Efpim®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO EFPIM® (EFIPIME)

Composizione:

Principio attivo: cefepime;

1 flaconcino contiene cefepime cloridrato USP calcolato come cefepime 1 g (miscela sterile di cefepime cloridrato e arginina);

Eccipiente: arginina.

Forma farmaceutica. Polvere per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere sterile da bianca a giallo pallido, senza impurità visibili; la soluzione della polvere deve essere limpida, da incolore a giallo chiaro; pH della soluzione 4-6.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Cefalosporine. Codice ATC J01D E01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Cefepime è un antibiotico cefalosporinico β-lattamico di IV generazione ad ampio spettro per somministrazione parenterale. Ha un'azione battericida. È attivo nei confronti di batteri Gram-positivi e Gram-negativi, compresi molti ceppi resistenti agli aminoglicosidi o alle cefalosporine di III generazione. La cefepime inibisce la sintesi degli enzimi della parete cellulare batterica. Il farmaco è altamente resistente all'idrolisi da parte delle β-lattamasi, ha bassa affinità per le β-lattamasi codificate da geni cromosomici e penetra rapidamente nelle cellule batteriche Gram-negative.

La cefepime è attiva nei confronti di:

aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae (inclusi ceppi con resistenza intermedia alla penicillina – CMI da 0,1 a 0,3 mcg/ml), altri streptococchi β-emolitici (gruppi C, G, F), Streptococcus bovis (gruppo D), Streptococcus viridans;

aerobi Gram-negativi: Pseudomonas spp., inclusi P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., inclusi K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., inclusi E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans, E. sakazakii; Proteus spp., inclusi P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (inclusi i sottogruppi Anitratus, Iwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., inclusi C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella (Branhamella) catarrhalis (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi); Neisseria gonorrhoeae (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi); N. meningitidis; Providencia spp. (inclusi P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (inclusi S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica;

anaerobi: Bacteroides spp., inclusi B. melaninogenicus e altri microrganismi orali appartenenti al genere Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

La maggior parte dei ceppi di enterococchi e degli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla maggior parte degli antibiotici cefalosporinici, inclusa la cefepime.

La cefepime è inattiva nei confronti di alcuni ceppi di Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia, Bacteroides fragilis e Clostridium difficile.

Farmacocinetica.

La concentrazione massima del farmaco nel plasma sanguigno si raggiunge dopo 0,5 ore dall'amministrazione endovenosa e dopo 2 ore dall'amministrazione intramuscolare (dose di 1 g).

Le concentrazioni plasmatiche medie terapeutiche di cefepime negli adulti sani di sesso maschile, rilevate a diversi intervalli di tempo dopo una singola somministrazione endovenosa (e.v.) o intramuscolare (i.m.), sono riportate nella tabella seguente.

Concentrazioni plasmatiche medie di cefepime (mcg/ml)

Il legame del cefepime con le proteine plasmatiche è inferiore al 19% e non dipende dalla concentrazione del farmaco nel siero. Penetra scarsamente attraverso la barriera ematoencefalica intatta. Tuttavia, in caso di infiammazione delle meningi, raggiunge concentrazioni terapeutiche nel liquido cerebrospinale. Concentrazioni significative si riscontrano nell'urina, nella bile, nel liquido peritoneale, nel secreto bronchiale, nei tessuti della colecisti, dell'appendice e della prostata. Il volume di distribuzione è di 0,25 l/kg; nei bambini di età compresa tra 2 mesi e 16 anni è di 0,33 l/kg. Il cefepime viene metabolizzato in N-metilpirrolidina, che si trasforma rapidamente nell'ossido di N-metilpirrolidina. Il cefepime viene eliminato principalmente tramite filtrazione glomerulare (la clearance totale del cefepime è di circa 120 ml/min; la clearance renale media è di circa 110 ml/min). Nell'urina si ritrova circa l'85% della dose somministrata in forma invariata, l'1% di N-metilpirrolidina, circa il 6,8% dell'ossido di N-metilpirrolidina e circa il 2,5% dell'epimero del cefepime. Il tempo di dimezzamento è mediamente di circa 2 ore. In volontari sani che hanno ricevuto dosi fino a 2 g per via endovenosa ogni 8 ore per 9 giorni, non si è osservata alcuna cumulazione del farmaco nell'organismo.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni con funzionalità renale normale, non è necessario alcun aggiustamento della dose di cefepime, nonostante la clearance renale sia inferiore rispetto ai pazienti più giovani.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, il tempo di dimezzamento aumenta. Mediamente, il tempo di dimezzamento del cefepime durante emodialisi è di 13 ore e durante dialisi peritoneale è di 19 ore.

La farmacocinetica del cefepime nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è modificata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per questi pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti.

Infezioni causate da microrganismi sensibili al farmaco:

• delle vie respiratorie, comprese polmonite e bronchite;
• della cute e del tessuto sottocutaneo;
• infezioni intra-addominali, comprese peritonite e infezioni delle vie biliari;
• ginecologiche;
• setticemia.

Terapia empirica nei pazienti con febbre neutropenica.

Prevenzione delle complicanze postoperatorie in chirurgia intra-addominale.

Bambini.

• Polmonite;
• infezioni del tratto urinario, compresa pielonefrite;
• infezioni della cute e del tessuto sottocutaneo;
• setticemia;
• terapia empirica nei pazienti con febbre neutropenica;
• meningite batterica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco o alle cefalosporine, penicilline e ad altri antibiotici β-lattamici.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni.

Cefepim alla concentrazione da 1 a 40 mg/ml è compatibile con le seguenti soluzioni parenterali: soluzione 0,9% di sodio cloruro per iniezione; soluzione glucosio 5% e 10% per iniezione; soluzione 6M di lattato di sodio per iniezione; soluzione glucosio 5% e sodio cloruro 0,9% per iniezione; soluzione di Ringer con lattato e glucosio 5% per iniezione.

Per evitare possibili interazioni farmacologiche, non somministrare contemporaneamente il farmaco con soluzioni di metronidazolo, vancomicina, gentamicina, solfato di tobramicina e solfato di netilmicina. In caso di associazione con i farmaci sopra indicati, ogni antibiotico deve essere somministrato separatamente.

Diuretici (come il furosemide) e aminoglicosidi riducono la secrezione tubulare del cefepim, aumentano la sua concentrazione nel siero, prolungano l’emivita, potenziano la nefrotossicità e aumentano il rischio di sviluppare nefroncrosi. L’associazione di cefepim con aminoglicosidi aumenta il rischio di effetti ototossici di questi ultimi.

Effetto sui risultati dei test di laboratorio.

L’uso di cefepim può causare un falso risultato positivo nel test per il glucosio nelle urine quando si utilizza il reagente di Benedict. Si raccomanda di utilizzare test per il glucosio basati su reazione enzimatica di ossidazione del glucosio.

Caratteristiche d'uso.

È necessario stabilire con precisione se in precedenza il paziente abbia manifestato reazioni di ipersensibilità di tipo immediato a efpim, cefalosporini, penicilline o altri antibiotici β-lattamici. Gli antibiotici devono essere somministrati con cautela a tutti i pazienti con qualsiasi forma di allergia, in particolare a farmaci. In caso di comparsa di reazioni allergiche, l'uso del medicinale deve essere interrotto. Le reazioni gravi di ipersensibilità possono richiedere l'impiego di adrenalina, idrocortisone, antistaminici e altri mezzi di pronto intervento.

Durante un trattamento prolungato è necessario controllare regolarmente i parametri funzionali del fegato, dei reni e degli organi ematopoietici.

Nei pazienti ad alto rischio di infezioni gravi (ad esempio nei pazienti con anamnesi di trapianto di midollo osseo con ridotta attività midollare, in corso di patologia emolitica maligna con neutropenia grave e progressiva), la monoterapia può risultare insufficiente; pertanto è indicata una terapia antimicrobica combinata.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni con funzionalità renale normale non è necessario alcun aggiustamento della dose di efpim, nonostante la clearance renale sia inferiore rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti anziani possono presentare una ridotta funzionalità renale; pertanto, nella scelta della dose si deve procedere con cautela e monitorare sempre la funzionalità renale.

Va somministrato con cautela ai pazienti con patologie gastrointestinali, in particolare colite.

È necessario monitorare il tempo di protrombina.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose del medicinale deve essere aggiustata per compensare la ridotta velocità di escrezione renale. Poiché concentrazioni prolungate dell'antibiotico nel siero possono verificarsi con dosi normali in pazienti con insufficienza renale o altre condizioni che possono peggiorare la funzionalità renale, la dose di mantenimento deve essere ridotta quando si somministra efpim a tali pazienti. Il grado di compromissione renale, la gravità dell'infezione e la sensibilità degli organismi responsabili devono essere considerati nella determinazione della dose successiva.

Nell'uso di efpim, come con altri farmaci di questo gruppo, reazioni avverse gravi come encefalopatie reversibili (confusione mentale, inclusa alterazione della coscienza), mioclonia, convulsioni e/o insufficienza renale si sono verificate soprattutto in pazienti con insufficienza renale che ricevevano dosi superiori al regime raccomandato e in pazienti anziani con insufficienza renale anche alle dosi raccomandate di efpim. Alcuni casi si sono verificati in pazienti che ricevevano dosi aggiustate in base alla funzionalità renale. Nella maggior parte dei casi, i sintomi di nefrotossicità erano reversibili e scomparivano dopo l'interruzione di efpim e/o dopo emodialisi.

La farmacocinetica di efpim nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è alterata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per questi pazienti.

Gli antibiotici a spettro ampio, in particolare se usati per periodi prolungati, possono causare colite pseudomembranosa, con gravità variabile da diarrea lieve a colite con esito fatale; pertanto è necessario prestare attenzione all'insorgenza di diarrea durante il trattamento con efpim. Forme lievi di colite possono risolversi spontaneamente dopo la sospensione della terapia; condizioni moderate o gravi possono richiedere un trattamento specifico.

L'uso di agenti antibatterici altera la flora normale del colon e può favorire la crescita di Clostridium. Studi indicano che la tossina prodotta da Clostridium difficile è la causa principale della colite associata ad antibiotici. Dopo la conferma della diagnosi di colite pseudomembranosa, devono essere adottate misure terapeutiche adeguate. Casi di colite pseudomembranosa di grado moderato possono risolversi dopo l'interruzione del farmaco. Nei casi di grado moderato o grave, si deve considerare la necessità di somministrare liquidi ed elettroliti, reintegrare le proteine e somministrare un antibiotico efficace contro Clostridium difficile.

È improbabile che la somministrazione di efpim in assenza di infezione batterica documentata o sospetta, o un suo uso profilattico, sia vantaggiosa; al contrario, ciò potrebbe aumentare il rischio di sviluppo di batteri resistenti al farmaco. L'uso prolungato di efpim (come di altri antibiotici) può portare allo sviluppo di superinfezioni. È necessario effettuare controlli ripetuti sullo stato del paziente. In caso di sviluppo di superinfezione, devono essere avviate adeguate misure terapeutiche.

Molti cefalosporini, inclusi efpim, sono associati a riduzione dell'attività della protrombina. I pazienti a rischio includono quelli con compromissione della funzionalità epatica o renale, pazienti malnutriti e quelli sottoposti a terapia antimicrobica prolungata. È necessario monitorare il tempo di protrombina nei pazienti a rischio e, se necessario, somministrare vitamina K.

Durante il trattamento con efpim possono verificarsi risultati positivi nel test diretto di Coombs. Nei test ematologici o trasfusionali, quando si esegue il test antiglobulina o il test di Coombs per neonati le cui madri abbiano ricevuto antibiotici cefalosporinici prima del parto, si deve considerare che un risultato positivo del test di Coombs può essere dovuto all'uso del farmaco.

Quando lidocaina viene usata come solvente nei bambini, si devono considerare le informazioni sulla sicurezza della lidocaina.

È stato dimostrato che L-arginina altera il metabolismo del glucosio e aumenta contemporaneamente i livelli sierici di calcio quando somministrata a dosi 33 volte superiori alla dose massima raccomandata di efpim. Gli effetti a dosi più basse non sono noti al momento.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati con efpim su donne in gravidanza; pertanto efpim può essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Efpim penetra nel latte materno in quantità ridotte; pertanto, durante il trattamento con questo medicinale, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non è stata studiata. In caso di comparsa di vertigini o altre reazioni avverse che possano influenzare la velocità di reazione, si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale è destinato alla somministrazione parenterale. Prima della somministrazione si raccomanda di effettuare un test cutaneo per verificare la tollerabilità. Il medico stabilisce la dose individualmente in base alla gravità della malattia, all'età del paziente, alla localizzazione dell'infezione e alla funzionalità renale.

La dose abituale per gli adulti e per i bambini con peso corporeo superiore a 40 kg è di 1 g somministrato ogni 12 ore per via endovenosa o intramuscolare. La durata abituale del trattamento è di 7-10 giorni. Le infezioni gravi possono richiedere un trattamento più prolungato. Le raccomandazioni sul dosaggio di cefepime per adulti sono riportate nella tabella.

Per la prevenzione dello sviluppo di infezioni durante interventi chirurgici. Negli adulti, 60 minuti prima dell'inizio dell'intervento chirurgico, somministrare 2 g del farmaco per via endovenosa nell'arco di 30 minuti. Al termine della somministrazione, somministrare ulteriori 500 mg di metronidazolo per via endovenosa. Le soluzioni di metronidazolo non devono essere somministrate contemporaneamente al cefepime. Il sistema per infusione deve essere lavato prima della somministrazione del metronidazolo.

Durante interventi chirurgici prolungati (oltre 12 ore), dopo 12 ore dalla prima dose, si raccomanda la ripetizione di una dose uguale di cefepime, seguita dalla successiva somministrazione di metronidazolo.

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) la dose del farmaco deve essere adeguatamente aggiustata.

Dosaggi raccomandati di cefepime negli adulti

Se è nota soltanto la concentrazione di creatinina nel siero, il clearance della creatinina può essere calcolato mediante la formula seguente:

Uomini:

massa corporea (kg) × (140 − età)

clearance della creatinina (ml/min) ---------------------------------------------------;

72 × creatinina sierica (mg/dl)

Donne:

clearance della creatinina (ml/min) = valore sopra indicato × 0,85.

Durante emodialisi, nell’arco di 3 ore viene eliminato circa il 68 % della dose del medicinale. Dopo ogni sessione di dialisi deve essere somministrata una dose di richiamo pari alla dose iniziale. Nel caso di dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), il medicinale può essere utilizzato alle dosi iniziali raccomandate normali di 500 mg, 1 g oppure 2 g, a seconda della gravità dell’infezione, con un intervallo tra le dosi di 48 ore.

Nei bambini di età compresa tra 1 e 2 mesi il medicinale deve essere somministrato soltanto in caso di necessità vitale. I bambini con un peso corporeo inferiore a 40 kg che ricevono trattamento con cefepime devono essere monitorati costantemente.

Nei bambini con funzionalità renale compromessa si raccomanda una riduzione della dose o un aumento dell’intervallo tra le somministrazioni.

Calcolo del clearance della creatinina nei bambini:

0,55 × altezza (cm)

clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) ---------------------------------

creatinina sierica (mg/dl)

oppure

0,52 × altezza (cm)

clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) ------------------------------------------ - 3,6

creatinina sierica (mg/dl)

Bambini di età compresa tra 1 e 2 mesi. La cefepime deve essere somministrata soltanto in caso di necessità vitale.

30 mg/kg di peso corporeo ogni 12 o 8 ore, a seconda della gravità dell’infezione.

Bambini di età superiore a 2 mesi. La dose massima nei bambini non deve superare la dose raccomandata per gli adulti. La dose raccomandata abituale nei bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, in caso di infezioni urinarie complicate o non complicate (inclusa la pielonefrite), infezioni cutanee non complicate, polmonite e nel trattamento empirico della neutropenia febbrile, è di 50 mg/kg ogni 12 ore (nei pazienti con neutropenia febbrile e meningite batterica: ogni 8 ore). La durata abituale del trattamento è di 7-10 giorni; le infezioni gravi possono richiedere un trattamento più prolungato.

Nei bambini con peso corporeo pari o superiore a 40 kg, la cefepime deve essere somministrata come negli adulti.

Somministrazione del medicinale. La cefepime può essere somministrata per via endovenosa o mediante iniezione intramuscolare profonda in un grosso gruppo muscolare (ad esempio, nel quadrante superiore esterno del muscolo gluteo – gluteus maximus).

Somministrazione endovenosa. La via endovenosa è preferibile nei pazienti con infezioni gravi o potenzialmente letali.

Per la somministrazione endovenosa, la cefepime deve essere disciolta in acqua sterile per preparazioni iniettabili, in soluzione glucosata al 5 % per iniezioni o in soluzione di sodio cloruro 0,9 %, come indicato nella tabella seguente. Deve essere somministrata per via endovenosa lentamente nell’arco di

3-5 minuti oppure mediante un sistema per infusione endovenosa.

Somministrazione intramuscolare. La cefepime può essere disciolta in acqua sterile per preparazioni iniettabili, soluzione di sodio cloruro 0,9 % per iniezioni, soluzione glucosata al 5 % per iniezioni, acqua per preparazioni iniettabili batteriostatica con parabene o alcool benzilico, soluzione di lidocaina cloridrato allo 0,5 % o all’1 %, nelle concentrazioni indicate nella tabella seguente.

La soluzione pronta di cefepime deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso per verificare l’assenza di inclusioni meccaniche.

Le soluzioni preparate del medicinale per somministrazione intramuscolare e endovenosa possono essere conservate per 24 ore a temperatura ambiente oppure per 7 giorni in frigorifero (2-8 °C).

Pazienti pediatrici.

Può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 mese di età.

Sovradosaggio.

Sintomi: in caso di superamento significativo delle dosi raccomandate, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa, si intensificano le manifestazioni degli effetti indesiderati. I sintomi del sovradosaggio comprendono encefalopatia, accompagnata da allucinazioni, alterazioni della coscienza, stordimento, coma, mioclono, crisi epilettiformi, eccitabilità neuromuscolare.

Trattamento. È necessario interrompere la somministrazione del medicinale e iniziare una terapia sintomatica. L’emodialisi accelera l’eliminazione della cefepime dall’organismo; il dialisi peritoneale è poco efficace. Le reazioni allergiche gravi di tipo immediato richiedono l’uso di adrenalina e altre forme di terapia intensiva.

Effetti indesiderati.

Dal sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, inclusi anafilassi, shock anafilattico, edema angioneurotico.

Dalla cute: eruzioni cutanee, eritema, prurito, orticaria.

Dal tratto gastrointestinale: nausea, vomito, candidosi orale, diarrea, colite (inclusa colite pseudomembranosa), costipazione, dolore addominale, dispepsia, alterazione del gusto.

Dal sistema epatobiliare: epatite, ittero colostatico.

Dal sistema nervoso: vertigini, cefalea, irrequietezza, insonnia, parestesie, confusione/perdita di coscienza, convulsioni/crisi epilettiformi, mioclonia, encefalopatia, allucinazioni, stordimento, coma.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione: aumento della temperatura corporea, sudorazione, dolore al petto/dorsale, astenia, alterazioni nel sito di somministrazione, inclusi infiammazione, flebite, dolore.

Infezioni: candidosi, vaginite, prurito genitale, colite pseudomembranosa, altre sovrainfezioni.

Dal sistema respiratorio: disturbi respiratori, tosse, dolore alla gola, dispnea.

Dal sistema cardiovascolare: tachicardia, vasodilatazione, dolore toracico, edemi periferici.

Dal sistema urinario: insufficienza renale.

Dal sangue e sistema linfatico: anemia, eosinofilia, leucopenia transitoria, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia.

Esami di laboratorio: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, aumento del tempo di protrombina o del tempo di tromboplastina parziale (PTT), risultato positivo del test di Coombs senza emolisi, aumento transitorio dell'azotemia e/o della creatininemia, reazione falsa positiva per glucosio nelle urine.

Oltre agli effetti indesiderati sopra menzionati, possono verificarsi effetti indesiderati tipici degli antibiotici della classe delle cefalosporine: sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, nefropatia tossica, anemia aplastica, anemia emolitica, emorragie, alterazioni della funzionalità epatica, colestasi, pancitopenia.

Tempo di conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare il prodotto in polvere a una temperatura non superiore a 25 °C, nell'imballaggio originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere mescolato nella stessa soluzione con altri farmaci, eccetto i solventi indicati nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione».

Confezione. 1 g di prodotto in un flacone; 1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Astral SteriTech Private Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

911, Gidc, Makarpura, Vadodara, Gujarat, 390010, India (IND)

Richiedente.

Orchid Pharma Limited.

Indirizzo del richiedente.

Orchid Towers, 313, Valluvar Kottam High Road, Nungambakkam, Chennai – 600 034, India.