Efex®

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale EFEX® (EFEZ)

Composizione:

principio attivo: eplerenone;

1 compressa contiene 25 mg o 50 mg di eplerenone;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilcellulosa, ipromellosa, laurilsolfato di sodio, talco, magnesio stearato, Opadry® II 33G270003 giallo-brunastro.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film, di colore giallo-brunastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Diuretici risparmiatori di potassio. Antagonisti dell'aldosterone. Eplerenone. Codice ATC C03D A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. L'epleserone presenta una selettività relativa per il legame con i recettori ricombinanti umani dei mineralcorticoidi rispetto all'interazione con i recettori ricombinanti umani dei glucocorticoidi, del progesterone e degli androgeni. L'epleserone impedisce il legame del recettore con l'aldosterone — un ormone chiave del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) coinvolto nella regolazione della pressione arteriosa e nei meccanismi fisiopatologici delle malattie cardiovascolari.

Effetti farmacodinamici. È stato dimostrato che l'epleserone determina un aumento sostenuto dei livelli plasmatici di renina e dei livelli sierici di aldosterone, coerente con l'inibizione del feedback negativo dell'aldosterone sulla secrezione di renina. Tuttavia, l'aumento dell'attività della renina nel plasma e dei livelli di aldosterone nel sangue non compromette l'effetto dell'epleserone.

Negli studi di dose-ranging nella insufficienza cardiaca cronica (classi II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association - NYHA), l'aggiunta dell'epleserone al trattamento standard ha determinato un aumento atteso e dose-dipendente dei livelli di aldosterone. Analogamente, nello studio sottostante cardio-renale EPHESUS (studio sull'efficacia e mortalità con epleserone in pazienti con infarto miocardico acuto complicato da disfunzione del ventricolo sinistro e insufficienza cardiaca), il trattamento con epleserone ha determinato un aumento significativo dei livelli di aldosterone. I risultati ottenuti confermano il blocco dei recettori dei mineralcorticoidi in questa popolazione.

L'epleserone è stato studiato nello studio EPHESUS. Si tratta di uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 3 anni, a cui hanno partecipato 6632 soggetti con infarto miocardico acuto, disfunzione del ventricolo sinistro (valutata tramite frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di insufficienza cardiaca. Da 3 a 14 giorni dopo l'infarto miocardico acuto (mediana di 7 giorni), i soggetti hanno ricevuto, in aggiunta al trattamento standard, epleserone o placebo alla dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. Successivamente, la dose è stata aumentata gradualmente (entro 4 settimane) fino alla dose target di 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero fosse inferiore a 5 mmol/l. Durante lo studio, i soggetti hanno ricevuto un trattamento standard comprendente acido acetilsalicilico (92%), inibitori dell'ACE (90%), β-bloccanti (83%), diuretici di ansa (72%), o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (60%).

I punti finali primari nello studio EPHESUS erano la mortalità totale e un punto finale combinato (esito letale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari). Il 14,4% dei soggetti nel gruppo epleserone e il 16,7% nel gruppo placebo sono deceduti (per qualsiasi causa), mentre il 26,7% dei soggetti nel gruppo epleserone e il 30% nel gruppo placebo hanno raggiunto il criterio del punto finale combinato (esito letale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari). Pertanto, nello studio EPHESUS, l'epleserone ha ridotto del 15% il rischio di esito letale per qualsiasi causa (HR 0,85; IC 95% 0,75–0,96; p=0,008) rispetto al placebo, principalmente grazie alla riduzione della mortalità per cause cardiovascolari. Il rischio di esito letale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari con l'epleserone è stato ridotto del 13% (HR 0,87; IC 95% 0,79–0,95; p=0,002). La riduzione assoluta del rischio è stata del 2,3% per il punto finale di mortalità totale e del 3,3% per il punto finale di esito letale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari. L'efficacia clinica dell'epleserone è stata dimostrata principalmente nei pazienti di età inferiore ai 75 anni. Il beneficio nel trattamento dei soggetti di età superiore ai 75 anni non è stato sufficientemente studiato. Un miglioramento o stabilizzazione della classificazione funzionale NYHA è stato osservato in una percentuale statisticamente significativa maggiore di soggetti trattati con epleserone rispetto al gruppo placebo. L'incidenza di iperkaliemia è stata del 3,4% nel gruppo epleserone e del 2% nel gruppo placebo (p < 0,001). L'incidenza di ipokaliemia è stata dello 0,5% nel gruppo epleserone e dell'1,5% nel gruppo placebo (p < 0,001).

Durante un'indagine condotta su 147 volontari sani per rilevare eventuali modifiche dell'ECG durante studi farmacocinetici, non è stato osservato alcun effetto sostenuto dell'epleserone sulla frequenza cardiaca, sulla durata del complesso QRS o sugli intervalli PR e QT.

Nello studio EMPHASIS-HF (studio sulla frequenza di ospedalizzazione e mortalità con epleserone in pazienti con insufficienza cardiaca e sintomi lievi), è stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di epleserone al trattamento standard sui risultati clinici nei soggetti con insufficienza cardiaca sistolica e sintomi lievi (classe funzionale II secondo la classificazione NYHA).

Hanno partecipato allo studio soggetti di età ≥55 anni, con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30% o ≤ 35% se la durata del complesso QRS era >130 millisecondi, e che nei 6 mesi precedenti lo studio erano stati ospedalizzati per eventi cardiovascolari oppure avevano livelli plasmatici di peptide natriuretico di tipo B (BNP) ≥250 pg/ml o livelli plasmatici di pro-BNP N-terminale ≥500 pg/ml negli uomini (750 pg/ml nelle donne). La dose iniziale di epleserone era di 25 mg una volta al giorno. Dopo 4 settimane, la dose è stata aumentata a 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero fosse inferiore a 5 mmol/l. In alternativa, se la velocità stimata di filtrazione glomerulare era compresa tra 30–49 ml/min/1,73 m², la dose iniziale di epleserone era di 25 mg ogni 2 giorni, aumentata successivamente a 25 mg una volta al giorno.

Complessivamente, 2737 soggetti sono stati randomizzati (in doppio cieco) e hanno ricevuto epleserone o placebo in aggiunta al trattamento di base con diuretici (85%), inibitori dell'ACE (78%), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (19%), β-bloccanti (87%), agenti antitrombotici (88%), farmaci ipolipemizzanti (63%) e glicosidi digitalici (27%). La frazione di eiezione media del ventricolo sinistro era di circa il 26%, e la durata media del complesso QRS era di circa 122 ms. La maggior parte dei soggetti (83,4%) era stata ospedalizzata nei 6 mesi precedenti la randomizzazione per eventi cardiovascolari, circa la metà dei quali per insufficienza cardiaca. Circa il 20% dei soggetti aveva un defibrillatore impiantabile o era in terapia di resincronizzazione cardiaca.

Il punto finale primario (esito letale per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) si è verificato in 249 soggetti (18,3%) nel gruppo epleserone e in 356 soggetti (25,9%) nel gruppo placebo (HR 0,63; IC 95% 0,54–0,74; p < 0,001). L'effetto dell'epleserone sul punto finale primario è stato costante in tutti i sottogruppi predefiniti.

Il punto finale secondario (mortalità totale) si è verificato in 171 pazienti (12,5%) nel gruppo epleserone e in 213 soggetti (15,5%) nel gruppo placebo (HR 0,76; IC 95% 0,62–0,93; p=0,008). L'esito letale per cause cardiovascolari è stato registrato in 147 soggetti (10,8%) nel gruppo epleserone e in 185 soggetti (13,5%) nel gruppo placebo (HR 0,76; IC 95% 0,61–0,93; p=0,01).

Durante lo studio, l'iperkaliemia (livello di potassio nel siero > 5,5 mmol/l) si è verificata in 158 soggetti (11,8%) nel gruppo epleserone e in 96 soggetti (7,2%) nel gruppo placebo (p < 0,001). L'ipokaliemia (livello di potassio nel siero < 4 mmol/l) si è verificata nel gruppo epleserone con una frequenza statisticamente significativa inferiore rispetto al gruppo placebo (38,9% nel gruppo epleserone e 48,4% nel gruppo placebo; p < 0,0001).

Popolazione pediatrica. L'uso di epleserone nei bambini con insufficienza cardiaca non è stato studiato.

In uno studio di 10 settimane su bambini con ipertensione (età 4–16 anni, n=304), l'uso di epleserone alle dosi di 25–100 mg al giorno, che ha determinato un'esposizione simile a quella negli adulti, non ha dimostrato una riduzione efficace della pressione arteriosa. In questo studio e in uno studio di sicurezza della durata di 1 anno con 149 bambini di età 5–17 anni, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli adulti. L'uso di epleserone nei bambini di età inferiore ai 4 anni con ipertensione non è stato studiato, poiché gli studi nei bambini di età superiore non hanno dimostrato efficacia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non sono stati condotti studi sull'eventuale impatto (a lungo termine) sugli status ormonali nei bambini.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta dell'epleserone dopo somministrazione orale di una dose di 100 mg è del 69%.

La concentrazione massima del farmaco nel plasma viene raggiunta circa dopo 1,5–2 ore. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) variano in modo proporzionale alla dose nell'intervallo 10–100 mg e meno che proporzionalmente con dosi superiori a 100 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni dall'inizio del trattamento. Il cibo non influenza l'assorbimento del farmaco.

Distribuzione. L'epleserone si lega alle proteine plasmatiche per circa il 50% ed è principalmente legato alle α-1-glicoproteine acide. Il volume di distribuzione dell'epleserone allo stato stazionario è stimato tra 42–90 l. L'epleserone non ha tendenza a legarsi ai globuli rossi.

Biotrasformazione. Il metabolismo dell'epleserone avviene principalmente tramite l'enzima CYP3A4. Nessun metabolita attivo dell'epleserone è stato rilevato nel plasma umano.

Eliminazione. Meno del 5% della dose di epleserone viene escreto nelle urine e nelle feci come farmaco immodificato. Dopo somministrazione orale di una dose singola di farmaco radioattivamente marcato, circa il 32% della dose è stato eliminato con le feci e circa il 67% con le urine. L'emivita di eliminazione dell'epleserone è di circa 3–6 ore. Il clearance plasmatico apparente è di circa 10 l/ora.

Uso in popolazioni specifiche.

Età, sesso e razza. Gli studi di farmacocinetica dell'epleserone alla dose di 100 mg una volta al giorno sono stati condotti su categorie di soggetti come pazienti anziani (≥65 anni), pazienti di sesso maschile, pazienti di sesso femminile e pazienti di razza non nera. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica dell'epleserone in base al sesso. Nei soggetti anziani, allo stato stazionario, si è osservato un aumento dei livelli di Cmax (22%) e AUC (45%) rispetto ai pazienti più giovani (18–45 anni). Nei soggetti di razza non nera, allo stato stazionario, la Cmax era inferiore del 19% e l'AUC del 26% inferiore (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica. Mediante un modello farmacocinetico di popolazione basato su concentrazioni di epleserone in 2 studi con 51 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, si è stabilito che il peso corporeo del paziente ha un effetto statisticamente significativo sul volume di distribuzione dell'epleserone, ma non sull'eliminazione. Si prevede che il volume di distribuzione e l'esposizione di picco nei bambini con peso corporeo maggiore siano simili a quelli osservati negli adulti con peso corporeo simile. Nei pazienti con peso corporeo di 45 kg, il volume di distribuzione è circa il 40% inferiore e si prevede che l'esposizione di picco sarà maggiore rispetto a quella osservata negli adulti. Ai bambini è stata somministrata una dose iniziale di epleserone di 25 mg una volta al giorno; dopo 2 settimane la dose è stata aumentata a 25 mg due volte al giorno e, se clinicamente necessario, a 50 mg due volte al giorno. Con queste dosi, le concentrazioni massime di epleserone nei bambini non sono risultate significativamente superiori a quelle osservate negli adulti con dose iniziale di 50 mg una volta al giorno.

Insufficienza renale. La farmacocinetica dell'epleserone è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione della funzione renale e in pazienti in emodialisi. Nei pazienti con insufficienza renale grave, l'AUC e la Cmax allo stato stazionario erano aumentate rispettivamente del 38% e del 24% rispetto al gruppo di controllo. Nei pazienti in emodialisi, questi parametri erano ridotti rispettivamente del 26% e del 3% rispetto al gruppo di controllo. Non è stata osservata alcuna correlazione tra il clearance plasmatico dell'epleserone e il clearance della creatinina. L'epleserone non viene eliminato con l'emodialisi (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Insufficienza epatica. La farmacocinetica dell'epleserone alla dose di 400 mg è stata studiata in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e i risultati sono stati confrontati con quelli di pazienti senza alterazione della funzione epatica. La Cmax e l'AUC dell'epleserone allo stato stazionario erano aumentate rispettivamente del 3,6% e del 42% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Poiché non sono stati condotti studi sull'uso di epleserone nel trattamento di pazienti con grave compromissione epatica, la somministrazione di epleserone a questi pazienti è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza cardiaca. La farmacocinetica dell'epleserone alla dose di 50 mg è stata studiata in pazienti con insufficienza cardiaca (classi II–IV secondo la classificazione NYHA). I valori di Cmax e AUC allo stato stazionario nei pazienti con insufficienza cardiaca erano rispettivamente del 38% e del 30% superiori rispetto a quelli di volontari sani di età, peso corporeo e sesso corrispondenti. In base a questi risultati, un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su un sottogruppo di pazienti dello studio EPHESUS indica che il clearance dell'epleserone nei pazienti con insufficienza cardiaca non differisce da quello osservato in volontari sani anziani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

‒ Integrazione della terapia standard con β-bloccanti al fine di ridurre il rischio di morbilità e mortalità associati a patologie cardiovascolari in pazienti stabili con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40 %) e segni clinici di scompenso cardiaco dopo recente infarto miocardico.

‒ Integrazione della terapia ottimale standard al fine di ridurre il rischio di morbilità e mortalità associati a patologie cardiovascolari in adulti con scompenso cardiaco di classe II (cronico) secondo la classificazione NYHA e disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30 %) (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
• Pazienti con livelli di potassio nel siero > 5 mmol/l al momento dell'inizio del trattamento.
• Pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m²).
• Pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione Child-Pugh).
• Pazienti che assumono diuretici risparmiatori di potassio o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni»).
• Associazione contemporanea di eplerenone in triplice combinazione con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina.

Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni.

Interazioni farmacodinamiche.

Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio. L'eplerenone non deve essere somministrato a pazienti che assumono altri diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio a causa del rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia (vedere sezione «Controindicazioni»). L'assunzione di diuretici risparmiatori di potassio può inoltre potenziare l'effetto di farmaci ipotensivi e di altri diuretici.

Inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina. L'associazione di eplerenone con un inibitore dell'ACE e/o un bloccante dei recettori dell'angiotensina può aumentare il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di potassio nel siero e della funzionalità renale, specialmente nei pazienti a rischio di compromissione renale, come gli anziani. L'eplerenone non deve essere assunto contemporaneamente in triplice combinazione con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Litio. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra eplerenone e litio. Tuttavia, in pazienti che assumevano litio contemporaneamente a inibitori dell'ACE e diuretici, sono stati descritti casi di tossicità da litio (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»). Si deve evitare l'assunzione contemporanea di eplerenone e farmaci a base di litio. Se non è possibile evitare questa combinazione, è necessario monitorare i livelli plasmatici di litio (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Ciclosporina, tacrolimus. Ciclosporina e tacrolimus possono causare alterazioni della funzionalità renale e aumentare il rischio di iperkaliemia. Si deve evitare l'assunzione contemporanea di eplerenone con ciclosporina o tacrolimus. Se necessario, durante il trattamento con eplerenone, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di potassio nel siero (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L'insufficienza renale acuta può manifestarsi in pazienti a rischio (anziani, disidratati, in terapia con diuretici, con compromissione renale) a causa della riduzione della filtrazione glomerulare (inibizione dei prostaglandini vasodilatatori da parte dei FANS). Questo effetto è generalmente reversibile. Inoltre, può verificarsi una riduzione dell'effetto antipertensivo. Si raccomanda di idratare il paziente e monitorare la funzionalità renale all'inizio del trattamento e regolarmente durante la terapia combinata (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Precauzioni per l'uso»).

Trimetoprim. L'assunzione contemporanea di trimetoprim ed eplerenone aumenta il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda di monitorare i livelli di potassio nel siero e la funzionalità renale, specialmente negli anziani e nei pazienti con compromissione renale.

α1-bloccanti (ad esempio prazosina, alfuzosina). L'associazione di α1-bloccanti con eplerenone può potenziare l'effetto ipotensivo e/o causare ipotensione ortostatica. Durante l'assunzione contemporanea di α1-bloccanti, si raccomanda di monitorare lo stato clinico del paziente per evidenziare segni di ipotensione ortostatica.

Antidepressivi triciclici, neurolettici, amifostina, baclofene. L'assunzione contemporanea di questi farmaci con eplerenone può potenzialmente potenziare l'effetto ipotensivo e aumentare il rischio di ipotensione ortostatica.

Glucocorticoidi, tetracosactide. L'assunzione contemporanea di questi farmaci con eplerenone può ridurre l'effetto ipotensivo a causa della ritenzione di liquidi e sodio.

Interazioni farmacocinetiche.

Studi in vitro indicano che l'eplerenone non è un inibitore degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. L'eplerenone non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina-P.

Digossina. Il livello di esposizione sistemica (AUC) della digossina aumenta del 16 % quando somministrata contemporaneamente a eplerenone (IC 90 %: 4–30 %). Si raccomanda cautela nella prescrizione di digossina a dosi prossime all'estremo superiore del range terapeutico.

Warfarin. Non sono state riportate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con warfarin. Si raccomanda cautela nella prescrizione di warfarin a dosi prossime all'estremo superiore del range terapeutico.

Substrati del CYP3A4. Studi farmacocinetici con substrati modello del CYP3A4 (ad esempio midazolam e cisapride) non hanno evidenziato segni di interazioni farmacocinetiche significative quando somministrati contemporaneamente a eplerenone.

Inibitori del CYP3A4.

Potenti inibitori del CYP3A4. L'assunzione contemporanea di eplerenone con farmaci che inibiscono l'attività dell'enzima CYP3A4 può causare interazioni farmacocinetiche significative. Sotto l'effetto di un potente inibitore del CYP3A4 (chetoconazolo 200 mg due volte al giorno), l'AUC di eplerenone aumenta del 441 % (vedere sezione «Controindicazioni»). L'assunzione contemporanea di eplerenone con potenti inibitori del CYP3A4 (chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Inibitori deboli e moderati del CYP3A4. L'assunzione contemporanea con eritromicina, saquinavir, amiodarone, diltiazem, verapamil o fluconazolo ha causato interazioni farmacocinetiche significative con un aumento dell'AUC compreso tra il 98 e il 187 %. Pertanto, durante l'assunzione contemporanea di eplerenone con inibitori deboli o moderati del CYP3A4, la dose di eplerenone non deve superare i 25 mg al giorno (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Induttori del CYP3A4. L'assunzione contemporanea di eplerenone con erba di San Giovanni (potente induttore del CYP3A4) ha causato una riduzione del 30 % dell'AUC di eplerenone. L'assunzione di induttori più potenti del CYP3A4 (come la rifampicina) potrebbe causare una riduzione ancora maggiore dell'AUC di eplerenone. A causa del rischio di riduzione dell'efficacia di eplerenone, non è raccomandata l'assunzione contemporanea con potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni) (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Antiacidi. Sulla base dei risultati di uno studio clinico farmacocinetico, non si prevedono interazioni significative con l'assunzione contemporanea di eplerenone e antiacidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipokalemia. Nel corso del trattamento con eplerenone, a causa del suo meccanismo d'azione, è possibile lo sviluppo di iperkaliemia. In tutti i pazienti, all'inizio del trattamento e durante ogni modifica della dose del medicinale, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio nel siero. Successivamente, si raccomanda un controllo periodico, in particolare nei pazienti appartenenti ai gruppi a rischio di sviluppare iperkaliemia (ad esempio pazienti anziani, pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e diabete). Dopo l'inizio del trattamento con eplerenone non è raccomandato l'uso di integratori contenenti potassio a causa del rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia. È stato dimostrato che la riduzione della dose di eplerenone determina una diminuzione della concentrazione di potassio nel siero. In uno studio è stato dimostrato che l'aggiunta di idroclorotiazide durante il trattamento con eplerenone compensa l'aumento della concentrazione di potassio nel siero.

Quando eplerenone viene utilizzato in combinazione con un inibitore dell'ACE e/o un antagonista del recettore dell'angiotensina, il rischio di iperkaliemia può aumentare. Eplerenone non deve essere utilizzato contemporaneamente in triplice combinazione con un inibitore dell'ACE e un antagonista del recettare dell'angiotensina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazioni della funzione renale (in particolare con microalbuminuria diabetica) si raccomanda un monitoraggio regolare del livello di potassio. Il deterioramento della funzione renale è associato a un aumento del rischio di iperkaliemia. Sebbene i risultati dello studio EPHESUS, condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, siano limitati, in questo piccolo gruppo di pazienti si è osservata una frequenza aumentata di iperkaliemia. Pertanto, il trattamento di questi pazienti deve essere effettuato con cautela. L'eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi.

Alterazioni della funzione epatica. Nei pazienti con lievi e moderate alterazioni della funzione epatica (classi A e B secondo la classificazione Child-Pugh) non si è verificato un aumento dei livelli di potassio nel siero superiore a 5,5 mmol/l. Tali pazienti richiedono comunque il monitoraggio degli elettroliti. L'uso di eplerenone per il trattamento di pazienti con grave compromissione epatica non è stato studiato; pertanto, eplerenone è controindicato in questi pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Induttori del CYP3A4. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di eplerenone e potenti induttori del CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso di litio, ciclosporina, tacrolimus deve essere evitato durante il trattamento con eplerenone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fertilità. Non sono disponibili informazioni sull'effetto sull'infertilità umana.

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti.

Questo medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato ai pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente senza sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di eplerenone in donne in gravidanza. Le informazioni ottenute dagli studi sugli animali non indicano effetti sfavorevoli diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale e fetale, il parto e lo sviluppo postnatale. Eplerenone deve essere somministrato alle donne in gravidanza con cautela.

Allattamento. Non è noto se eplerenone passi nel latte materno umano dopo somministrazione orale. Tuttavia, i dati degli studi preclinici indicano la presenza di eplerenone e/o dei suoi metaboliti nel latte delle ratti e uno sviluppo normale della prole esposta a eplerenone in questo modo. Poiché il potenziale rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati non è stato studiato, si dovrà decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con il medicinale, tenendo conto dell'importanza del trattamento per la madre.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di eplerenone sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Eplerenone non causa sonnolenza né alterazioni delle funzioni cognitive, ma durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari si dovrà tenere in considerazione la possibile insorgenza di capogiri in seguito al trattamento con il medicinale.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti.

Sono disponibili dosi da 25 mg e 50 mg per consentire un’adeguata titolazione individuale del farmaco. La dose massima giornaliera è di 50 mg.

L’eplerenone può essere somministrato con o senza cibo (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico recente. La dose di mantenimento raccomandata di eplerenone è di 50 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto del livello sierico di potassio (vedere la tabella riportata di seguito).

Il trattamento con eplerenone deve generalmente essere iniziato tra 3 e 14 giorni dopo un infarto miocardico acuto.

Pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe NYHA II. Il trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca cronica di classe NYHA II deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto del livello sierico di potassio (vedere la tabella riportata di seguito e il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Ai pazienti con livelli sierici di potassio superiori a 5 mmol/l non deve essere iniziato il trattamento con eplerenone (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Il livello di potassio sierico deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento con eplerenone, durante la prima settimana di terapia e un mese dopo l’inizio del trattamento o una modifica della dose. Se necessario, il livello di potassio sierico deve essere monitorato periodicamente durante il trattamento.

Dopo l’inizio del trattamento, la dose del farmaco deve essere aggiustata in base alla concentrazione di potassio nel siero, come indicato nella tabella seguente.

Adeguamento della dose dopo l’inizio del trattamento

Dopo la sospensione temporanea di eplerenone a causa di un aumento del livello di potassio a ≥ 6 mmol/l, la ripresa del trattamento è possibile alla dose di 25 mg una volta ogni 2 giorni, dopo che la concentrazione di potassio è scesa al di sotto di 5 mmol/l.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale del medicinale. A causa della riduzione dell'attività renale legata all'età, il rischio di sviluppare iperkaliemia nei pazienti anziani è aumentato. Tale rischio può ulteriormente aumentare in presenza di patologie concomitanti che determinano un aumento dell'esposizione sistemica al medicinale, come ad esempio alterazioni della funzionalità epatica di grado lieve o moderato. Si raccomanda di effettuare controlli periodici della concentrazione di potassio nel siero (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Alterazioni della funzionalità renale. I pazienti con alterazione lieve della funzionalità renale non necessitano di aggiustamento della dose iniziale. Si raccomanda di effettuare controlli periodici della concentrazione di potassio nel siero e di aggiustare la dose del medicinale in base alla tabella riportata sopra.

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 30–60 ml/min) il trattamento deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta ogni 2 giorni, e la dose del medicinale deve essere aggiustata in base alla concentrazione di potassio (vedi tabella sopra). Si raccomanda di effettuare controlli periodici della concentrazione di potassio nel siero (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Non vi è esperienza nell'uso del medicinale nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e insufficienza cardiaca post-infarto miocardico. L'eplerenone deve essere usato con cautela in questi pazienti. L'uso di dosi superiori a 25 mg al giorno nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min non è stato studiato.

L'eplerenone è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»). L'eplerenone non viene eliminato dall'organismo mediante dialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. A causa dell'aumento dell'esposizione sistemica all'eplerenone in questa categoria di pazienti, e in particolare nei pazienti anziani, si raccomanda di effettuare controlli frequenti e regolari della concentrazione di potassio nel siero (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Uso combinato. Quando eplerenone viene usato in associazione con inibitori deboli o moderati del CYP3A4 (ad esempio amiodarone, diltiazem e verapamil), è possibile iniziare il trattamento con eplerenone alla dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. La dose del medicinale non deve superare i 25 mg una volta al giorno (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di eplerenone nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nelle sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica».

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati effetti indesiderati associati a sovradosaggio di eplerenone nell'uomo. Ci si aspetta che i segni più probabili di sovradosaggio nel paziente siano ipotensione arteriosa o iperkaliemia. L'eplerenone non può essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi. È stato dimostrato che l'eplerenone si lega efficacemente al carbone attivo. In caso di ipotensione arteriosa, deve essere iniziato un trattamento di supporto. In caso di iperkaliemia, il trattamento deve essere avviato secondo le norme standard.

Effetti indesiderati

Nei due studi (EPHESUS ed EMPHASIS-HF) è stato dimostrato che la frequenza complessiva di insorgenza di effetti indesiderati con l’impiego di eplerenone e di placebo era simile.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che potrebbero essere correlati all’uso di eplerenone e che si sono verificati più frequentemente durante il trattamento rispetto al placebo, oppure effetti indesiderati gravi che si sono verificati più frequentemente durante il trattamento rispetto al placebo, oppure descritti durante la sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza assoluta: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune – pielonefrite, infezioni, faringite.

Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino: comune – tosse.

Patologie gastrointestinali: comune – diarrea, nausea, stitichezza, vomito; non comune – meteorismo.

Patologie epatobiliari: non comune – colecistite.

Patologie renali e urinarie: comune – alterazione della funzionalità renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Patologie del sistema endocrino: non comune – ipotiroidismo.

Patologie del metabolismo e della nutrizione: comune – iperkaliemia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), ipercolesterolemia; non comune – iponatriemia, disidratazione, ipertrigliceridemia.

Patologie del sistema nervoso: comune – sincope, capogiri, cefalea; non comune – ipoestesia.

Patologie psichiatriche: comune – insonnia.

Patologie cardiache e vascolari: comune – insufficienza ventricolare sinistra, fibrillazione atriale, ipotensione; non comune – tachicardia, trombosi arteriosa degli arti, ipotensione ortostatica.

Patologie del sangue e del sistema linfatico: non comune – eosinofilia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee, prurito; non comune – angioedema, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – crampi muscolari, dolore alla schiena; non comune – dolore muscoloscheletrico.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: non comune – ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative al sito di somministrazione: comune – astenia; non comune – malessere.

Esami di laboratorio: comune – aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia; non comune – diminuzione del numero di recettori del fattore di crescita epidermico, aumento della glicemia.

Nello studio EPHESUS, nel gruppo di pazienti di età ≥ 75 anni è stato osservato un numero numericamente maggiore di ictus. Tuttavia, non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di ictus tra il gruppo trattato con eplerenone (30 casi) e il gruppo placebo (22 casi). Nello studio EMPHASIS-HF, il numero di ictus nei pazienti di età ≥ 75 anni è stato di 9 nel gruppo trattato con eplerenone e di 8 nel gruppo placebo.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 1,5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. PrAT «Farmaceutica ditta «Darnytsia».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiilska, 13.