Efipim®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EFIPIME®

Composición:

Principio activo: cefepima;

1 frasco contiene 1 g de clorhidrato de cefepima USP Farm., calculado en base a cefepima (mezcla estéril de clorhidrato de cefepima y arginina);

Sustancia auxiliar: arginina.

Forma farmacéutica. Polvo para inyección.

Principales propiedades físico-químicas: polvo estéril de color blanco a amarillo pálido, sin impurezas visibles; la solución del polvo debe ser transparente, incolora a amarillo claro; pH de la solución entre 4 y 6.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos de uso sistémico. Cefalosporinas. Código ATC J01D E01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica.

La cefepima es un antibiótico cefalosporínico β-lactámico de cuarta generación, de amplio espectro, para administración parenteral. Ejerce acción bactericida. Es activa frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo la mayoría de cepas resistentes a aminoglucósidos o a antibióticos cefalosporínicos de tercera generación. La cefepima inhibe la síntesis de las enzimas de la pared celular bacteriana. El fármaco es altamente resistente a la hidrólisis por β-lactamasas, tiene baja afinidad por las β-lactamasas codificadas por genes cromosómicos y penetra rápidamente en las células bacterianas gramnegativas.

La cefepima es activa frente a:

bacterias aerobias grampositivas: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes (grupo A), Streptococcus agalactiae (grupo B), Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas con resistencia moderada a la penicilina – CMI de 0,1 a 0,3 mcg/ml), otros estreptococos β-hemolíticos (grupos C, G, F), Streptococcus bovis (grupo D), Streptococcus viridans;

bacterias aerobias gramnegativas: Pseudomonas spp., incluyendo P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., incluyendo K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., incluyendo E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans, E. sakazakii; Proteus spp., incluyendo P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (incluyendo las subespecies Anitratus, Iwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., incluyendo C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella (Branhamella) catarrhalis (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); Neisseria gonorrhoeae (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); N. meningitidis; Providencia spp. (incluyendo P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia spp. (incluyendo S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica;

anaerobios: Bacteroides spp., incluyendo B. melaninogenicus y otros microorganismos orales pertenecientes al género Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

La mayoría de las cepas de enterococos y los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a la mayoría de los antibióticos cefalosporínicos, incluyendo la cefepima.

La cefepima es inactiva frente a ciertas cepas de Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia, Bacteroides fragilis y Clostridium difficile.

Farmacocinética.

La concentración máxima del fármaco en plasma se alcanza a los 0,5 horas tras la administración intravenosa y a las 2 horas tras la administración intramuscular (dosis de 1 g).

Las concentraciones plasmáticas promedio de cefepima en hombres adultos sanos, en diferentes momentos tras una dosis única administrada por vía intravenosa (i.v.) o intramuscular (i.m.), se indican en la tabla.

Concentraciones plasmáticas promedio de cefepima (mcg/ml)

La unión del cefepime con las proteínas del plasma sanguíneo es inferior al 19 % y no depende de la concentración del fármaco en el suero sanguíneo. Penetra mal a través de la barrera hematoencefálica intacta. Sin embargo, durante la inflamación de las meninges, alcanza concentraciones terapéuticas en el líquido cefalorraquídeo. Se alcanzan concentraciones significativas en la orina, bilis, líquido peritoneal, secreción bronquial, tejidos de la vesícula biliar, apéndice y próstata. El volumen de distribución es de 0,25 l/kg; en niños de 2 meses a 16 años es de 0,33 l/kg. El cefepime se metaboliza en N-metilpirrolidina, que se transforma rápidamente en el óxido de N-metilpirrolidina. El cefepime se elimina principalmente por filtración glomerular (la depuración total del cefepime es de aproximadamente 120 ml/min, la depuración renal media es de 110 ml/min). En la orina se detecta aproximadamente el 85 % de la dosis administrada sin cambios, el 1 % de N-metilpirrolidina, aproximadamente el 6,8 % del óxido de N-metilpirrolidina y aproximadamente el 2,5 % del epímero del cefepime. El período de semivida es en promedio de aproximadamente 2 horas. En voluntarios que recibieron dosis de hasta 2 g por vía intravenosa cada 8 horas durante 9 días, no se observó acumulación del fármaco en el organismo.

En pacientes de 65 años o más con función renal normal, no es necesario ajustar la dosis de cefepime, a pesar de que la depuración renal es menor en comparación con pacientes más jóvenes.

En pacientes con alteración de la función renal, el período de semivida se prolonga. El período de semivida medio del cefepime durante la hemodiálisis es de 13 horas y durante la diálisis peritoneal es de 19 horas.

La farmacocinética del cefepime no se modifica en pacientes con alteración de la función hepática. No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos.

Infecciones causadas por microorganismos sensibles al medicamento:

• vías respiratorias, incluyendo neumonía y bronquitis;
• piel y tejido celular subcutáneo;
• infecciones intraabdominales, incluyendo peritonitis e infecciones de las vías biliares;
• ginecológicas;
• septicemia.

Tratamiento empírico en pacientes con fiebre en contexto de neutropenia.

Prevención de complicaciones posoperatorias en cirugía intraabdominal.

Niños.

• Neumonía;
• infecciones del tracto urinario, incluyendo pielonefritis;
• infecciones de la piel y del tejido celular subcutáneo;
• septicemia;
• tratamiento empírico en pacientes con fiebre en contexto de neutropenia;
• meningitis bacteriana.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento o a cefalosporinas, penicilinas y otros antibióticos betalactámicos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Cefepime en concentraciones de 1 a 40 mg/ml es compatible con las siguientes soluciones parenterales: solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %; solución inyectable de glucosa al 5 % y al 10 %; solución inyectable de lactato de sodio 6M; solución inyectable de glucosa al 5 % y cloruro de sodio al 0,9 %; solución de Ringer con lactato y solución inyectable de glucosa al 5 %.

Para evitar posibles interacciones medicamentosas, no se debe administrar simultáneamente el medicamento con soluciones de metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina y sulfato de netilmicina. En caso de uso combinado con los medicamentos mencionados, cada antibiótico debe administrarse por separado.

Los diuréticos (como el furosemido) y los aminoglucósidos reducen la secreción tubular de cefepime, aumentan su concentración en suero, prolongan el período de semivida de eliminación, potencian la nefrotoxicidad y aumentan el riesgo de desarrollar necrosis tubular. La administración concomitante de cefepime y aminoglucósidos incrementa el riesgo de efectos ototóxicos de estos últimos.

Efecto sobre los resultados de las pruebas de laboratorio.

La administración de cefepime puede provocar un resultado falso positivo en la prueba de glucosa en orina cuando se utiliza el reactivo de Benedict. Se recomienda utilizar pruebas para glucosa basadas en la reacción enzimática de oxidación de la glucosa.

Características de aplicación.

Debe determinarse con precisión si previamente el paciente ha presentado reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato a cefepime, cefalosporinas, penicilinas u otros antibióticos β-lactámicos. Los antibióticos deben administrarse con precaución a todos los pacientes con cualquier tipo de alergia, especialmente a medicamentos. Si aparece una reacción alérgica, debe suspenderse la administración del medicamento. Las reacciones graves de hipersensibilidad pueden requerir el uso de adrenalina, hidrocortisona, antihistamínicos y otras medidas de emergencia.

Durante tratamientos prolongados, es necesario controlar regularmente los parámetros funcionales del hígado, los riñones y los órganos hematopoyéticos.

En pacientes con alto riesgo de infecciones graves (por ejemplo, pacientes con antecedentes de trasplante de médula ósea con disminución de su actividad, en el contexto de una enfermedad hemolítica maligna con neutropenia grave y progresiva), la monoterapia puede ser insuficiente, por lo que está indicada una terapia antimicrobiana combinada.

En pacientes de 65 años o más con función renal normal, no se requiere ajuste de la dosis de cefepime, a pesar de que su aclaramiento renal sea menor en comparación con pacientes jóvenes. Los pacientes de edad avanzada pueden tener una función renal reducida, por lo que debe tenerse precaución al seleccionar la dosis y debe controlarse obligatoriamente la función renal.

Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades del tracto gastrointestinal, especialmente colitis.

Debe realizarse control del tiempo de protrombina.

En pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min), la dosis del medicamento debe ajustarse para compensar la eliminación renal lenta. Dado que pueden alcanzarse concentraciones prolongadas del antibiótico en el suero con dosis habituales en pacientes con insuficiencia renal u otras condiciones que puedan empeorar la función renal, la dosis de mantenimiento debe reducirse al administrar cefepime a estos pacientes. El grado de alteración de la función renal, la gravedad de la infección y la sensibilidad de los microorganismos causantes deben tenerse en cuenta al determinar la siguiente dosis.

Al igual que con otros medicamentos de este grupo, durante la administración de cefepime se han observado reacciones adversas graves, como encefalopatías reversibles (confusión mental, incluyendo obnubilación), mioclonías, convulsiones y/o insuficiencia renal, principalmente en pacientes con insuficiencia renal que recibieron dosis superiores al régimen recomendado, así como en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal tratados con las dosis recomendadas de cefepime. Algunos casos ocurrieron en pacientes que recibieron dosis ajustadas según su función renal. En la mayoría de los casos, los síntomas de nefrotoxicidad fueron reversibles y desaparecieron tras la suspensión de cefepime y/o después de hemodiálisis.

La farmacocinética de cefepime no se modifica en pacientes con alteración de la función hepática. No se requiere ajuste de la dosis en estos pacientes.

Los antibióticos de amplio espectro, especialmente con uso prolongado, pueden provocar colitis pseudomembranosa, con grados de severidad que van desde diarrea leve hasta colitis con desenlace letal; por ello, debe prestarse atención a la aparición de diarrea durante el tratamiento con cefepime. Las formas leves de colitis pueden resolverse espontáneamente tras finalizar la terapia, mientras que los estados moderados o graves pueden requerir tratamiento específico.

La administración de agentes antibacterianos altera la flora normal del intestino grueso y puede provocar el crecimiento excesivo de Clostridium. Los estudios indican que la toxina producida por Clostridium difficile es la causa principal de la colitis asociada a antibióticos. Tras confirmar el diagnóstico de colitis pseudomembranosa, deben adoptarse medidas terapéuticas. Los casos de colitis pseudomembranosa de grado moderado pueden desaparecer tras suspender el medicamento. En casos de grado moderado o grave, debe considerarse la necesidad de administrar líquidos y electrolitos, reponer proteínas y aplicar un antibacteriano eficaz frente a Clostridium difficile.

Es poco probable que la administración de cefepime en ausencia de una infección bacteriana demostrada o sospechada, o su uso profiláctico, sea beneficiosa, y puede aumentar el riesgo de selección de bacterias resistentes a este medicamento. El uso prolongado de cefepime (como con otros antibióticos) puede provocar el desarrollo de superinfecciones. Es necesario realizar revisiones periódicas del estado del paciente. Si se desarrolla una superinfección, deben iniciarse medidas terapéuticas adecuadas.

Muchas cefalosporinas, incluyendo cefepime, se asocian con una disminución de la actividad de la protrombina. El grupo de riesgo incluye pacientes con alteración de la función hepática o renal, pacientes desnutridos y aquellos que reciben terapia antimicrobiana prolongada. Es necesario controlar la protrombina en pacientes de riesgo y, si es necesario, administrar vitamina K.

Durante el tratamiento con cefepime, pueden obtenerse resultados positivos en la prueba directa de Coombs. Al realizar procedimientos hematológicos o transfusiones sanguíneas, cuando se realiza una prueba cruzada con prueba antiglobulina o durante la prueba de Coombs en recién nacidos cuyas madres hayan recibido antibióticos del grupo de las cefalosporinas antes del parto, debe tenerse en cuenta que un resultado positivo en la prueba de Coombs puede deberse al uso del medicamento.

Al utilizar lidocaína como disolvente en niños, debe tenerse en cuenta la información sobre la seguridad de la lidocaína.

Se ha demostrado que la L-arginina altera el metabolismo de la glucosa y aumenta simultáneamente los niveles séricos de calcio al administrarse en dosis 33 veces superiores a la dosis máxima recomendada de cefepime. Los efectos a dosis más bajas no se conocen actualmente.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con cefepime en mujeres embarazadas; por lo tanto, cefepime solo debe administrarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Cefepime pasa a la leche materna en pequeñas cantidades; por lo tanto, durante el tratamiento con este medicamento debe suspenderse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

No ha sido estudiada. Si aparecen mareos u otras reacciones adversas que puedan afectar la velocidad de reacción, debe evitarse la conducción de automóviles u operación de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración parenteral. Antes de la administración se recomienda realizar una prueba cutánea para evaluar la tolerancia. La dosis del medicamento debe ser establecida por el médico individualmente, según la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente, la localización de la infección y la función renal.

La dosis habitual para adultos y niños con peso corporal superior a 40 kg es de 1 g administrado por vía intravenosa o intramuscular cada 12 horas. La duración habitual del tratamiento es de 7 a 10 días. Las infecciones graves pueden requerir un tratamiento más prolongado. A continuación se muestran las recomendaciones de dosificación de cefepima para adultos en la tabla.

Para la prevención del desarrollo de infecciones durante intervenciones quirúrgicas. Una hora antes del inicio de la cirugía, administrar 2 g del medicamento por vía intravenosa durante 30 minutos a pacientes adultos. Tras finalizar esta administración, administrar adicionalmente 500 mg de metronidazol por vía intravenosa. No deben administrarse simultáneamente soluciones de metronidazol y cefepime. El sistema de infusión debe lavarse antes de la administración del metronidazol.

Durante intervenciones quirúrgicas prolongadas (más de 12 horas), se recomienda administrar una dosis adicional igual de cefepime 12 horas después de la primera dosis, seguida de la administración subsiguiente de metronidazol.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteraciones de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), es necesario ajustar la dosis del medicamento.

Dosis recomendadas de cefepime para adultos

Si solo se conoce la concentración de creatinina en suero, entonces la depuración de creatinina puede calcularse mediante la fórmula siguiente:

Hombres:

masa corporal (kg) × (140 − edad)

depuración de creatinina (ml/min) ---------------------------------------------------;

72 × creatinina sérica (mg/dl)

Mujeres:

depuración de creatinina (ml/min) = valor anterior × 0,85.

Durante la hemodiálisis, aproximadamente el 68 % de la dosis del medicamento se elimina del organismo en 3 horas. Tras finalizar cada sesión de diálisis, debe administrarse una dosis adicional igual a la dosis inicial. En el caso del diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), el medicamento puede administrarse en dosis iniciales recomendadas normales de 500 mg, 1 g u 2 g, según la gravedad de la infección, con un intervalo entre dosis de 48 horas.

En niños de 1 a 2 meses de edad, el medicamento debe administrarse únicamente por indicaciones vitales. El estado clínico de los niños con un peso corporal inferior a 40 kg que reciben tratamiento con cefepima debe vigilarse continuamente.

En niños con función renal alterada, se recomienda reducir la dosis o aumentar el intervalo entre administraciones.

Cálculo de los índices de depuración de creatinina en niños:

0,55 × altura (cm)

depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) ---------------------------------

creatinina sérica (mg/dl)

o bien

0,52 × altura (cm)

depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) ------------------------------------------ - 3,6

creatinina sérica (mg/dl)

Niños de 1 a 2 meses de edad. Cefepima debe administrarse únicamente por indicaciones vitales.

30 mg/kg de peso corporal cada 12 u 8 horas, según la gravedad de la infección.

Niños mayores de 2 meses de edad. La dosis máxima en niños no debe exceder la dosis recomendada para adultos. La dosis habitual recomendada en niños con peso inferior a 40 kg, en infecciones complicadas o no complicadas del tracto urinario (incluyendo pielonefritis), infecciones cutáneas no complicadas, neumonía, así como en el tratamiento empírico de la neutropenia febril, es de 50 mg/kg cada 12 horas (cada 8 horas en pacientes con neutropenia febril o meningitis bacteriana). La duración habitual del tratamiento es de 7 a 10 días; las infecciones graves pueden requerir un tratamiento más prolongado.

En niños con un peso corporal igual o superior a 40 kg, la cefepima debe administrarse como en adultos.

Administración del medicamento. Cefepima puede administrarse por vía intravenosa o mediante inyección intramuscular profunda en una masa muscular grande (por ejemplo, en el cuadrante superior externo del músculo glúteo – glúteo mayor).

Administración intravenosa. La vía intravenosa es preferible en pacientes con infecciones graves o potencialmente mortales.

Para la administración intravenosa, disolver cefepima en agua estéril para inyecciones, solución glucosada al 5 % para inyecciones o solución de cloruro sódico al 0,9 %, según se indica en la tabla siguiente. Administrar por vía intravenosa lentamente durante 3-5 minutos o mediante un sistema de perfusión intravenosa.

Administración intramuscular. Cefepima puede disolverse en agua estéril para inyecciones, solución de cloruro sódico al 0,9 % para inyecciones, solución glucosada al 5 % para inyecciones, agua bacteriostática para inyecciones con parabeno o alcohol bencílico, o solución de clorhidrato de lidocaína al 0,5 % o 1 %, en las concentraciones indicadas en la tabla siguiente.

La solución preparada de cefepima debe examinarse visualmente antes de la administración para comprobar la ausencia de inclusiones mecánicas.

Las soluciones preparadas del medicamento para administración intramuscular e intravenosa pueden conservarse durante 24 horas a temperatura ambiente o durante 7 días en el refrigerador (2-8 °C).

Niños.

Se puede utilizar en niños a partir de 1 mes de edad.

Sobredosificación.

Síntomas: en casos de superación significativa de las dosis recomendadas, especialmente en pacientes con función renal alterada, se intensifican las manifestaciones de los efectos adversos. Los síntomas de sobredosificación incluyen encefalopatía, acompañada de alucinaciones, alteración de la conciencia, estupor, coma, mioclonías, crisis epilépticas y excitabilidad neuromuscular.

Tratamiento. Se debe interrumpir la administración del medicamento y realizar un tratamiento sintomático. La hemodiálisis acelera la eliminación de la cefepima del organismo; el diálisis peritoneal es poco eficaz. Las reacciones alérgicas graves de tipo inmediato requieren la administración de adrenalina y otras formas de terapia intensiva.

Reacciones adversas.

Del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, shock anafiláctico, edema angioneurótico.

De la piel: erupciones cutáneas, eritema, prurito, urticaria.

Del tubo digestivo: náuseas, vómitos, candidiasis oral, diarrea, colitis (incluyendo colitis pseudomembranosa), estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, alteraciones del gusto.

Del sistema hepatobiliar: hepatitis, ictericia colestásica.

Del sistema nervioso: mareo, cefalea, inquietud, insomnio, parestesias, confusión/pérdida de conciencia, convulsiones/crisis epilépticas, mioclonías, encefalopatía, alucinaciones, estupor, coma.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: aumento de la temperatura corporal, sudoración, dolor en el pecho/espalda, astenia, alteraciones en el lugar de administración, incluyendo inflamación, flebitis, dolor.

Infecciones: candidiasis, vaginitis, prurito genital, colitis pseudomembranosa, otras superinfecciones.

Del sistema respiratorio: trastornos respiratorios, tos, dolor de garganta, disnea.

Del sistema cardiovascular: taquicardia, vasodilatación, dolor en el área del corazón, edemas periféricos.

Del sistema urinario: insuficiencia renal.

De la sangre y sistema linfático: anemia, eosinofilia, leucopenia transitoria, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia.

Alteraciones en pruebas de laboratorio: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina total; prolongación del tiempo de protrombina o del tiempo de tromboplastina parcial (TTP); resultado positivo en la prueba de Coombs sin hemólisis; aumento transitorio de la urea sanguínea y/o creatinina sérica; reacción falsamente positiva para glucosa en orina.

Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente, pueden presentarse reacciones adversas típicas de los antibióticos del grupo de las cefalosporinas: síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, nefropatía tóxica, anemia aplásica, anemia hemolítica, hemorragias, alteraciones funcionales hepáticas, colestasis, pancitopenia.

Vida útil.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar el polvo a una temperatura no superior a 25 °C en su envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidad.

No se debe mezclar el medicamento en un mismo recipiente con otros medicamentos, excepto con los disolventes indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. 1 g del medicamento en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Astral SteriTech Private Limited / Astral SteriTech Private Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

911, Gidc, Makarpura, Vadodara, Gujarat, 390010, India / 911, Gidc, Makarpura, Vadodara, Gujarat, 390010, India (IND)

Titular del registro.

Orchid Pharma Limited / Orchid Pharma Limited.

Domicilio del titular del registro.

Orchid Towers, 313, Valluvar Kottam High Road, Nungambakkam, Chennai – 600 034, India / Orchid Towers, 313, Valluvar Kottam High Road, Nungambakkam, Chennai – 600 034, India.