Enzalutamide-Vista: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ENZALUTAMID-VISTA (ENZALUTAMID-VISTA)

Composizione:

principio attivo: enzalutamide;

1 compressa rivestita con film contiene 40 mg o 80 mg di enzalutamide;

eccipienti: copolimero di metacrilato (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosio sodico, stearato di magnesio;

rivestimento della compressa: ipromellosa, macrogolo, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

per la dose da 40 mg – compresse rivestite con film, di forma rotonda, di colore giallo, con incisione "40" su un lato;

per la dose da 80 mg – compresse rivestite con film, di forma ovale, di colore giallo, con incisione "80" su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti ormonali e sostanze affini, antiandrogeni. Codice ATC L02B B04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

La crescita del tumore della prostata dipende dalla presenza di androgeni e risponde all'inibizione dell'attività dei recettori androgeni nelle cellule. Nonostante i livelli plasmatici di androgeni siano bassi o molto bassi, non rilevabili, l'attività dei recettori androgeni nelle cellule tumorali continua a favorire la progressione della malattia. La stimolazione della crescita delle cellule tumorali mediata dai recettori androgeni richiede la loro traslocazione nel nucleo cellulare e il legame con il DNA. Enzalutamide-Vista è un potente inibitore dei recettori androgeni che blocca diversi stadi della via di segnalazione dei recettori androgeni. Enzalutamide-Vista inibisce in modo competitivo il legame degli androgeni ai recettori androgeni, inibisce la traslocazione nucleare dei recettori attivati e inibisce il legame dei recettori androgeni attivati al DNA, anche in condizioni di sovraespressione dei recettori androgeni e nelle cellule tumorali resistenti agli antiandrogeni. Il trattamento con enzalutamide-Vista inibisce la crescita delle cellule tumorali della prostata e può indurre la morte cellulare e la regressione del tumore. Negli studi preclinici, enzalutamide-Vista non ha mostrato attività di agonista dei recettori androgeni.

Proprietà farmacodinamiche

Nello studio clinico di fase III (AFFIRM) condotto su pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di docetaxel, una riduzione del livello di antigene prostatico specifico (PSA) di almeno il 50% rispetto al valore iniziale è stata osservata nel 54% dei pazienti trattati con enzalutamide-Vista, rispetto all'1,5% dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio clinico di fase III (PREVAIL) condotto su pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia, nei pazienti trattati con enzalutamide-Vista è stato dimostrato un tasso significativamente più elevato di riduzione del PSA (definita come riduzione ≥ 50% rispetto al valore iniziale) rispetto ai pazienti trattati con placebo: 78% contro il 3,5% (differenza: 74,5%, p < 0,0001).

Nello studio clinico di fase II (TERRAIN) condotto su pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia, nei pazienti trattati con enzalutamide-Vista è stato dimostrato un tasso significativamente più elevato di riduzione del PSA (definita come riduzione ≥ 50% rispetto al valore iniziale) rispetto ai pazienti trattati con bicalutamide: 82,1% contro il 20,9% (differenza: 61,2%, p < 0,0001).

In uno studio con una singola coorte di pazienti (9785-CL-0410), precedentemente trattati per almeno 24 settimane con abiraterone (più prednisone), una riduzione ≥ 50% del livello di PSA rispetto al valore iniziale è stata registrata nel 22,4% dei pazienti. In base all'anamnesi precedente di chemioterapia, la percentuale di pazienti con riduzione del PSA ≥ 50% è stata del 22,1% e del 23,2% rispettivamente nel gruppo senza precedente chemioterapia e nel gruppo con chemioterapia. In uno studio clinico MDV3100-09 (STRIVE) con pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) non metastatico e metastatico, nel gruppo trattato con enzalutamide-Vista è stata dimostrata una frequenza significativamente più elevata di risposta confermata in base al livello totale di PSA (definita come riduzione ≥ 50% rispetto al valore iniziale) rispetto al gruppo trattato con bicalutamide: 81,3% contro il 31,3% rispettivamente (differenza = 50%, p < 0,0001).

In uno studio clinico MDV3100-14 (PROSPER) con pazienti con CRPC non metastatico, nel gruppo trattato con enzalutamide-Vista è stata dimostrata una frequenza significativamente più elevata di risposta confermata in base al livello totale di PSA (definita come riduzione ≥ 50% rispetto al valore iniziale) rispetto al gruppo placebo: 76,3% contro il 2,4% rispettivamente (differenza: 73,9%, p < 0,0001).

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia di enzalutamide-Vista è stata dimostrata in tre studi clinici randomizzati, controllati con placebo, multicentrici di fase III [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] in pazienti con carcinoma prostatico metastatico con progressione della malattia nonostante la terapia di deprivazione androgenica (con l'uso di un analogo del rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) o dopo orchiettomia bilaterale). Nello studio PREVAIL sono stati inclusi pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia; nello studio AFFIRM sono stati inclusi pazienti precedentemente trattati con docetaxel; lo studio PROSPER ha incluso pazienti con CRPC non metastatico. Inoltre, l'efficacia in pazienti con carcinoma prostatico ormono-sensibile metastatico (mHSPC) è stata dimostrata in uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, multicentrico di fase III [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Tutti i pazienti hanno ricevuto un analogo dell'LHRH o hanno subito orchiettomia bilaterale. Nel gruppo sperimentale, enzalutamide-Vista è stata somministrata per via orale alla dose di 160 mg al giorno. In cinque studi clinici (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM e PREVAIL), i pazienti del gruppo di controllo hanno ricevuto placebo; ai pazienti è stato consentito, ma non richiesto, l'uso di prednisolone (dose giornaliera massima consentita di prednisolone 10 mg o dose equivalente).

Le variazioni indipendenti del livello di PSA non determinano sempre l'efficacia clinica. Pertanto, in quattro studi è stato raccomandato che i pazienti continuassero il trattamento assegnato fino all'insorgenza di sintomi che soddisfano i criteri di uscita dallo studio, come indicato di seguito per ciascuno studio.

Studio MDV3100-13 (EMBARK) (pazienti con carcinoma della vescica non metastatico ad alto rischio con BCR).

Nello studio EMBARK sono stati inclusi 1068 pazienti con carcinoma della vescica non metastatico ad alto rischio con BCR, randomizzati in rapporto 1:1:1 per ricevere trattamento con enzalutamide-Vista per via orale alla dose di 160 mg una volta al giorno in associazione con terapia androgenica (ADT) (N = 355), enzalutamide-Vista per via orale alla dose di 160 mg una volta al giorno in monoterapia aperta (N = 355) o placebo per via orale una volta al giorno in associazione con ADT (N = 358) (ADT definita come leuprolide). Tutti i pazienti avevano precedentemente ricevuto un trattamento radicale con prostatectomia radicale o radioterapia (inclusa la brachiterapia) o entrambi i metodi con intento curativo. I pazienti dovevano avere conferma di malattia non metastatica mediante esame centrale cieco indipendente (BICR) e un recidiva biochimica ad alto rischio (definita come tempo di raddoppio del PSA ≤9 mesi). I pazienti dovevano inoltre avere un valore di PSA ≥1 ng/ml se avevano precedentemente ricevuto prostatectomia radicale (con o senza radioterapia) come trattamento primario per il carcinoma prostatico, o un valore di PSA almeno 2 ng/ml superiore al livello nadir se avevano precedentemente ricevuto solo radioterapia. I pazienti precedentemente sottoposti a prostatectomia e considerati candidati idonei per radioterapia, come determinato dall'investigatore, sono stati esclusi dallo studio.

I pazienti sono stati stratificati in base al livello di PSA allo screening (≤10 ng/ml contro >10 ng/ml), al tempo di raddoppio del PSA (≤3 mesi contro >3 mesi fino a ≤9 mesi) e alla terapia ormonale precedente (terapia ormonale precedente contro assenza di terapia ormonale precedente). Per i pazienti con valori di PSA non rilevabili (<0,2 ng/ml) alla settimana 36, il trattamento è stato sospeso alla settimana 37 e successivamente ripreso quando i valori di PSA sono aumentati a ≥2,0 ng/ml per i pazienti con precedente prostatectomia o ≥5,0 ng/ml per i pazienti senza precedente prostatectomia. Per i pazienti con valori di PSA rilevati alla settimana 36 (≥0,2 ng/ml), il trattamento è proseguito senza interruzione fino al raggiungimento dei criteri di interruzione definitiva del trattamento. Il trattamento è stato definitivamente interrotto quando lo sviluppo della progressione radiologica è stato confermato da un esame centralizzato dopo una valutazione locale iniziale.

Le caratteristiche demografiche e di base erano ben bilanciate tra i tre gruppi di trattamento. L'età mediana complessiva al momento della randomizzazione era di 69 anni (intervallo: 49-93). La maggior parte dei pazienti nella popolazione generale era di razza caucasica (83,2%), il 7,3% era asiatica e il 4,4% era di razza nera. La mediana del tempo di raddoppio del PSA era di 4,9 mesi. Il 74% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto un trattamento radicale con prostatectomia radicale, il 75% aveva precedentemente ricevuto radioterapia e il 49% aveva precedentemente ricevuto entrambi i trattamenti. Il 32% dei pazienti aveva un punteggio di Gleason ≥8. Il punteggio dello stato di performance secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) al momento dell'inclusione nello studio era 0 per il 92% dei pazienti e 1 per l'8% dei pazienti.

Il punto finale primario era la sopravvivenza libera da metastasi (MFS) nei pazienti randomizzati per ricevere enzalutamide-Vista più ADT, rispetto ai pazienti randomizzati per ricevere placebo più ADT. La sopravvivenza libera da metastasi è stata definita come il tempo dal momento della randomizzazione alla progressione radiologica o alla morte durante lo studio, a seconda di quale evento si verificasse prima.

I punti finali secondari valutati con verifica multipla includevano il tempo alla progressione del PSA, il tempo al primo utilizzo di terapia antitumorale e la sopravvivenza globale. Un altro punto finale secondario valutato con verifica multipla era la MFS nei pazienti randomizzati per ricevere enzalutamide-Vista come monoterapia, rispetto ai pazienti randomizzati per ricevere placebo più ADT. Dopo l'introduzione di ADT sotto forma di enzalutamide-Vista più ADT o placebo più ADT, il livello di testosterone è rapidamente diminuito a livelli di castrazione ed è rimasto basso fino all'interruzione del trattamento alla settimana 37. Dopo l'interruzione, il livello di testosterone è gradualmente aumentato quasi al livello iniziale. Dopo il ripristino del trattamento, è nuovamente diminuito a livelli di castrazione. Nel gruppo di monoterapia con enzalutamide-Vista, il livello di testosterone è aumentato dopo l'inizio del trattamento ed è tornato al livello iniziale dopo l'interruzione del tratt游戏副本

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Carcinoma della prostata ormono-sensibile metastatico (mCSPC) negli adulti in monoterapia o in combinazione con terapia di privazione androgenica;
carcinoma della prostata resistente alla castrazione non metastatico negli adulti con alto rischio di progressione;
carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico negli adulti asintomatici o con sintomi lievi in seguito a fallimento della terapia di privazione androgenica, in assenza di indicazioni cliniche per la chemioterapia;
carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico negli adulti con progressione della malattia durante o dopo chemioterapia a base di docetaxel.

Controindicazioni

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. È controindicato nelle donne in stato di gravidanza o potenzialmente gravide (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Medicinali che possono influenzare i livelli di enzalutamide

Inibitori del CYP2C8

L'enzima CYP2C8 svolge un ruolo importante nell'eliminazione dell'enzalutamide e nella formazione del suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale di gemfibrozil, potente inibitore del CYP2C8 (600 mg due volte al giorno), in volontari sani di sesso maschile, l'AUC dell'enzalutamide aumentava del 326% e la Cmax diminuiva dell'18%. L'AUC della frazione libera di enzalutamide e del metabolita attivo libero aumentava del 77%, mentre la Cmax diminuiva del 19%. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante o di somministrare con cautela enzalutamide con potenti inibitori del CYP2C8 (ad es. gemfibrozil). Se il paziente deve assumere un potente inibitore del CYP2C8, la dose di enzalutamide deve essere ridotta a 80 mg una volta al giorno (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori del CYP3A4

L'enzima CYP3A4 svolge un ruolo minore nel metabolismo dell'enzalutamide. Dopo somministrazione orale del potente inibitore del CYP3A4 itraconazolo (200 mg una volta al giorno) in volontari sani di sesso maschile, l'AUC dell'enzalutamide aumentava del 41%, mentre la Cmax rimaneva invariata. L'AUC della frazione libera di enzalutamide e del metabolita attivo libero aumentava del 27%, mentre la Cmax rimaneva invariata. Non è necessario aggiustare la dose di enzalutamide quando somministrata con inibitori del CYP3A4.

Induttori del CYP2C8 e del CYP3A4

Dopo somministrazione orale del moderato induttore del CYP2C8 e potente induttore del CYP3A4, la rifampicina (600 mg una volta al giorno) in soggetti sani di sesso maschile, l'AUC di enzalutamide e del suo metabolita attivo diminuiva del 37%, mentre la Cmax rimaneva invariata. Non è necessario aggiustare la dose di enzalutamide quando somministrata con induttori del CYP2C8 o del CYP3A4.

Potenziale di enzalutamide di influenzare l'esposizione ad altri medicinali

Induttori enzimatici

L'enzalutamide è un potente induttore enzimatico che aumenta la sintesi di numerosi enzimi e trasportatori; pertanto, si prevede un'interazione con diversi medicinali substrato di enzimi o trasportatori. La riduzione della concentrazione plasmatica può essere significativa e portare a perdita o riduzione dell'effetto clinico. Esiste inoltre il rischio di un aumento della formazione di metaboliti attivi. Gli enzimi la cui sintesi può essere indotta includono CYP3A nel fegato e nell'intestino, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e l'UDP-glucuronosiltransferasi (appartenente alla famiglia UGTs – enzimi coniuganti glucuronidi). Alcuni trasportatori possono anch'essi essere indotti, come il Multidrug Resistance-Associated Protein 2 (MRP2) e l'Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 (OATP1B1).

Gli studi in vivo hanno dimostrato che l'enzalutamide è un potente induttore del CYP3A4 e un moderato induttore del CYP2C9 e del CYP2C19. La somministrazione concomitante di enzalutamide (160 mg una volta al giorno) in pazienti con carcinoma della prostata ha determinato una riduzione dell'AUC del midazolam (substrato del CYP3A4) dell'86%, una riduzione dell'AUC della S-varfarina (substrato del CYP2C9) del 56% e una riduzione dell'AUC dell'omeprazolo (substrato del CYP2C19) del 70%. È inoltre possibile un'induzione della UGT1A1. In uno studio clinico su pazienti con carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico, l'uso di enzalutamide (160 mg una volta al giorno) non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del docetaxel somministrato per via endovenosa (75 mg/m² per infusione ogni 3 settimane). L'AUC del docetaxel è diminuita del 12% [rapporto geometrico medio (RGM) = 0,882 (IC 90%: 0,767; 1,02)], mentre la Cmax è diminuita del 4% [RGM = 0,963 (IC 90%: 0,834; 1,11)].

Si prevede inoltre un'interazione con i seguenti medicinali eliminati tramite metabolismo o trasporto attivo. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante o di somministrare con cautela questi medicinali se il loro effetto terapeutico è critico per il paziente e se non è possibile regolare la dose sulla base del monitoraggio dell'efficacia o dei livelli plasmatici. Si ritiene che il rischio di epatotossicità dopo assunzione di paracetamolo sia maggiore nei pazienti trattati contemporaneamente con induttori enzimatici.

I medicinali che possono interagire con enzalutamide appartengono alle seguenti categorie:

Analgesici (ad es. fentanil, tramadolo)
Antibiotici (ad es. claritromicina, doxiciclina)
Agenti antineoplastici (ad es. cabazitaxel)
Antiepilettici (ad es. carbamazepina, clonazepam, fenitoina, primidone, acido valproico)
Farmaci antipsicotici (ad es. aloperidolo)
Agenti antitrombotici (ad es. acenocumarolo, warfarin, clopidogrel)
Beta-bloccanti (ad es. bisoprololo, propranololo)
Bloccanti dei canali del calcio (ad es. diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil)
Glicosidi cardiaci (ad es. digossina)
Corticosteroidi (ad es. desametasone, prednisolone)
Farmaci antivirali per il trattamento dell'HIV (ad es. indinavir, ritonavir)
Ipnotici (ad es. diazepam, midazolam, zolpidem)
Immunosoppressori (ad es. tacrolimus)
Inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo)
Statine metabolizzate dal CYP3A4 (ad es. atorvastatina, simvastatina)
Farmaci tiroidei (ad es. levotiroxina)

Le proprietà induttive di enzalutamide si manifestano pienamente circa un mese dopo l'inizio del trattamento, una volta raggiunta la concentrazione plasmatica stabile, anche se un certo effetto induttivo può manifestarsi prima. Nei pazienti che assumono medicinali substrato del CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1, si raccomanda di valutare una possibile riduzione dell'effetto farmacologico (o un aumento dell'effetto in caso di formazione di metaboliti attivi) durante il primo mese di trattamento con enzalutamide e di regolare le dosi in modo appropriato. A causa della lunga emivita di enzalutamide (5,8 giorni, vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), l'effetto sugli enzimi può persistere per un mese o più dopo l'interruzione del trattamento. Alla sospensione di enzalutamide, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di altri medicinali.

Substrati del CYP1A2 e del CYP2C8

Enzalutamide (160 mg una volta al giorno) non causa variazioni clinicamente significative dell'AUC o della Cmax della caffeina (substrato del CYP1A2) o della pioglitazone (substrato del CYP2C8). L'AUC della pioglitazone aumenta del 20%, mentre la Cmax diminuisce dell'18%. L'AUC e la Cmax della caffeina diminuiscono rispettivamente dell'11% e del 4%. Non è necessario aggiustare la dose quando si somministrano substrati del CYP1A2 o del CYP2C8 con enzalutamide.

Substrati della glicoproteina P

Dati in vitro indicano che enzalutamide può essere un inibitore del trasportatore di efflusso glicoproteina P. Un moderato effetto inibitorio di enzalutamide allo stato stazionario sulla glicoproteina P è stato osservato in uno studio su pazienti con carcinoma della prostata che hanno ricevuto una dose orale singola del substrato di prova digossina prima e contemporaneamente a enzalutamide (somministrazione concomitante seguita da 160 mg di enzalutamide una volta al giorno per almeno 55 giorni). L'AUC e la Cmax della digossina sono aumentate rispettivamente del 33% e del 17%. I livelli plasmatici di digossina sono stati misurati mediante un metodo validato di cromatografia liquida e spettrometria di massa in tandem.

Effetto sui test di laboratorio

Nei pazienti trattati con enzalutamide, sono stati osservati falsi aumenti dei livelli plasmatici di digossina misurati con il saggio immunoenzimatico chemiluminescente con microparticelle (CLIA), indipendentemente dal trattamento con digossina. I risultati dei test per la digossina ottenuti con CLIA devono pertanto essere interpretati con cautela e confermati con un altro tipo di analisi prima di intraprendere qualsiasi azione sulla dose di digossina. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di medicinali con un ristretto indice terapeutico che sono substrati della glicoproteina P (ad es. colchicina, dabigatran etexilato, digossina) con enzalutamide, e potrebbe essere necessario aggiustare la dose per mantenere concentrazioni plasmatiche ottimali.

Substrati della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP)

All'equilibrio, enzalutamide non ha causato variazioni clinicamente significative nell'esposizione della rosuvastatina, substrato di prova della BCRP, in pazienti con carcinoma della prostata che hanno ricevuto una dose orale singola di rosuvastatina prima e contemporaneamente a enzalutamide (somministrazione concomitante seguita da 160 mg di enzalutamide una volta al giorno per almeno 55 giorni). L'AUC della rosuvastatina è diminuita del 14%, mentre la Cmax è aumentata del 6%. Non è necessario aggiustare la dose quando si somministra un substrato della BCRP contemporaneamente a enzalutamide.

Substrati della proteina di resistenza multipla ai farmaci 2 (MRP2), del trasportatore degli anioni organici umano di tipo 3 (OAT3) e del trasportatore dei cationi organici umano 1 (OCT1)

Sulla base di dati in vitro, non si può escludere l'inibizione di MRP2 (nell'intestino), così come dei trasportatori OAT3 e OCT1 (sistemici). Una possibile induzione di questi trasportatori è teoricamente possibile, ma l'effetto complessivo attualmente non è noto.

Farmaci che prolungano l'intervallo QT

Poiché la terapia di privazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, si raccomanda una valutazione accurata dei rischi dell'uso concomitante di enzalutamide con medicinali che prolungano l'intervallo QT o con medicinali che possono indurre aritmie tipo torsione di punta, come antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, neurolettici, ecc. (vedere sezione «Avvertenze particolari»).

Effetto del cibo sull'esposizione a enzalutamide

L'assunzione di cibo non ha un effetto clinicamente significativo sul grado di assorbimento di enzalutamide.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Rischio di sviluppo di convulsioni

L'uso di enzalutamide è stato associato a casi di convulsioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La decisione riguardo al proseguimento della terapia in caso di insorgenza di convulsioni nel paziente deve essere valutata caso per caso in modo individuale.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Durante l'uso del medicinale, sono stati raramente riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile è una malattia neurologica rara e reversibile, caratterizzata da sintomi che si sviluppano rapidamente, come convulsioni, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertensione. La diagnosi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile deve essere confermata mediante tomografia cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di diagnosi confermata, il medicinale deve essere interrotto.

Altre neoplasie maligne primitive

Negli studi clinici sono stati riportati casi di altre neoplasie maligne primitive in pazienti trattati con enzalutamide. Negli studi clinici di fase III, nei pazienti trattati con enzalutamide, i tumori più frequentemente riportati sono stati il carcinoma della vescica (0,3%), l'adenocarcinoma del colon (0,2%), il carcinoma a cellule transizionali (0,2%) e il melanoma maligno (0,2%).

Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico se durante il trattamento con enzalutamide compaiono segni di emorragia gastrointestinale, ematuria macroscopica o altri sintomi come disuria o necessità urgente di urinare.

Uso concomitante con altri medicinali

Enzalutamide è un potente induttore enzimatico e può causare una riduzione dell'efficacia di molti medicinali comunemente utilizzati (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con enzalutamide, è necessario effettuare un'analisi dei medicinali concomitanti.

In generale, si deve evitare l'uso concomitante di enzalutamide con medicinali che sono substrati sensibili di enzimi metabolizzanti chiave o trasportatori (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); se l'effetto terapeutico di tali medicinali è di grande importanza per il paziente e non è facile effettuare aggiustamenti posologici basati sul monitoraggio dell'efficacia o della concentrazione plasmatica, si deve evitare l'uso di questi medicinali o usarli con cautela.

È necessario evitare l'uso concomitante di warfarin e di anticoagulanti cumarinici. Quando il medicinale viene usato in concomitanza con anticoagulanti metabolizzati dal CYP2C9 (come warfarin o acenocumarolo), è necessario monitorare ulteriormente il rapporto internazionale normalizzato (INR) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza renale

Si deve usare cautela nei pazienti con grave insufficienza renale, poiché l'uso di enzalutamide in questi pazienti non è stato studiato.

Grave insufficienza epatica

Nei pazienti con grave insufficienza epatica si è osservato un aumento del tempo di emivita del medicinale, probabilmente correlato alla distribuzione nei tessuti. L'importanza clinica di questa osservazione non è nota. Potrebbe essere necessario più tempo per raggiungere concentrazioni stazionarie e massimo effetto farmacologico, così come per l'inizio e la riduzione dell'induzione enzimatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Recenti patologie cardiovascolari

Negli studi di fase III non sono stati inclusi pazienti che avevano recentemente subito un infarto miocardico (negli ultimi 6 mesi) o pazienti con angina instabile (negli ultimi 3 mesi), pazienti con insufficienza cardiaca di classe III-IV secondo la scala della New York Heart Association (NYHA), ad eccezione dei pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) ≥45%, bradicardia o ipertensione non controllata. Questi dati devono essere presi in considerazione quando si prescrive il medicinale a tali pazienti.

La terapia androgenica deprivante può prolungare l'intervallo QT

Nei pazienti con intervallo QT prolungato o con fattori di rischio per prolungamento dell'intervallo QT, nonché nei pazienti che assumono terapie concomitanti con medicinali che favoriscono il prolungamento dell'intervallo QT (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), il medico deve valutare il rapporto beneficio/rischio prima di prescrivere il medicinale, considerando anche la possibilità di insorgenza di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta.

Uso concomitante con chemioterapia

La sicurezza ed efficacia dell'uso concomitante del medicinale con chemioterapia citotossica non sono state valutate. L'uso concomitante di enzalutamide non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del docetaxel somministrato per via endovenosa (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), ma non si può escludere un aumento della frequenza di neutropenia indotta dal docetaxel.

Reazioni cutanee gravi

Durante il trattamento con enzalutamide sono state riportate gravi reazioni cutanee indesiderate, compreso il sindrome di Stevens-Johnson, che possono essere potenzialmente letali o portare a esito fatale.

Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e deve essere effettuata un'attenta sorveglianza delle reazioni cutanee.

Se compaiono segni e sintomi che indicano tale reazione, enzalutamide deve essere immediatamente interrotto e deve essere valutato un trattamento alternativo (se necessario).

Reazioni di ipersensibilità

Durante l'uso di enzalutamide sono state osservate reazioni allergiche con sintomi come eruzioni cutanee, edema del volto, della lingua, delle labbra e della gola (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sono state riportate gravi reazioni cutanee indesiderate durante l'uso di enzalutamide. Durante la prescrizione di enzalutamide ai pazienti, si deve informare sui sintomi indicati e monitorare attentamente le reazioni cutanee.

Disfagia legata alla forma farmaceutica

Sono stati riportati casi in cui i pazienti hanno avuto difficoltà a deglutire il medicinale, inclusi episodi di soffocamento. Le difficoltà di deglutizione e i casi di soffocamento si sono verificati principalmente con la forma in capsule, probabilmente correlati alle dimensioni delle capsule. Ai pazienti si raccomanda di ingoiare le capsule intere con abbondante acqua.

Ai pazienti che hanno difficoltà a deglutire capsule di grandi dimensioni o con anamnesi di disfagia si raccomanda di utilizzare le forme compresse di enzalutamide.

Informazioni importanti sugli eccipienti

Questo medicinale contiene 16,25 mg di sodio (nelle compresse da 40 mg) e 32,5 mg (nelle compresse da 80 mg). Si deve prestare cautela nell'uso nei pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Donne in età fertile

Non ci sono dati sull'uso di enzalutamide nelle donne in gravidanza; questo medicinale non è indicato per le donne in età fertile. Il medicinale può causare danno al feto o potenziale perdita della gravidanza se usato in donne in gravidanza.

Contraccezione per uomini e donne

Non è noto se enzalutamide o i suoi metaboliti siano presenti nello sperma. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in gravidanza, deve usare il preservativo durante il trattamento con enzalutamide e per 3 mesi dopo la fine del trattamento. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'interruzione di enzalutamide, deve usare il preservativo e altri metodi contraccettivi efficaci. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Gravidanza e allattamento

Enzalutamide non deve essere usato nelle donne. Enzalutamide è controindicato in donne in gravidanza e in donne in età fertile (vedere la sezione «Controindicazioni»). Non è noto se enzalutamide sia presente nel latte materno delle donne. Tuttavia, enzalutamide e/o i suoi metaboliti sono presenti nel latte delle ratti.

Capacità di riproduzione

Studi sugli animali hanno dimostrato che enzalutamide influenza il sistema riproduttivo nei ratti e nei cani maschi.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto di enzalutamide sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, enzalutamide può avere un effetto moderato sulla capacità di guidare autoveicoli e di lavorare con macchinari, poiché sono state riportate reazioni indesiderate psichiche e neurologiche, comprese convulsioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti deve essere comunicato il rischio di possibili reazioni indesiderate psichiche o neurologiche che possono verificarsi durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il trattamento con enzalutamide deve essere iniziato e monitorato da medici specialisti esperti nel trattamento farmacologico del carcinoma della prostata.

Dosi

La dose raccomandata di enzalutamide è di 160 mg (4 compresse rivestite con film da 40 mg oppure 2 compresse rivestite con film da 80 mg) per via orale una volta al giorno. La castrazione farmacologica mediante l’utilizzo di un analogo del GnRH (ormone liberatore di ormone luteinizzante) deve essere continuata durante il trattamento nei pazienti che non hanno subito castrazione chirurgica.

Il medicinale è destinato alla somministrazione orale. Le compresse rivestite con film non devono essere masticate, disciolte o frantumate, ma devono essere ingerite intere con acqua. Le compresse rivestite con film possono essere assunte con o senza cibo. Se un paziente salta l’assunzione del medicinale all’orario abituale, la dose prescritta deve essere assunta il più presto possibile prima dell’orario consueto. Se un paziente salta l’assunzione del medicinale per un intero giorno, il trattamento deve essere ripreso il giorno successivo con la dose giornaliera abituale. In caso di tossicità (grado III o superiore) o reazioni avverse pericolose, l’assunzione del medicinale deve essere interrotta per una settimana o fino alla riduzione dei sintomi (a un livello di tossicità di grado II o inferiore), dopodiché, se appropriato, deve essere ripresa alla stessa dose o a una dose ridotta (120 mg o 80 mg).

I pazienti ad alto rischio (ricaduta biochimica (BCR) con carcinoma della prostata sensibile alla castrazione non metastatico (nmHSPC)) possono assumere enzalutamide con o senza analogo del GnRH. Per i pazienti che ricevono enzalutamide con o senza analogo del GnRH, il trattamento può essere sospeso se il PSA non è rilevabile (<0,2 ng/ml) dopo 36 settimane di terapia. Il trattamento deve essere ripreso quando il PSA aumenta a ≥2,0 ng/ml nei pazienti sottoposti a prostatectomia radicale precedente, oppure a ≥5,0 ng/ml nei pazienti sottoposti a precedente radioterapia primaria. Se dopo 36 settimane di terapia viene rilevato un valore di PSA (≥0,2 ng/ml), il trattamento deve essere proseguito.

Se un paziente salta l’assunzione di enzalutamide all’orario abituale, la dose prescritta deve essere assunta il più presto possibile prima dell’orario consueto. Se un paziente salta l’assunzione della dose per un intero giorno, il trattamento deve essere ripreso il giorno successivo con la dose giornaliera abituale.

In caso di tossicità ≥grado 3 o reazione avversa inaccettabile, l’assunzione deve essere sospesa per una settimana o fino al miglioramento dei sintomi a ≤grado 2, dopodiché, se appropriato, deve essere ripresa alla stessa dose o a una dose ridotta (120 mg o 80 mg).

Associazione con inibitori forti del CYP2C8

Si raccomanda di evitare, se possibile, l’uso concomitante di inibitori forti del CYP2C8. Se un paziente deve assumere contemporaneamente un inibitore forte del CYP2C8, è necessario ridurre la dose di enzalutamide a 80 mg una volta al giorno. Se l’uso di un inibitore forte del CYP2C8 viene interrotto, la dose di enzalutamide deve essere riportata alla dose precedentemente assunta prima dell’inizio della terapia con l’inibitore forte del CYP2C8 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave (classe A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh), anche se nei pazienti con insufficienza epatica grave si è osservato un prolungamento della semivita del farmaco (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Proprietà farmacocinetiche»).

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere sezione «Farmacocinetica»). È necessaria cautela nei pazienti con insufficienza renale grave o in stadio terminale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Popolazione pediatrica

Enzalutamide-Vista non deve essere utilizzato nei bambini, poiché le indicazioni terapeutiche riguardano il trattamento di uomini adulti con carcinoma della prostata e CRPC metastatico.

Modalità di somministrazione

Popolazione pediatrica

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio

Sintomi. In caso di sovradosaggio, nei pazienti è possibile un aumento del rischio di convulsioni.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per enzalutamide. Il trattamento con enzalutamide deve essere interrotto in caso di sovradosaggio e devono essere adottate misure appropriate, considerando che la semivita di eliminazione è di 5,8 giorni.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati astenia/affaticamento, vampate di calore, ipertensione, fratture e cadute. Altri effetti indesiderati importanti comprendono malattia coronarica ischemica e convulsioni.

Le convulsioni si sono verificate nello 0,6% dei pazienti trattati con enzalutamide, nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo e nello 0,3% dei pazienti trattati con bicalutamide.

Sono stati raramente riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile durante il trattamento con Enzalutamide-Vista (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali»).

Sono stati segnalati casi di sindrome di Stevens-Johnson durante il trattamento con Enzalutamide-Vista (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali»).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati classificati per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati all'interno di ogni categoria sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici o durante la sorveglianza post-commercializzazione.

Sistema dell'organismo secondo la classificazione MedDRA	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune: leucopenia, neutropenia Non nota*: trombocitopenia
Patologie del sistema immunitario	Non nota*: edema del volto, edema della lingua, edema delle labbra, edema della faringe
Patologie del sistema nervoso	Comune: ansia Non comune: allucinazioni visive
Patologie del sistema nervoso	Comune: cefalea, disturbi della memoria, amnesia, disturbi della concentrazione, disgeusia, sindrome delle gambe senza riposo Non comune: disturbi cognitivi, convulsioni1 Non nota*: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
Patologie cardiache	Comune: malattia coronarica2 Non nota*: prolungamento dell'intervallo QT (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»)
Patologie vascolari	Molto comune: vampate, ipertensione
Patologie gastrointestinali	Non nota*: nausea, vomito, diarrea, disfagia
Patologie epatiche e delle vie biliari:	Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune: secchezza cutanea, prurito Non nota*: eritema multiforme, eruzione cutanea, sindrome di Stevens-Johnson.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune: fratture** Non nota*: mialgia, crampi muscolari, debolezza muscolare, dolore alla schiena
Patologie del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria	Comune: ginecomastia, dolore al capezzolo*, sensibilità al seno*.
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione	Molto comune: astenia / affaticamento
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Molto comune: cadute

* Casi spontanei segnalati durante la sorveglianza post-commercializzazione.

1 Valutazione effettuata utilizzando il termine SMQ ristretto «convulsioni», comprendente convulsioni, crisi convulsive generalizzate, crisi parziali complesse, crisi parziali e stato epilettico. Include anche rari casi di convulsioni con complicanze che hanno portato a esito letale.

2 Valutazione effettuata utilizzando i termini SMQ ristretti «Infarto miocardico» e «Altre forme di cardiopatia ischemica», comprendente i seguenti specifici termini utilizzati per descrivere reazioni avverse osservate in almeno due pazienti negli studi randomizzati controllati con placebo di Fase III: angina, cardiopatia ischemica, infarto miocardico, infarto miocardico acuto, sindrome coronarica acuta, angina instabile, ischemia miocardica e arteriosclerosi delle coronarie.

** Include tutti i casi riportati come fratture ossee.

*** Casi osservati durante terapia con monoterapia a base di enzalutamide.

Descrizione di singole reazioni avverse

Convulsioni

Negli studi clinici controllati, convulsioni sono state osservate in 31 (0,6%) su 4403 pazienti che assumevano 160 mg di enzalutamide al giorno e in 4 pazienti (0,1%) che assumevano placebo, e in un paziente (0,3%) che assumeva bicalutamide. Un fattore predittivo importante del rischio di sviluppare convulsioni è la dose, come indicato dai dati degli studi preclinici e dagli studi di escalation posologica. Negli studi sono stati esclusi pazienti con anamnesi di convulsioni o fattori di rischio per convulsioni.

Nello studio clinico a singolo braccio 9785-CL-0403 (UPWARD) è stata valutata l’insorgenza di convulsioni in pazienti con fattori di rischio per convulsioni (1,6% aveva anamnesi di convulsioni). Convulsioni sono state osservate in 8 (2,2%) su 366 pazienti trattati con enzalutamide. La durata media del trattamento è stata di 9,3 mesi. Il meccanismo attraverso cui enzalutamide può ridurre la soglia convulsiva non è noto. Dati in vitro indicano che enzalutamide e i suoi metaboliti attivi si legano e possono inibire l’attività dei canali del cloruro mediati dall’acido gamma-amminobutirrico (GABA).

Cardiopatia ischemica

Negli studi clinici randomizzati controllati con placebo, la cardiopatia ischemica è stata osservata nel 3,5% dei pazienti trattati con enzalutamide più terapia androgeno-deprivante, rispetto al 2% dei pazienti trattati con placebo più terapia androgeno-deprivante.

Cardiopatia ischemica con complicanze letali è stata osservata in 15 (0,4%) pazienti trattati con enzalutamide e in 3 (0,1%) pazienti trattati con placebo.

Nello studio EMBARK, la cardiopatia ischemica si è verificata nel 5,4% dei pazienti trattati con enzalutamide più leuprolide e nel 9% dei pazienti trattati con enzalutamide come monoterapia. Nessun paziente trattato con enzalutamide più leuprolide e un solo paziente (0,3%) trattato con enzalutamide come monoterapia hanno sviluppato cardiopatia ischemica con esito letale.

Ginecomastia

Nello studio EMBARK, ginecomastia (di qualsiasi grado) è stata osservata in 29 su 353 pazienti (8,2%) trattati con enzalutamide più leuprolide e in 159 su 354 pazienti (44,9%) trattati con enzalutamide come monoterapia. Ginecomastia di grado 3 o superiore non è stata osservata in nessun paziente trattato con enzalutamide più leuprolide, mentre è stata osservata in 3 pazienti (0,8%) trattati con enzalutamide come monoterapia.

Dolore al capezzolo

Nello studio EMBARK, dolore al capezzolo (di qualsiasi grado) è stato osservato in 11 su 353 pazienti (3,1%) trattati con enzalutamide più leuprolide e in 54 su 354 pazienti (15,3%) trattati con enzalutamide come monoterapia. Dolore al capezzolo di grado 3 o superiore non è stato osservato in nessun paziente trattato con enzalutamide più leuprolide o con enzalutamide come monoterapia.

Dolore al seno

Nello studio EMBARK, sensibilità al seno (di qualsiasi grado) è stata osservata in 5 su 353 pazienti (1,4%) trattati con enzalutamide più leuprolide e in 51 su 354 pazienti (14,4%) trattati con enzalutamide come monoterapia. Dolore al seno di grado 3 o superiore non è stato osservato in nessun paziente trattato con enzalutamide più leuprolide o con enzalutamide come monoterapia.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 28 compresse in blister, 4 blister in una confezione di cartone per la dose da 40 mg. 14 compresse in blister, 4 blister in una confezione di cartone per la dose da 80 mg.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore

FAROS MT Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

Nf62x, Zona Industriale Hal Far, Hal Far, Birzebbuga, BBG 3000, Malta.