales de seguridad en estos pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con erlotinib en el estudio ML20650 fueron erupción cutánea y diarrea (de cualquier grado, 80 % y 57 %, respectivamente), la mayoría de grado 1/2 y que no requirieron intervención. La erupción cutánea y la diarrea de grado 3 se observaron en un 9 % y un 4 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de erupción cutánea ni diarrea de grado 4. La erupción cutánea y la diarrea provocaron la interrupción del tratamiento en un 1 % de los pacientes. La modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis) debida a erupción cutánea y diarrea fue necesaria en un 11 % y un 7 % de los pacientes, respectivamente.

Tratamiento de mantenimiento

En dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de Fase III (BO18192 [SATURN] y BO25460 [IUNO]), el erlotinib se utilizó como terapia de mantenimiento tras la quimioterapia de primera línea. Estos estudios incluyeron un total de 1532 pacientes con CPNM avanzado, recurrente o metastásico, tras la quimioterapia estándar de primera línea basada en fármacos de platino. No se identificaron nuevas señales de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los pacientes tratados con erlotinib en los estudios BO18192 y BO25460 fueron erupción cutánea (BO18192: todos los grados – 49,2 %, grado 3 – 6 %; BO25460: todos los grados – 39,4 %, grado 3 – 5 %) y diarrea (BO18192: todos los grados – 20,3 %, grado 3 – 1,8 %; BO25460: todos los grados – 24,2 %, grado 3 – 2,5 %). No se observaron casos de erupción cutánea ni diarrea de grado 4 en ninguno de estos estudios. La erupción cutánea y la diarrea provocaron la interrupción prematura del tratamiento con erlotinib en un 1 % y <1 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio BO18192; en el estudio BO25460 no se observó interrupción prematura del tratamiento con erlotinib debido a erupción cutánea o diarrea. La modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis) debida a erupción cutánea y diarrea fue necesaria en un 8,3 % y un 3 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio BO18192, y en un 5,6 % y un 2,8 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio BO25460.

Segunda línea y otras líneas de tratamiento

En un estudio aleatorizado doble ciego BR.21 (erlotinib utilizado como tratamiento de segunda línea), las reacciones adversas más frecuentes fueron erupción cutánea (75 %) y diarrea (54 %), la mayoría de grado 1 y 2, que desaparecieron sin intervención. La erupción cutánea y la diarrea de grado 3/4 se observaron en un 9 % y un 6 % de los pacientes con CPNM que recibieron erlotinib, respectivamente, y cada una de estas reacciones provocó la salida del estudio en un 1 % de los pacientes y la modificación de la dosis en un 6 % y un 1 % de los pacientes, respectivamente. En el estudio BR.21, el tiempo medio hasta la aparición de erupción cutánea fue de 8 días y hasta el inicio de la diarrea de 12 días.

La erupción cutánea se presentó como lesiones eritematosas y papulopustulosas de intensidad leve o moderada, que aparecieron o empeoraron en áreas de la piel expuestas a la radiación solar. Se recomienda a los pacientes que estén al aire libre que usen ropa protectora y/o aplicar protectores solares (por ejemplo, que contengan minerales).

Cáncer de páncreas (uso concomitante de erlotinib con gemcitabina)

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio fundamental PA.3, en pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib a una dosis de 100 mg en combinación con gemcitabina, fueron fatiga, erupción cutánea y diarrea. En el grupo de erlotinib más gemcitabina, la erupción cutánea y la diarrea de grados 3/4 ocurrieron en un 5 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición de erupción cutánea fue de 10 días y hasta el inicio de la diarrea de 15 días; cada una requirió reducción de la dosis en un 2 % de los pacientes y la retirada prematura del estudio en hasta un 1 % de los pacientes que recibieron erlotinib en combinación con gemcitabina.

A continuación se presentan las reacciones adversas que ocurrieron en ≥10 % de los pacientes en los estudios BR.21 (tratamiento con erlotinib) y PA.3 (tratamiento combinado erlotinib más gemcitabina), así como las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia (≥3 %) que en el grupo placebo en los estudios BR.21 (tratamiento con erlotinib) y PA.3 (tratamiento combinado erlotinib más gemcitabina).

Grado según los criterios NCI-CTC

Erlotinib (BR.21)

n=485

Erlotinib (PA.3)

n=259

Categoría de frecuencia con mayor prevalencia

cualquier grado

Término preferente de MedDRA

Infecciones e infestaciones

Infecciones*

muy frecuente

Trastornos del metabolismo y nutrición

Anorexia

Pérdida de peso

muy frecuente

Trastornos de la vista

Ceratoconjuntivitis seca

Conjuntivitis

muy frecuente

Trastornos psiquiátricos

Depresión

muy frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía

Dolor de cabeza

muy frecuente

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea

Tos

muy frecuente

Trastornos gastrointestinales

Diarréa**

Náuseas

Vómitos

Estomatitis

Dolor abdominal

Dispepsia

Flatulencia

muy frecuente

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción cutánea***

Picazón

Piel seca

Alopecia

muy frecuente

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Cansancio

Fiebre

Escalofríos

muy frecuente

*Infecciones graves, con o sin neutropenia, incluyen neumonía, sepsis y celulitis.

** Puede provocar deshidratación, hipocaliemia e insuficiencia renal.

*** Las erupciones incluyen dermatitis acniforme.

Corresponde al porcentaje por debajo del umbral indicado.

A continuación se indican otras reacciones adversas, incluidas aquellas observadas en otros estudios clínicos, por categoría de frecuencia

Sistema orgánica	Muy frecuente (≥1/10)	Frecuente (de ≥1/100 a <1/10)	Infrecuente (de ≥1/1.000 a <1/100)	Raro (de ≥1/10.000 a <1/1.000)	Muy raro (<1/10.000)
Trastornos oculares		queratitis conjuntivitis¹	alteraciones de los párpados²		perforación de la córnea, ulceración corneal, uveítis
Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico		epistaxis	enfermedad pulmonar intersticial (EPI)³
Trastornos gastrointestinales	diarrea⁷	sangrado gastrointestinal^4,7	perforación del tracto gastrointestinal⁷
Trastornos hepáticos y biliares	alteraciones en los resultados de las pruebas funcionales hepáticas⁵			insuficiencia hepática⁶
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	erupción cutánea	alopecia, sequedad de la piel¹, paroniquia, folliculitis, acné/ dermatitis acnéiforme, fisuras cutáneas	hirsutismo, alteraciones de las cejas, fragilidad y pérdida de uñas; reacciones cutáneas de leve gravedad, tales como hiperpigmentación	síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar	síndrome de Stevens-Johnson/ necrólisis epidérmica tóxica⁷
Trastornos renales y urinarios		insuficiencia renal¹	nefritis¹, proteinuria¹

1 En un estudio clínico PA.3.

2 Incluidos crecimiento de pestañas, hipertricosis y engrosamiento de pestañas.

3 Incluidos casos fatales en pacientes que recibieron erlotinib para el tratamiento del CPNM o de otros tumores sólidos metastásicos (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). Se observaron con mayor frecuencia en pacientes de Japón (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

4 En estudios clínicos, en algunos casos se asoció con la administración concomitante de warfarina y en otros casos con el uso concomitante de AINEs (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

5 Incluidos aumento de alaninaminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina. Fue muy frecuente en el estudio clínico PA.3 y frecuente en el estudio clínico BR.21. Principalmente fueron casos de gravedad leve o moderada, transitorios o relacionados con metástasis hepáticas.

6 Incluidos casos fatales. Los factores que dificultaron la interpretación incluyeron enfermedades hepáticas subyacentes o la administración concomitante de medicamentos hepatotóxicos (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

7 Incluidos casos fatales (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Período de validez

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Hetero Labs Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.