Eptaza

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale EPTAZA (EPTASE)

Composizione:

principio attivo: eslicarbazepina;

1 compressa contiene acetato di eslicarbazepina 200 mg o 400 mg o 800 mg;

eccipienti: croscarmellosa sodica, ipromellosa, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 200 mg: compresse allungate senza rivestimento, di colore bianco o quasi bianco, con impresso «EC 1» su un lato e una linea di divisione funzionale sull'altro;

compresse da 400 mg: compresse rotonde biconvesse senza rivestimento, di colore bianco o quasi bianco, con impresso «EC 2» su un lato e superficie piatta sull'altro;

compresse da 800 mg: compresse allungate senza rivestimento, di colore bianco o quasi bianco, con impresso «EC 4» su un lato e una linea di divisione funzionale sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici, derivati del carbossamide. Codice ATC N03A F04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione esatto dell'eslicarbazepina acetato non è noto. Tuttavia, in base ai risultati di studi elettrofisiologici in vitro, l'eslicarbazepina acetato e i suoi metaboliti stabilizzano lo stato inattivato dei canali del sodio dipendenti dal potenziale, impedendone l'attivazione e quindi prevenendo la ripetuta eccitazione dei neuroni.

Effetti farmacodinamici

L'eslicarbazepina acetato e i suoi metaboliti attivi prevenivano lo sviluppo di crisi epilettiche in modelli preclinici, suggerendo un'azione anticonvulsivante prevedibile nell'uomo. Nell'uomo, l'attività farmacologica dell'eslicarbazepina acetato si manifesta principalmente tramite il suo metabolita attivo – l'eslicarbazepina.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'eslicarbazepina acetato viene ampiamente metabolizzata in eslicarbazepina. Dopo somministrazione orale, la concentrazione di eslicarbazepina acetato nel plasma sanguigno rimane generalmente al di sotto del limite di quantificazione. Per l'eslicarbazepina, la Cmax viene raggiunta entro 2-3 ore dall'assunzione (tmax). La biodisponibilità del medicinale può considerarsi elevata, poiché la quantità di metaboliti rilevata nell'urina supera il 90% della dose di eslicarbazepina acetato.

Distribuzione

Il legame dell'eslicarbazepina alle proteine plasmatiche è relativamente basso (< 40%) e non dipende dalla sua concentrazione. Secondo i risultati di studi in vitro, la presenza di warfarin, diazepam, digossina, fenitoina e tolbutamide non influenza il grado di legame dell'eslicarbazepina alle proteine plasmatiche. A sua volta, l'eslicarbazepina influenza in modo trascurabile il legame alle proteine plasmatiche di warfarin, diazepam, digossina, fenitoina e tolbutamide.

Biotrasformazione

L'eslicarbazepina acetato viene rapidamente ed estesamente metabolizzata nel suo principale metabolita attivo – l'eslicarbazepina – tramite idrolisi presistemica al primo passaggio epatico. La concentrazione stazionaria di eslicarbazepina nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 4-5 giorni di trattamento con una somministrazione giornaliera, corrispondente a un'emivita efficace di circa 20-24 ore. Negli studi condotti su volontari sani e pazienti adulti con epilessia, l'emivita è risultata rispettivamente di 10-20 e 13-20 ore. Piccole quantità di altri metaboliti sono rilevabili nel plasma: R-l-carbazepina e oxcarbazepina, entrambi attivi, e i coniugati glucuronici di eslicarbazepina acetato, eslicarbazepina, R-l-carbazepina e oxcarbazepina.

L'eslicarbazepina acetato non influenza il proprio metabolismo né il proprio chiarimento.

L'eslicarbazepina è un debole induttore dell'isoenzima CYP3A4 e inibisce l'isoenzima CYP2C19.

Negli studi con eslicarbazepina su epatociti umani freschi è stata osservata una moderata attivazione della glucuronidazione mediata dall'isoenzima UGT1A1.

Eliminazione

I metaboliti dell'eslicarbazepina acetato vengono eliminati dal circolo sistemico principalmente per escrezione renale, sia in forma invariata che come coniugati glucuronici. Nel complesso, l'eslicarbazepina e il suo glucuronide rappresentano oltre il 90% dei metaboliti totali eliminati con le urine (circa 2/3 in forma invariata e 1/3 come glucuronide).

Linearità / non linearità

Nell'intervallo di dosi da 400 a 1200 mg, sia nei volontari sani che nei pazienti con epilessia, l'eslicarbazepina acetato mostra una farmacocinetica lineare e dipendente dalla dose.

Pazienti anziani (dai 65 anni)

Il profilo farmacocinetico dell'eslicarbazepina acetato non cambia nei pazienti anziani con clearance della creatinina superiore a 60 ml/min.

Pazienti con compromissione renale

I metaboliti dell'eslicarbazepina acetato vengono eliminati dal circolo sistemico principalmente attraverso i reni. Secondo i risultati di uno studio condotto su pazienti con insufficienza renale da lieve a grave, il chiarimento del farmaco dipende dalla funzionalità renale. Durante il trattamento con eslicarbazepina acetato, si raccomanda un'adeguata correzione della dose per i pazienti (adulti e bambini dai 6 anni) con clearance inferiore a 60 ml/min.

L'uso di eslicarbazepina acetato nei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni non è raccomandato. In questa fascia d'età, l'attività intrinseca del processo di eliminazione non è ancora matura.

L'emodialisi rimuove i metaboliti dell'eslicarbazepina acetato dal plasma sanguigno.

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica e il metabolismo dell'eslicarbazepina acetato sono stati valutati in volontari sani e in pazienti con insufficienza epatica moderata dopo somministrazione orale ripetuta. L'insufficienza epatica moderata non ha influenzato la farmacocinetica dell'eslicarbazepina acetato. Nei casi di insufficienza epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose.

La farmacocinetica dell'eslicarbazepina non è stata studiata nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Sesso

Gli studi condotti su pazienti e volontari sani non hanno evidenziato alcuna dipendenza della farmacocinetica dell'eslicarbazepina acetato dal sesso.

Nei bambini

Come negli adulti, l'eslicarbazepina acetato viene ampiamente metabolizzata in eslicarbazepina. Dopo somministrazione orale, la concentrazione di eslicarbazepina acetato nel plasma sanguigno rimane generalmente al di sotto del limite di quantificazione. La Cmax di eslicarbazepina viene raggiunta entro 2-3 ore dall'assunzione (tmax). È stato stabilito che il peso corporeo influenza il volume di distribuzione e il chiarimento. Inoltre, non si può escludere il ruolo dell'età, indipendentemente dal peso corporeo, sul chiarimento dell'eslicarbazepina acetato, specialmente nel gruppo pediatrico più giovane (2-6 anni).

Bambini di età inferiore ai 6 anni

La farmacocinetica popolazionale mostra che nel sottogruppo di bambini di età compresa tra 2 e 6 anni sono necessarie dosi di 27,5 mg/kg/die e 40 mg/kg/die per ottenere un effetto equivalente alle dosi terapeutiche di 20 e 30 mg/kg/die nei bambini dai 6 anni in su.

Bambini dai 6 anni in su

La farmacocinetica popolazionale indica che l'effetto dell'eslicarbazepina osservato con dosi di 20 e 30 mg/kg/die nei bambini dai 6 anni è paragonabile a quello osservato negli adulti che ricevono 800 e 1200 mg di eslicarbazepina acetato una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Utilizzare il medicinale per:

• terapia monointervento nei crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti con epilessia di recente diagnosi;
• terapia aggiuntiva nei crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi derivato (ad esempio carbamazepina, oxcarbazepina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Blocco atrioventricolare (AV) di II o III grado.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo in pazienti adulti.

L’acetato di eslicarbazepina è ampiamente metabolizzato, formando eslicarbazepina, che viene eliminato principalmente tramite glucuronidazione. In vitro, l’acetato di eslicarbazepina mostra proprietà di debole induttore dell’isoenzima CYP3A4 e delle UDP-glucuroniltransferasi. In vivo, l’eslicarbazepina induce il metabolismo di medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad esempio, simvastatina). Pertanto, quando si somministra contemporaneamente all’acetato di eslicarbazepina, potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio di medicinali metabolizzati dal CYP3A4. In vivo, l’eslicarbazepina può indurre il metabolismo di medicinali eliminati principalmente tramite coniugazione mediata dalle UDP-glucuroniltransferasi. All’inizio o alla fine del trattamento con eslicarbazepina o in caso di modifica del dosaggio, possono essere necessarie da 2 a 3 settimane per raggiungere un nuovo livello di attività enzimatica. Tale ritardo temporale deve essere considerato quando l’eslicarbazepina viene somministrata immediatamente prima o in combinazione con altri medicinali per i quali potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio in caso di somministrazione contemporanea. L’eslicarbazepina ha proprietà inibitorie nei confronti del CYP2C19. Pertanto, possono verificarsi interazioni quando alte dosi di acetato di eslicarbazepina vengono assunte contemporaneamente a medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C19 (ad esempio, fenitoina).

Interazioni con altri medicinali antiepilettici

Carbamazepina

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di 800 mg di acetato di eslicarbazepina una volta al giorno e di 400 mg di carbamazepina due volte al giorno ha determinato una riduzione del 32% dell’esposizione al metabolita attivo – eslicarbazepina – probabilmente dovuta all’induzione della glucuronidazione. Non sono state osservate variazioni nell’attività della carbamazepina o del suo metabolita, l’epossido di carbamazepina. A seconda della risposta individuale, potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio dell’acetato di eslicarbazepina quando somministrato contemporaneamente alla carbamazepina. Studi condotti su pazienti hanno mostrato che la somministrazione contemporanea con carbamazepina aumenta il rischio di effetti indesiderati come diplopia, anomalie della coordinazione e vertigini. Non può essere escluso un aumento del rischio di altri effetti indesiderati specifici dovuti alla somministrazione contemporanea di carbamazepina ed acetato di eslicarbazepina.

Fenitoina

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di 1200 mg di acetato di eslicarbazepina una volta al giorno e di fenitoina ha determinato una riduzione del 31–33% dell’esposizione al metabolita attivo eslicarbazepina, probabilmente dovuta all’induzione della glucuronidazione, nonché un aumento medio del 31–35% dell’esposizione alla fenitoina, probabilmente dovuto all’inibizione del CYP2C19. Pertanto, a seconda della risposta individuale, potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio dell’acetato di eslicarbazepina e ridurre quello della fenitoina.

Lamotrigina

La glucuronidazione è la via principale di metabolismo sia per l’eslicarbazepina che per la lamotrigina; pertanto, un’interazione è prevedibile. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di 1200 mg di acetato di eslicarbazepina una volta al giorno e di lamotrigina è stata accompagnata da una lieve interazione farmacocinetica media (l’esposizione alla lamotrigina è diminuita del 15%) tra acetato di eslicarbazepina e lamotrigina, pertanto non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Tuttavia, a causa della possibile variabilità individuale nell’interazione tra acetato di eslicarbazepina e lamotrigina in alcune persone, tale effetto potrebbe essere clinicamente rilevante.

Topiramato

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di 1200 mg di acetato di eslicarbazepina una volta al giorno e di topiramato non ha causato variazioni significative nell’esposizione all’eslicarbazepina, ma ha ridotto del 18% l’esposizione al topiramato, probabilmente a causa della riduzione della biodisponibilità del topiramato. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Valproato e levetiracetam

L’analisi dei dati farmacocinetici ottenuti in uno studio di fase III su pazienti adulti con epilessia ha mostrato che la somministrazione contemporanea con valproato e levetiracetam non influenza l’esposizione all’eslicarbazepina; tuttavia, queste informazioni non sono confermate da studi standardizzati sulle interazioni tra medicinali.

Oxcarbazepina

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di acetato di eslicarbazepina con oxcarbazepina, poiché ciò potrebbe causare un eccessivo effetto dei metaboliti attivi.

Altri medicinali

Contraccettivi orali

Nelle donne che assumevano contraccettivi orali combinati, la somministrazione di acetato di eslicarbazepina alla dose di 1200 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione media dell’esposizione a levonorgestrel ed etinilestradiolo rispettivamente del 37% e del 42%, probabilmente dovuta all’induzione del CYP3A4. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento con eslicarbazepina e fino alla fine del ciclo mestruale corrente dopo l’interruzione del trattamento.

Simvastatina

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di simvastatina con 800 mg di acetato di eslicarbazepina una volta al giorno ha determinato una riduzione media del 50% dell’esposizione sistemica alla simvastatina, probabilmente dovuta all’induzione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio della simvastatina quando somministrata contemporaneamente all’acetato di eslicarbazepina.

Rosuvastatina

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di rosuvastatina con 1200 mg di acetato di eslicarbazepina una volta al giorno ha determinato una riduzione media del 36–39% dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina. Il meccanismo di tale riduzione non è noto, ma potrebbe essere legato solo all’effetto sui trasportatori della rosuvastatina o anche all’induzione del suo metabolismo. Poiché la relazione tra esposizione e attività del medicinale non è chiara, si raccomanda di monitorare la risposta al trattamento (ad esempio, livelli di colesterolo).

Warfarina

La somministrazione contemporanea di warfarina con 1200 mg di acetato di eslicarbazepina una volta al giorno ha determinato una riduzione modesta (23%) ma statisticamente significativa dell’esposizione alla S-warfarina. Non sono stati osservati effetti sulla farmacocinetica della R-warfarina né sulla coagulazione. Tuttavia, a causa della possibile variabilità individuale nell’interazione, nelle prime settimane dopo l’inizio o la sospensione del trattamento contemporaneo con warfarina ed acetato di eslicarbazepina è necessaria particolare attenzione al monitoraggio dell’indice di normalizzazione internazionale (INR).

Digossina

In uno studio condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto della somministrazione di 1200 mg di acetato di eslicarbazepina una volta al giorno sulla farmacocinetica della digossina. Questo conferma che l’acetato di eslicarbazepina non influenza la glicoproteina P di trasporto.

Inibitori della monoamino ossidasi (MAO)

A causa della relazione strutturale dell’acetato di eslicarbazepina con gli antidepressivi triciclici, un’interazione tra acetato di eslicarbazepina e inibitori della MAO è teoricamente possibile.

Caratteristiche d'uso.

Comportamento suicidario

Sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidari in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un’analisi di meta-analisi di studi randomizzati controllati con placebo sugli antiepilettici ha inoltre evidenziato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto, ma i dati disponibili non escludono un aumento del rischio anche con l’uso di acetato di eslicarbazepina. È pertanto necessario monitorare i pazienti per segni di pensieri e comportamenti suicidari; si deve considerare l’opportunità di un trattamento appropriato. In caso di comparsa di pensieri suicidari o manifestazioni comportamentali, si raccomanda ai pazienti (e a chi si prende cura di loro) di rivolgersi immediatamente a un medico.

Disturbi del sistema nervoso

L’uso di acetato di eslicarbazepina può essere associato ad effetti indesiderati sul sistema nervoso, come vertigini e sonnolenza, che aumentano la probabilità di infortuni accidentali.

Altre caratteristiche d'uso

Se necessario interrompere il farmaco, si raccomanda di sospendere gradualmente il trattamento per minimizzare il rischio di un aumento della frequenza delle crisi.

Reazioni cutanee

Negli studi clinici condotti su pazienti con epilessia, l’1,2% della popolazione totale trattata con eslicarbazepina ha manifestato eruzioni cutanee come effetto indesiderato. In pazienti trattati con eslicarbazepina sono stati segnalati casi di orticaria e angioedema. L’angioedema, in caso di ipersensibilità/reazione anafilattica, associato a edema della laringe, può essere fatale. In caso di comparsa di segni o sintomi di ipersensibilità, l’uso di acetato di eslicarbazepina deve essere interrotto e si deve passare a un trattamento alternativo.

Durante gli studi post-commercializzazione con acetato di eslicarbazepina sono state riportate reazioni cutanee indesiderate gravi o potenzialmente letali, con esito fatale, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Prima di prescrivere il farmaco, si deve informare il paziente sui segni e sintomi delle reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni o sintomi indicativi di tali reazioni, il trattamento con eslicarbazepina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare una terapia alternativa (se necessario). A questi pazienti non deve mai più essere somministrata eslicarbazepina.

Presenza dell’allele HLA-B*1502 in pazienti di etnia Han (nativi della Cina, Thailandia e altri paesi asiatici)

L’allele HLA-B*1502 in pazienti di etnia Han (nativi della Cina, Thailandia) è fortemente associato al rischio di sviluppare gravi reazioni cutanee, note come sindrome di Stevens-Johnson, durante il trattamento con carbamazepina. La struttura chimica dell’acetato di eslicarbazepina è simile a quella della carbamazepina; pertanto, nei pazienti HLA-B*1502 positivi esiste un rischio di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson durante il trattamento con acetato di eslicarbazepina. Nella popolazione di etnia Han della Cina e della Thailandia, i portatori dell’allele HLA-B*1502 rappresentano circa il 10%. Ove possibile, si raccomanda di effettuare uno screening per questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o con principi attivi chimicamente simili. Se la presenza dell’allele HLA-B*1502 è confermata, l’uso di acetato di eslicarbazepina deve essere considerato solo se il beneficio atteso supera i rischi.

A causa della maggiore prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad esempio, oltre il 15% nei residenti nelle Filippine e in Malesia), si raccomanda di effettuare un’analisi genetica per la ricerca dell’allele HLA-B*1502 nei soggetti appartenenti a popolazioni a rischio.

Presenza dell’allele HLA-A*3101 in pazienti di origine europea e giapponese

Sono disponibili dati che indicano un’associazione tra l’allele HLA-A*3101 e un aumento del rischio di reazioni cutanee alla carbamazepina, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), o forme meno gravi come l’eruzione pustolosa acuta generalizzata e l’eruzione maculopapulare, nei pazienti di origine europea e giapponese.

La frequenza dell’allele HLA-A*3101 varia notevolmente tra diverse popolazioni etniche. L’allele HLA-A*3101 è presente nel 2–5% dei caucasici e in circa il 10% dei giapponesi.

La presenza dell’allele HLA-A*3101 aumenta il rischio di sviluppare reazioni cutanee (generalmente meno gravi) con la carbamazepina, passando dal 5,0% nella popolazione generale al 26,0% nei pazienti di origine europea, mentre l’assenza di questo allele può ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%.

Non sono attualmente disponibili dati sufficienti per raccomandare lo screening dell’allele HLA-A*3101 prima dell’inizio del trattamento con carbamazepina o con sostanze chimicamente correlate.

Nei casi in cui si sappia che pazienti discendenti da europei o giapponesi sono portatori dell’allele HLA-A*3101, la decisione di utilizzare carbamazepina o composti chimicamente simili deve essere presa dal medico solo se il beneficio terapeutico supera il rischio.

Iponatriemia

L’iponatriemia si è verificata come effetto indesiderato nell’1,5% dei pazienti trattati con il farmaco. Nella maggior parte dei casi l’iponatriemia è asintomatica, ma può manifestarsi con sintomi clinici come aumento della frequenza delle crisi epilettiche, confusione mentale e alterazione della coscienza. La frequenza di iponatriemia aumenta con l’aumento della dose di acetato di eslicarbazepina. È necessario monitorare i livelli di sodio nel siero prima e durante il trattamento in pazienti con anamnesi di malattie renali predisponenti all’iponatriemia o in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono causare iponatriemia (ad esempio diuretici, desmopressina). Inoltre, i livelli di sodio nel siero devono essere determinati in caso di comparsa di sintomi clinici di iponatriemia. I livelli di sodio nel siero devono essere valutati anche durante i normali esami di laboratorio di routine. In caso di sviluppo di iponatriemia clinicamente significativa, l’uso di acetato di eslicarbazepina deve essere interrotto.

Prolungamento dell’intervallo PR

Negli studi clinici con acetato di eslicarbazepina è stato osservato un prolungamento dell’intervallo PR. È necessaria cautela nell’uso in pazienti con determinate condizioni mediche (ad esempio bassa concentrazione di tiroxina, disturbi della conduzione cardiaca) o in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che prolungano l’intervallo PR.

Pazienti con compromissione della funzione renale

Nel trattamento di pazienti con compromissione della funzione renale è necessaria cautela e la dose deve essere aggiustata in base al valore del clearance della creatinina. L’uso del farmaco non è raccomandato in pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 30 ml/min a causa della mancanza di dati sufficienti.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Poiché i dati clinici in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata sono limitati, e non sono disponibili dati clinici o farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica grave, l’acetato di eslicarbazepina deve essere usato con cautela in caso di compromissione epatica lieve o moderata. A causa della mancanza di dati clinici, l’uso del farmaco non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Rischio generale associato all’epilessia e ai farmaci antiepilettici

Nei bambini nati da donne con epilessia, la frequenza di malformazioni congenite è da due a tre volte superiore rispetto al 3% della popolazione generale. Le malformazioni più frequentemente riportate includono labio leporino, difetti cardiaci congeniti e difetti del tubo neurale. Il rischio di malformazioni congenite è maggiore con la terapia antiepilettica combinata rispetto alla monoterapia. È quindi importante, se possibile, utilizzare la monoterapia. Le donne in età fertile e quelle che pianificano una gravidanza devono ricevere consulenza specialistica. Prima della pianificazione di una gravidanza, è necessario rivedere le necessità di terapia antiepilettica. Non si deve interrompere bruscamente la terapia antiepilettica, poiché ciò potrebbe causare un aumento delle crisi, con conseguenze gravi per madre e feto.

Donne in età fertile / contraccezione

Durante il trattamento con acetato di eslicarbazepina, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. L’acetato di eslicarbazepina può interagire negativamente con i contraccettivi orali. Pertanto, durante il trattamento e fino alla fine del ciclo mestruale corrente dopo la sospensione del farmaco, devono essere utilizzati altri metodi contraccettivi efficaci e sicuri. Le donne in età fertile devono essere informate sull’uso di altri metodi contraccettivi efficaci. Deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo efficace (ad esempio, spirale intrauterina) o due metodi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si deve valutare ogni singolo caso, coinvolgendo la paziente nel processo decisionale.

Rischio associato all’acetato di eslicarbazepina

Non sono disponibili dati sull’uso di acetato di eslicarbazepina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato un effetto tossico sulla funzione riproduttiva. Il rischio nell’uomo è sconosciuto (inclusi gravi difetti congeniti, disturbi del sistema nervoso e altri effetti tossici sulla riproduzione).

L’acetato di eslicarbazepina non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale superi i rischi, dopo un’attenta valutazione delle alternative terapeutiche.

Se una donna in trattamento con acetato di eslicarbazepina rimane incinta o pianifica una gravidanza, la terapia deve essere attentamente riesaminata. Si deve utilizzare la dose efficace più bassa possibile e, se possibile, la monoterapia durante i primi tre mesi di gravidanza. Le pazienti devono essere informate del rischio aumentato di malformazioni congenite e devono avere accesso a un’adeguata diagnosi prenatale.

Monitoraggio e prevenzione

I farmaci antiepilettici possono causare carenza di acido folico, portando a malformazioni fetali. Prima e durante la gravidanza si raccomanda l’assunzione supplementare di acido folico. Poiché l’efficacia dell’acido folico non è completamente dimostrata, si può offrire una diagnostica prenatale specifica, anche alle donne che assumono acido folico.

Neonati

Nei neonati di madri trattate con farmaci antiepilettici sono stati osservati disturbi dell’emostasi. Come misura preventiva, alla madre negli ultimi settimane di gravidanza e al neonato deve essere somministrata vitamina K1.

Allattamento

Non è noto se l’acetato di eslicarbazepina passi nel latte materno umano. Negli studi sugli animali è stata dimostrata l’escrezione di eslicarbazepina nel latte materno. Poiché non può essere escluso un rischio per il neonato durante il trattamento con acetato di eslicarbazepina, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto dell’acetato di eslicarbazepina sulla fertilità nell’uomo. Negli studi sugli animali è stata osservata una riduzione della fertilità dopo il trattamento con acetato di eslicarbazepina.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il farmaco ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di reazione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari. Alcuni pazienti possono manifestare vertigini, sonnolenza o disturbi visivi, specialmente all’inizio del trattamento. I pazienti non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari finché non siano certi di poter svolgere tali attività in sicurezza.

Modalità di somministrazione e posologia.

Posologia

Pazienti adulti

Eptaza può essere utilizzato come monoterapia o aggiunto alla terapia anticonvulsivante in corso. La dose raccomandata iniziale è di 400 mg una volta al giorno. Dopo 1-2 settimane, la dose può essere aumentata a 800 mg una volta al giorno. In base alla risposta individuale, la dose può essere aumentata fino a 1200 mg una volta al giorno. Per alcuni pazienti in monoterapia, può essere efficace una dose di 1600 mg una volta al giorno.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani (dai 65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani, purché la funzionalità renale sia normale. A causa della limitatezza dei dati sull'uso della dose da 1600 mg in monoterapia nei pazienti anziani, tale posologia non è raccomandata per questa categoria di pazienti.

Pazienti con compromissione renale

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti adulti e bambini di età pari o superiore a 6 anni con compromissione renale, e la dose deve essere aggiustata in base al valore del clearance della creatinina (CCr):

• CCr > 60 ml/min: non è necessario alcun aggiustamento posologico;
• CCr 30 – 60 ml/min: la dose iniziale è di 200 mg (oppure 5 mg/kg nei bambini di età pari o superiore a 6 anni) una volta al giorno oppure 400 mg (oppure 10 mg/kg nei bambini di età pari o superiore a 6 anni) ogni due giorni per 2 settimane, seguiti da 400 mg (oppure 10 mg/kg nei bambini di età pari o superiore a 6 anni) una volta al giorno. Tuttavia, in base alla risposta individuale, la dose può essere aumentata;
• CCr < 30 ml/min: l'uso di Eptaza non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione renale a causa dell'insufficienza di dati.

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata.

La farmacocinetica di Eptaza non è stata valutata nei pazienti con grave compromissione epatica; pertanto, l’uso di questo medicinale in tali pazienti non è raccomandato.

Modalità di somministrazione

Per via orale.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Per i pazienti che non riescono a deglutire la compressa intera, questa può essere frantumata e mescolata con acqua o con cibi morbidi come purea di mele, immediatamente prima dell’assunzione orale.

Cambiamento di forma farmaceutica

Sulla base di dati comparativi di biodisponibilità tra la forma compressa e la sospensione, i pazienti possono passare da una forma farmaceutica all’altra.

Bambini.

Bambini di età pari o superiore a 6 anni

La dose iniziale raccomandata è di 10 mg/kg/die una volta al giorno. La dose deve essere aumentata settimanalmente o ogni due settimane di 10 mg/kg/die fino a un massimo di 30 mg/kg/die, in base alla risposta individuale. La dose massima è di 1200 mg una volta al giorno.

Bambini con peso corporeo ≥ 60 kg

Ai bambini con peso corporeo pari o superiore a 60 kg deve essere somministrata la stessa dose prevista per gli adulti.

La sicurezza e l’efficacia di Eptaza nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

I sintomi osservati in caso di sovradosaggio di Eptaza sono principalmente legati a reazioni del sistema nervoso centrale (ad esempio, convulsioni di ogni tipo, stato epilettico) e disturbi cardiaci (ad esempio, aritmia cardiaca). Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico e di supporto. Se necessario, i metaboliti di Eptaza vengono efficacemente rimossi durante l’emodialisi.

Effetti indesiderati

Durante gli studi clinici (terapia aggiuntiva e monoterapia), l'acetato di eslicarbazepina è stato somministrato a 2434 pazienti con crisi parziali (1983 pazienti adulti e 451 bambini), e nel 51% di essi si sono verificati effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono stati principalmente di intensità lieve o moderata e si sono manifestati prevalentemente nelle prime settimane di trattamento con acetato di eslicarbazepina.

I rischi identificati sono principalmente effetti indesiderati dose-dipendenti, correlati all'appartenenza del farmaco alla classe dei carbossamidi. Gli effetti indesiderati più comuni negli studi controllati con placebo di terapia aggiuntiva in pazienti adulti con epilessia e negli studi controllati in attivo di monoterapia che hanno confrontato acetato di eslicarbazepina e carbamazepina a rilascio controllato sono stati capogiri, sonnolenza, cefalea e nausea. La maggior parte degli effetti indesiderati è stata riportata in < 3% dei pazienti di qualsiasi gruppo di trattamento.

Durante i studi post-immissione in commercio con trattamento a base di acetato di eslicarbazepina sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson/epidermolytic necrolisi tossica e l'eruzione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS).

Elenco degli effetti indesiderati

Nella Tabella 1 è riportato l'elenco degli effetti indesiderati associati all'acetato di eslicarbazepina osservati durante gli studi clinici e la sorveglianza post-commercializzazione.

Criteri di classificazione della frequenza degli eventi avversi: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

Effetti indesiderati associati all'eslicarbazepina osservati durante

studi clinici e sorveglianza post-commercializzazione

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Apparato visivo e sistema nervoso

Durante studi controllati con placebo, quando eslicarbazepina acetato è stato somministrato contemporaneamente a carbamazepina, sono state osservate le seguenti reazioni avverse: diplopia (nell’11,4% dei pazienti che assumevano contemporaneamente carbamazepina e nel 2,4% dei pazienti che non assumevano carbamazepina), disturbi della coordinazione motoria (nel 6,7% dei pazienti che assumevano contemporaneamente carbamazepina e nel 2,7% dei pazienti che non assumevano carbamazepina) e vertigini (nel 30,0% dei pazienti che assumevano contemporaneamente carbamazepina e nell’11,5% dei pazienti che non assumevano carbamazepina).

Intervallo PR

L’allungamento dell’intervallo PR è associato all’assunzione di eslicarbazepina. In tale contesto, possono manifestarsi reazioni avverse (ad esempio blocco AV, sincope, bradicardia).

Reazioni avverse associate alla classe dei carbammidici

Durante studi controllati con placebo condotti nell’ambito del programma di utilizzo dell’eslicarbazepina acetato nel trattamento dell’epilessia, non sono state osservate rare reazioni avverse come soppressione della funzionalità del midollo osseo, reazione anafilattica, lupus eritematoso sistemico o aritmia grave. Tuttavia, tali reazioni sono state segnalate in relazione all’ossicarbazepina. Pertanto, non si può escludere che tali reazioni possano verificarsi durante il trattamento con eslicarbazepina acetato.

Durante l’uso a lungo termine in associazione con farmaci antiepilettici strutturalmente affini – carbamazepina e ossicarbazepina – sono state segnalate riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture. Il meccanismo d’azione di questi farmaci sul metabolismo osseo non è noto.

Bambini

In studi controllati con placebo, ai quali hanno partecipato pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con crisi parziali (238 pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e 189 con placebo), il 35,7% dei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e il 19% di quelli trattati con placebo hanno manifestato reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni nel gruppo trattato con eslicarbazepina acetato sono state diplopia (5,0%), sonnolenza (8,0%) e vomito (4,6%).

Il profilo delle reazioni avverse di eslicarbazepina acetato è in generale simile in diverse fasce d’età. Nel gruppo d’età compreso tra 6 e 11 anni, le reazioni avverse più comuni osservate in più di due pazienti trattati con eslicarbazepina acetato sono state diplopia (9,5%), sonnolenza (7,4%), vertigini (6,3%), crisi epilettiche (6,3%) e nausea (3,2%); nel gruppo d’età compreso tra 12 e 18 anni: sonnolenza (7,4%), vomito (4,2%), diplopia (3,2%) e affaticamento (3,2%). La sicurezza di eslicarbazepina nei bambini di età inferiore ai 6 anni non è stata stabilita.

Il profilo di sicurezza di eslicarbazepina acetato è stato in generale simile negli adulti e nei bambini, con l’eccezione di agitazione (frequente – 1,3%) e dolore addominale (frequente – 2,1%), che si sono verificati più spesso nei bambini rispetto agli adulti. Vertigini, sonnolenza, vertigini, astenia, disturbi della deambulazione, tremore, atassia, alterazioni dell’equilibrio, visione offuscata, diarrea ed eruzioni cutanee si sono verificati meno frequentemente nei bambini rispetto agli adulti. L’iponatriemia si è verificata solo negli adulti. La dermatite allergica (rara – 0,8%) è stata osservata solo nei bambini.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

30 compresse in un contenitore di PE ad alta densità con tappo a prova di apertura da parte dei bambini. Un contenitore in una scatola di cartone (per le dosi da 200 mg e 400 mg).

30 o 90 compresse in un contenitore di PE ad alta densità con tappo a prova di apertura da parte dei bambini. Un contenitore in una scatola di cartone (per la dose da 800 mg).

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

D-р Reddy’s Laboratories Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Unità produttiva - 1 SEZ, settori n. 57 - 59, 60, 62 e 72, settori n. 9 - 14 e 17 - 20, Devunipalavalsa (V), Ranastalam (M), distretto di Srikakulam, Andhra Pradesh, 532 409, India.

È possibile segnalare una reazione avversa o l’assenza di efficacia del medicinale ai seguenti numeri telefonici (disponibili 24 ore su 24):

+380 44 207 51 97 oppure +380 50 414 39 39; oppure all’indirizzo e-mail: [email protected]