Efez®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EFEZ® (EFEZ)

Composición:

Principio activo: eplerenona;

1 tableta contiene 25 mg o 50 mg de eplerenona;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, laurilsulfato de sodio, talco, estearato de magnesio, Opadry® II 33G270003 marrón amarillento.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de forma redonda con superficie biconvexa, recubiertas con película, de color marrón amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Diuréticos ahorradores de potasio. Antagonistas de la aldosterona. Eplerenona. Código ATC C03DA04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. La eplerenona tiene una selectividad relativa por los receptores recombinantes humanos de mineralocorticoides en comparación con su interacción con los receptores recombinantes humanos de glucocorticoides, progesterona y andrógenos. La eplerenona impide que el aldosterona, una hormona clave del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) implicada en la regulación de la presión arterial y en los mecanismos fisiopatológicos de las enfermedades cardiovasculares, se una a sus receptores.

Efectos farmacodinámicos. Se ha demostrado que la eplerenona provoca un aumento sostenido en los niveles plasmáticos de renina y en los niveles séricos de aldosterona, lo que concuerda con la supresión de la retroalimentación negativa del aldosterona sobre la secreción de renina. Sin embargo, este aumento en la actividad de renina en plasma y en los niveles sanguíneos de aldosterona no conduce a una disminución de la acción de la eplerenona.

En estudios de rango de dosis en insuficiencia cardíaca crónica (clases II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA)), la adición de eplerenona al tratamiento estándar provocó un aumento esperado y dependiente de la dosis en los niveles de aldosterona. De manera similar, en el subestudio cardiorenal EPHESUS (Estudio de Eficacia y Mortalidad de la Eplerenona en pacientes con infarto agudo de miocardio complicado con disfunción del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca), el tratamiento con eplerenona provocó un aumento significativo en los niveles de aldosterona. Estos resultados confirman el bloqueo de los receptores de mineralocorticoides en esta población.

La eplerenona fue evaluada en el estudio EPHESUS, un ensayo doble ciego controlado con placebo de 3 años de duración, en el que participaron 6632 sujetos con infarto agudo de miocardio, disfunción del ventrículo izquierdo (evaluada mediante una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardíaca. Entre 3 y 14 días después del infarto agudo de miocardio (mediana de 7 días), los sujetos recibieron adicionalmente eplerenona o placebo en una dosis inicial de 25 mg una vez al día. Posteriormente, la dosis se incrementó progresivamente (durante 4 semanas) hasta alcanzar la dosis objetivo de 50 mg una vez al día, siempre que el nivel de potasio en suero fuera inferior a 5 mmol/l. Durante el estudio, los sujetos recibieron tratamiento estándar que incluía ácido acetilsalicílico (92 %), inhibidores de la ECA (90 %), betabloqueantes (83 %), nitratos (72 %), diuréticos de asa (66 %) o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (60 %).

Los puntos finales primarios en el estudio EPHESUS fueron la mortalidad total y un punto final combinado (muerte o hospitalización por trastornos cardiovasculares). Fallecieron el 14,4 % de los sujetos del grupo de eplerenona y el 16,7 % del grupo placebo (por cualquier causa), y el 26,7 % de los sujetos del grupo de eplerenona y el 30 % del grupo placebo alcanzaron los criterios del punto final combinado (muerte o hospitalización por trastornos cardiovasculares). Así, en el estudio EPHESUS, la eplerenona redujo el riesgo de muerte por cualquier causa en un 15 % (HR 0,85; IC 95 % 0,75–0,96; p=0,008) en comparación con placebo, principalmente debido a una reducción en la mortalidad por trastornos cardiovasculares. El riesgo de muerte o hospitalización por trastornos cardiovasculares con eplerenona se redujo en un 13 % (HR 0,87; IC 95 % 0,79–0,95, p=0,002). La reducción absoluta del riesgo fue del 2,3 % para el punto final de mortalidad total y del 3,3 % para el punto final de muerte o hospitalización por trastornos cardiovasculares. La eficacia clínica de la eplerenona se demostró principalmente en pacientes menores de 75 años. El beneficio del tratamiento en sujetos de 75 años o más no ha sido suficientemente estudiado. Una mayor proporción estadísticamente significativa de sujetos que recibieron eplerenona mostró mejoría o estabilidad en la clasificación funcional NYHA en comparación con los pacientes del grupo placebo. La frecuencia de hiperaldosteronemia fue del 3,4 % en el grupo de eplerenona y del 2 % en el grupo placebo (p < 0,001). La frecuencia de hipokaliemia fue del 0,5 % en el grupo de eplerenona y del 1,5 % en el grupo placebo (p < 0,001).

En un estudio realizado en 147 voluntarios sanos para detectar cambios en el ECG durante estudios farmacocinéticos, no se observó un efecto sostenido de la eplerenona sobre la frecuencia cardíaca, la duración del complejo QRS ni sobre los intervalos PR y QT.

En el estudio EMPHASIS-HF (Estudio de Mortalidad y Hospitalización con Eplerenona en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca y Síntomas Leves), se evaluó la eficacia del efecto de la eplerenona, añadida al tratamiento estándar, sobre los resultados clínicos de sujetos con insuficiencia cardíaca sistólica y síntomas leves (clase funcional II según la clasificación NYHA).

El estudio incluyó sujetos de 55 años o más, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 30 % o ≤ 35 % si el QRS era > 130 milisegundos, y que habían sido hospitalizados por trastornos cardiovasculares en los 6 meses previos al estudio o cuyo nivel de péptido natriurético tipo B (BNP) en plasma era al menos 250 pg/ml o el nivel de NT-proBNP en plasma era al menos 500 pg/ml en hombres (750 pg/ml en mujeres). La dosis inicial de eplerenona fue de 25 mg una vez al día. A las 4 semanas, la dosis se incrementó a 50 mg una vez al día si el nivel de potasio en suero no alcanzaba 5 mmol/l. Alternativamente, si la tasa de filtración glomerular estimada era de 30–49 ml/min/1,73 m², la dosis inicial de eplerenona fue de 25 mg cada 2 días, aumentándose posteriormente a 25 mg una vez al día.

En total, 2737 sujetos fueron aleatorizados (en doble ciego) para recibir eplerenona o placebo junto con tratamiento de base que incluía diuréticos (85 %), inhibidores de la ECA (78 %), bloqueantes de los receptores de angiotensina II (19 %), betabloqueantes (87 %), agentes antitrombóticos (88 %), fármacos hipolipemiantes (63 %) y glicósidos digitálicos (27 %). La fracción de eyección del ventrículo izquierdo media fue de aproximadamente 26 %, y la duración media del complejo QRS fue de aproximadamente 122 ms. La mayoría de los sujetos (83,4 %) habían sido hospitalizados por trastornos cardiovasculares en los 6 meses previos a la aleatorización, y aproximadamente la mitad de ellos por insuficiencia cardíaca. Aproximadamente el 20 % de los sujetos tenían desfibriladores implantables o estaban en terapia de resincronización cardíaca.

El punto final primario (muerte por trastornos cardiovasculares o hospitalización por insuficiencia cardíaca) ocurrió en 249 sujetos (18,3 %) del grupo de eplerenona y en 356 sujetos (25,9 %) del grupo placebo (HR 0,63; IC 95 % 0,54–0,74, p < 0,001). El efecto de la eplerenona sobre el resultado primario fue consistente en todos los subgrupos predefinidos.

El punto final secundario (mortalidad total) ocurrió en 171 pacientes (12,5 %) del grupo de eplerenona y en 213 sujetos (15,5 %) del grupo placebo (HR 0,76; IC 95 % 0,62–0,93, p=0,008). La muerte por trastornos cardiovasculares se registró en 147 sujetos (10,8 %) del grupo de eplerenona y en 185 sujetos (13,5 %) del grupo placebo (HR 0,76; IC 95 % 0,61–0,93, p=0,01).

Durante el estudio, la hiperaldosteronemia (nivel de potasio en suero > 5,5 mmol/l) ocurrió en 158 sujetos (11,8 %) del grupo de eplerenona y en 96 sujetos (7,2 %) del grupo placebo (p < 0,001). La hipokaliemia (nivel de potasio en suero < 4 mmol/l) ocurrió con una frecuencia estadísticamente significativa menor en el grupo de eplerenona que en el grupo placebo (38,9 % en el grupo de eplerenona y 48,4 % en el grupo placebo, p < 0,0001).

Pediatría. No se ha estudiado el uso de eplerenona en niños con insuficiencia cardíaca.

En un estudio de 10 semanas con niños hipertensos (de 4 a 16 años, n=304), el uso de eplerenona en dosis de 25–100 mg/día, que produjo exposición similar a la de adultos, no demostró una reducción eficaz de la presión arterial. En este estudio y en un estudio de seguridad de 1 año con 149 niños de 5 a 17 años, el perfil de seguridad fue similar al observado en adultos. No se ha estudiado el uso de eplerenona en niños menores de 4 años con hipertensión, ya que estudios en niños mayores no mostraron eficacia (ver sección «Posología y forma de administración»).

No se han realizado estudios sobre cualquier efecto (a largo plazo) sobre el estado hormonal en niños.

Farmacocinética.

Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la eplerenona tras una dosis oral de 100 mg es del 69 %.

La concentración máxima del fármaco en plasma se alcanza aproximadamente entre 1,5 y 2 horas. La concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva farmacocinética (AUC) varían proporcionalmente con la dosis en el rango de 10–100 mg y menos que proporcionalmente con dosis superiores a 100 mg. Se alcanza el estado de equilibrio en 2 días desde el inicio del tratamiento. La comida no afecta la absorción del fármaco.

Distribución. La eplerenona se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 50 %, principalmente a las α-1-glicoproteínas ácidas. El volumen de distribución en estado de equilibrio de la eplerenona se estima entre 42 y 90 l. La eplerenona no tiende a unirse a los eritrocitos.

Biotransformación. El metabolismo de la eplerenona se realiza principalmente por la enzima CYP3A4. No se han detectado metabolitos activos de eplerenona en el plasma humano.

Eliminación. Menos del 5 % de la dosis de eplerenona se excreta en orina y heces como fármaco sin cambios. Tras una dosis oral única de fármaco marcado radiactivamente, aproximadamente el 32 % de la dosis se excretó en heces y aproximadamente el 67 % en orina. El periodo de semieliminación de la eplerenona es de aproximadamente 3–6 horas. El aclaramiento aparente desde el plasma es de aproximadamente 10 l/h.

Uso en poblaciones específicas.

Edad, sexo y raza. Se realizaron estudios farmacocinéticos de eplerenona con dosis de 100 mg una vez al día en sujetos de edad avanzada (≥ 65 años), hombres, mujeres y sujetos de raza no negra. No hubo diferencias significativas en la farmacocinética de la eplerenona según el sexo. En sujetos de edad avanzada, en estado de equilibrio, se observó un aumento en los niveles de Cmax (22 %) y AUC (45 %) en comparación con sujetos más jóvenes (18–45 años). En sujetos de raza no negra, en estado de equilibrio, la Cmax fue un 19 % menor y la AUC un 26 % menor (ver sección «Posología y forma de administr inflammación»).

Pediatría. Mediante un modelo farmacocinético poblacional basado en concentraciones de eplerenona en 2 estudios con 51 pacientes de 4 a 16 años, se determinó que la masa corporal del paciente tiene un efecto estadísticamente significativo sobre el volumen de distribución de la eplerenona, pero no sobre su eliminación. Se espera que el volumen de distribución y la exposición máxima en niños con mayor masa corporal sean similares a los observados en adultos con masa corporal similar. En pacientes con una masa corporal de 45 kg, el volumen de distribución es aproximadamente un 40 % menor y se predice que la exposición máxima será mayor que la observada habitualmente en adultos. A los niños se les administró una dosis inicial de eplerenona de 25 mg una vez al día; tras 2 semanas, la dosis se incrementó a 25 mg dos veces al día, y si era clínicamente necesario, hasta 50 mg dos veces al día. Con estas dosis, las concentraciones máximas de eplerenona en niños no fueron significativamente más altas que las observadas en adultos con una dosis inicial de 50 mg una vez al día.

Insuficiencia renal. La farmacocinética de la eplerenona fue evaluada en pacientes con diversos grados de disfunción renal y en pacientes sometidos a hemodiálisis. En pacientes con insuficiencia renal grave, la AUC y la Cmax en estado de equilibrio aumentaron un 38 % y un 24 %, respectivamente, en comparación con el grupo control. En pacientes en hemodiálisis, estos parámetros disminuyeron un 26 % y un 3 %, respectivamente, en comparación con el grupo control. No se observó correlación entre el aclaramiento de eplerenona en plasma y el aclaramiento de creatinina. La eplerenona no se elimina mediante hemodiálisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática. La farmacocinética de la eplerenona en dosis de 400 mg fue estudiada en pacientes con daño hepático moderado (clase B según la clasificación de Child-Pugh) y comparada con resultados en pacientes sin alteración hepática. La Cmax y la AUC de eplerenona en estado de equilibrio aumentaron un 3,6 % y un 42 %, respectivamente (ver sección «Posología y forma de administración»). Dado que no se han realizado estudios sobre el uso de eplerenona en pacientes con alteraciones hepáticas graves, su administración en estos pacientes está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia cardíaca. En pacientes con insuficiencia cardíaca (clases II–IV según la clasificación NYHA), se estudió la farmacocinética de la eplerenona administrada en dosis de 50 mg. Los valores de Cmax y AUC en estado de equilibrio en pacientes con insuficiencia cardíaca fueron un 38 % y un 30 % más altos, respectivamente, que en voluntarios sanos de edad, masa corporal y sexo similares. De acuerdo con estos resultados, el análisis farmacocinético poblacional de la eplerenona realizado en un subgrupo de pacientes del estudio EPHESUS indica que el aclaramiento de eplerenona en pacientes con insuficiencia cardíaca no difiere del aclaramiento en voluntarios sanos de edad avanzada.

Características clínicas.

Indicaciones.

‒ Como complemento al tratamiento estándar con β-bloqueantes para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con enfermedades cardiovasculares, en pacientes estables con disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardíaca tras un infarto de miocardio reciente.

‒ Como complemento al tratamiento óptimo estándar para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con enfermedades cardiovasculares, en adultos con insuficiencia cardíaca clase II (crónica) según la clasificación NYHA y disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 30 %) (véase la sección «Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».
• Pacientes con nivel sérico de potasio > 5 mmol/l en el momento de inicio del tratamiento.
• Pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m²).
• Pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh).
• Pacientes que estén tomando diuréticos ahorradores de potasio o inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
• Administración concomitante de eplerenona en combinación triple con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de la angiotensina.

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

Interacciones farmacodinámicas.

Diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio. No se debe administrar eplerenona a pacientes que reciben otros diuréticos ahorradores de potasio ni suplementos de potasio debido al riesgo aumentado de hiperkalemia (véase la sección «Contraindicaciones»). Además, los diuréticos ahorradores de potasio pueden potenciar el efecto de los fármacos antihipertensivos y otros diuréticos.

Inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina. La administración concomitante de eplerenona con un inhibidor de la ECA y/o un bloqueador de los receptores de la angiotensina puede aumentar el riesgo de hiperkalemia. Se recomienda un control riguroso de los niveles séricos de potasio y de la función renal, especialmente en pacientes con riesgo de alteración de la función renal, como los pacientes de edad avanzada. No se debe administrar eplerenona concomitantemente en combinación triple con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de la angiotensina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Litio. No se han realizado estudios de interacción entre eplerenona y litio. Sin embargo, en pacientes que recibieron litio junto con inhibidores de la ECA y diuréticos se han descrito casos de efectos tóxicos del litio (véase la sección «Precauciones de uso»). Se debe evitar la administración concomitante de eplerenona y fármacos con litio. Si no es posible evitar esta combinación, se debe controlar el nivel de litio en plasma (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina, tacrolimus. La ciclosporina y el tacrolimus pueden provocar alteraciones de la función renal y aumentar el riesgo de hiperkalemia. Se debe evitar la administración concomitante de eplerenona con ciclosporina o tacrolimus. Si es necesario administrar ciclosporina o tacrolimus durante el tratamiento con eplerenona, se recomienda un control riguroso del nivel sérico de potasio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Puede presentarse insuficiencia renal aguda en pacientes con factores de riesgo (personas de edad avanzada, deshidratadas, que toman diuréticos o con alteración de la función renal) debido a la reducción de la filtración glomerular (inhibición de los prostaglandinas vasodilatadoras por los AINE). Este efecto suele ser reversible. Además, puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo. Se recomienda hidratar al paciente y controlar la función renal al inicio del tratamiento y periódicamente durante la terapia combinada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Trimetoprima. La administración concomitante de trimetoprima y eplerenona aumenta el riesgo de hiperkalemia. Se debe controlar el nivel sérico de potasio y la función renal, especialmente en pacientes de edad avanzada y en aquellos con alteración de la función renal.

Bloqueadores α1 (por ejemplo, prazosina, alfuzosina). La combinación de bloqueadores α1 con eplerenona puede aumentar el efecto hipotensor y/o provocar hipotensión ortostática. Durante la administración concomitante de bloqueadores α1 se debe controlar el estado clínico del paciente en busca de hipotensión ortostática.

Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, amifostina, baclofeno. La administración concomitante de estos medicamentos con eplerenona puede potencialmente aumentar el efecto hipotensor y el riesgo de hipotensión ortostática.

Glucocorticoides, tetracosactida. La administración concomitante de estos medicamentos con eplerenona puede reducir el efecto hipotensor debido a la retención de líquidos y sodio.

Interacciones farmacocinéticas.

Los estudios in vitro indican que eplerenona no es un inhibidor de las isoformas CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ni CYP3A4. Eplerenona no es sustrato ni inhibidor de la glucoproteína P.

Digoxina. El nivel de exposición sistémica (AUC) de digoxina aumenta un 16 % (IC del 90 %: 4–30 %) cuando se administra concomitantemente con eplerenona. Se debe tener precaución al administrar digoxina en dosis cercanas al límite superior del rango terapéutico.

Warfarina. No se han descrito interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con warfarina. Se debe tener precaución al administrar warfarina en dosis cercanas al límite superior del rango terapéutico.

Sustratos de CYP3A4. Los resultados de estudios farmacocinéticos con sustratos modelo de CYP3A4 (es decir, midazolam y cisaprida) no mostraron signos de interacciones farmacocinéticas significativas al administrarlos concomitantemente con eplerenona.

Inhibidores de CYP3A4.

Inhibidores potentes de CYP3A4. La administración concomitante de eplerenona con fármacos que inhiben la actividad de la enzima CYP3A4 puede provocar interacciones farmacocinéticas significativas. Bajo la influencia de un inhibidor potente de CYP3A4 (ketoconazol 200 mg dos veces al día), el AUC de eplerenona aumentó un 441 % (véase la sección «Contraindicaciones»). Está contraindicada la administración concomitante de eplerenona con inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Inhibidores débiles y moderados de CYP3A4. La administración concomitante con eritromicina, saquinavir, amiodarona, diltiazem, verapamilo o fluconazol provocó interacciones farmacocinéticas significativas con aumentos del AUC entre 98–187 %. Por lo tanto, al administrar eplerenona concomitantemente con inhibidores débiles o moderados de CYP3A4, la dosis de eplerenona no debe exceder los 25 mg al día (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Inductores de CYP3A4. La administración concomitante de eplerenona con hipérico (potente inductor de CYP3A4) provocó una reducción del AUC de eplerenona del 30 %. La administración concomitante con inductores más potentes de CYP3A4 (como la rifampicina) podría provocar una reducción aún mayor del AUC de eplerenona. Debido al riesgo de reducción de la eficacia de eplerenona, no se recomienda la administración concomitante con inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipérico) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antiácidos. Según los resultados de un estudio farmacocinético clínico, no se espera que la administración concomitante de eplerenona con antiácidos provoque interacciones significativas.

Características de uso.

Hiperkalemia. Durante el tratamiento con eplerenona, debido a su mecanismo de acción, es posible el desarrollo de hiperkalemia. En todos los pacientes se debe controlar los niveles de potasio en suero al inicio del tratamiento y durante los cambios de dosis. Posteriormente, se recomienda realizar controles periódicos, especialmente en pacientes que pertenecen al grupo de riesgo de desarrollar hiperkalemia (tales como pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Posología y forma de administración») y diabetes). Tras el inicio del tratamiento con eplerenona no se recomienda el uso de suplementos que contengan potasio debido al riesgo aumentado de hiperkalemia. Se ha demostrado que la reducción de la dosis de eplerenona conduce a una disminución de la concentración de potasio en suero. En un estudio se demostró que la administración adicional de hidroclorotiazida durante el tratamiento con eplerenona compensó el aumento de la concentración de potasio en suero.

Cuando se administra eplerenona en combinación con un inhibidor de la ECA y/o un bloqueador de los receptores de la angiotensina, el riesgo de hiperkalemia puede aumentar. No se debe administrar eplerenona simultáneamente en triple combinación con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de la angiotensina (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteraciones de la función renal (especialmente con microalbuminuria diabética) se debe controlar regularmente el nivel de potasio. La disminución de la función renal se asocia con un mayor riesgo de hiperkalemia. Aunque los resultados del estudio EPHESUS, realizado en pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria, son limitados, en este pequeño grupo de pacientes se observó una mayor frecuencia de hiperkalemia. Por lo tanto, el tratamiento de estos pacientes debe realizarse con precaución. La eplerenona no se elimina mediante hemodiálisis.

Alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas leves y moderadas (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh) no se produjo un aumento del nivel de potasio en suero por encima de 5,5 mmol/l. Estos pacientes requieren control de los niveles de electrolitos. No se ha estudiado el uso de eplerenona para el tratamiento de pacientes con alteraciones hepáticas graves; por lo tanto, está contraindicada en estos pacientes (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»).

Inductores del CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de eplerenona con inductores potentes del CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe evitarse la administración de litio, ciclosporina, tacrolimus durante el tratamiento con eplerenona (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Fertilidad. No existe información sobre el efecto sobre la fertilidad humana.

Información importante sobre los excipientes.

Este medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras, tales como intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de eplerenona en mujeres embarazadas. La información obtenida en estudios en animales no indica efectos adversos directos o indirectos sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto o el desarrollo postnatal. La eplerenona debe administrarse a mujeres embarazadas con precaución.

Lactancia. No se sabe si la eplerenona pasa a la leche materna humana tras la administración oral. Sin embargo, los datos de estudios preclínicos indican la presencia de eplerenona y/o sus metabolitos en la leche de ratas y un desarrollo normal de la descendencia expuesta a eplerenona de esta manera. Dado que el potencial de efectos adversos en lactantes amamantados no ha sido estudiado, se deberá decidir si suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la eplerenona sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. La eplerenona no provoca somnolencia ni alteraciones cognitivas, pero al conducir vehículos o utilizar maquinaria se debe tener en cuenta la posibilidad de que se produzca mareo como consecuencia del tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Adultos.

Para la individualización de la dosificación del medicamento existen presentaciones de 25 mg y 50 mg. La dosis diaria máxima del medicamento es de 50 mg.

La eplerenona puede administrarse con alimentos o con el estómago vacío (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio agudo. La dosis de mantenimiento recomendada de eplerenona es de 50 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día y aumentar progresivamente hasta la dosis objetivo de 50 mg una vez al día. Se recomienda alcanzar esta dosis en un plazo de 4 semanas, considerando los niveles séricos de potasio (véase la tabla a continuación).

El tratamiento con eplerenona debe iniciarse generalmente entre los 3 y 14 días tras un infarto agudo de miocardio.

Pacientes con insuficiencia cardíaca clase II (crónica) según la clasificación NYHA. El tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica clase II según la clasificación NYHA debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día y aumentar progresivamente hasta la dosis objetivo de 50 mg una vez al día. Se recomienda alcanzar esta dosis en un plazo de 4 semanas, considerando los niveles séricos de potasio (véase la tabla a continuación y la sección «Precauciones de uso»).

No se debe iniciar el tratamiento con eplerenona en pacientes cuyos niveles séricos de potasio superen 5 mmol/l (véase la sección «Contraindicaciones»).

Los niveles séricos de potasio deben determinarse antes de iniciar el tratamiento con eplerenona, durante la primera semana de tratamiento y un mes después del inicio del tratamiento o de cualquier ajuste de dosis. Si es necesario, durante el tratamiento se deben realizar determinaciones periódicas adicionales de los niveles séricos de potasio.

Después del inicio del tratamiento, la dosis del medicamento debe ajustarse según la concentración de potasio en suero, tal como se indica en la siguiente tabla.

Ajuste de la dosis tras el inicio del tratamiento

Después de la suspensión temporal de eplerenona debido a un aumento del nivel de potasio hasta ≥ 6 mmol/l, la reanudación del tratamiento puede realizarse con una dosis de 25 mg una vez cada 2 días tras la reducción de la concentración de potasio por debajo de 5 mmol/l.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis inicial de eplerenona en pacientes de edad avanzada. Debido a la disminución de la función renal asociada con la edad, el riesgo de hiperkalemia en pacientes de edad avanzada aumenta. Este riesgo puede aumentar adicionalmente si existe una enfermedad concomitante que provoque un aumento de la exposición sistémica al medicamento, como insuficiencia hepática leve o moderada. Se recomienda realizar controles periódicos del nivel de potasio en suero sanguíneo (ver sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones de la función renal. Los pacientes con alteración leve de la función renal no requieren ajuste de la dosis inicial. Se recomienda realizar controles periódicos del nivel de potasio en suero sanguíneo y ajustar la dosis del medicamento según la tabla anterior.

En pacientes con alteración moderada de la función renal (clearance de creatinina 30–60 ml/min), el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez cada 2 días, y la dosis debe ajustarse según la concentración de potasio (ver tabla anterior). Se recomienda realizar controles periódicos del nivel de potasio en suero sanguíneo (ver sección «Instrucciones de uso»).

No existe experiencia en el uso de este medicamento en pacientes con clearance de creatinina < 50 ml/min y con insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio. El uso de eplerenona en estos pacientes debe realizarse con precaución. No se han estudiado dosis superiores a 25 mg al día en pacientes con clearance de creatinina < 50 ml/min.

Eplerenona está contraindicada en pacientes con alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min) (ver sección «Contraindicaciones»). Eplerenona no se elimina del organismo mediante diálisis.

Alteraciones de la función hepática. Los pacientes con alteración leve o moderada de la función hepática no requieren ajuste de la dosis inicial. Debido al aumento de la exposición sistémica a eplerenona, se recomienda realizar controles frecuentes y regulares de la concentración de potasio en suero sanguíneo en esta categoría de pacientes, especialmente en pacientes de edad avanzada (ver sección «Instrucciones de uso»).

Uso combinado. Cuando se administre simultáneamente con inhibidores débiles o moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amiodarona, diltiazem y verapamilo), puede iniciarse el tratamiento con eplerenona con una dosis inicial de 25 mg una vez al día. La dosis del medicamento no debe exceder los 25 mg una vez al día (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia de eplerenona en niños no han sido establecidas. La información disponible actualmente se encuentra en las secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética».

Sobredosis.

No se han recibido informes sobre reacciones adversas relacionadas con sobredosis de eplerenona en humanos. Se espera que las manifestaciones más probables de sobredosis con este medicamento en humanos sean hipotensión arterial o hiperkalemia. Eplerenona no puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis. Se ha demostrado que eplerenona se une eficazmente al carbón activado. En caso de desarrollarse hipotensión arterial, debe iniciarse un tratamiento de soporte. En caso de desarrollarse hiperkalemia, debe iniciarse el tratamiento según los estándares establecidos.

Reacciones adversas.

En dos estudios (EPHESUS y EMPHASIS-HF) se demostró que la frecuencia general de aparición de reacciones adversas con eplerenona y con placebo fue similar.

A continuación se indican las reacciones adversas que posiblemente estén relacionadas con el uso de eplerenona, que ocurrieron con mayor frecuencia durante el tratamiento en comparación con el placebo, o reacciones adversas graves que ocurrieron más frecuentemente durante el tratamiento que con placebo, o que se han descrito durante la vigilancia poscomercialización.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia absoluta: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100), raras (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – pionefritis, infecciones, faringitis.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuentes – tos.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – diarrea, náuseas, estreñimiento, vómitos; poco frecuentes – distensión abdominal.

Trastornos hepáticos y de la vía biliar: poco frecuentes – colecistitis.

Trastornos renales y del sistema urinario: frecuentes – alteración de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Trastornos del sistema endocrino: poco frecuentes – hipotiroidismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes – hiperkalemia (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»), hipercolesterolemia; poco frecuentes – hiponatremia, deshidratación, hipertrigliceridemia.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – síncope, mareo, cefalea; poco frecuentes – hipestesia.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – insomnio.

Trastornos cardiovasculares: frecuentes – insuficiencia ventricular izquierda, fibrilación auricular, hipotensión; poco frecuentes – taquicardia, trombosis arterial de las extremidades, hipotensión ortostática.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: poco frecuentes – eosinofilia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea, prurito; poco frecuentes – angioedema, hiperhidrosis.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuentes – espasmos musculares, dolor de espalda; poco frecuentes – dolor musculoesquelético.

Trastornos de la reproducción y de la glándula mamaria: poco frecuentes – ginecomastia.

Trastornos generales: frecuentes – astenia; poco frecuentes – malestar general.

Alteraciones de laboratorio: frecuentes – aumento de la urea en sangre, aumento de la creatinina; poco frecuentes – disminución del número de receptores del factor de crecimiento epidérmico, aumento de la glucosa en sangre.

En el estudio EPHESUS, se observó numéricamente un mayor número de casos de accidente cerebrovascular en el grupo de pacientes con ≥ 75 años. Sin embargo, no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de accidentes cerebrovasculares entre el grupo tratado con eplerenona (30 casos) y el grupo placebo (22 casos). En el estudio EMPHASIS-HF, el número de accidentes cerebrovasculares en pacientes con ≥ 75 años fue de 9 en el grupo tratado con eplerenona y de 8 en el grupo placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 1,5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Sociedad Anónima «Empresa Farmacéutica «Darnitsa».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.