Donec®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Donec® (Donex)

Composizione:

principio attivo: cloridrato di donepezil;

1 compressa contiene cloridrato di donepezil 5 mg oppure 10 mg;

eccipienti: polacrilina potassica; cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; citrato monosodico anidro; aspartame (E 951); sodio croscarmellosio; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse orodispersibili.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse di forma rotonda, piatte, con bordi smussati, di colore da bianco a quasi bianco, con incisione «5» su un lato e liscio sull'altro lato;

compresse da 10 mg: compresse di forma rotonda, piatte, con bordi smussati, di colore da bianco a quasi bianco, con incisione «10» su un lato e liscio sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica. Farmaci utilizzati nella demenza. Inibitori della colinesterasi. Codice ATC N06D A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il cloridrato di donepezil è un inibitore specifico, reversibile e selettivo dell'acetilcolinesterasi, che rappresenta il principale tipo di colinesterasi nel cervello. In vitro, si è dimostrato che la capacità del cloridrato di donepezil di inibire l'attività di questo enzima è 1000 volte superiore rispetto alla sua capacità di inibire l'attività della butirilcolinesterasi, presente principalmente al di fuori del sistema nervoso centrale (SNC).

Demenza nella malattia di Alzheimer

È noto che nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer coinvolti negli studi clinici, la somministrazione di donepezil alla dose di 5 mg o 10 mg una volta al giorno ha determinato un'inibizione dell'attività dell'acetilcolinesterasi (misurata nella membrana eritrocitaria) pari rispettivamente al 63,6% e al 77,3%. Si è osservato che l'inibizione dell'acetilcolinesterasi negli eritrociti indotta dal cloridrato di donepezil correlava con i cambiamenti nei punteggi ottenuti con la scala ADAS-cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - cognitive subscale), utilizzata per valutare alcuni aspetti della funzione cognitiva. Non sono stati studiati gli effetti del donepezil sulla progressione delle alterazioni neuropatologiche sottostanti; pertanto, non è possibile valutare l'impatto del donepezil sulla progressione della malattia.

L'efficacia del trattamento con donepezil è stata valutata in quattro studi controllati con placebo: due studi della durata di 6 mesi e due studi della durata di 1 anno.

In uno studio clinico della durata di 6 mesi, l'efficacia del trattamento con donepezil è stata analizzata combinando tre criteri: punteggio sulla scala ADAS-cog (misura della funzione cognitiva), punteggio sulla scala di valutazione clinica globale del paziente effettuata dal medico o da chi si prende cura del paziente (CIBIC+, Clinical Interview-Based Impression of Change with caregiver input, misura della funzione generale) e punteggio su una sottoscala per la valutazione dell'attività quotidiana in presenza di sintomi clinici di demenza (misura della capacità di svolgere attività sociali, lavori domestici, attività preferite e autogestione).

I pazienti che hanno mostrato una risposta al trattamento sono stati definiti come coloro che soddisfano i seguenti criteri:

Risposta: miglioramento del punteggio ADAS-cog di almeno 4 punti, assenza di peggioramento nel punteggio CIBIC+ e assenza di peggioramento nel punteggio della sottoscala per la valutazione dell'attività quotidiana in presenza di sintomi clinici di demenza.

* p < 0,05;

** p < 0,01.

Donepezil ha causato un aumento statisticamente significativo, dipendente dalla dose, della percentuale relativa di pazienti nei quali si è verificata una risposta al trattamento.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta circa dopo 3-4 ore. La concentrazione nel plasma e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano in modo proporzionale alla dose. Il tempo di emieliminazione terminale è di circa 70 ore; pertanto, la somministrazione ripetuta una volta al giorno determina un graduale raggiungimento della concentrazione di equilibrio. La concentrazione di equilibrio viene raggiunta approssimativamente entro 3 settimane dall’inizio del trattamento. Dopo il raggiungimento dello stato di equilibrio, la concentrazione di cloridrato di donepezil e l’attività farmacodinamica ad essa associata rimangono quasi costanti nell’arco della giornata.

Gli alimenti non influenzano l’assorbimento del cloridrato di donepezil.

Distribuzione

Circa il 95 % del cloridrato di donepezil è legato alle proteine plasmatiche. Il grado di legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6-O-desmetildonepezil non è noto. La distribuzione del cloridrato di donepezil nei diversi tessuti corporei non è stata studiata in dettaglio. Tuttavia, in uno studio sul bilancio di massa condotto su volontari sani maschi, è stato dimostrato che 240 ore dopo una singola dose di 5 mg di cloridrato di donepezil marcato con 14C, circa il 28 % della radioattività non era stata recuperata. Ciò indica che il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti possono permanere nell’organismo per oltre 10 giorni.

Metabolismo/eliminazione

Il cloridrato di donepezil può essere escreto immodificato nelle urine oppure metabolizzato nel fegato tramite gli isoenzimi del sistema citocromo P450, formando numerosi metaboliti, non tutti identificati. Dopo una singola dose di 5 mg di cloridrato di donepezil marcato con 14C, la radioattività plasmatica, espressa come percentuale della dose somministrata, era costituita principalmente da cloridrato di donepezil intatto (30 %), 6-O-desmetildonepezil (11 %, unico metabolita che mostra un’attività simile a quella del cloridrato di donepezil), donepezil-cis-N-ossido (9 %), 5-O-desmetildonepezil (7 %) e coniugato glucuronidico del 5-O-desmetildonepezil (3 %). Circa il 57 % della radioattività totale somministrata è stata recuperata nelle urine (17 % come donepezil immodificato) e il 14,5 % nelle feci, indicando che le principali vie di eliminazione sono la biotrasformazione e l’escrezione urinaria. Non sono state osservate evidenze di ricircolo del cloridrato di donepezil e/o di eventuali suoi metaboliti nel sistema entericoepatico.

La riduzione della concentrazione di donepezil nel plasma avviene con un tempo di emieliminazione di circa 70 ore.

Sesso, razza e storia di fumo non hanno avuto un’influenza clinicamente significativa sulla concentrazione plasmatica del cloridrato di donepezil. La farmacocinetica di donepezil non è stata formalmente studiata in volontari sani anziani né in pazienti con malattia di Alzheimer o demenza vascolare. Tuttavia, la concentrazione media nel plasma in soggetti malati e in giovani volontari sani è risultata simile.

In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, la concentrazione di equilibrio di donepezil aumentava, con un incremento del 48 % dell’AUC e un aumento medio della Cmax del 39 % (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Donec®, compresse orodispersibili, è indicato per il trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer di grado lieve o moderato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al cloridrato di donepezil, ai derivati della piperidina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti non inibiscono il metabolismo della teofillina, della warfarina, della cimetidina o della digossina nell'uomo. L'assunzione concomitante di digossina o cimetidina non influenza il metabolismo del cloridrato di donepezil. Studi in vitro hanno dimostrato che gli isoenzimi del sistema del citocromo P450, in particolare l'isozima 3A4 e, in misura minore, l'isozima 2D6, sono coinvolti attivamente nel metabolismo del donepezil. Studi in vitro sulle interazioni tra farmaci hanno mostrato che il chetocanazolo e la chinidina, inibitori rispettivamente degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6, inibiscono il metabolismo del donepezil. Pertanto, questi e altri inibitori dell'isozima CYP3A4, come l'itraconazolo e l'eritromicina, e inibitori dell'isozima CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo del donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, il chetocanazolo ha aumentato la concentrazione media di donepezil nel sangue di circa il 30%. Gli induttori enzimatici, come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l'alcol, possono ridurre la concentrazione ematica di donepezil. Il grado di induzione o inibizione non è completamente noto; pertanto, tali associazioni devono essere utilizzate con cautela. Il cloridrato di donepezil può influenzare i farmaci con attività anticolinergica, riducendone l'effetto. Un'attività sinergica può manifestarsi con l'assunzione contemporanea del medicinale Donec® con succinilcolina, altri miorilassanti, agonisti colinergici o beta-bloccanti che influenzano la conduzione cardiaca.

Sono stati riportati casi di allungamento dell'intervallo QTc e di torsade de pointes con l'uso del donepezil. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di donepezil con altri medicinali che allungano l'intervallo QTc; potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico (ECG). Di seguito sono riportati esempi di tali farmaci:

• farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio, chinidina);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone, sotalolo);
• alcuni antidepressivi (ad esempio, citalopram, escitalopram, amitriptilina);
• altri farmaci antipsicotici (ad esempio, derivati della fenotiazina, sertindolo, pimozide, ziprasidone);
• alcuni antibiotici (ad esempio, claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina).

Caratteristiche particolari di impiego.

L'uso di donepezil in caso di demenza grave dovuta alla malattia di Alzheimer, in altri tipi di demenza o in altri tipi di deterioramento della memoria (ad esempio, deterioramento cognitivo legato all'età) non è stato studiato.

Anestesia: donepezil, essendo un inibitore della colinesterasi, può potenziare il rilassamento muscolare indotto da miorilassanti di tipo depolarizzante (tipo succinilcolina) durante l'anestesia.

Disturbi cardiovascolari: gli inibitori della colinesterasi, per il loro effetto farmacologico, possono esercitare un effetto vagotropo sulla frequenza cardiaca (ad esempio, causare bradicardia). Tale effetto può essere particolarmente rilevante nei pazienti con sindrome da bradicardia sinusale o altri disturbi della conduzione sopraventricolare, come blocco seno-atriale o atrioventricolare.

Sono stati segnalati casi di sincope e convulsioni. Nell'esame di tali pazienti, si deve prestare particolare attenzione allo stato del sistema di conduzione cardiaca e considerare la possibilità di blocchi di conduzione o pause prolungate del nodo sinusale.

È noto che nel periodo post-marketing sono stati riportati allungamento dell'intervallo QTc e torsade de pointes (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di usare donepezil con cautela nei pazienti con pregresso allungamento dell'intervallo QTc o con anamnesi familiare di allungamento dell'intervallo QTc, nei pazienti che assumono farmaci che influenzano l'intervallo QTc, nei pazienti con patologie cardiache (ad esempio, insufficienza cardiaca non compensata, recente infarto del miocardio, bradiaritmie) o con alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesemia). Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico (ECG).

Disturbi gastrointestinali: è necessario osservare attentamente i pazienti con rischio aumentato di sviluppare ulcere, in particolare quelli con anamnesi di ulcera peptica o che assumono farmaci antiinfiammatori non steroidei. Tuttavia, negli studi clinici con donepezil non è stato osservato un aumento della frequenza di ulcere gastriche o duodenali o di emorragie gastrointestinali rispetto al placebo.

Disturbi del sistema urinario: i colinomimetici possono causare disturbi nell'eliminazione urinaria, anche se tali effetti non sono stati osservati negli studi clinici con donepezil.

Disturbi neurologici: crisi epilettiche: si ritiene che i colinomimetici possano indurre convulsioni generalizzate. Tuttavia, tali crisi possono anche essere manifestazioni della malattia di Alzheimer stessa.

I colinomimetici possono aggravare o indurre disturbi extrapiramidali.

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

La SNM è uno stato potenzialmente letale caratterizzato da ipertermia, rigidità muscolare, alterazioni del sistema nervoso autonomo, alterazioni della coscienza e aumento dei livelli sierici di creatinfosfochinasi, specialmente nei pazienti in terapia concomitante con farmaci antipsicotici. La SNM può complicarsi con mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di SNM o di febbre elevata di eziologia sconosciuta in assenza di altri segni clinici.

Malattie polmonari: gli inibitori della colinesterasi, per il loro effetto colinomimetico, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con anamnesi di asma bronchiale o di malattia polmonare ostruttiva cronica.

Donepezil non è raccomandato in associazione con altri inibitori dell'acetilcolinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico.

Gravi disturbi della funzionalità epatica: non sono disponibili dati sui pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica.

Mortalità negli studi clinici su pazienti con demenza vascolare: sono stati condotti tre studi clinici della durata di 6 mesi su pazienti che soddisfano i criteri NINDS-AIREN per demenza vascolare probabile o possibile. I criteri NINDS-AIREN sono stati sviluppati per identificare pazienti in cui la demenza è esclusivamente dovuta a cause vascolari ed escludere pazienti con malattia di Alzheimer. Nel primo studio, la mortalità è stata del 2/198 (1%) con donepezil cloridrato 5 mg, del 5/206 (2,4%) con donepezil cloridrato 10 mg e del 7/199 (3,5%) con placebo. Nel secondo studio, la mortalità è stata del 4/208 (1,9%) con donepezil cloridrato 5 mg, del 3/215 (1,4%) con donepezil cloridrato 10 mg e dell'1/193 (0,5%) con placebo. Nel terzo studio, la mortalità è stata dell'11/648 (1,7%) con donepezil cloridrato 5 mg e dello 0/326 (0%) con placebo. Nei tre studi combinati, la mortalità nel gruppo trattato con donepezil cloridrato (1,7%) era numericamente superiore rispetto al gruppo placebo (1,1%), ma tale differenza non era statisticamente significativa. La maggior parte dei decessi nei pazienti che assumevano donepezil cloridrato o placebo era dovuta a cause vascolari, attese in soggetti anziani con patologia vascolare preesistente. Nell'analisi di tutti gli eventi vascolari gravi, sia fatali che non fatali, non è stata osservata alcuna differenza di frequenza tra i gruppi trattati con donepezil cloridrato e placebo.

Secondo i dati degli studi su donepezil cloridrato nella malattia di Alzheimer (n = 4146), nonché dai dati combinati degli studi sulla malattia di Alzheimer e sulla demenza, inclusi quelli sulla demenza vascolare (totale n = 6888), la frequenza di mortalità nei gruppi placebo era numericamente superiore rispetto ai gruppi trattati con donepezil cloridrato.

Avvertenze sugli eccipienti

Il medicinale Donec® contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari o acquisiti di intolleranza al fruttosio o al galattosio, carenza di lattasi, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi.

Il medicinale contiene aspartame, un derivato della fenilalanina, che rappresenta un rischio per i pazienti con fenilchetonuria.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati affidabili sull'uso di donepezil in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto teratogeno, ma sono stati rilevati segni di tossicità nel periodo peri- e postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo rimane sconosciuto.

Donepezil non è raccomandato durante la gravidanza, salvo in casi di stretta necessità.

Allattamento

È noto che donepezil viene escreto nel latte delle ratti. Non sono stati condotti studi in donne in allattamento, pertanto non è noto se donepezil cloridrato passi nel latte materno. Di conseguenza, durante il trattamento con donepezil, le donne devono interrompere l’allattamento.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Poiché donepezil può causare affaticamento, capogiri, crampi muscolari, specialmente all'inizio del trattamento o in seguito ad aumento della dose, può avere un effetto sfavorevole lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Inoltre, la demenza stessa può compromettere la capacità del paziente di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Pertanto, durante il trattamento con donepezil, il medico deve valutare regolarmente la capacità del paziente di guidare o di utilizzare dispositivi meccanici complessi.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Adulti / Anziani

Iniziare il trattamento con una dose di 5 mg una volta al giorno.

La dose di 5 mg al giorno deve essere mantenuta per almeno 1 mese, in modo da poter valutare la risposta clinica iniziale al trattamento e raggiungere concentrazioni plasmatiche stazionarie di donepezil. Dopo una valutazione clinica del trattamento con 5 mg al giorno per 1 mese, la dose del medicinale può essere aumentata a 10 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima raccomandata è di 10 mg. Dosi superiori a 10 mg al giorno non sono state studiate negli studi clinici.

Il trattamento deve essere iniziato e proseguito sotto la supervisione di un medico esperto nella diagnosi della demenza di Alzheimer e nel trattamento di tali pazienti. La diagnosi deve essere formulata secondo raccomandazioni generalmente accettate. Il trattamento con donepezil può essere iniziato solo se il paziente dispone di un caregiver che possa regolarmente controllare l'assunzione del medicinale. La terapia di mantenimento può essere continuata fintanto che si osserva un beneficio terapeutico. È pertanto necessario riesaminare regolarmente i vantaggi clinici del trattamento con donepezil. Il trattamento deve essere interrotto quando il beneficio terapeutico non è più osservabile. La risposta individuale al donepezil non può essere prevista.

Dopo l'interruzione del trattamento, l'effetto positivo del donepezil diminuisce gradualmente.

Alterazioni della funzionalità renale ed epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale può essere utilizzata la stessa modalità di dosaggio, poiché tale condizione non influenza il chiarimento del cloridrato di donepezil.

A causa del possibile aumento dell'effetto sistemico nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere sezione «Farmacocinetica»), l'aumento della dose deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale. Non sono disponibili dati nei pazienti con grave compromissione epatica.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Donec® deve essere assunto per via orale la sera, prima di andare a dormire. La compressa deve essere posizionata sulla lingua e lasciata sciogliere prima di essere deglutita con acqua o senza acqua, a seconda delle preferenze del paziente.

In caso di disturbi del sonno, inclusi sogni insoliti, incubi o insonnia (vedere sezione «Effetti indesiderati»), si può prendere in considerazione la possibilità di assumere il medicinale al mattino.

Pediatria.

Il medicinale Donec® non è raccomandato per i bambini di età inferiore ai 18 anni.

Sovradosaggio.

È noto che la dose orale letale singola del cloridrato di donepezil nei topi e nei ratti è mediamente di 45 e 32 mg/kg rispettivamente, ovvero circa 225 e 160 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo (10 mg/giorno). Negli animali sono stati osservati segni dose-dipendenti di stimolazione colinergica, inclusi riduzione dell'attività motoria spontanea, posizione prona, instabilità della deambulazione, lacrimazione, convulsioni cloniche, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazioni e riduzione della temperatura cutanea.

Uno sforadosaggio di inibitori della colinesterasi può causare una crisi colinergica, caratterizzata da intensa nausea, vomito, salivazione, sudorazione eccessiva, bradicardia, ipotensione arteriosa, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. Può manifestarsi debolezza muscolare, che può risultare fatale a causa dell'arresto dei muscoli respiratori.

Come in ogni caso di sovradosaggio con qualsiasi altro medicinale, devono essere adottate misure di supporto generali. Nel caso di sovradosaggio di donepezil, come antidoto possono essere utilizzati agenti anticolinergici terziari, ad esempio atropina. Si raccomanda di somministrare solfato di atropina per via endovenosa, aumentando progressivamente la dose fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico. La dose iniziale del farmaco è di 1–2 mg per via endovenosa, mentre le dosi successive devono essere adattate in base alla risposta clinica. Quando altri colinomimetici sono stati somministrati insieme ad agenti anticolinergici quaternari, come la glicopirrolato, sono state osservate reazioni atipiche della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Rimane sconosciuto se il cloridrato di donepezil e/o i suoi metaboliti siano eliminati mediante dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione).

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticamento, nausea, vomito e insonnia.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è definita nel modo seguente: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 e < 1/10), non frequente (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: frequente – raffreddore;

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequente – anoressia.

Disturbi psichiatrici: frequente – allucinazioni**, agitazione**, comportamento aggressivo**, disturbi del sonno, incubi**; frequenza non nota – aumento del libido, ipersessualità.

Disturbi del sistema nervoso: frequente – sincope*, capogiri, insonnia; non frequente – convulsioni*; raro – disturbi extrapiramidali; molto raro – sindrome neurolettica maligna (SNM); frequenza non nota – pleurostotonia (sindrome di Pisa).

Disturbi cardiaci: non frequente – bradicardia; raro – blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare; frequenza non nota – tachicardia ventricolare polimorfa, inclusa torsade de pointes, allungamento dell'intervallo QT all'ECG.

Disturbi del sistema gastrointestinale: molto frequente – diarrea, nausea; frequente – vomito, malessere addominale; non frequente – emorragia gastrointestinale, ulcere gastriche e duodenali, ipersalivazione.

Disturbi epatobiliari: raro – disfunzione epatica, inclusa epatite***.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: frequente – eruzioni cutanee, prurito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequente – crampi muscolari; molto raro – rabdomiolisi****.

Disturbi renali e delle vie urinarie: frequente – incontinenza urinaria.

Disturbi sistemici e condizioni in sede di somministrazione: molto frequente – cefalea; frequente – affaticamento, dolore.

Risultati degli esami: non frequente – lieve aumento della concentrazione della creatinchinasi muscolare nel siero.

Traumi, avvelenamenti e complicanze procedurali: frequente – incidente, inclusa caduta.

* Nei pazienti con sincope o crisi epilettiche, si deve considerare la possibilità di un blocco di conduzione o di lunghe pause del nodo seno (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

** Si è riferito che allucinazioni, agitazione e comportamento aggressivo siano scomparsi dopo riduzione della dose o sospensione del trattamento.

*** Nei casi di disfunzione epatica di causa sconosciuta si raccomanda di considerare la possibilità di interrompere il trattamento con donepezil.

**** È stato riportato che la rabdomiolisi si è verificata indipendentemente dalla SNM, con una chiara correlazione temporale rispetto all'inizio del trattamento con donepezil e all'aumento della dose.

Periodo di validità. 3 anni

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Confezionamento. 10 compresse in blister; 3 o 6 blister in un imballaggio di cartone.

14 compresse in blister; 2 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Jenepharma SA

Indirizzo del produttore e sede operativa.

18° km Marathona Ave, Pallini Attiki, 15351, Grecia