Enalapril

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ENALAPRIL (ENALAPRIL)

Composizione:

principio attivo: enalapril;

1 compressa contiene enalaprilmaleato, calcolato sulla sostanza al 100%, 10 mg oppure 20 mg;

eccipienti: sodio idrocarbonato; lattosio monoidrato; amido di mais; amido pregelatinizzato; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, di colore bianco o quasi bianco, con incisione «10» (per la dose da 10 mg) o con incisione «20» (per la dose da 20 mg) su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, formulazioni monocomponenti. Enalapril. Codice ATC C09A A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Enalapril – sale maleico di enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e L-prolina.

Meccanismo d'azione

L'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza pressora angiotensina II. Dopo l'assorbimento, l'Enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l'ACE. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione del livello plasmatico di angiotensina II, con conseguente aumento dell'attività reninica plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo tra l'angiotensina II e il rilascio di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L'ACE è identico alla chininasi II. Pertanto, l'Enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodepressore. Tuttavia, l'importanza di questo fenomeno per l'effetto terapeutico del farmaco rimane incerta.

Il meccanismo grazie al quale l'Enalapril riduce la pressione arteriosa è principalmente associato all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L'Enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa attività reninica.

L'uso di Enalapril nell'ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza un aumento significativo della frequenza cardiaca.

L'ipotensione posturale sintomatica è rara. In alcuni pazienti, il raggiungimento di una riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. L'interruzione improvvisa di Enalapril non è associata a un rapido aumento della pressione arteriosa.

Un'inibizione efficace dell'attività dell'ACE viene generalmente raggiunta entro 2-4 ore dopo l'assunzione orale di una dose singola di Enalapril. L'inizio dell'attività antipertensiva si osserva generalmente entro 1 ora, mentre la massima riduzione della pressione arteriosa si verifica entro 4-6 ore dall'assunzione del farmaco. La durata dell'effetto dipende dalla dose. Tuttavia, alle dosi raccomandate, gli effetti antipertensivi ed emodinamici si mantengono almeno per 24 ore.

Negli studi emodinamici condotti su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è generalmente associata a una diminuzione della resistenza arteriosa periferica, con aumento della gittata cardiaca e una lieve accelerazione della frequenza cardiaca o senza variazioni. Dopo l'assunzione di Enalapril, il flusso ematico renale generalmente aumenta; la velocità di filtrazione glomerulare non cambia. Non sono state osservate manifestazioni di ritenzione di sodio o acqua. Tuttavia, nei pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare basale, tale valore generalmente aumenta.

In studi clinici a breve termine su pazienti con o senza diabete mellito affetti da nefropatia, dopo l'assunzione di Enalapril si è osservata una riduzione dell'albuminuria, dell'escrezione urinaria di IgG e delle proteine urinarie totali.

Quando somministrato in associazione con diuretici tiazidici, gli effetti ipotensivi di Enalapril sono almeno additivi. Enalapril può ridurre o prevenire lo sviluppo di ipokaliemia indotta dai tiazidici.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con glicosidi cardiaci e diuretici, l'assunzione orale o per via iniettabile di Enalapril è associata a una riduzione della resistenza periferica e della pressione arteriosa. La gittata cardiaca aumenta, mentre la frequenza cardiaca (solitamente aumentata nei pazienti con insufficienza cardiaca) diminuisce. Si riduce anche la pressione nei capillari polmonari in fase terminale. Migliora la tolleranza allo sforzo fisico e si riduce la gravità dell'insufficienza cardiaca, valutata secondo i criteri della NYHA (New York Heart Association). Questi effetti si mantengono durante un trattamento prolungato.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata, Enalapril rallenta la progressione della dilatazione/aumento del miocardio e dell'insufficienza cardiaca, come dimostrato dalla riduzione dei volumi telediastolico e telesistolico del ventricolo sinistro e dal miglioramento della frazione di eiezione.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (SOLVD Prevenzione), è stata studiata una popolazione con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro <35%). 4228 pazienti sono stati randomizzati al gruppo placebo (n = 2117) o a Enalapril (n = 2111). Nel gruppo placebo si sono verificati 818 casi di insufficienza cardiaca o decessi (38,6%) rispetto a 630 nel gruppo Enalapril (29,8%) (riduzione del rischio del 29%, IC 95%: 21-36%, p <0,001). 518 pazienti nel gruppo placebo (24,5%) e 434 nel gruppo Enalapril (20,6%) sono deceduti o sono stati ospedalizzati per insufficienza cardiaca (riduzione del rischio del 20%, IC 95%: 9-30%, p < 0,001). In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (SOLVD Trattamento), è stata studiata una popolazione con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica associata a disfunzione sistolica (frazione di eiezione <35%). 2569 pazienti in trattamento standard per insufficienza cardiaca sono stati randomizzati ai gruppi placebo (n = 1284) o Enalapril (n = 1285). Nel gruppo placebo si sono verificati 510 decessi (39,7%) rispetto a 452 nel gruppo Enalapril (35,2%) (riduzione del rischio del 16%, IC 95%: 5-26%, p = 0,0036). Nel gruppo placebo si sono verificati 461 decessi cardiovascolari rispetto a 399 nel gruppo Enalapril (riduzione del rischio del 18%, IC 95%: 6-28%, p < 0,002), principalmente grazie alla riduzione dei decessi per insufficienza cardiaca progressiva (251 nel gruppo placebo e 209 nel gruppo Enalapril, riduzione del rischio del 22%, IC 95%: 6-35%). Meno pazienti sono deceduti o sono stati ospedalizzati per peggioramento dell'insufficienza cardiaca (736 nel gruppo placebo e 613 nel gruppo Enalapril, riduzione del rischio del 26%, IC 95%: 18-34%, p < 0,0001). Nel complesso, nello studio SOLVD, nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro, Enalapril ha ridotto il rischio di infarto miocardico del 23% (IC 95%: 11-34%, p < 0,001) e il rischio di ospedalizzazione per angina instabile del 20% (IC 95%: 9-29%, p < 0,001).

Farmacologia clinica nei bambini

L'esperienza d'uso del farmaco nei bambini di età pari o superiore a 6 anni con ipertensione arteriosa è limitata. In uno studio clinico che ha coinvolto 110 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni, con peso corporeo ≥20 kg e velocità di filtrazione glomerulare >30 ml/min/1,73m², i pazienti con peso <50 kg hanno ricevuto 0,625; 2,5 o 20 mg di Enalapril al giorno, mentre i pazienti con peso ≥50 kg hanno ricevuto 1,25; 5 o 40 mg di Enalapril al giorno. L'assunzione di Enalapril una volta al giorno ha ridotto la pressione arteriosa minima in modo dose-dipendente. L'effetto antipertensivo dose-dipendente di Enalapril è stato simile in tutti i sottogruppi (età, stadio di Tanner, sesso, razza). Tuttavia, le dosi più basse studiate, 0,625 mg e 1,25 mg, corrispondenti in media a 0,02 mg/kg una volta al giorno, non hanno garantito un effetto antipertensivo prolungato. La dose massima studiata è stata di 0,58 mg/kg (fino a 40 mg) una volta al giorno. Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini non differisce da quello osservato negli adulti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, Enalapril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima di Enalapril nel plasma si raggiunge entro 1 ora dall'assunzione. Il grado di assorbimento di Enalapril con le compresse è di circa il 60%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l'assorbimento di Enalapril per via orale. Dopo l'assorbimento, Enalapril viene rapidamente ed estesamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell'ACE. La concentrazione massima di enalaprilato nel plasma si osserva circa 4 ore dopo l'assunzione orale di Enalapril.

Il periodo di emivita efficace (T½) di enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta è di 11 ore.

Distribuzione

Nell'intero intervallo delle concentrazioni terapeutiche, meno del 60% di enalaprilato è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

A parte la conversione in enalaprilato, non esistono prove di un significativo metabolismo di Enalapril.

Eliminazione

Enalaprilato viene principalmente eliminato dai reni. I principali componenti nelle urine sono enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, ed Enalapril invariato (circa il 20%).

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con insufficienza renale, l'esposizione a Enalapril e a enalaprilato aumenta. Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l'AUC di enalaprilato allo stato stazionario è circa il doppio rispetto ai pazienti con funzione renale normale, dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l'AUC aumenta di circa 8 volte. Dopo somministrazione ripetuta di enalapril maleato, il periodo di emivita efficace di enalaprilato si prolunga e il tempo per raggiungere lo stato stazionario aumenta (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Il clearance di enalaprilato durante la dialisi è di 62 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'ipertensione arteriosa;
• trattamento della scompenso cardiaco clinicamente evidente;
• prevenzione dello scompenso cardiaco clinicamente evidente in pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ≤ 35%).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'Enalapril, a qualsiasi eccipiente o ad un altro inibitore dell'ACE.
• Anamnesi di angioedema associato all'uso di inibitori dell'ACE.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Non somministrare Enalapril con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Enalapril non deve essere somministrato in associazione con sacubitril/valsartan, poiché tale combinazione aumenta il rischio di angioedema. Non somministrare Enalapril entro 36 ore dal passaggio da o verso il trattamento con sacubitril/valsartan, un farmaco contenente un inibitore della neprilisina (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Terapia antipertensiva

L'assunzione concomitante di farmaci antipertensivi può potenziare l'effetto ipotensivo dell'Enalapril. L'assunzione concomitante con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio nel siero

Gli inibitori dell'ACE potenziano la perdita di potassio indotta dai diuretici. L'uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio nel siero (ad esempio farmaci contenenti trimetoprim), specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale, può portare a un aumento significativo dei livelli di potassio nel siero. Se l'assunzione concomitante di Enalapril con i suddetti agenti è considerata appropriata, questi devono essere somministrati con cautela e i livelli di potassio nel siero devono essere monitorati regolarmente (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell'ansa)

Un trattamento pregresso con diuretici in dosi elevate può portare a una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con Enalapril (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l'assunzione di sale o iniziando la terapia con una dose bassa di Enalapril.

Agenti antidiabetici

Studi epidemiologici hanno mostrato che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e di agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione dei livelli di glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia concomitante e in pazienti con insufficienza renale (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso», «Effetti indesiderati»).

Litio nel siero

Con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e litio sono stati riportati aumenti reversibili dei livelli di litio nel siero e tossicità. L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE e diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli di litio nel siero e accrescere il rischio di intossicazione da litio. Non è raccomandato l'uso concomitante di Enalapril con litio; tuttavia, se tale combinazione è necessaria per il paziente, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di litio nel siero (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici/sonniferi

L'assunzione concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con inibitori dell'ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2

Gli antinfiammatori non steroidei (ANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori della COX-2), possono ridurre l'effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Pertanto, l'effetto ipotensivo degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o degli inibitori dell'ACE può essere attenuato dagli antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L'assunzione concomitante di ANS, inclusi gli inibitori della COX-2, e antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o inibitori dell'ACE determina un effetto additivo sull'aumento del potassio sierico e può causare compromissione della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili.

Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti anziani o pazienti con ridotto volume ematico circolante, compresi coloro che assumono diuretici). Pertanto, tale combinazione deve essere iniziata con cautela in pazienti con alterazioni della funzionalità renale. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi e devono essere sottoposti a un attento monitoraggio della funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

La doppia inibizione (ad esempio, aggiungendo un inibitore dell'ACE a un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitata solo a casi selezionati con attento monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli di elettroliti. In diversi studi è stato riportato che in pazienti con malattia vascolare aterosclerotica documentata, scompenso cardiaco o diabete con danno d'organo conclamato, la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone è associata a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul sistema RAAS.

Non somministrare Enalapril con aliskiren in pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Controindicazioni» o «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Preparati a base d'oro

Raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi che includono edema del volto, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti trattati con preparati iniettabili a base d'oro (sodio aurotiomalato) in associazione con un inibitore dell'ACE, tra cui Enalapril.

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché tale combinazione aumenta il rischio di angioedema (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE con racecadotril, inibitori della mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Simplicitomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell'ACE.

Alcol

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e β-bloccanti

Enalapril può essere somministrato in sicurezza in associazione con acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici e β-bloccanti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipotensione sintomatica

L’ipotensione sintomatica è raramente osservata in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa trattati con Enalapril, l’ipotensione sintomatica si sviluppa più frequentemente in caso di ipovolemia, che può verificarsi, ad esempio, durante terapia con diuretici, restrizione dell’assunzione di sale, in pazienti sottoposti a emodialisi, nonché in pazienti con diarrea o vomito (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipotensione sintomatica è stata osservata anche in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. L’ipotensione sintomatica si sviluppa più frequentemente in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, trattati con dosi elevate di diuretici dell’ansa, con iponatriemia o alterazioni della funzionalità renale. In tali pazienti, il trattamento con Enalapril deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica. Una particolare attenzione deve essere prestata durante la modifica della dose di enalapril e/o diuretico. Analogamente, si deve osservare con attenzione il paziente con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, in cui un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato fisiologico per via endovenosa. L’ipotensione transitoria durante l’assunzione di enalapril non rappresenta una controindicazione all’ulteriore assunzione, che generalmente può proseguire senza complicazioni dopo il ripristino del volume ematico e la normalizzazione della pressione arteriosa.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione normale o ridotta, l’enalapril può ulteriormente ridurre i livelli di pressione arteriosa. Tale reazione al farmaco è prevista e generalmente non costituisce motivo per interrompere il trattamento. Se l’ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose e/o l’interruzione del trattamento con diuretici e/o con enalapril.

Stenosi aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell’ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell’ostio di efflusso del ventricolo sinistro o ostruzione del tratto di efflusso; il loro impiego deve essere evitato in caso di shock cardiogeno e ostruzione emodinamicamente significativa.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterata funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di enalapril deve essere adattata in base al clearance della creatinina (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione») e successivamente in base alla risposta al trattamento. Per questi pazienti, la pratica medica standard prevede un controllo regolare dei livelli di potassio e della creatinina.

Sono stati segnalati casi di alterazione della funzionalità renale in relazione all’assunzione di enalapril, soprattutto in pazienti con insufficienza cardiaca grave o con malattia renale, compresa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta tempestivamente e trattata adeguatamente, l’insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con ipertensione, nei quali non era stata precedentemente diagnosticata una malattia renale, l’enalapril in associazione con diuretici ha causato un aumento generalmente lieve e transitorio dell’azotemia e della creatininemia. In tali casi, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico. Questa situazione aumenta la probabilità di una stenosi dell’arteria renale (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»: Ipertensione renovascolare).

Ipertensione renovascolare

Esiste un rischio aumentato di ipotensione arteriosa e insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante trattati con inibitori dell’ACE. La perdita della funzionalità renale può verificarsi già con minimi cambiamenti nei livelli di creatinina nel siero. A tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato con dosi ridotte e sotto stretta supervisione medica, con titolazione cautelativa e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto renale

Non esistono dati sull’uso del medicinale Enalapril in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, il trattamento con Enalapril non è raccomandato per questi pazienti.

Insufficienza epatica

Raramente, gli inibitori dell’ACE sono stati associati a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) morte. Il meccanismo di questo quadro rimane sconosciuto. I pazienti che assumono inibitori dell’ACE e sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione dell’inibitore dell’ACE e devono essere sottoposti a un adeguato monitoraggio medico.

Neutropenia/agranulocitosi

Nei pazienti che assumevano inibitori dell’ACE sono stati segnalati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. L’enalapril deve essere somministrato con estrema cautela ai pazienti con connettiviti vascolari in terapia immunosoppressiva, trattati con allopurinolo o procainamide, o con combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se già presente un’alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta non rispondenti a terapia antibiotica intensiva. Nella somministrazione di enalapril a tali pazienti si raccomanda un monitoraggio periodico del numero dei leucociti e i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità / angioedema

Durante l’uso di inibitori dell’ACE, incluso il medicinale Enalapril, sono stati riportati casi isolati di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe, che si sono verificati in diversi periodi del trattamento. In tali casi, il trattamento con Enalapril deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere sottoposto a un monitoraggio continuo fino alla completa scomparsa dei sintomi. Solo dopo tale periodo il monitoraggio può essere interrotto. Anche quando si verifica gonfiore della sola lingua senza alterazioni della funzione respiratoria, i pazienti potrebbero necessitare di un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe risultare insufficiente.

Molto raramente sono stati segnalati casi di morte per angioedema della laringe o gonfiore della lingua. Se l’angioedema interessa la lingua, la glottide o la laringe, specialmente in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulle vie respiratorie, può svilupparsi un’ostruzione delle vie aeree. Quando la lingua, la faringe o la laringe sono coinvolte e ciò può causare ostruzione delle vie aeree, deve essere immediatamente iniziata una terapia appropriata, che può includere l’iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3 – 0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di razza nera che assumono inibitori dell’ACE, l’angioedema si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all’uso di inibitori dell’ACE possono avere un rischio aumentato di sviluppare angioedema anche durante il trattamento con un inibitore dell’ACE (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio, gonfiore delle vie aeree o della lingua con o senza difficoltà respiratorie) (vedi sezione «Controindicazioni»). Si deve prestare cautela nell’uso di racécadotril, inibitori mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE. L’assunzione concomitante di enalapril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di enalapril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con enalapril deve essere iniziata solo 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni anafilattoidi durante iposensibilizzazione con allergeni derivati dal veleno di imenotteri

Raramente, in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE durante l’iposensibilizzazione con allergeni derivati dal veleno di imenotteri, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l’assunzione dell’inibitore dell’ACE prima dell’inizio dell’iposensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità

Raramente, in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l’assunzione degli inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Pazienti in emodialisi

Nei pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio AN 69®) e contemporaneamente in trattamento con un inibitore dell’ACE, si sono verificate talvolta reazioni anafilattoidi. Pertanto, per tali pazienti si raccomanda di prendere in considerazione l’uso di membrane dialitiche di altro tipo o di un agente antipertensivo di un’altra classe.

Ipo glicemia

Ai pazienti con diabete mellito che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina e iniziano il trattamento con un inibitore dell’ACE, si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia, specialmente nei primi mesi di terapia concomitante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse

È stata riportata tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. Solitamente la tosse è non produttiva e persistente e si interrompe dopo la sospensione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici / anestesia

Durante interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, l’enalapril inibisce la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi di interazione, essa viene corretta aumentando il volume ematico.

Iperkaliemia

Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, incluso l’enalapril, in alcuni pazienti si è osservato un aumento del livello di potassio nel sangue. Il rischio di iperkaliemia è aumentato nei pazienti con insufficienza renale, ridotta funzionalità renale, età > 70 anni, diabete mellito, condizioni transitorie come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci associati ad aumento del potassio sierico (come eparina, farmaci contenenti trimetoprim). L’assunzione di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare il livello di potassio sierico, specialmente in pazienti con alterata funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del potassio ematico. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l’assunzione concomitante di enalapril e di uno dei farmaci sopra citati è considerata necessaria, questi devono essere usati con cautela, con controllo regolare del potassio sierico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio

Generalmente, la combinazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista dei recettori dell’angiotensina

Esistono dati che indicano come l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandata una doppia inibizione del sistema RAAS mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche»).

Se una doppia inibizione è necessaria, il trattamento deve avvenire sotto supervisione specialistica e con monitoraggio costante della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere somministrati contemporaneamente a pazienti con nefropatia diabetica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Lattosio

Enalapril contiene lattosio; pertanto, i pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Bambini

Esiste un’esperienza limitata sull’efficacia e sicurezza dell’uso in bambini con ipertensione arteriosa di età superiore ai 6 anni, ma non esistono dati sull’uso per altre indicazioni. Inoltre, i dati sulla farmacocinetica in bambini di età superiore a 2 mesi sono scarsi (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Proprietà farmacologiche»). Enalapril non è raccomandato per il trattamento di bambini con patologie diverse dall’ipertensione arteriosa.

Enalapril non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² per mancanza di dati (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Gravidanza

Il medicinale non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza o che pianificano una gravidanza.

Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»).

Caratteristiche etniche

Come altri inibitori dell’ACE, l’enalapril è meno efficace nel ridurre la pressione sanguigna nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente perché una bassa attività renina è più frequente in questa popolazione con ipertensione arteriosa.

Contenuto di sodio

Ogni compressa del medicinale ENALAPRIL, compresse da 10 mg contiene 1,4 mg di sodio per compressa.

Ogni compressa del medicinale ENALAPRIL, compresse da 20 mg contiene 2,8 mg di sodio per compressa.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Il medicinale non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Gli inibitori dell’ACE, se assunti durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, possono causare fetotossicità (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione delle ossa craniche) o tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l’assunzione di inibitori dell’ACE è avvenuta durante il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia renale e cranica fetale.

I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell’ACE devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento

Dati farmacocinetici limitati indicano concentrazioni molto basse del farmaco nel latte materno (vedi sezione «Farmacocinetica»). Sebbene tali concentrazioni siano considerate clinicamente irrilevanti, l’uso del medicinale Enalapril non è raccomandato durante l’allattamento di neonati prematuri e lattanti nei primi settimane di vita, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e per la mancanza di esperienza in questo campo. Nell’allattamento di lattanti più grandi, l’uso di Enalapril può essere considerato se il trattamento è necessario per la madre, purché il bambino sia monitorato per eventuali effetti indesiderati.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari, si deve considerare la possibile insorgenza di capogiri o affaticamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione

L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento delle compresse di Enalapril. Poiché la compressa non è divisibile, nel caso in cui sia necessaria una dose inferiore a 10 mg, si devono utilizzare preparazioni di enalapril che permettano un dosaggio frazionato.

La dose deve essere scelta individualmente in base alle condizioni di ogni paziente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso») e alla risposta della pressione arteriosa.

Bambini

L'esperienza clinica sull'uso di enalapril nel trattamento dell'ipertensione arteriosa nei bambini è limitata (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Ipertensione arteriosa

La dose di enalapril varia da una dose iniziale di 5 mg fino a una dose massima di 20 mg, a seconda del grado di ipertensione arteriosa e delle condizioni del paziente (vedere sotto). Enalapril viene assunto una volta al giorno. Nell'ipertensione arteriosa di grado lieve, la dose iniziale raccomandata di enalapril è di 5 – 10 mg.

Nei pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato (ad esempio con ipertensione renovascolare, alterazioni dell'equilibrio idrosalino e/o alterazioni del bilancio idrico, scompenso cardiaco decompensato o ipertensione arteriosa grave), è possibile un eccessivo calo della pressione arteriosa dopo l’assunzione della dose iniziale. In questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di enalapril pari a 5 mg o inferiore, e l’inizio del trattamento deve avvenire sotto stretta supervisione medica.

Un trattamento precedente con dosi elevate di diuretici può causare carenza di liquidi e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio della terapia con enalapril. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di enalapril pari a 5 mg o inferiore. Ove possibile, il trattamento con diuretici dovrebbe essere interrotto 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con il medicinale Enalapril. È necessario controllare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero ematico.

La dose di mantenimento abituale è di 20 mg una volta al giorno. La dose massima di mantenimento è di 40 mg al giorno.

Scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Per il trattamento dello scompenso cardiaco clinicamente manifesto, Enalapril viene utilizzato in associazione con diuretici e, se necessario, con glicosidi digitalici o beta-bloccanti. La dose iniziale di enalapril nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente manifesto o con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro è di 2,5 mg; l’assunzione del farmaco deve avvenire sotto stretto controllo medico al fine di valutare l’effetto iniziale di enalapril sulla pressione arteriosa. In assenza di effetti collaterali o dopo un’appropriata correzione, la dose può essere aumentata gradualmente fino alla dose di mantenimento abituale di 20 mg, somministrata una volta al giorno o frazionata in due somministrazioni, a seconda della tollerabilità del paziente. L’adeguamento della dose è raccomandato entro 2-4 settimane. Questo regime terapeutico riduce efficacemente il tasso di mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente manifesto. La dose massima è di 40 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni.

Tabella 1

Proposta di aggiustamento della dose di enalapril nei pazienti con scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro.

Settimana	Dosaggio, mg/giorno
Settimana 1	dal giorno 1 al 3: 2,5 mg/giorno* in una somministrazione dal giorno 4 al 7: 5 mg/giorno in due somministrazioni
Settimana 2	10 mg/giorno in una o due somministrazioni
Settimana 3 e 4	20 mg/giorno in una o due somministrazioni

*Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o in quelli che assumono diuretici (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Sia prima che dopo l'inizio del trattamento con il medicinale Enalapril, è necessario effettuare un accurato monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»), poiché sono stati segnalati casi di ipotensione arteriosa e (più raramente) successiva insufficienza renale. Nei pazienti che assumono diuretici, se possibile, la dose dovrebbe essere ridotta prima dell'inizio del trattamento con il medicinale Enalapril. Lo sviluppo di ipotensione arteriosa dopo la dose iniziale del medicinale Enalapril non implica che l'ipotensione persista durante il trattamento prolungato e non indica la necessità di interrompere l'assunzione del medicinale. È inoltre necessario monitorare la concentrazione di potassio nel siero e la funzionalità renale.

Dosaggio nell'insufficienza renale

In generale, deve essere aumentato l'intervallo tra le somministrazioni di enalapril e/o ridotta la dose del medicinale, vedere la tabella 2.

Tabella 2

Condizione renale	Clearance della creatinina (CrCL), ml/min	Dosaggio iniziale, mg/giorno
Compromissione lieve	30 < CrCL < 80 ml/min	5 – 10 mg
Compromissione moderata	10 < CrCL ≤ 30 ml/min	2,5 mg – 5 mg
Compromissione grave. Di solito tali pazienti sono sottoposti a emodialisi	CrCL ≤ 10 ml/min	2,5 mg nei giorni di dialisi†

†Vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»: Pazienti sottoposti a emodialisi.

L’Enalapril viene rimosso mediante emodialisi. La correzione della dose nei giorni in cui non viene effettuata l’emodialisi deve essere effettuata in base ai livelli di pressione arteriosa.

Pazienti anziani

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Bambini con ipertensione arteriosa di età superiore a 6 anni

Nei bambini in grado di deglutire le compresse, la dose deve essere prescritta individualmente in base alle condizioni del paziente, alla risposta della pressione arteriosa al trattamento e al peso corporeo. La dose iniziale raccomandata di enalapril è di 2,5 mg per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 5 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg. L’Enalapril viene assunto una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in base alle esigenze, fino a un massimo di 20 mg al giorno per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 40 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg (vedi sezioni «Caratteristiche d’impiego» e «Bambini»).

L’Enalapril non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m2 a causa della mancanza di dati.

Bambini.

Può essere utilizzato nei bambini di età superiore a 6 anni.

L’Enalapril non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m2 a causa della mancanza di dati.

Sovradosaggio.

I dati disponibili sul sovradosaggio del farmaco nell’uomo sono limitati. I principali segni di sovradosaggio, secondo i dati disponibili, sono ipotensione arteriosa marcata, che inizia circa 6 ore dopo l’assunzione del farmaco e corrisponde all’inibizione del sistema renina-angiotensina, e stato di stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio con inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione polmonare, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Sono stati riportati livelli plasmatici di enalaprilato superiori rispettivamente di 100 e 200 volte ai livelli massimi ottenuti con dosi terapeutiche, dopo l’assunzione di 300 mg e 440 mg di enalapril.

Per il trattamento del sovradosaggio si raccomandano infusioni endovenose di soluzione isotonica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Si può prendere in considerazione l’infusione di angiotensina II e/o l’amministrazione endovenosa di catecolammine. Se il farmaco è stato assunto recentemente, si raccomandano misure per l’eliminazione dell’enalapril maleato (ad esempio, induzione del vomito, lavanda gastrica, assunzione di assorbenti e solfato di sodio). L’Enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»: pazienti sottoposti a emodialisi). In caso di bradicardia resistente al trattamento, è indicata la terapia con stimolatore cardiaco. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni degli elettroliti e il livello di creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati che possono verificarsi durante l'assunzione di enalapril sono classificati per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10 000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Nella maggior parte dei casi, durante l'uso del medicinale Enalapril, gli effetti indesiderati sono lievi, di carattere temporaneo e non richiedono l'interruzione della terapia.

Dal punto di vista del sistema ematopoietico: non comune – anemia (inclusa aplastica ed emolitica); raro – neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, soppressione del midollo osseo, pancitopenia, linfadenopatia, malattie autoimmuni.

Dal punto di vista del sistema endocrino: frequenza non nota – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.

Disturbi metabolici: non comune – ipoglicemia (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Dal punto di vista del sistema nervoso e psichico: comune – depressione, cefalea; non comune – confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini; raro – disturbi del sonno, sogni anomali.

Dal punto di vista degli organi della vista: molto comune – offuscamento della vista.

Dal punto di vista del sistema cardiovascolare: molto comune – capogiri; comune – ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, dolore toracico, aritmia, angina pectoris, tachicardia; non comune – ipotensione ortostatica, tachicardia, infarto del miocardio o ictus*, possibilmente dovuti a un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (vedere sezione «Avvertenze speciali»); raro – sindrome di Raynaud.

Dal punto di vista del sistema respiratorio: molto comune – tosse; comune – dispnea; non comune – rinite, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma; raro – infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila, faringite.

Dal punto di vista dell'apparato digerente: molto comune – nausea; comune – diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto; non comune – ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcere peptiche; raro – stomatite/ulcere aftose, glossite; molto raro – angioedema intestinale.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: raro – insufficienza epatica; epatite epatocellulare o colestasica, epatite, inclusa necrosi; colestasi, inclusa ittero.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee, ipersensibilità/angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della fessura glottidea e/o della laringe (vedere sezione «Avvertenze speciali»); non comune – sudorazione aumentata, prurito, orticaria, alopecia; raro – eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia.

È stato riportato lo sviluppo di un complesso sintomatologico complesso che includeva alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Come effetti indesiderati possono inoltre manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione e altre reazioni cutanee.

Dal punto di vista del sistema urinario: non comune – alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria; raro – oliguria.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo: non comune – impotenza; raro – ginecomastia.

Disturbi generali e alterazioni in relazione al sito di somministrazione: molto comune – astenia; comune – affaticamento aumentato; non comune – crampi muscolari, vampate, acufene, sensazione di malessere.

Alterazioni degli esami di laboratorio: comune – iperkaliemia, aumento della creatinina nel siero; non comune – aumento dell'azoto ureico nel sangue, iponatriemia; raro – aumento degli enzimi epatici, della bilirubina nel siero.

*La frequenza degli eventi è stata confrontata durante studi clinici nei gruppi trattati con placebo e nei gruppi di controllo attivi.

Durata della conservazione. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 2 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Kievmedpreparat».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 01032, Kiev, via Saksaganskogo, 139.