Diflucan®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DIFLUCAN® (DIFLUCAN®)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo / fluconazole;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di fluconazolo;

eccipienti: cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida, incolore, priva di particelle visibili, conforme ai requisiti di qualità previsti per le soluzioni parenterali, contenuta in flaconi di vetro neutro trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico. Antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il fluconazolo è un agente antimicotico della classe dei triazoli. Il principale meccanismo d'azione consiste nell'inibizione del 14-alfa-lanosterolo-demetilazione fungino, mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di 14-alfa-metil-steroli è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Gli studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo in vitro dimostra attività antimicotica nei confronti di specie clinicamente comuni di Candida (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. Le concentrazioni inibitorie minime e la soglia epidemiologica secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono più elevate rispetto a quelle nei confronti di C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti di funghi endemici come Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione inibitoria minima (MIC) e l'efficacia nei confronti dei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra l'AUC o la dose e la risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata MIC per il fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano numerosi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra un'elevata concentrazione inibitoria minima nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che compromette negativamente l'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi di Candida solitamente sensibili, il meccanismo di resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensatorie.

Sono stati riportati casi di sovrainfezione da Candida spp., causati da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti (ad esempio, C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di tali infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione EUCAST (Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici).

Sulla base dello studio di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida (Documento esplicativo allegato EUCAST per fluconazolo (2020) – versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e non dipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima, e in punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. Tali punti di interruzione sono riportati di seguito.

Antimicotico	Punti di interruzione specifici per specie, S≤ / R> in mg/l						Punti di interruzione non specifici per specie,a S≤ / R> in mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazolo	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = sensibile;
R = resistente;
a – punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione in specie specifiche in base alla concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;
-- non è raccomandato il test di sensibilità poiché questo microrganismo non è un obiettivo terapeutico;
* Tutti i valori di C. glabrata appartengono alla categoria I. Le MIC per C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata esclusivamente per prevenire un’errata classificazione dei ceppi I come ceppi S. I – sensibile con esposizione aumentata: un microrganismo appartiene alla categoria "sensibile con esposizione aumentata" quando esiste un’elevata probabilità di successo terapeutico grazie all’aumento dell’esposizione al farmaco ottenuto mediante modifica dello schema posologico o della concentrazione del farmaco nel sito di infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli ottenuti dopo somministrazione endovenosa. L’assunzione contemporanea di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall’assunzione a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta entro il 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei studiati. I livelli nel sangue e nel muco sono simili alla concentrazione plasmatica. Nei pazienti con meningite fungina, la concentrazione di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiunge l’80% di quella plasmatica.

Si raggiungono concentrazioni elevate di fluconazolo nella cute, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento è di 73 µg/g e rimane a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione al 7° giorno di trattamento è di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione è ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana è di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueali; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo viene metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata invariata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente un’unica somministrazione del farmaco nel trattamento della candidosi vaginale e una somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di Diflucan® in uno studio farmacocinetico su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente interrotto l’allattamento al seno. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari al 98% di quella plasmatica materna. 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la concentrazione plasmatica media nel latte materno è stata di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde approssimativamente al 40% della dose raccomandata nei neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata nei lattanti per il trattamento della candidosi delle mucose.

Bambini.

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo medio di dimezzamento plasmatico del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento più lungo, di circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia di età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con il fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un’età gestazionale media di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo di studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo medio di dimezzamento era di 74 ore (44–185) il primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L’area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) il primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi si riduceva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) il primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione di fluconazolo. L’AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. Il tempo medio di dimezzamento era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreta nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questa fascia di età erano inferiori rispetto ai valori nei volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diflucan® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da criptococco (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• coccidioidomicosi (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, inclusa la candidosi orofaringea e la candidosi esofagea, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi cronica atrofica della bocca (candidosi causata dall’uso di protesi dentarie) in caso di inefficacia dell’igiene orale o della terapia locale.

Diflucan® è indicato per la prevenzione delle seguenti malattie negli adulti:

• prevenzione della recidiva della meningite da criptococco nei pazienti ad alto rischio di svilupparla;
• prevenzione della recidiva della candidosi orofaringea o esofagea nei pazienti con HIV ad alto rischio di svilupparla;
• prevenzione delle infezioni da candida nei pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Diflucan® è indicato nei bambini dalla nascita per il trattamento della candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da criptococco e per la prevenzione delle infezioni da candida nei pazienti con immunodeficienza. Il medicinale può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio di svilupparla (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La terapia con Diflucan® può essere iniziata prima di ottenere i risultati dei test colturali e di altri esami di laboratorio; tuttavia, dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguatamente modificata.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale elencati nella sezione «Composizione».

Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo in dosi ripetute di 400 mg/giorno o superiori (secondo i risultati degli studi di interazione con somministrazione ripetuta).

Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti avversi cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha portato a un significativo aumento dei livelli plasmatici di cisapride e al prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente medicinali antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio, con l’assunzione di fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno, ha dimostrato che l’assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Quando si utilizza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. L’aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo conseguente a ciò può causare il prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare l’inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se non sono stati condotti studi in vitro e in vivo. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare il prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, può portare allo sviluppo di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L’uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non si raccomanda la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Galofantina: il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di galofantina attraverso l’inibizione del CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l’uso combinato di questi medicinali (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare il prolungamento dell’intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all’amiodarone, specialmente in caso di somministrazione di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

• Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull’interazione hanno dimostrato che l’assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all’assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, agli antiacidi o all’irradiazione totale del corpo per il trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell’AUC del 25% e una riduzione del tempo di dimezzamento del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico del fluconazolo per i pazienti che ricevono contemporaneamente diuretici.

• Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoforma 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoforma CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate, descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze che sono metabolizzate dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere utilizzate con cautela; è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa del suo lungo tempo di dimezzamento (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore del CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l’esposizione della parte attiva dell’abrocitinib del 155%. Quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata secondo le istruzioni per l’uso medico dell’abrocitinib.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil a una dose di 20 µg/kg e fluconazolo a una dose di 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B a topi infettati con sistema immunitario normale e a topi infettati con sistema immunitario compromesso ha dato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi è sconosciuto.

Anticoagulanti: come con l’uso di altri agenti antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in combinazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandioni. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l’assunzione orale di midazolam ha portato a un significativo aumento della concentrazione di midazolam e a un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a una dose di 200 mg e midazolam a una dose di 7,5 mg per via orale ha portato a un aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento di midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L’assunzione di fluconazolo a una dose di 200 mg/giorno e triazolam a una dose di 0,25 mg per via orale ha portato a un aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e una prolungata durata degli effetti di triazolam. Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e provoca un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di carbamazepina in base al livello della sua concentrazione e all’effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica dei bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per la comparsa di reazioni avverse.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo porta ad un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso letale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallentava significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può portare ad una depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di fentanil.

Inibitori della HMG-CoA-reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori della HMG-CoA-reduttasi che sono metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori della HMG-CoA-reduttasi che sono metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina)), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario, con l’uso concomitante di questi farmaci, si deve osservare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l’uso degli inibitori della HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotto. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose degli inibitori della HMG-CoA-reduttasi, come indicato nelle istruzioni per l’uso medico delle statine.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) al fine di continuare il trattamento con l’inibitore e garantire un costante monitoraggio clinico.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante di ivacaftor, un regolatore della conduttanza transmembranaria nella fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e l’esposizione a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessaria una riduzione della dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nelle istruzioni per l’uso medico di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione).

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l’assunzione di olaparib è limitata a dosi di 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a una dose di 200 mg/giorno e ciclosporina a una dose di 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus: sebbene non siano stati condotti studi in vitro e in vivo, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero attraverso l’inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente attraverso l’inibizione del metabolismo di sirolimus da parte dell’enzima CYP3A4 e della glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con l’assunzione orale a causa dell’inibizione del metabolismo di tacrolimus da parte dell’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose di tacrolimus per somministrazione orale deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo sui recettori dell’angiotensina II durante l’assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta, come indicato nelle istruzioni per l’uso medico di lurasidone.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante con fluconazolo, la Cmax e l’AUC di flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori corrispondenti con l’assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori con l’assunzione di solo ibuprofene racemico.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS che sono metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico delle reazioni avverse e dei segni di tossicità associati ai FANS. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovenosa porta ad un aumento dell’AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare lo sviluppo di effetti tossici della fenitoina.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico, in trattamento con prednisone, ha sviluppato una insufficienza surrenale acuta dopo l’interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando ad un accelerato metabolismo del prednisone. Si deve osservare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenale dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, portando ad un aumento dell’AUC di rifabutina fino all’80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di sviluppo di uveite. Nell’uso di tale combinazione di medicinali si deve considerare la comparsa di sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell’inibizione del metabolismo di saquinavir nel fegato da parte dell’enzima CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di saquinavir.

Derivati della solfonilurea: con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga il tempo di dimezzamento dei derivati orali della solfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione della dose dei derivati della solfonilurea in modo appropriato quando somministrati contemporaneamente a fluconazolo.

Teofillina: in uno studio di interazione farmacologica controllato con placebo, l’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha portato a una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di sviluppare manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni, si deve istituire un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l’effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di medicinali che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno nelle combinazioni con questi farmaci.

Tolvaptan: l’esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200% AUC, 80% Cmax), quando tolvaptan, un substrato del CYP3A4, viene somministrato contemporaneamente a fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4, aumentando così significativamente il rischio di reazioni avverse, in particolare un marcato aumento della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta secondo le indicazioni riportate nel foglio illustrativo e lo stato del paziente deve essere regolarmente controllato per la comparsa di qualsiasi reazione avversa associata a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato che in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo si sono verificate reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di reazioni avverse a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) a 8 volontari sani maschi ha portato ad un aumento della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo in media del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%) rispettivamente. Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Con l’uso di voriconazolo dopo fluconazolo si deve osservare lo sviluppo di effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC di zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con l’assunzione orale. Il tempo di dimezzamento di zidovudina è stato anche prolungato di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono tale combinazione di medicinali si deve osservare lo sviluppo di reazioni avverse associate all’uso di zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci, che ha coinvolto 18 volontari sani, è stato valutato l’effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la loro somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e di un contraccettivo orale combinato. Con l’assunzione di fluconazolo a una dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo a una dose di 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente potrebbe influenzare l’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche nell'uso.

Dermitofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, Diflucan® non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo causa insufficienza surrenalica, e ciò potrebbe verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzione epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del farmaco, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione della terapia.

I pazienti nei quali si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per la comparsa di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati al prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). Il prolungamento dell'intervallo QT indotto da altri farmaci (ad esempio amiodarone) può essere potenziato attraverso l'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'uso del medicinale Diflucan®. Questi casi riguardavano pazienti con malattie gravi e multipli fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e terapia concomitante con altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca progressiva hanno un rischio aumentato di sviluppare aritmie ventricolari pericolose per la vita e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Diflucan® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di sviluppare aritmie. L'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati tramite l'enzima CYP3A4 del citocromo P450 è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato dell'enzima CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni cutanee. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppi di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono stati riportati casi di reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS). I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi con molti farmaci. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee che possono essere correlate all'uso di fluconazolo, l'ulteriore trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. Si deve monitorare attentamente lo stato dei pazienti che assumono contemporaneamente Diflucan® e medicinali con una finestra terapeutica stretta metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina. Si deve monitorare attentamente lo stato del paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Candidosi. Studi hanno dimostrato un aumento della prevalenza di infezioni causate da altri tipi di Candida diversi da C. albicans. Spesso questi sono naturalmente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere un'alternativa alla terapia antifungina dopo un trattamento fallito. Pertanto, ai medici che prescrivono il farmaco si raccomanda di considerare la prevalenza della resistenza di diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Sostanze ausiliarie.

Questo medicinale contiene 88,5 mg di sodio in 25 ml, pari al 4,4% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per gli adulti.

La dose giornaliera massima di questo medicinale equivale al 71% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di sodio.

Diflucan, soluzione per infusione 2 mg/ml, appartiene ai liquidi con alto contenuto di sodio. Ciò deve essere particolarmente considerato quando il medicinale viene prescritto a pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in età fertile

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, si deve attendere il periodo di eliminazione del fluconazolo, che è di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite), prima di concepire (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Durante cicli di trattamento prolungati, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi per tutta la durata del trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Studi osservazionali indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto a donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto fluconazolo durante il primo trimestre con una dose cumulativa ≤ 150 mg mostrano l'assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo durante il primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscolo-scheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto a donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo corretto era di 1,29 (IC 95%: 1,05–1,58) per una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (IC 95%: 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su migliaia di donne in gravidanza che hanno assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha rilevato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non hanno assunto fluconazolo e/o hanno usato azoli topici.

In casi segnalati sono state descritte malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi sono brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli di trattamento prolungati non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento al seno

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle nel plasma sanguigno (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. L'allattamento al seno non è raccomandato con l'uso ripetuto di fluconazolo o con l'uso di dosi elevate di fluconazolo. Si deve valutare il beneficio dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino, nonché la necessità clinica della madre per il medicinale Diflucan® e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del medicinale Diflucan® o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

Fertilità

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Diflucan® sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati») durante il trattamento con il medicinale Diflucan®. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio.

La dose di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina.

Se necessario, in caso di somministrazione ripetuta del medicinale, il trattamento delle infezioni deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio dell'attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente della terapia può portare al ripresentarsi dell'infezione attiva.

Diflucan® viene somministrato, a seconda della forma farmaceutica, per via orale (capsule) o per via endovenosa mediante infusione (soluzione per infusione). La modalità di somministrazione dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del medicinale quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa.

La soluzione per infusione deve essere somministrata con una velocità non superiore a 10 ml/min.

Compatibilità del medicinale.

Diflucan® è compatibile con le seguenti soluzioni:

• soluzione di glucosio al 5 % e al 20 %;
• soluzione di Ringer;
• soluzione di Hartmann;
• soluzione di cloruro di potassio in glucosio;
• soluzione di bicarbonato di sodio al 4,2 % e al 5 %;
• soluzione di aminozina al 3,5 %;
• soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 %;
• Dialaflex (soluzione al 6,36 % per dialisi intraperitoneale).

Diflucan® può essere somministrato attraverso lo stesso sistema di infusione insieme a una delle soluzioni sopra elencate. Sebbene non siano stati riportati casi di incompatibilità non specifica del medicinale con altri agenti, non è raccomandato mescolare Diflucan® con altri farmaci prima dell'infusione.

La soluzione per infusione endovenosa è destinata all'uso singolo. La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche. La soluzione deve essere controllata per la presenza di particelle estranee e per variazioni di colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se è limpida e priva di particelle estranee. I residui non utilizzati del medicinale devono essere eliminati.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da criptococco in pazienti a rischio elevato: la dose raccomandata è di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi. La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per alcune forme di infezione, in particolare per il trattamento della meningite, può essere indicato l'uso di una dose di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive. La dose di carico è di 800 mg il primo giorno. La dose di mantenimento è di 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento per la candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo dell'emocoltura e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: la dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: la dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: la dose raccomandata è di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della compromissione immunitaria.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: la dose raccomandata è di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata. La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima del previsto insorgere della neutropenia e deve continuare per 7 giorni dopo che il conteggio dei neutrofili ha superato i 1000/mm³.

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedere «Pazienti con insufficienza renale» di seguito).

Pazienti con insufficienza renale.

Il fluconazolo viene eliminato dall'organismo principalmente attraverso le urine in forma invariata. In caso di somministrazione singola, non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterata funzionalità renale, in caso di somministrazione ripetuta del medicinale, la dose iniziale il primo giorno di trattamento deve essere compresa tra 50 e 400 mg, in base all'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (in base all'indicazione) deve essere calcolata secondo la tabella seguente:

Clearance della creatinina (ml/min)	Percentuale della dose raccomandata
> 50	100 %
≤ 50 (senza emodialisi)	50 %
Emodialisi	100 % dopo ogni emodialisi

I pazienti sottoposti ad emodialisi devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica, poiché le informazioni sull’uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

Non superare la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Diflucan® viene somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del farmaco nei bambini con compromissione renale è riportato nella sezione «Pazienti con insufficienza renale».

La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale (vedere ulteriori informazioni sull’uso nei neonati, nei quali si osserva spesso un’immaturità renale primaria).

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

Il medico deve valutare, in base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, se la dose ottimale per il paziente sia quella adatta agli adulti o quella adatta ai bambini. I dati clinici indicano che nei bambini il clearance del fluconazolo è più elevato rispetto agli adulti. L’uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini determina un’esposizione sistemica comparabile.

Bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni.

• Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/die, dose di mantenimento di 3 mg/kg una volta al giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno al fine di raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.
• Candidosi invasive, meningite da criptococco: dose del farmaco pari a 6–12 mg/kg una volta al giorno, in base al grado di gravità della malattia.
• Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive della meningite da criptococco nei bambini a rischio elevato: dose del farmaco pari a 6 mg/kg una volta al giorno, in base al grado di gravità della malattia.
• Prevenzione della candidosi nei pazienti con immunodeficienza: dose del farmaco pari a 3–12 mg/kg una volta al giorno, in base all’intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per gli adulti).

Bambini di età compresa tra la nascita e 27 giorni.

Nei neonati il fluconazolo viene eliminato lentamente dall’organismo. I dati farmacocinetici alla base delle dosi raccomandate per i neonati a termine, riportati di seguito, sono descritti nella sezione «Farmacocinetica».

• Neonati a termine di età compresa tra 0 e 14 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per i bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 72 ore. Non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore.
• Neonati a termine di età compresa tra 15 e 27 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per i bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 48 ore. Non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 48 ore.

Bambini.

Il farmaco può essere somministrato ai bambini fin dalla nascita; vedere la sezione «Modalità e posologia di somministrazione».

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo; in tali casi sono state osservate allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare un trattamento sintomatico e di supporto; se necessario, effettuare lo svuotamento gastrico.

Il fluconazolo viene in larga misura escreto nelle urine; una diuresi forzata può accelerare l’eliminazione del farmaco. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

È stata riportata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS) in relazione al trattamento con fluconazolo (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Non comune: riduzione dell’appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici.

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da organi dell’udito e dell’equilibrio.

Non comune: vertigini.

Dal sistema cardiaco.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de pointes, allungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non comune: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari.

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non comune: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatica di tipo epatocellulare, epatiti, danno epatico di tipo epatocellulare (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzioni cutanee (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non comune: dermatite da farmaci (inclusa la dermatite da farmaci fissa), orticaria, prurito, iperidrosi (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo.

Non comune: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non comune: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Nei bambini. La frequenza e il tipo di reazioni avverse e di anomalie nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta in conformità con i requisiti della normativa locale.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in luogo non accessibile ai bambini. Non congelare.

Informazioni dettagliate sulla conservazione.

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura della confezione. Qualsiasi quantità di soluzione per infusione non utilizzata deve essere eliminata.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, il responsabile dell’utilizzo è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione durante l’uso; in generale, la conservazione del medicinale non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, salvo nei casi in cui la ricostituzione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Incompatibilità.

Non sono state osservate particolarità riguardo all’incompatibilità del medicinale. Il medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali nella stessa soluzione, eccetto nei casi indicati nel paragrafo «Modalità e posologia di somministrazione».

Confezione. Flaconi da 50 ml o da 100 ml, 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Fareva Amboise / Fareva Amboise.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Francia /
Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.