Enzalutamida-Vista: información detallada

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ENZALUTAMIDA-VISTA (ENZALUTAMIDA-VISTA)

Composición:

principio activo: enzalutamida;

1 tableta recubierta con película contiene 40 mg o 80 mg de enzalutamida;

excipientes: copolímero de metacrilato (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio;

recubrimiento de la tableta: hipromelosa, macrogol, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

para la dosis de 40 mg: tabletas recubiertas con película, forma redonda, color amarillo, con impresión en relieve "40" en un lado;

para la dosis de 80 mg: tabletas recubiertas con película, forma ovalada, color amarillo, con impresión en relieve "80" en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas hormonales y sustancias afines, antiandrógenos. Código ATC L02B B04.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

El desarrollo del cáncer de próstata maligno depende de la presencia de andrógenos y responde a la supresión de la actividad de los receptores androgénicos en las células. A pesar de los niveles bajos o muy bajos de andrógenos en el plasma sanguíneo, indetectables, la actividad de los receptores androgénicos en las células tumorales continúa promoviendo la progresión de la enfermedad. La estimulación del crecimiento de las células tumorales mediante los receptores androgénicos requiere su translocación al núcleo celular y su unión al ADN. Enzalutamida es un potente inhibidor de los receptores androgénicos que bloquea varios pasos en la vía de señalización de estos receptores. Enzalutamida inhibe competitivamente la unión de andrógenos a los receptores androgénicos, suprime la translocación nuclear de los receptores activados e inhibe la unión de los receptores androgénicos activados al ADN, incluso en condiciones de sobreexpresión de receptores androgénicos y en células tumorales resistentes a antiandrógenos. El tratamiento con enzalutamida inhibe el crecimiento de las células tumorales de la próstata y puede inducir la muerte celular y la regresión tumoral. En estudios preclínicos, enzalutamida no mostró actividad de agonista de los receptores androgénicos.

Propiedades farmacodinámicas

En un estudio clínico de fase III (AFFIRM) con pacientes que no respondieron a la quimioterapia con docetaxel, una reducción del nivel de antígeno prostático específico (PSA) de al menos un 50 % en comparación con el nivel basal se observó en el 54 % de los pacientes que recibieron enzalutamida, frente al 1,5 % de los pacientes que recibieron placebo.

En otro ensayo clínico de fase III (PREVAIL) con pacientes que no habían recibido previamente quimioterapia, los pacientes que recibieron enzalutamida mostraron una tasa significativamente mayor de reducción del PSA (definida como una disminución ≥ 50 % en comparación con el nivel basal) que los pacientes que recibieron placebo: 78 % frente a 3,5 % (diferencia: 74,5 %, p < 0,0001).

En un estudio clínico de fase II (TERRAIN) con pacientes que no habían recibido previamente quimioterapia, los pacientes que recibieron enzalutamida mostraron una tasa significativamente mayor de reducción del PSA (definida como una disminución ≥ 50 % en comparación con el nivel basal) que los pacientes que recibieron bicalutamida: 82,1 % frente a 20,9 % (diferencia: 61,2 %, p < 0,0001).

En un estudio con una cohorte única de pacientes (9785-CL-0410) que previamente habían recibido abiraterona (más prednisona) durante al menos 24 semanas, se registró una reducción ≥ 50 % del nivel de PSA en comparación con el nivel basal en el 22,4 % de los pacientes. Según el historial previo de quimioterapia, la proporción de pacientes con una reducción del PSA ≥ 50 % fue del 22,1 % y del 23,2 % en el grupo sin quimioterapia previa y en el grupo con quimioterapia previa, respectivamente. En el estudio clínico MDV3100-09 (STRIVE) con pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) no metastásico y metastásico, en el grupo de enzalutamida se demostró una frecuencia significativamente mayor de respuesta confirmada en el nivel total de PSA (definida como una disminución ≥ 50 % en comparación con el valor basal) en comparación con el grupo de bicalutamida: 81,3 % frente a 31,3 %, respectivamente (diferencia = 50 %, p < 0,0001).

En el estudio clínico MDV3100-14 (PROSPER) con pacientes con CPRC no metastásico, en el grupo de enzalutamida se demostró una frecuencia significativamente mayor de respuesta confirmada en el nivel total de PSA (definida como una disminución ≥ 50 % en comparación con el valor inicial) en comparación con el grupo de placebo: 76,3 % frente a 2,4 %, respectivamente (diferencia: 73,9 %, p < 0,0001).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia de enzalutamida fue establecida en tres estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo, multicéntricos de fase III [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] en pacientes con cáncer de próstata metastásico con progresión de la enfermedad a pesar de la terapia de privación androgénica (con un análogo del hormona liberadora de gonadotropina (LHRH) o después de orquiectomía bilateral). En el estudio PREVAIL participaron pacientes que no habían recibido tratamiento con quimioterapia; en el estudio AFFIRM, pacientes que previamente habían recibido docetaxel; el estudio PROSPER incluyó pacientes con CPRC no metastásico. Además, la eficacia en pacientes con cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico (CPSHM) también fue establecida en un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo, multicéntrico de fase III [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Todos los pacientes recibieron un análogo de LHRH o se sometieron a orquiectomía bilateral. En el grupo de estudio, enzalutamida se administró por vía oral a una dosis de 160 mg al día. En cinco estudios clínicos (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM y PREVAIL), los pacientes del grupo control recibieron placebo; también se permitió, aunque no se exigió, el uso de prednisona (dosis diaria máxima permitida de prednisona: 10 mg o dosis equivalente).

Los cambios independientes en el nivel de PSA no siempre determinan la eficacia clínica. Por lo tanto, en cuatro estudios se recomendó que los pacientes continuaran con el tratamiento asignado hasta que presentaran síntomas que cumplieran con los criterios de salida del estudio, según se indica a continuación para cada estudio.

Estudio MDV3100-13 (EMBARK) (pacientes con alto riesgo de cáncer de próstata no metastásico con recurrencia bioquímica (BCR)).

El estudio EMBARK incluyó a 1068 pacientes con alto riesgo de cáncer de próstata no metastásico con BCR, que fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 para recibir tratamiento con enzalutamida por vía oral a una dosis de 160 mg una vez al día junto con terapia de privación androgénica (ADT) (N = 355), enzalutamida por vía oral a una dosis de 160 mg una vez al día como monoterapia abierta (N = 355) o placebo por vía oral una vez al día junto con ADT (N = 358) (ADT definida como leuprolide). Todos los pacientes previamente habían recibido tratamiento curativo con prostatectomía radical o radioterapia (incluida braquiterapia) o ambos métodos con intención curativa. Los pacientes debían tener confirmación de enfermedad no metastásica mediante revisión central ciega e independiente (BICR) y recurrencia bioquímica de alto riesgo (definida como un tiempo de duplicación del PSA ≤ 9 meses). Los pacientes también debían tener un valor de PSA ≥ 1 ng/ml si previamente habían recibido prostatectomía radical (con o sin radioterapia) como tratamiento primario del cáncer de próstata, o un valor de PSA al menos 2 ng/ml por encima del nivel nadir si previamente solo habían recibido radioterapia. Los pacientes que previamente habían sido sometidos a prostatectomía y que eran candidatos adecuados para radioterapia según el investigador fueron excluidos del estudio.

Los pacientes fueron estratificados según el nivel de PSA en la selección (≤10 ng/ml frente a >10 ng/ml), el tiempo de duplicación del PSA (≤3 meses frente a >3 meses hasta ≤9 meses) y la terapia hormonal previa (terapia hormonal previa frente a ausencia de terapia hormonal previa). Para los pacientes con valores de PSA indeterminados (<0,2 ng/ml) en la semana 36, el tratamiento se suspendió en la semana 37 y luego se reanudó cuando los valores de PSA aumentaron a ≥2,0 ng/ml para pacientes con prostatectomía previa o ≥5,0 ng/ml para pacientes sin prostatectomía previa. Para los pacientes con valores de PSA detectados en la semana 36 (≥0,2 ng/ml), el tratamiento continuó sin suspensión hasta alcanzar los criterios de finalización definitiva del tratamiento. El tratamiento finalizó definitivamente cuando la progresión radiológica confirmada fue verificada mediante revisión centralizada tras la evaluación local inicial.

Las características demográficas y basales estuvieron bien equilibradas entre los tres grupos de tratamiento. La mediana de edad general al momento de la aleatorización fue de 69 años (rango: 49-93). La mayoría de los pacientes en la población general eran de raza caucásica (83,2 %), 7,3 % eran asiáticos y 4,4 % eran de raza negra. La mediana del tiempo de duplicación del PSA fue de 4,9 meses. El 74 % de los pacientes previamente habían recibido tratamiento curativo con prostatectomía radical, el 75 % previamente habían recibido radioterapia y el 49 % previamente habían recibido tratamiento con ambos métodos. El 32 % de los pacientes tenían un puntaje de Gleason ≥8. El puntaje de estado funcional según la Escala de Estado Físico del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG PS) al momento de la inclusión en el estudio fue de 0 para el 92 % de los pacientes y de 1 para el 8 % de los pacientes.

El punto final primario fue la supervivencia libre de metástasis (SLM) en pacientes aleatorizados para recibir enzalutamida más ADT, en comparación con pacientes aleatorizados para recibir placebo más ADT. La supervivencia libre de metástasis se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión radiológica o la muerte durante el estudio, lo que ocurriera primero.

Los puntos finales secundarios evaluados mediante prueba múltiple incluyeron el tiempo hasta la progresión del PSA, el tiempo hasta el primer uso de terapia antineoplásica y la supervivencia global. Otro punto final secundario evaluado mediante prueba múltiple fue la SLM en pacientes aleatorizados para recibir enzalutamida como monoterapia, en comparación con pacientes aleatorizados para recibir placebo más ADT. Tras la introducción de ADT en forma de enzalutamida más ADT o placebo más ADT, el nivel de testosterona disminuyó rápidamente a niveles de castración y permaneció bajo hasta la interrupción del tratamiento a las 37 semanas. Tras la interrupción, el nivel de testosterona aumentó gradualmente casi hasta el nivel inicial. Tras la reanudación del tratamiento, volvió a disminuir a niveles de castración. En el grupo de monoterapia con enzalutamida, el nivel de testosterona aumentó tras el inicio del tratamiento y volvió al nivel inicial tras la interrupción del tratamiento. Volvieron a aumentar tras la reanudación del tratamiento con enzalutamida.

Estudio 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacientes con CPSHM)

El estudio ARCHES incluyó a 1150 pacientes con CPSHM, aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir tratamiento con enzalutamida más ADT o placebo más ADT (ADT definido como análogo de LHRH o orquiectomía bilateral). Los pacientes recibieron enzalutamida a una dosis de 160 mg una vez al día (N = 574) o placebo (N = 576).

Los pacientes con cáncer de próstata metastásico confirmado mediante resultados positivos de estudios radiológicos (en huesos) o lesiones metastásicas confirmadas mediante TC o RM (para tejidos blandos) cumplían con los criterios de inclusión. Los pacientes cuya enfermedad se limitaba a los ganglios linfáticos pélvicos regionales no se incluyeron en el estudio. Los pacientes podían recibir hasta 6 ciclos de terapia con docetaxel durante los primeros 2 meses desde el primer día de administración del medicamento sin signos de progresión de la enfermedad durante o después de la finalización de la terapia con docetaxel. Se excluyeron del estudio pacientes con metástasis cerebrales conocidas o sospechadas o enfermedad leptomeningeal activa, o con antecedentes de convulsiones o cualquier trastorno que pudiera predisponer a convulsiones.

Las características demográficas y basales de los participantes en ambos grupos de tratamiento estuvieron bien equilibradas. La edad media al momento de la aleatorización fue de 70 años en ambos grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes en la población general eran de raza caucásica (80,5 %); 13,5 % eran de raza asiática y 1,4 % eran de raza negra. Al inicio del estudio, la evaluación del estado según los criterios del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG PS) fue de 0 para el 78 % y de 1 para el 22 % de los pacientes. Los participantes fueron estratificados según bajo o alto grado de enfermedad y terapia previa con docetaxel para el cáncer de próstata. El 37 % de los pacientes tenían bajo grado de enfermedad y el 63 % tenían alto grado de enfermedad. El 82 % de los pacientes no habían recibido terapia previa con docetaxel, el 2 % recibieron 1-5 ciclos y el 16 % recibieron 6 ciclos previos. No se permitió terapia concomitante con docetaxel.

El índice de supervivencia libre de progresión radiológica (SLPR), basado en la revisión central independiente, fue el punto final primario, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera evidencia objetiva de progresión radiológica de la enfermedad o muerte (por cualquier causa desde el momento de la aleatorización hasta 24 semanas después de la interrupción del medicamento), lo que ocurriera primero. Enzalutamida demostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo de SLPR del 61 % en comparación con placebo [HR = 0,39 (IC 95 %: 0,30, 0,50); p < 0,0001]. Se observaron resultados consistentes de SLPR en pacientes con alto o bajo grado de enfermedad y en pacientes con o sin terapia previa con docetaxel. La mediana del tiempo hasta SLPR no se alcanzó en el grupo de enzalutamida y fue de 19 meses (IC 95 %: 16,6, 22,2) en el grupo de placebo. Los puntos finales secundarios principales de eficacia evaluados en el estudio incluyeron el tiempo hasta la progresión del PSA, el tiempo hasta el inicio de nueva terapia antineoplásica, la tasa de PSA indetectable (disminución a < 0,2 μg/l) y la tasa de respuesta objetiva (RECIST 1.1 basado en revisión independiente). Para todos estos puntos finales secundarios se demostró una mejora estadísticamente significativa en pacientes que recibieron enzalutamida en comparación con aquellos que recibieron placebo. Otro punto final secundario principal de eficacia evaluado en el estudio fue la tasa de supervivencia global. En un análisis final predefinido de supervivencia global realizado cuando se registraron 356 muertes, se demostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte del 34 % en el grupo de pacientes aleatorizados para recibir enzalutamida en comparación con el grupo aleatorizado para recibir placebo [HR = 0,66 (IC 95 %: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. La mediana del tiempo de supervivencia global no se alcanzó en ninguno de los grupos de tratamiento. El tiempo medio de seguimiento calculado para todos los pacientes fue de 44,6 meses.

Estudio MDV3100-14 (PROSPER) (pacientes con CPRC no metastásico)

El estudio PROSPER incluyó a 1401 pacientes con CPRC no metastásico de alto riesgo de progresión asintomático, que continuaron con terapia de privación androgénica (ADT; uso de análogo de LHRH o orquiectomía bilateral previa). Para la participación en el estudio, se requería un tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses, un nivel de PSA ≥ 2 ng/ml y confirmación de enfermedad no metastásica mediante evaluación ciega centralizada independiente (ECIC).

En el estudio se permitió la participación de pacientes con insuficiencia cardíaca leve o moderada (clase I o II según la NYHA) y pacientes que toman medicamentos que reducen el umbral convulsivo. Se excluyeron del estudio pacientes con antecedentes de convulsiones o condiciones que puedan predisponer a convulsiones, o aquellos que previamente habían recibido ciertos medicamentos para el cáncer de próstata (es decir, quimioterapia, ketoconazol, acetato de abiraterona y/o enzalutamida). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir enzalutamida por vía oral a una dosis de 160 mg una vez al día (N = 933) o placebo (N = 468). Los pacientes fueron estratificados según el tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSA) (TDP-PSA) (< 6 meses o ≥ 6 meses) y el uso de agentes modificadores óseos (sí o no). Las características demográficas y basales estuvieron bien equilibradas en ambos grupos. La mediana de edad al momento de la aleatorización fue de 74 años en el grupo de enzalutamida y 73 años en el grupo de placebo. La mayoría de los pacientes (aproximadamente el 71 %) en el estudio eran de raza caucásica; el 16 % eran de raza asiática, el 2 % eran de raza negra. En el 81 % de los pacientes, la evaluación del estado general según la Escala del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) fue de 0, y en el 19 % fue de 1.

La supervivencia libre de metástasis (SLM) fue el punto final primario, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión radiológica o la muerte durante los 112 días posteriores a la interrupción del tratamiento sin evidencia de progresión radiológica, lo que ocurriera primero. Los puntos finales secundarios principales evaluados en el estudio incluyeron el tiempo hasta la progresión del PSA, el tiempo hasta el primer uso de nueva terapia antineoplásica (TUNT), la supervivencia global (SG). Los puntos finales secundarios adicionales incluyeron el tiempo hasta el primer uso de quimioterapia citotóxica y la supervivencia sin quimioterapia.

Con el uso de enzalutamida se demostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo relativo de progresión radiológica o muerte del 71 % en comparación con placebo [HR = 0,29 (IC 95 %: 0,24-0,35), p < 0,0001]. La mediana de SLM fue de 36,6 meses (IC 95 %: 33,1-ND) en el grupo de enzalutamida y de 14,7 meses (IC 95 %: 14,2-15) en el grupo de placebo.

Resultados comparables de SLM también se observaron en todos los subgrupos de pacientes previamente definidos, estratificados por TDP-PSA (< 6 meses o ≥ 6 meses), región demográfica (América del Norte, Europa, otras regiones), edad (< 75 años o ≥ 75 años), uso previo de agentes modificadores óseos (sí o no). El análisis final de supervivencia global, realizado tras registrar 466 muertes, mostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global en pacientes aleatorizados para recibir enzalutamida en comparación con pacientes aleatorizados para recibir placebo, con una reducción del 26,6 % en el riesgo de muerte [riesgo relativo (HR) = 0,734, (IC 95 %: 0,608; 0,885), p = 0,0011]. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 48,6 y 47,2 meses para los grupos de enzalutamida y placebo, respectivamente. El 33 % de los pacientes que recibieron enzalutamida y el 65 % de los pacientes que recibieron placebo recibieron al menos un ciclo posterior de terapia antineoplásica, lo que puede prolongar la supervivencia global.

Enzalutamida demostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo relativo de progresión del PSA del 93 % en comparación con placebo [HR = 0,07 (IC 95 %: 0,05-0,08), p < 0,0001]. La mediana del tiempo hasta la progresión del PSA fue de 37,2 meses (IC 95 %: 33,1-ND) en el grupo de enzalutamida y de 3,9 meses (IC 95 %: 3,8, 4) en el grupo de placebo.

Enzalutamida demostró una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta el primer uso de nueva terapia antineoplásica en comparación con placebo [HR = 0,21 (IC 95 %: 0,17-0,26), p < 0,0001]. La mediana del tiempo hasta el primer uso de nueva terapia antineoplásica fue de 39,6 meses (IC 95 %: 37,7-ND) en el grupo de enzalutamida y de 17,7 meses (IC 95 %: 16,2-19,7) en el grupo de placebo.

Estudio MDV3100-09 (STRIVE) (pacientes con CPRC no metastásico/metastásico que no recibieron quimioterapia)

El estudio STRIVE incluyó a 396 pacientes con CPRC (no metastásico o metastásico) que tenían progresión confirmada (serológica o radiológica) a pesar de la terapia de privación androgénica primaria; los pacientes fueron aleatorizados para recibir enzalutamida a una dosis de 160 mg una vez al día (N = 198) o bicalutamida a una dosis de 50 mg una vez al día (N = 198). La supervivencia libre de progresión (SLP) fue el punto final principal, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera evidencia objetiva de progresión radiológica, progresión del PSA o muerte durante el estudio.

La mediana de SLP fue de 19,4 meses (IC 95 %: 16,5, no alcanzado) en el grupo de enzalutamida en comparación con 5,7 meses (IC 95 %: 5,6, 8,1) en el grupo de bicalutamida [HR = 0,24 (IC 95 %: 0,18, 0,32), p < 0,0001].

Una ventaja significativa de enzalutamida en comparación con bicalutamida y una mejora estable de la SLP se observaron en todos los subgrupos de pacientes previamente definidos. En el subgrupo de pacientes con CPRC no metastásico (N = 139), se registró SLP en 19 de 70 (27,1 %) individuos que recibieron enzalutamida y en 49 de 69 (71 %) individuos que recibieron bicalutamida (68 casos en total). La relación de riesgo fue de 0,24 (IC 95 %: 0,14, 0,42), y la mediana del período de SLP no se alcanzó en el grupo de enzalutamida frente a 8,6 meses en el grupo de bicalutamida.

Estudio 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacientes con CPRC metastásico que no recibieron quimioterapia)

El estudio TERRAIN incluyó a 375 pacientes con CPRC metastásico que no habían recibido quimioterapia ni terapia antiandrógena. Fueron aleatorizados para recibir enzalutamida a una dosis de 160 mg una vez al día (N = 184) o bicalutamida a una dosis de 50 mg una vez al día (N = 191). La mediana de SLP fue de 15,7 meses para los pacientes que recibieron enzalutamida frente a 5,8 meses para los pacientes que recibieron bicalutamida [HR = 0,44 (IC 95 %: 0,34, 0,57), p < 0,0001]. La supervivencia libre de progresión se definió mediante evidencia objetiva radiológica de progresión de la enfermedad mediante revisión central independiente de eventos relacionados con el esqueleto, inicio de nueva terapia antineoplásica o muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero. Una mejora estable de la SLP se observó en todos los subgrupos de pacientes previamente definidos.

Estudio MDV3100-03 (PREVAIL) (pacientes con CPRC que no recibieron quimioterapia). En total, 1717 pacientes asintomáticos o con síntomas leves a moderados, que no habían recibido quimioterapia, fueron aleatorizados 1:1 en grupos de enzalutamida a una dosis de 160 mg una vez al día (N = 872) o placebo una vez al día (N = 845). El estudio incluyó pacientes con trastornos viscerales, con antecedentes de insuficiencia cardíaca leve o moderada [clase I o II según la clasificación funcional de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA)] y pacientes que tomaban medicamentos que pueden reducir el umbral convulsivo. Se excluyeron del estudio pacientes con antecedentes de convulsiones o condiciones que puedan predisponer a convulsiones, y pacientes con dolor moderado o severo causado por cáncer de próstata. El tratamiento en el estudio continuó hasta la progresión de la enfermedad (presencia de progresión radiográfica, complicaciones óseas o progresión clínica) y el inicio de terapia citotóxica o tratamiento con otro agente en estudio, o hasta el desarrollo de toxicidad insoportable.

Las características demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento. La edad media fue de 71 años (42-93 años), y la distribución racial fue: caucásicos 77 %, asiáticos 10 %, afroamericanos 2 %, otras razas o razas no especificadas 11 %. El 68 % tenían un puntaje de 0 en la escala de estado funcional ECOG, y el 32 % de los pacientes tenían un puntaje de 1 en la escala ECOG. En el 67 % de los pacientes, la evaluación basal del dolor fue de 0-1 (ausencia de síntomas), y en el 32 % de los pacientes fue de 2-3 (síntomas moderados) según la evaluación mediante el cuestionario breve para la evaluación del dolor (versión abreviada) (intensidad del dolor en las últimas 24 horas en una escala de 0 a 10). Aproximadamente el 45 % de los pacientes tenían enfermedad en tejidos blandos al inicio del estudio, y el 12 % tenían metástasis viscerales (pulmón y/o hígado). Los puntos finales primarios compuestos de eficacia fueron la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPR). Además de los puntos finales primarios, la eficacia se evaluó según el tiempo hasta el inicio de quimioterapia citotóxica, la mejor respuesta general en tejidos blandos, el tiempo hasta la primera complicación ósea, la respuesta del PSA (disminución ≥ 50 % del nivel basal), el período de progresión del PSA y el período de deterioro del puntaje total FACT-P.

La progresión radiológica se evaluó mediante estudios de imagen sucesivos utilizando los criterios PCWG2 (para lesiones óseas) y/o RECIST v1.1 (para enfermedad en tejidos blandos). Para la evaluación de SLPR se utilizó la evaluación centralizada de la progresión radiológica.

En un análisis intermedio de supervivencia global con 540 muertes, se demostró que el tratamiento con enzalutamida mostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global en comparación con placebo, con una reducción del riesgo de muerte del 29,4 % [relación de riesgos (RR) = 0,706 (IC 95 %: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Se realizó un análisis actualizado con 784 muertes.

Los resultados del análisis actualizado de supervivencia (mediana de supervivencia de 35,3 y 31,3 meses, respectivamente [RR = 0,77 (IC 95 %: 0,67; 0,88), p < 0,0002]) coincidieron con los datos del análisis intermedio (mediana de supervivencia de 32,4 y 30,2 meses, respectivamente [RR = 0,71 (IC 95 %: 0,60; 0,84), p < 0,00041]).

En el análisis actualizado, el 52 % de los pacientes que recibieron enzalutamida y el 81 % de los pacientes que recibieron placebo recibieron tratamiento para el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, lo que puede prolongar el período de supervivencia global.

El análisis final de datos de cinco años del estudio PREVAIL mostró que en pacientes que recibieron enzalutamida se mantuvo un aumento estadísticamente significativo en la tasa de supervivencia global (SG) en comparación con aquellos del grupo placebo [HR = 0,835, (IC 95 %: 0,75, 0,93); valor p = 0,0008], a pesar de que el 28 % de los pacientes que recibieron placebo cambiaron a enzalutamida. La tasa de SG a cinco años fue del 26 % para el grupo de enzalutamida en comparación con el 21 % para el grupo placebo.

En un análisis planificado de SLPR se observó una mejora estadísticamente significativa en los grupos de tratamiento con una reducción del riesgo de progresión radiológica o muerte del 81,4 % en el grupo de enzalutamida [RR = 0,19 (IC 95 %: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. La progresión se observó en 118 (14 %) pacientes que recibieron tratamiento con enzalutamida y en 321 (40 %) pacientes que recibieron placebo. La mediana de SLPR no se alcanzó (IC 95 %: 3,7; 5,4) en el grupo de placebo. Se observó una mejora comparable de SLPR en todos los subgrupos de pacientes previamente definidos (por ejemplo, edad, estado ECOG basal, nivel basal de PSA y LDH, puntaje de Gleason al diagnóstico, enfermedad visceral en la selección). En un análisis planificado de SLPR durante el seguimiento se mostró una mejora estadísticamente significativa en los grupos de tratamiento con una reducción del riesgo de progresión radiológica o muerte del 69,3 % en el grupo de enzalutamida [RR = 0,31 (IC 95 %: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. La mediana de SLPR fue de 19,7 meses en el grupo de enzalutamida y de 5,4 meses en el grupo de placebo.

Además de los puntos finales primarios compuestos de eficacia, se observó una mejora estadísticamente significativa en los siguientes puntos finales prospectivamente definidos. La mediana del tiempo hasta el inicio de quimioterapia citotóxica fue de 28 meses para los pacientes que recibieron enzalutamida y de 10,8 meses para los pacientes que recibieron placebo [RR = 0,35; (IC 95 %: 0,3; 0,4), p < 0,0001].

Los pacientes del grupo de enzalutamida con enfermedad basal definida y respuesta objetiva en tejidos blandos confirmada representaron el 58,8 % (IC 95 %: 53,8; 63,7) en comparación con el 5 % (IC 95 %: 3; 7,7) de los pacientes que recibieron placebo. La diferencia absoluta en la respuesta objetiva en tejidos blandos entre los pacientes del grupo de enzalutamida y placebo fue del 53,9 % [(IC 95 %: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. La respuesta completa se observó en el 19,7 % de los pacientes que recibieron enzalutamida en comparación con el 1 % de los pacientes que recibieron placebo, y la respuesta parcial se observó en el 39,1 % de los pacientes que recibieron enzalutamida frente al 3,9 % de los pacientes que recibieron placebo.

Enzalutamida reduce significativamente el riesgo de la primera complicación ósea en un 28 % [RR = 0,718 (IC 95 %: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Las complicaciones óseas se definen como radioterapia o cirugía en tejidos óseos debido al cáncer de próstata, fractura patológica ósea, compresión medular o cambio en la terapia antineoplásica para tratar el dolor óseo. El análisis incluyó 587 complicaciones óseas, de las cuales 389 casos (66,3 %) fueron debido a radioterapia, 79 casos (13,5 %) a compresión medular, 70 casos (11,9 %) a fractura ósea patológica, 45 casos (7,6 %) a cambio en la terapia antineoplásica para tratar el dolor óseo, y 22 casos (3,7 %) a cirugía en tejido óseo.

En pacientes que recibieron enzalutamida se observó una respuesta del PSA significativamente mayor (definida como una disminución ≥ 50 % del nivel basal) en comparación con pacientes que recibieron placebo: 78 % frente a 3,5 % (diferencia = 74,5 %, p < 0,0001).

La mediana del tiempo hasta la progresión del PSA según los criterios PCWG2 fue de 11,2 meses en pacientes del grupo de enzalutamida y de 2,8 meses en pacientes del grupo placebo [RR = 0,17 (IC 95 %: 0,15; 0,2), p < 0,0001].

El tratamiento con enzalutamida redujo el riesgo de deterioro en la escala FACT-P en un 37,5 % en comparación con placebo (p < 0,001). La mediana del tiempo hasta el deterioro en la escala FACT-P fue de 11,3 meses en el grupo de enzalutamida y de 5,6 meses en el grupo de placebo.

Estudio CRPC2 (AFFIRM) (pacientes con carcinoma de próstata metastásico que recibieron quimioterapia)

La eficacia y seguridad de enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico que habían recibido docetaxel y orquiectomía se evaluaron en un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo, multicéntrico de fase III. 1199 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir enzalutamida a una dosis de 160 mg una vez al día (N = 800) o placebo una vez al día (N = 399). Los pacientes podían tomar prednisona, aunque no era obligatorio (dosis diaria máxima de prednisolona o dosis equivalente de 10 mg). Los pacientes aleatorizados en cada grupo continuaron el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad (presencia de progresión radiológica o aparición de complicaciones óseas) y el inicio de nueva terapia sistémica antineoplásica o hasta el desarrollo de toxicidad insoportable o abandono.

Las características demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento. La edad media fue de 69 años (41-92 años), y la distribución racial fue: caucásicos 93 %, afroamericanos 4 %, asiáticos 1 % y otras razas 2 %. El 91,5 % de los pacientes tenían un puntaje de 0-1 en la escala de estado funcional ECOG, y el 8,5 % de los pacientes tenían un puntaje de 2 en la escala ECOG; el 28 % de los pacientes tenían un puntaje ≥ 4 en el cuestionario breve para la evaluación del dolor (versión abreviada) (los pacientes reportaron intensificación del dolor en las últimas 24 horas, evaluado durante 7 días antes de la aleatorización). La mayoría de los pacientes (91 %) tenían metástasis óseas, y el 23 % tenían lesiones viscerales en pulmón y/o hígado. Al ingreso al estudio, el 41 % de los pacientes tenían progresión solo por PSA, mientras que el 59 % tenían progresión por datos radiológicos. Al ingreso al estudio, el 51 % de los pacientes recibían bifosfonatos.

Se excluyeron del estudio AFFIRM pacientes con condiciones médicas que podrían predisponer a convulsiones (véase la sección «Reacciones adversas»), pacientes que tomaban medicamentos que pueden reducir el umbral convulsivo, y pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, como hipertensión no controlada, infarto de miocardio o angina inestable previos, insuficiencia cardíaca (clase III o IV según la escala de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA) sin fracción de eyección ≥ 45 %), arritmia ventricular clínicamente significativa o bloqueo AV sin marcapasos permanente. El análisis intermedio previsto por el protocolo tras 520 muertes mostró una ventaja estadísticamente significativa del uso de enzalutamida respecto a la supervivencia global. El estudio mostró una ventaja clínica estadísticamente significativa para pacientes que tomaron enzalutamida en comparación con pacientes que tomaron placebo (mediana de supervivencia de 18,4 y 13,6 meses, respectivamente), [RR = 0,63 (IC 95 %: 0,53; 0,75), p < 0,0001]. Además de la mejora en la supervivencia global observada, favorecieron a enzalutamida criterios secundarios clave (progresión del PSA, supervivencia libre de progresión radiológica y tiempo hasta la primera complicación ósea); se observó una ventaja para enzalutamida y se demostraron resultados estadísticamente significativos mediante pruebas múltiples.

La supervivencia libre de progresión radiológica (evaluación de investigadores utilizando los criterios RECIST, versión 1.1, para tejidos blandos o aparición de 2 o más lesiones óseas en gammagrafía ósea) fue de 8,3 meses en pacientes que recibieron enzalutamida y de 2,9 meses en pacientes que recibieron placebo [RR = 0,40 (IC 95 %: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. El análisis incluyó 216 casos de muerte sin confirmación documental de progresión de la enfermedad y 645 casos de progresión documental confirmada, de los cuales 303 (47 %) estuvieron relacionados con tejidos blandos, 268 (42 %) debido a progresión de metástasis óseas y 74 (11 %) relacionados con lesiones en tejidos blandos y óseos.

La reducción confirmada del PSA en un 50 % o 90 % se observó en el 54 % y 24,8 %, respectivamente, para pacientes que usaron enzalutamida, y en el 1,5 % y 0,9 %, respectivamente, para pacientes que recibieron placebo (p < 0,0001). El tiempo medio hasta la progresión del PSA fue de 8,3 meses en pacientes que recibieron enzalutamida y de 3 meses en pacientes que recibieron placebo [RR = 0,25 (IC 95 %: 0,20; 0,30), p < 0,0001].

La mediana del tiempo hasta la primera complicación ósea fue de 16,7 meses en pacientes que recibieron enzalutamida y de 13,3 meses en pacientes que recibieron placebo [RR = 0,69 (IC 95 %: 0,57; 0,84), p < 0,0001].

Las complicaciones óseas se definieron por radioterapia o intervención quirúrgica en tejidos óseos, fractura patológica ósea, compresión medular o cambio en la terapia antineoplásica para tratar el dolor óseo. El análisis incluyó 448 complicaciones óseas, de las cuales 277 (62 %) fueron radioterapia ósea, 95 (21 %) compresión medular, 47 (10 %) fracturas óseas patológicas, 36 (8 %) cambio en la terapia antineoplásia para tratar el dolor óseo y 7 (2 %) intervención quirúrgica en hueso.

Estudio 9785-CL-0410 (enzalutamida tras abiraterona en pacientes con CRPC metastásico)

El estudio incluyó a 214 pacientes con cáncer de próstata metastásico progresivo que recibieron enzalutamida (160 mg una vez al día) tras completar un curso de tratamiento de al menos 24 semanas con acetato de abiraterona más prednisolona. La mediana del tiempo de supervivencia libre de progresión de síntomas radiológicos (punto final primario del estudio) fue de 8,1 meses (IC 95 %: 6,1; 8,3). La mediana de OS no se alcanzó. La respuesta del PSA (definida como una disminución ≥ 50 % respecto al valor basal) se observó en el 22,4 % de los pacientes (IC 95 %: 17; 28,6). Para 69 pacientes que previamente habían recibido quimioterapia, la mediana del tiempo de supervivencia libre de progresión de síntomas radiológicos fue de 7,9 meses (IC 95 %: 5,5; 10,8). La respuesta del PSA se observó en el 23,2 % de los pacientes (IC 95 %: 13,9; 34,9). Para 145 pacientes que previamente no habían recibido quimioterapia, la mediana del tiempo de supervivencia libre de progresión de síntomas radiológicos fue de 8,1 meses (IC 95 %: 5,7; 8,3). La respuesta del PSA se observó en el 22,1 % de los pacientes (IC 95 %: 15,6; 29,7). En algunos pacientes se observó una respuesta limitada al tratamiento con enzalutamida tras abiraterona, aunque la causa de este hecho actualmente es desconocida. El diseño del estudio no permitió identificar ni a los pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento ni el orden en que enzalutamida y abiraterona deben administrarse secuencialmente para lograr resultados óptimos.

Pacientes de edad avanzada

De los 4403 pacientes que recibieron enzalutamida en estudios de fase III, 3451 pacientes (78 %) tenían 65 años o más, incluyendo 1540 pacientes (35 %) con más de 75 años. No se observaron diferencias en la seguridad y eficacia del uso de enzalutamida entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

Farmacocinética

Enzalutamida tiene baja solubilidad en agua. La solubilidad del fármaco se mejora mediante el uso de capriloyl caproyl macrogol glycerides y un emulsionante/surfactante. En estudios preclínicos, la absorción de enzalutamida aumentó cuando se disolvió en capriloyl caproyl macrogol glycerides.

La farmacocinética de enzalutamida se estudió en pacientes con cáncer de próstata y en voluntarios sanos. La semivida media (T1/2) media de enzalutamida en pacientes tras una dosis oral única es de 5,8 días (de 2,8 a 10,2 días), y la concentración en estado estacionario se alcanza aproximadamente después de un mes. Tras la administración oral diaria, enzalutamida se acumula aproximadamente 8,3 veces más rápido que tras una dosis única. Las fluctuaciones diarias en la concentración en plasma sanguíneo son insignificantes (relación pico a valle 1,25). La eliminación de enzalutamida se realiza principalmente mediante metabolismo hepático con formación de un metabolito activo, que es tan activo como enzalutamida y circula en plasma aproximadamente en la misma concentración que enzalutamida.

Absorción

La concentración máxima en plasma (Cmax) de enzalutamida en pacientes se observó entre 1-2 horas tras la administración. Según datos del estudio de balance de masa en humanos, la absorción tras la administración oral de enzalutamida se estimó en al menos 84,2 %. Enzalutamida no es sustrato de los transportadores de ef lux P-glicoproteína ni de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). El nivel estable, valor medio (Cmax) de enzalutamida y su metabolito activo es de 16,6 μg/ml (coeficiente de variación (CV) 23 %) y 12,7 μg/ml (CV 30 %), respectivamente.

La ingesta de alimentos no tiene un efecto significativo en el grado de absorción de enzalutamida. En estudios clínicos, enzalutamida se administró independientemente de la ingesta de alimentos.

Disposición

El volumen medio de distribución de enzalutamida (V/F) en pacientes tras una dosis oral única es de 110 l (CV 29 %). El volumen de distribución de enzalutamida es mayor que el volumen total de líquido corporal, lo que indica una distribución activa en tejidos periféricos. Estudios en animales (roedores) mostraron que enzalutamida y su metabolito activo pueden atravesar la barrera hematoencefálica.

Enzalutamida se une a las proteínas plasmáticas en un 97-98 %, principalmente a la albúmina. El metabolito activo se une a las proteínas plasmáticas en un 95 %. En estudios in vitro no se observó desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas entre enzalutamida y otros fármacos con alta capacidad de unión (warfarina, ibuprofeno y ácido salicílico).

Metabolismo

Enzalutamida se metaboliza activamente. En plasma humano están presentes dos metabolitos principales: N-desmetil enzalutamida (activo) y el compuesto derivado del ácido carbónico (inactivo). Enzalutamida se metaboliza mediante las enzimas CYP2C8 y, en menor medida, CYP3A4/5, que desempeñan un papel importante en la formación del metabolito activo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En estudios in vitro, N-desmetil enzalutamida se metaboliza al metabolito del ácido carbónico mediante carboxilesterasa 1, que también desempeña un papel menor en el metabolismo de enzalutamida al metabolito del ácido carbónico. N-desmetil enzalutamida no se metaboliza mediante enzimas CYP in vitro. En condiciones clínicas, enzalutamida es un potente inductor de la enzima CYP3A4, un inductor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP2C19 y no tiene un efecto clínicamente significativo en la enzima CYP2C8 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Eliminación

El aclaramiento aparente medio de enzalutamida en pacientes es de 0,520 a 0,564 l/h. Tras la administración oral de enzalutamida marcada con 14C, el 84,6 % de la dosis radiactiva se eliminó al día 77 tras la administración: el 71 % se eliminó por vía renal (principalmente como metabolito inactivo con una cantidad insignificante de enzalutamida y metabolito activo) y el 13,6 % se eliminó por vía intestinal (0,39 % de la dosis de enzalutamida sin cambios). Datos de estudios in vitro indican que enzalutamida no es sustrato de OATP1B1, OATP1B3 u OST1 y que N-desmetil enzalutamida no es sustrato de P-glicoproteína ni BCRP.

Según datos de estudios in vitro, enzalutamida y sus metabolitos principales no inhiben los transportadores OATP1B1, OATP1B3, OST2 u OAT1 a concentraciones clínicamente relevantes.

Linealidad

En el rango de dosis de 40 a 160 mg no se observaron desviaciones significativas de la proporcionalidad de la dosis. Los valores de estado estacionario de Cmin de enzalutamida y su metabolito activo en pacientes individuales permanecieron sin cambios durante más de 1 año de terapia prolongada, demostrando farmacocinética lineal en el tiempo tras alcanzar el estado estacionario.

Insuficiencia renal

No se realizaron estudios sobre el uso de enzalutamida en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con niveles séricos de creatinina > 177 μmol/l (2 mg/dl) fueron excluidos de estudios clínicos. Según el análisis poblacional de farmacocinética, no se requiere ajuste de dosis para pacientes con aclaramiento de creatinina > 30 ml/min (según la fórmula de Cockcroft y Gault). La eficacia de enzalutamida no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o enfermedad renal en etapa terminal, por lo que se debe tener precaución al tratar a estos pacientes. Es poco probable que enzalutamida se elimine significativamente mediante hemodiálisis intermitente o diálisis peritoneal ambulatoria continua.

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática no tiene un efecto significativo en la concentración de enzalutamida o su metabolito activo. Sin embargo, el período de semivida del fármaco fue dos veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática grave en comparación con voluntarios sanos (10,4 días frente a 4,7 días), posiblemente debido a una distribución tisular aumentada. La farmacocinética de enzalutamida se estudió en pacientes con insuficiencia hepática leve (N = 6), moderada (N = 8) o grave (N = 8) (clases A, B y C según la escala de Child-Pugh, respectivamente) y en 22 pacientes del grupo control con función hepática normal. Tras una dosis oral única de enzalutamida de 160 mg, los valores de AUC y Cmax de enzalutamida en pacientes con insuficiencia hepática leve aumentaron en un 5 % y 24 %, respectivamente; los valores de AUC y Cmax de enzalutamida en pacientes con insuficiencia hepática moderada aumentaron en un 29 % y disminuyeron en un 11 %, respectivamente; y los valores de AUC y Cmax de enzalutamida en pacientes con insuficiencia hepática grave aumentaron en un 5 % y disminuyeron en un 41 %, respectivamente, en comparación con el grupo control. AUC y Cmax de enzalutamida no unida y metabolitos activos no unidos en pacientes con insuficiencia hepática leve aumentaron en un 14 % y 19 %, respectivamente; AUC y Cmax en pacientes con insuficiencia hepática moderada aumentaron en un 14 % y disminuyeron en un 17 %, respectivamente; AUC y Cmax en pacientes con insuficiencia hepática grave aumentaron en un 34 % y disminuyeron en un 27 %, respectivamente, en comparación con el grupo control.

Raza

La mayoría de los pacientes que participaron en estudios clínicos controlados (> 75 %) fueron caucásicos. Según datos del estudio de farmacocinética en pacientes con cáncer de próstata en Japón y China, no se observaron diferencias clínicamente significativas entre poblaciones. Los datos para evaluar diferencias potenciales en la farmacocinética de enzalutamida según la raza de los pacientes son insuficientes.

Pacientes de edad avanzada

No se observó un efecto clínicamente significativo de la edad en la farmacocinética de enzalutamida.

Características clínicas

Indicaciones

Cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico (CPSHM) en hombres adultos como monoterapia o en combinación con terapia de privación androgénica;
cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico en hombres adultos con alto riesgo de progresión;
cáncer de próstata resistente a la castración metastásico en hombres adultos asintomáticos o con síntomas leves tras el fracaso de la terapia de privación androgénica y sin indicaciones clínicas para quimioterapia;
cáncer de próstata resistente a la castración metastásico en hombres adultos con progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia que incluyó docetaxel.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres que puedan quedar embarazadas (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos que pueden afectar al nivel de enzalutamida

Inhibidores de CYP2C8

La enzima CYP2C8 desempeña un papel importante en la eliminación de la enzalutamida y en la formación de su metabolito activo. Tras la administración oral de gemfibrozilo, un inhibidor potente de CYP2C8 (600 mg dos veces al día), en voluntarios sanos de sexo masculino, el valor AUC de enzalutamida aumentó un 326 % y la Cmáx disminuyó un 18 %. El AUC de enzalutamida no unida y del metabolito activo no unido aumentó un 77 %, mientras que la Cmáx disminuyó un 19 %. Se debe evitar la administración concomitante o usar con precaución enzalutamida junto con inhibidores potentes de CYP2C8 (por ejemplo, gemfibrozilo). Si un paciente necesita recibir un inhibidor potente de CYP2C8, se debe reducir la dosis de enzalutamida a 80 mg una vez al día (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Inhibidores de CYP3A4

La enzima CYP3A4 desempeña un papel menor en el metabolismo de la enzalutamida. Tras la administración oral de itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A4 (200 mg una vez al día), en voluntarios sanos de sexo masculino, el valor AUC de enzalutamida aumentó un 41 %, mientras que la Cmáx no cambió. El AUC de enzalutamida no unida y del metabolito activo no unido aumentó un 27 %, mientras que la Cmáx permaneció sin cambios. No se requiere ajuste de dosis cuando se administra el medicamento junto con inhibidores de CYP3A4.

Inductores de CYP2C8 y CYP3A4

Tras la administración oral de rifampicina, un inductor moderado de CYP2C8 y un inductor potente de CYP3A4 (600 mg una vez al día diariamente), en hombres sanos, el AUC de enzalutamida y de su metabolito activo disminuyó un 37 %, mientras que la Cmáx no cambió. No se requiere ajuste de dosis cuando se administra el medicamento junto con inductores de CYP2C8 o CYP3A4.

Potencial de la enzalutamida para afectar la exposición a otros medicamentos

Inductores de enzimas

La enzalutamida es un inductor potente de enzimas que aumenta la síntesis de muchas enzimas y transportadores, por lo que se espera interacción con numerosos medicamentos que son sustratos de enzimas o transportadores. La disminución de la concentración plasmática puede ser significativa y provocar pérdida o reducción del efecto clínico. También existe el riesgo de formación aumentada de metabolitos activos. Entre las enzimas cuya síntesis puede inducirse se incluyen CYP3A en hígado e intestino, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y la uridina-5'-difosfato glucuronosiltransferasa (perteneciente a UGTs, enzimas conjugadores de glucurónido). Algunos transportadores también pueden inducirse, por ejemplo, la proteína de resistencia múltiple a fármacos 2 (MRP2) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1).

Los estudios in vivo han demostrado que la enzalutamida es un inductor potente de CYP3A4 y un inductor moderado de CYP2C9 y CYP2C19. La administración concomitante de enzalutamida (160 mg una vez al día) en pacientes con cáncer de próstata provocó una disminución del AUC de midazolam (sustrato de CYP3A4) del 86 %, una disminución del AUC de S-varfarina (sustrato de CYP2C9) del 56 % y una disminución del AUC de omeprazol (sustrato de CYP2C19) del 70 %. También es posible la inducción de UGT1A1. En un estudio clínico en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, la administración de enzalutamida (160 mg una vez al día) no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de docetaxel administrado por vía intravenosa (75 mg/m² mediante infusión cada 3 semanas). El AUC de docetaxel disminuyó un 12 % [razón geométrica media (RGM) = 0,882 (IC del 90 %: 0,767; 1,02)], mientras que la Cmáx disminuyó un 4 % [RGM = 0,963 (IC del 90 %: 0,834; 1,11)].

También se espera interacción con los medicamentos siguientes que se eliminan mediante metabolismo o transporte activo. Se debe evitar la administración concomitante de estos medicamentos o usarlos con precaución si la acción terapéutica de dichos medicamentos es de gran importancia para el paciente y es difícil ajustar la dosis basándose en el monitoreo de la eficacia o en el nivel de concentración en sangre. Se considera que el riesgo de daño hepático tras la administración de paracetamol es mayor en pacientes que reciben simultáneamente inductores enzimáticos.

Los medicamentos que pueden interactuar con enzalutamida incluyen los siguientes grupos:

Analgésicos (por ejemplo, fentanilo, tramadol)
Antibióticos (por ejemplo, claritromicina, doxiciclina)
Agentes antineoplásicos (por ejemplo, cabazitaxel)
Agentes antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina, clonazepam, fenitoína, primidona, ácido valproico)
Medicamentos antipsicóticos (por ejemplo, haloperidol)
Agentes antitrombóticos (por ejemplo, acenocumarol, warfarina, clopidogrel)
Betabloqueadores (por ejemplo, bisoprolol, propranolol)
Bloqueadores de canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, verapamilo)
Glucósidos cardíacos (por ejemplo, digoxina)
Corticosteroides (por ejemplo, dexametasona, prednisolona)
Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir)
Medicamentos hipnóticos (por ejemplo, diazepam, midazolam, zolpidem)
Inmunosupresores (por ejemplo, tacrolimus)
Inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol)
Estatinas que se metabolizan mediante CYP3A4 (por ejemplo, atorvastatina, simvastatina)
Medicamentos tiroideos (por ejemplo, levotiroxina)

Las propiedades inductoras de la enzalutamida se manifiestan completamente aproximadamente un mes después del inicio del tratamiento, tras alcanzar concentraciones plasmáticas estables de enzalutamida, aunque cierto efecto inductor puede manifestarse antes. En pacientes que toman medicamentos que son sustratos de CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1, se debe evaluar la posible disminución del efecto farmacológico (o aumento del efecto si se forman metabolitos activos) durante el primer mes de tratamiento con enzalutamida y ajustar las dosis en consecuencia. Debido al largo periodo de semivida de la enzalutamida (5,8 días, ver sección «Instrucciones de uso y dosis»), el efecto sobre las enzimas puede persistir durante un mes o más tras la interrupción del tratamiento. Tras la suspensión de enzalutamida, puede ser necesario reducir la dosis de otros medicamentos.

Sustratos de CYP1A2 y CYP2C8

La enzalutamida (160 mg una vez al día) no provoca cambios clínicamente significativos en el AUC o la Cmáx de cafeína (sustrato de CYP1A2) o pioglitazona (sustrato de CYP2C8). El AUC de pioglitazona aumenta un 20 %, mientras que la Cmáx disminuye un 18 %. El AUC y la Cmáx de cafeína disminuyen un 11 % y un 4 %, respectivamente. No se requiere ajuste de dosis si se administran sustratos de CYP1A2 o CYP2C8 junto con enzalutamida.

Sustratos de la glucoproteína P

Los datos in vitro indican que la enzalutamida puede ser un inhibidor del transportador de eflujo glucoproteína P. Se observó un efecto inhibidor moderado en estado de equilibrio de enzalutamida sobre la glucoproteína P en un estudio con pacientes con cáncer de próstata que recibieron una dosis oral única de digoxina, sustrato de prueba de glucoproteína P, antes y simultáneamente con enzalutamida (administración concomitante seguida de 160 mg de enzalutamida una vez al día durante al menos 55 días). El AUC y la Cmáx de digoxina aumentaron un 33 % y un 17 %, respectivamente. Los niveles de digoxina en plasma se midieron mediante un método validado de cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem.

Efecto sobre pruebas de laboratorio

En pacientes que recibieron enzalutamida, independientemente del tratamiento con digoxina, se detectaron resultados falsamente elevados en la determinación del nivel de digoxina en plasma mediante inmunoensayo quimioluminiscente con micropartículas (CLIA), independientemente del tratamiento con digoxina. Por lo tanto, los resultados de la determinación del nivel de digoxina en plasma obtenidos mediante CLIA deben interpretarse con precaución y confirmarse mediante otro tipo de análisis antes de tomar cualquier medida respecto a la dosis de digoxina. Se debe usar con precaución medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean sustratos de la glucoproteína P (por ejemplo, colchicina, dabigatrán etexilato, digoxina) cuando se administren concomitantemente con enzalutamida, y puede ser necesario ajustar la dosis para mantener concentraciones óptimas en plasma.

Sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama BCRP

En estado de equilibrio, la enzalutamida no provocó cambios clínicamente significativos en la exposición a rosuvastatina, sustrato de prueba de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), en pacientes con cáncer de próstata que recibieron una dosis oral única de rosuvastatina antes y simultáneamente con enzalutamida (administración concomitante seguida de 160 mg de enzalutamida una vez al día durante al menos 55 días). El AUC de rosuvastatina disminuyó un 14 %, mientras que la Cmáx aumentó un 6 %. No es necesario ajustar la dosis si se administra un sustrato de BCRP simultáneamente con enzalutamida.

Sustratos de la proteína de resistencia múltiple a fármacos 2 (MRP2), del transportador de aniones orgánicos humano tipo 3 (OAT3) y del transportador de cationes orgánicos humano 1 (OCT1)

Basándose en datos de estudios de laboratorio in vitro, no se puede excluir la inhibición de MRP2 (en el intestino), así como de los transportadores de aniones orgánicos humanos tipo 3 (OAT3) y de los transportadores de cationes orgánicos humanos 1 (OCT1) (sistémicos). Teóricamente es posible la inducción de estos transportadores, aunque el efecto total actualmente es desconocido.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Dado que la terapia de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT, se debe evaluar cuidadosamente el riesgo de administración concomitante del medicamento con agentes que prolongan el intervalo QT, así como con medicamentos que pueden provocar arritmias tipo torsade de pointes, como antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, disopiramida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, neurolépticos, etc. (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto de los alimentos sobre la exposición a enzalutamida

La ingesta de alimentos no tiene un efecto clínicamente significativo sobre el grado de absorción de enzalutamida.

Características de uso

Riesgo de convulsiones

El uso de enzalutamida se ha asociado con casos de convulsiones (ver sección «Reacciones adversas»). La decisión sobre si continuar el tratamiento tras la aparición de convulsiones en un paciente debe evaluarse individualmente en cada caso.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Durante el tratamiento con este medicamento, se han notificado raramente casos del síndrome de encefalopatía posterior reversible (ver sección «Reacciones adversas»). El síndrome de encefalopatía posterior reversible es una enfermedad neurológica reversible poco frecuente, caracterizada por síntomas que se desarrollan rápidamente, como convulsiones, cefalea, confusión mental, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos, con o sin hipertensión. El diagnóstico del síndrome de encefalopatía posterior reversible debe confirmarse mediante imágenes cerebrales, preferiblemente mediante resonancia magnética (RM). Si se confirma el diagnóstico, debe interrumpirse el uso del medicamento.

Otras neoplasias primarias malignas

En estudios clínicos se han notificado casos de otras neoplasias primarias malignas en pacientes que recibieron enzalutamida. En estudios clínicos de fase III, los tipos más frecuentes de neoplasias primarias malignas notificadas en pacientes tratados con enzalutamida fueron cáncer de vejiga (0,3 %), adenocarcinoma de colon (0,2 %), carcinoma de células transicionales (0,2 %) y melanoma maligno (0,2 %).

Se debe recomendar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico si durante el tratamiento con enzalutamida presentan signos de hemorragia gastrointestinal, hematuria macroscópica u otros síntomas como disuria o urgencia urinaria.

Uso concomitante con otros medicamentos

La enzalutamida es un potente inductor enzimático y puede provocar una reducción de la eficacia de muchos medicamentos comúnmente utilizados (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con enzalutamida, debe revisarse cuidadosamente la medicación concomitante.

En general, debe evitarse el uso concomitante de enzalutamida con medicamentos que sean sustratos sensibles de enzimas o transportadores metabólicos clave (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»); si el efecto terapéutico de estos medicamentos es crítico para el paciente y no es fácil ajustar la dosis mediante control de la eficacia o de la concentración plasmática, debe evitarse su uso o emplearse con precaución.

Debe evitarse el uso concomitante de warfarina y anticoagulantes cumarínicos. Cuando se use el medicamento concomitantemente con anticoagulantes metabolizados por CYP2C9 (como warfarina o acenocumarol), debe monitorizarse adicionalmente la relación internacional normalizada (INR) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia renal

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia renal grave, ya que no se ha estudiado el uso de enzalutamida en este grupo de pacientes.

Insuficiencia hepática grave

En pacientes con insuficiencia hepática grave se ha observado un aumento en el periodo de semivida del medicamento, lo cual podría estar relacionado con la distribución tisular. La relevancia clínica de esta observación es desconocida. Podría requerirse más tiempo para alcanzar concentraciones estables y el efecto farmacológico máximo, así como para el inicio y la disminución de la inducción enzimática (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedades cardiovasculares recientes

Los estudios de fase III no incluyeron pacientes que hubieran sufrido un infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) ni pacientes con angina inestable (en los últimos 3 meses), pacientes con insuficiencia cardíaca clase III-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA), excepto aquellos con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥45 %, bradicardia o hipertensión no controlada. Estos datos deben tenerse en cuenta al prescribir el medicamento a tales pacientes.

La terapia de privación androgénica puede alargar el intervalo QT

En pacientes con alargamiento del intervalo QT o con factores de riesgo de alargamiento del intervalo QT, así como en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos que favorecen el alargamiento del intervalo QT (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), el médico debe evaluar la relación beneficio-riesgo antes de prescribir el medicamento, incluyendo la posibilidad de aparición de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes.

Uso concomitante con quimioterapia

No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia del uso concomitante del medicamento con quimioterapia citotóxica. El uso concomitante de enzalutamida no tiene un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética del docetaxel administrado por vía intravenosa (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), pero no puede descartarse un aumento en la frecuencia de neutropenia inducida por docetaxel.

Reacciones cutáneas graves

Durante el tratamiento con enzalutamida se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, que pueden poner en peligro la vida o provocar un desenlace fatal.

Durante la prescripción del medicamento, los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de estas reacciones y debe realizarse un seguimiento cuidadoso de las reacciones cutáneas.

Si aparecen signos o síntomas que sugieran esta reacción, debe interrumpirse inmediatamente la enzalutamida y considerarse un tratamiento alternativo (según sea necesario).

Reacciones de hipersensibilidad

Durante el uso de enzalutamida se han observado reacciones alérgicas que se manifiestan con síntomas como erupción cutánea, edema facial, edema de lengua, edema de labios y garganta (ver sección «Reacciones adversas»). Se han notificado reacciones adversas graves de la piel con el uso de enzalutamida. Durante la prescripción de enzalutamida, los pacientes deben informarse sobre estos signos y síntomas y debe vigilarse cuidadosamente cualquier reacción cutánea.

Disfagia relacionada con la forma farmacéutica

Se han recibido notificaciones sobre casos en los que los pacientes tuvieron dificultad para tragar el medicamento, incluyendo episodios de asfixia. Las dificultades para tragar y los episodios de asfixia se observaron principalmente con la forma de cápsula, lo cual podría estar relacionado con el tamaño de la cápsula. Se debe recomendar a los pacientes tragar las cápsulas enteras con una cantidad suficiente de agua.

A los pacientes que tengan dificultad para tragar cápsulas grandes o con antecedentes de disfagia se les recomienda utilizar formas tabletadas de enzalutamida.

Información importante sobre excipientes

Este medicamento contiene 16,25 mg de sodio (tabletas de 40 mg) y 32,5 mg (tabletas de 80 mg). Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que sigan una dieta con restricción de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil

No existen datos sobre el uso de enzalutamida en mujeres embarazadas; este medicamento no está indicado para mujeres en edad fértil. El medicamento puede causar daño al feto o pérdida potencial del embarazo si se administra a una mujer embarazada.

Anticoncepción para hombres y mujeres

No se sabe si enzalutamida o sus metabolitos están presentes en el semen. Si el paciente tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada, debe usar preservativo durante el tratamiento con enzalutamida y durante 3 meses después de finalizar el tratamiento. Si el paciente tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe usar preservativo y otros métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de suspender enzalutamida. Los estudios en animales muestran toxicidad reproductiva.

Embarazo y lactancia

La enzalutamida no debe administrarse a mujeres. Está contraindicada en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil (ver sección «Contraindicaciones»). No se sabe si enzalutamida está presente en la leche materna humana. Sin embargo, enzalutamida y/o sus metabolitos están presentes en la leche de ratas.

Capacidad de fertilidad

Estudios en animales han demostrado que enzalutamida afecta al sistema reproductivo de machos de ratas y perros.

Capacidad para conducir y usar máquinas

No se han realizado estudios sobre el efecto de enzalutamida en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, enzalutamida puede tener un efecto moderado sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria, ya que se han notificado reacciones adversas psicológicas y neurológicas, incluyendo convulsiones (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de reacciones adversas psicológicas o neurológicas que podrían presentarse durante la conducción o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis

El tratamiento con enzalutamida debe iniciarse y supervisarse bajo la responsabilidad de médicos especialistas con experiencia en el tratamiento farmacológico del cáncer de próstata.

Dosis

La dosis recomendada de enzalutamida es de 160 mg (4 comprimidos recubiertos con película de 40 mg o 2 comprimidos recubiertos con película de 80 mg) por vía oral una vez al día. La castración farmacológica mediante un análogo del hormona liberadora de LH (GnRH) debe continuar durante el tratamiento en pacientes que no hayan sido sometidos a castración quirúrgica.

El medicamento está indicado para administración oral. Los comprimidos recubiertos con película no deben masticarse, disolverse ni dividirse; deben tragarse enteros con agua. Los comprimidos recubiertos con película pueden tomarse con o sin alimentos. Si el paciente olvida tomar el medicamento a la hora habitual, debe tomar la dosis prescrita tan pronto como sea posible antes de la hora habitual. Si el paciente olvida tomar el medicamento durante todo un día, el tratamiento debe reanudarse al día siguiente con la dosis diaria habitual. Si el paciente desarrolla toxicidad (grado III o superior) o reacciones adversas graves, se debe suspender la administración del medicamento durante una semana o hasta que los síntomas disminuyan (hasta grado II de toxicidad o inferior), y posteriormente, si está justificado, reanudar la administración a la misma dosis o a una dosis reducida (120 mg u 80 mg).

Los pacientes con alto riesgo de recurrencia bioquímica (BCR) con cáncer de próstata sensible a la castración no metastásico (nmHSPC) pueden recibir enzalutamida con o sin análogo de GnRH. En los pacientes que reciben enzalutamida con o sin análogo de GnRH, el tratamiento puede suspenderse si el PSA no es detectable (<0,2 ng/ml) tras 36 semanas de terapia. El tratamiento debe reanudarse cuando el PSA aumente a ≥2,0 ng/ml en pacientes que han recibido una prostatectomía radical previa, o a ≥5,0 ng/ml en pacientes que han recibido radioterapia primaria previa. Si tras 36 semanas de tratamiento el PSA es detectable (≥0,2 ng/ml), el tratamiento debe continuar.

Si el paciente olvida tomar enzalutamida a la hora habitual, debe tomar la dosis prescrita tan pronto como sea posible. Si el paciente olvida tomar la dosis durante todo un día, el tratamiento debe reanudarse al día siguiente con la dosis diaria habitual.

Si el paciente experimenta toxicidad ≥grado 3 o una reacción adversa insoportable, se debe suspender la administración durante una semana o hasta que los síntomas mejoren a ≤grado 2, y posteriormente, si está justificado, reanudar la administración a la misma dosis o a una dosis reducida (120 mg u 80 mg).

Administración concomitante con inhibidores potentes de la enzima CYP2C8

Siempre que sea posible, debe evitarse la administración concomitante con inhibidores potentes de la enzima CYP2C8. Si el paciente debe recibir un inhibidor potente de CYP2C8, se debe reducir la dosis de enzalutamida a 80 mg una vez al día. Si se interrumpe el tratamiento con el inhibidor potente de CYP2C8, la dosis de enzalutamida debe restablecerse a la dosis previa al inicio del tratamiento con el inhibidor potente de CYP2C8 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada

No es necesaria la ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase «Farmacodinámica», «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática

No es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clase A, B y C, respectivamente, según la clasificación de Child-Pugh), aunque en pacientes con insuficiencia hepática grave se ha observado un periodo de semivida prolongado (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Propiedades farmacocinéticas»).

Insuficiencia renal

No es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (véase la sección «Farmacocinética»). Debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia renal grave o en estadio terminal de insuficiencia renal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pediátricos

La enzalutamida no debe utilizarse en niños, ya que las indicaciones terapéuticas previstas son para el tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata y CRPC.

Vía de administración

Pediátricos

El medicamento no debe administrarse a niños.

Sobredosis

Síntomas. En caso de sobredosis, los pacientes podrían tener un riesgo aumentado de convulsiones.

Tratamiento. No existe antídoto específico para la enzalutamida. El tratamiento con enzalutamida debe suspenderse en caso de sobredosis y deben adoptarse las medidas adecuadas, teniendo en cuenta que el periodo de semivida es de 5,8 días.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes fueron astenia/cansancio, sofocos, hipertensión, fracturas y caídas. Otras reacciones adversas importantes incluyeron enfermedad cardíaca isquémica y convulsiones.

Las convulsiones se presentaron en el 0,6 % de los pacientes que recibieron enzalutamida, en el 0,1 % de los pacientes que recibieron placebo y en el 0,3 % de los pacientes que recibieron bicalutamida.

Durante el tratamiento con enzalutamida, se han observado raramente casos del síndrome de encefalopatía posterior reversible (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Se han notificado casos del síndrome de Stevens-Johnson con enzalutamida (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

A continuación se muestran las reacciones adversas clasificadas por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas dentro de cada categoría se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas registradas durante estudios clínicos o en vigilancia poscomercialización.

Sistema orgánica según la clasificación MedDRA	Frecuencia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	No frecuentes: leucopenia, neutropenia No conocido*: trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunitario	No conocido*: edema facial, edema de lengua, edema de labios, edema de garganta
Trastornos del estado psíquico	Frecuentes: ansiedad No frecuentes: alucinaciones visuales
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes: cefalea, alteración de la memoria, amnesia, alteración de la atención, disgeusia, síndrome de las piernas inquietas No frecuentes: trastornos cognitivos, convulsiones1 No conocido*: síndrome de encefalopatía posterior reversible
Trastornos cardíacos	Frecuentes: enfermedad isquémica del corazón2 No conocido*: prolongación del intervalo QT (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Trastornos vasculares	Muy frecuentes: sofocos, hipertensión
Trastornos gastrointestinales	No conocido*: náuseas, vómitos, diarrea, disfagia
Trastornos hepáticos y de las vías biliares:	No frecuentes: aumento de los niveles de enzimas hepáticas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes: sequedad de la piel, prurito No conocido*: eritema multiforme, erupción cutánea, síndrome de Stevens-Johnson.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Muy frecuentes: fracturas** No conocido*: mialgia, calambres musculares, debilidad muscular, dolor de espalda
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas	Frecuentes: ginecomastia, dolor en los pezones*, sensibilidad de las mamas*.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Muy frecuentes: astenia/fatiga
Lesiones, envenenamientos y complicaciones por procedimientos	Muy frecuentes: caídas

* Casos espontáneos procedentes de la vigilancia poscomercialización.

1 Según evaluación utilizando el término SMQ estrecho «convulsiones», incluyendo convulsiones, crisis epilépticas generalizadas, crisis parciales complejas, crisis parciales y estado epiléptico. Incluye casos raros de convulsiones con complicaciones que condujeron a desenlace fatal.

2 Según evaluación utilizando los términos SMQ estrechos «Infarto de miocardio» y «Otras formas de cardiopatía isquémica», incluyendo términos específicos utilizados para describir reacciones adversas observadas en al menos dos pacientes en estudios aleatorizados controlados con placebo de Fase III: angina de pecho, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo, angina inestable, isquemia miocárdica y arteriosclerosis de las arterias coronarias.

** Incluye todos los casos descritos como fractura ósea.

*** Casos durante monoterapia con enzalutamida.

Descripción de reacciones adversas específicas

Convulsiones

Durante los estudios clínicos controlados, se observaron convulsiones en 31 (0,6 %) de 4403 pacientes que recibieron 160 mg de enzalutamida al día, en 4 pacientes (0,1 %) que recibieron placebo y en un paciente (0,3 %) que recibió bicalutamida. Un factor importante que predice el riesgo de convulsiones es la dosis, según lo indican los datos de estudios preclínicos y estudios de aumento de dosis. Se excluyeron pacientes con antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones en ambos estudios.

En el estudio clínico de cohorte única 9785-CL-0403 (UPWARD), se evaluó la aparición de convulsiones en pacientes con factores de riesgo de convulsiones (1,6 % tenían antecedentes de convulsiones). Se observaron convulsiones en 8 (2,2 %) de 366 pacientes que recibieron enzalutamida. La duración media del tratamiento fue de 9,3 meses. El mecanismo por el cual enzalutamida puede reducir el umbral convulsivo es desconocido. Datos in vitro indican que enzalutamida y sus metabolitos activos se unen y pueden inhibir la actividad de los canales de cloruro de ácido gamma-aminobutírico (GABA).

Cardiopatía isquémica

En estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo, la cardiopatía isquémica se observó en el 3,5 % de los pacientes que recibieron enzalutamida más terapia deprivadora androgénica, en comparación con el 2 % de los pacientes que recibieron placebo más terapia deprivadora androgénica.

Se observó cardiopatía isquémica con complicaciones que condujeron a desenlace fatal en 15 (0,4 %) pacientes que recibieron enzalutamida y en 3 (0,1 %) pacientes que recibieron placebo.

En el estudio EMBARK, la cardiopatía isquémica ocurrió en el 5,4 % de los pacientes que recibieron enzalutamida más leuprolida y en el 9 % de los pacientes que recibieron enzalutamida como monoterapia. No se observó cardiopatía isquémica fatal en ningún paciente que recibió enzalutamida más leuprolida, y ocurrió en un paciente (0,3 %) que recibió enzalutamida como monoterapia.

Ginecomastia

En el estudio EMBARK, se observó ginecomastia (todos los grados) en 29 de 353 pacientes (8,2 %) que recibieron enzalutamida más leuprolida y en 159 de 354 pacientes (44,9 %) que recibieron enzalutamida como monoterapia. No se observó ginecomastia de grado 3 o superior en ningún paciente que recibió enzalutamida más leuprolida, y se observó en 3 pacientes (0,8 %) que recibieron enzalutamida como monoterapia.

Dolor en los pezones

En el estudio EMBARK, el dolor en los pezones (todos los grados) se observó en 11 de 353 pacientes (3,1 %) que recibieron enzalutamida más leuprolida y en 54 de 354 pacientes (15,3 %) que recibieron enzalutamida como monoterapia. No se observó dolor en los pezones de grado 3 o superior en ninguna paciente que recibió enzalutamida más leuprolida ni enzalutamida como monoterapia.

Dolor en los senos

En el estudio EMBARK, la sensibilidad en los senos (todos los grados) se observó en 5 de 353 pacientes (1,4 %) que recibieron enzalutamida más leuprolida y en 51 de 354 pacientes (14,4 %) que recibieron enzalutamida como monoterapia. No se observó dolor en los senos de grado 3 o superior en ninguna paciente que recibió enzalutamida más leuprolida ni enzalutamida como monoterapia.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 28 comprimidos en blíster, 4 blísteres en estuche de cartón para la dosis de 40 mg. 14 comprimidos en blíster, 4 blísteres en estuche de cartón para la dosis de 80 mg.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

FAROS MT Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Nf62x, Zona Industrial Gal Far, Gal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta.