Diflucan®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DIFLUCAN® (DIFLUCAN®)

Composición:

Principio activo: fluconazol / fluconazole;

1 ml de solución contiene 2 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares: cloruro de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente e incolora, sin partículas visibles, que cumple con los requisitos establecidos para soluciones parenterales, en frascos transparentes de vidrio neutro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos de uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico del grupo de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14-alfa-lanosterol desmetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-alfa-metilados se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 en mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg/día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg/día no produce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Los estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a especies clínicamente relevantes de Candida (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico según EUCAST (ECOFF) para el fluconazol frente a C. guilliermondii son más altos que frente a C. albicans.

Además, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a hongos endémicos filamentosos como Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

De acuerdo con estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una dependencia lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). Asimismo, existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de candidiasis oral y, en menor grado, en candidemia. De forma similar, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta concentración inhibitoria mínima frente al fluconazol es menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los antifúngicos azólicos. El fluconazol muestra una alta concentración inhibitoria mínima frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En especies habitualmente sensibles de Candida, el mecanismo más común de resistencia implica las enzimas diana de los azoles, responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de efllux del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito superinfecciones por Candida spp., causadas por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes (por ejemplo, C. krusei, C. auris) al fluconazol. Para el tratamiento de estas infecciones deben emplearse antifúngicos alternativos. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o nuevas (C. auris).

Puntos de corte de EUCAST (Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos).

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida (Documento explicativo adjunto de EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3; Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos, Agentes antifúngicos, Tablas de puntos de corte para la interpretación de CMI, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente a partir de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y que no dependen de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados frecuentemente con infecciones humanas. Dichos puntos de corte se indican a continuación.

Antifúngico	Puntos de corte específicos para especies, S≤ / R> en mg/l						Puntos de corte no específicos para especies,a S≤ / R> en mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazol	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = sensible;
R = resistente;
a – puntos de corte no relacionados con un microorganismo específico, que se determinaron principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y no dependen de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima (CIM). Se investigaron únicamente en microorganismos que no tienen un punto de corte específico;
-- no se recomienda la realización de pruebas de sensibilidad, ya que esta especie no es un objetivo del tratamiento farmacológico;
* Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. Las CIM frente a C. glabrata deben considerarse resistentes cuando superan 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para evitar la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible con condiciones de exposición aumentada: un microorganismo pertenece a la categoría «sensible con condiciones de exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a que la exposición al fármaco se ha incrementado mediante ajuste del régimen de dosificación o de su concentración en el foco de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos del fármaco y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión concomitante de alimentos no influye en la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la ingestión del fármaco en ayunas. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en estado de equilibrio al cuarto o quinto día de tratamiento con el fármaco tras la administración múltiple una vez al día. El 90 % de la concentración en estado de equilibrio se alcanza al segundo día del tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de líquido en el organismo. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a la concentración del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración en plasma.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún se registró una concentración de 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la administración de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar la terapia.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se recupera en orina sin cambios. El aclaramiento del fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El largo periodo de semivida plasmática del fármaco permite la administración única del fármaco en el caso del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor grado, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante 48 horas tras la administración de una dosis única de 150 mg de Diflucan se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximadamente del 98 % de la observada en plasma materno. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración máxima media en leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (considerando un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración máxima media en leche (0,39 mg/kg/día), representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (edad < 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes en el tratamiento de candidiasis de mucosas.

Pediatría.

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante cinco estudios: dos estudios de dosis única, dos estudios de administración múltiple y un estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/ml por cada 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semivida del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un periodo de semivida más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al periodo de semivida del fluconazol en plasma tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses de edad. El volumen de distribución en pacientes de este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional de aproximadamente 28 semanas. La edad media al momento de la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9–36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (rango: 750–1100 g). Se completó el protocolo del estudio en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semivida fue de 74 horas (44–185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30–131) el séptimo día y a 47 horas (27–68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173–385) el primer día, aumentó a 490 (292–734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167–566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070–1470) el primer día, aumentó a 1184 (510–2130) el séptimo día y a 1328 (1040–1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada.

Un estudio farmacocinético se realizó con 22 pacientes (de 65 años o más) que recibieron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes recibieron diuréticos concomitantemente. La Cmax fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración de fluconazol. El AUC medio fue de 76,4±20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUC. Asimismo, el aclaramiento de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0–24 horas, 22 %) y el aclaramiento renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron inferiores a los valores observados en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diflucan® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (ver sección «Farmacodinamia»):

• meningitis criptocócica (ver sección «Instrucciones de uso»);
• coccidioidomicosis (ver sección «Instrucciones de uso»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando no es eficaz la higiene bucal o la terapia local.

Diflucan® está indicado para la profilaxis de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• profilaxis de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades malignas de la sangre que reciben quimioterapia, o pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Diflucan® está indicado en niños desde el nacimiento para el tratamiento de candidiasis de membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la profilaxis de infecciones candidiásicas en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla (ver sección «Instrucciones de uso»).

El tratamiento con Diflucan® puede iniciarse antes de obtener los resultados de cultivos y otros estudios de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antiinfecciosa debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azoles o a cualquiera de los excipientes del medicamento indicados en la sección «Composición».

Uso concomitante de fluconazol e itraconazol en pacientes que toman fluconazol repetidamente en dosis de 400 mg/día o superiores (según resultados del estudio de interacción con administración repetida).

Uso concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina) (ver sección «Instrucciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Está contraindicado el uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron simultáneamente fluconazol y cisaprida. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de la concentración plasmática de cisaprida y prolongación del intervalo QT. El uso concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron simultáneamente medicamentos antifúngicos azoles y terfenadina, se realizaron estudios de interacción. En un estudio con fluconazol a dosis de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con fluconazol a dosis de 400 mg y 800 mg/día demostró que la administración de fluconazol a dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente el nivel plasmático de terfenadina cuando ambos medicamentos se administran simultáneamente. El uso concomitante de fluconazol a dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol a dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: el uso concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante en la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. El uso concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina: el uso concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración plasmática de pimozida o quinidina puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. El uso concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: el uso concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. El uso combinado de estos medicamentos está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos.

Halofantrina: el fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina mediante inhibición de CYP3A4. El uso concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Debe evitarse la combinación de estos medicamentos (ver sección «Instrucciones de uso»).

El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: el uso concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

• Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción demostraron que la administración oral de fluconazol junto con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol.

Rifampicina: el uso concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % en el AUC y acortó la semivida de eliminación del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que toman rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante repetida de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol para pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

• Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoformas 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe riesgo de aumento en la concentración plasmática de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben usarse con precaución; es necesario observar cuidadosamente al paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su larga semivida (ver sección «Contraindicaciones»).

Abrocitinib: el fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa de abrocitinib en un 155 %. Al administrar concomitantemente con fluconazol, debe ajustarse la dosis de abrocitinib según las instrucciones de uso de abrocitinib.

Alfentanilo: durante la administración concomitante de alfentanilo a dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a dosis de 400 mg en voluntarios sanos, se observó un aumento doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con sistema inmunitario normal y en ratones infectados inmunodeprimidos dio como resultado: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocido.

Anticoagulantes: al igual que con otros antifúngicos azoles, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina en pacientes que recibieron concomitantemente fluconazol y warfarina. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben concomitantemente anticoagulantes cumarínicos o indanodiona. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiacepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg y midazolam a dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y la semivida de midazolam en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a dosis de 200 mg/día y triazolam a dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y la semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam. Si a un paciente en tratamiento con fluconazol debe administrársele simultáneamente terapia con benzodiacepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en el nivel sérico de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica a los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), el Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento en los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: el uso concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina (disminución del metabolismo hepático de la estatina)), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar estos medicamentos simultáneamente, debe observarse cuidadosamente al paciente para detectar síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, o si se diagnostica o sospecha miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Puede ser necesario reducir las dosis de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, según lo indicado en las instrucciones de uso de las estatinas.

Ibrutinib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no es posible evitar la combinación de medicamentos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) con el fin de continuar el tratamiento y asegurar un monitoreo clínico constante.

Ivacaftor (como monoterapia o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica): la administración concomitante de ivacaftor, un regulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y la exposición a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Es necesario reducir la dosis de ivacaftor (como monoterapia o en combinación), según lo indicado en las instrucciones de uso de ivacaftor (como monoterapia o en combinación).

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su uso concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la administración de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg/día y ciclosporina a dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces con su administración oral debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus por vía oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: el fluconazol inhibe el metabolismo de losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante el tratamiento con losartán. Se recomienda monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de lurasidona. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidona, según lo indicado en las instrucciones de uso de lurasidona.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): con la administración concomitante con fluconazol, el Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes con la administración de flurbiprofeno solo. De forma análoga, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), el Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores con la administración de ibuprofeno racémico solo.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica a otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante repetida de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y del Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol, mientras recibía prednisona. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y prednisona durante un período prolongado para prevenir el desarrollo de insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe considerarse la posibilidad de síntomas de toxicidad por rifabutina.

Saquinavir: el fluconazol aumenta el AUC y el Cmax de saquinavir en aproximadamente un 50 % y 55 %, respectivamente, mediante inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y mediante inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: con la administración concomitante, el fluconazol prolonga la semivida de derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren concomitantemente con fluconazol.

Teofilina: en un estudio de interacción con placebo como control, la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que toman teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas de teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse si aparecen signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante con medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán: la exposición a tolvaptán aumentó significativamente (200 % en el AUC, 80 % en el Cmax) cuando tolvaptán, sustrato de CYP3A4, se administró concomitantemente con fluconazol, inhibidor moderado de CYP3A4, aumentando considerablemente el riesgo de reacciones adversas, incluyendo aumento significativo de la diuresis, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de prescripción concomitante, debe reducirse la dosis de tolvaptán según las indicaciones en las instrucciones de uso y verificar regularmente al paciente para detectar cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca: aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol, probablemente mediante inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento en la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que tomaba ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos masculinos provocó un aumento medio del Cmax y el AUCτ de voriconazol del 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe observarse la aparición de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta el Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos para detectar reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: en un estudio cruzado abierto aleatorizado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única a dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración repetida de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con la administración de fluconazol a dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la administración de fluconazol a dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración repetida de fluconazol a las dosis indicadas probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Dermafitosis. De acuerdo con los resultados del estudio de fluconazol para el tratamiento de la dermatomicosis en niños, el fluconazol no supera la griseofulvina en eficacia y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, Diflucan® no debe utilizarse para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutánea-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque es raro. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se asoció con el uso de fluconazol, no se observó una dependencia clara de la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Por lo general, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar posibles lesiones hepáticas más graves.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con el alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). El alargamiento del intervalo QT debido a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse mediante la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes con el uso de Diflucan®. Estos informes corresponden a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipokalemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes.

Diflucan® debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. La administración concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450 está contraindicada (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS). Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones bullosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el tratamiento con fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente Diflucan® y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terfenadina. Se debe vigilar cuidadosamente al paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Candidiasis. Los estudios han demostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida distintas de C. albicans. Estas especies a menudo son naturalmente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir terapia antifúngica alternativa tras un tratamiento fallido. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriban este medicamento tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares.

Este medicamento contiene 88,5 mg de sodio por 25 ml, lo que representa el 4,4 % de la dosis diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos.

La dosis diaria máxima de este medicamento equivale al 71 % de la dosis diaria máxima recomendada por la OMS de sodio.

Diflucan, solución para infusión 2 mg/ml, pertenece a las soluciones con alto contenido de sodio. Esto debe tenerse especialmente en cuenta cuando el medicamento se administra a pacientes que siguen una dieta baja en sal.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación de fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semiperíodos de eliminación), antes de intentar el embarazo (ver sección «Farmacocinética»).

Durante los tratamientos prolongados, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de anticoncepción durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que recibieron azoles tópicos durante el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron tratamiento con fluconazol con una dosis acumulada ≤ 150 mg durante el primer trimestre muestran ausencia de aumento del riesgo general de malformaciones fetales. En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, equivalente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas > 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05–1,58) para una dosis oral de fluconazol de 150 mg y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23–3,17) para dosis de fluconazol superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales realizados con varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre reveló un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en los recién nacidos de 1,8 a 2 veces en comparación con los recién nacidos cuyas madres no recibieron fluconazol y/o usaron azoles tópicos.

En informes de casos se describen malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo durante 3 meses o más por el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No deben administrarse dosis habituales de fluconazol ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No deben administrarse dosis altas de fluconazol ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que puedan poner en peligro la vida.

Lactancia

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre de usar Diflucan® y cualquier efecto adverso potencial de Diflucan® o de la enfermedad subyacente de la madre para el niño que recibe lactancia materna.

Fertilidad

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Diflucan® sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones (ver sección «Reacciones adversas») durante el uso de Diflucan®. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección micótica.

Cuando sea necesario el uso repetido del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección micótica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso.

Diflucan® se administra, según la forma farmacéutica, por vía oral (cápsulas) o por vía intravenosa mediante infusión (solución para infusión). La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria del medicamento al cambiar la vía de administración de oral a intravenosa o viceversa.

La solución para infusión debe administrarse a una velocidad que no exceda los 10 ml/min.

Compatibilidad del medicamento.

Diflucan® es compatible con las siguientes soluciones:

• Solución de glucosa al 5 % y al 20 %;
• Solución de Ringer;
• Solución de Hartmann;
• Solución de cloruro potásico en glucosa;
• Solución de bicarbonato sódico al 4,2 % y al 5 %;
• Solución de aminozina al 3,5 %;
• Solución de cloruro sódico al 0,9 %;
• Dialaflex (solución al 6,36 % para diálisis intraperitoneal).

Diflucan® puede administrarse a través del mismo sistema de infusión junto con cualquiera de las soluciones mencionadas anteriormente. Aunque no se han descrito casos de incompatibilidad inespecífica del medicamento con otros agentes, no se recomienda mezclar Diflucan® con otros medicamentos antes de la infusión.

La solución para infusiones intravenosas está destinada únicamente para uso único. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas. Es necesario verificar la presencia de partículas extrañas y cambios en el color de la solución. Solo debe utilizarse si la solución es transparente y no contiene partículas extrañas. Los restos no utilizados del medicamento deben eliminarse.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg una vez al día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, según el estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas. La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras los primeros resultados negativos de hemocultivo y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de membranas mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, aunque puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o la inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de candidiasis de membranas mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Profilaxis de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada. La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de neutropenia y continuar durante 7 días tras el aumento del recuento de neutrófilos por encima de 1000/mm³.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (ver «Pacientes con insuficiencia renal» más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

El fluconazol se elimina del organismo principalmente por orina en forma inalterada. En caso de administración única, no es necesario ajustar la dosis de fluconazol. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, cuando se requiera administración repetida del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, según la indicación. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse de acuerdo con la tabla siguiente:

Clearance de creatinina (ml/min)	Porcentaje de la dosis recomendada
> 50	100 %
≤ 50 (sin hemodiálisis)	50 %
Hemodiálisis	100 % tras cada sesión de hemodiálisis

Los pacientes sometidos a hemodiálisis deben recibir el 100 % de la dosis recomendada tras cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice la diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según la depuración de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en las infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica. Diflucan® se administra una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se describe en la sección «Pacientes con insuficiencia renal».

La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal (ver más abajo la información sobre la administración en recién nacidos, en quienes frecuentemente se observa inmadurez renal primaria).

Niños de 12 años de edad en adelante.

En función del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis (la correspondiente a adultos o la pediátrica) es la óptima para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg en niños conduce a una exposición sistémica comparable.

Niños de 28 días a 11 años de edad.

• Candidiasis de mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día, dosis de mantenimiento de 3 mg/kg una vez al día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.
• Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: dosis del medicamento de 6-12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: dosis del medicamento de 6 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.
• Profilaxis de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: dosis del medicamento de 3-12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Recién nacidos de 0 a 27 días de edad.

En recién nacidos, el fluconazol se elimina lentamente del organismo. Los datos farmacocinéticos en los que se basan las dosis para recién nacidos a término, indicados a continuación, se describen en la sección «Farmacocinética».

• Recién nacidos a término de 0 a 14 días de edad: las dosis equivalentes a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años deben administrarse cada 72 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 72 horas.
• Recién nacidos a término de 15 a 27 días de edad: las dosis equivalentes a las indicadas anteriormente para niños de 28 días a 11 años deben administrarse cada 48 horas. No se debe superar la dosis máxima de 12 mg/kg cada 48 horas.

Niños.

El medicamento puede administrarse desde el nacimiento; ver la sección «Posología y forma de administración».

Sobredosificación.

Se han notificado casos de sobredosificación con fluconazol; se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosificación, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte, y, si es necesario, realizar un lavado gástrico.

El fluconazol se excreta principalmente por orina; la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol (ver sección «Instrucciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy rara (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Desde el punto de vista del sistema hematológico y linfático.

Poco frecuente: anemia.

Rara: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Desde el punto de vista del sistema inmunitario.

Rara: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Poco frecuente: disminución del apetito.

Rara: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipokalemia.

Alteraciones psiquiátricas.

Poco frecuente: insomnio, somnolencia.

Desde el punto de vista del sistema nervioso.

Frecuente: cefalea.

Poco frecuente: convulsiones, parestesia, vértigo, alteración del gusto.

Rara: temblor.

Desde el punto de vista del oído y del sistema vestibular.

Poco frecuente: vértigo.

Desde el punto de vista del corazón.

Rara: taquicardia ventricular paroxística tipo «torsade de pointes», prolongación del intervalo QT (ver sección «Instrucciones de uso»).

Desde el punto de vista del aparato gastrointestinal.

Frecuente: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.

Poco frecuente: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Alteraciones hepatobiliares.

Frecuente: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Poco frecuente: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Rara: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Instrucciones de uso»).

Desde el punto de vista de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuente: erupción cutánea (ver sección «Instrucciones de uso»).

Poco frecuente: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, prurito, sudoración excesiva (ver sección «Instrucciones de uso»).

Rara: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, hinchazón facial, alopecia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Frecuencia desconocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS).

Desde el punto de vista del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.

Poco frecuente: mialgia.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración.

Poco frecuente: fatiga aumentada, malestar, astenia, fiebre.

Pediátricos. La frecuencia y el carácter de las reacciones adversas y las alteraciones en los resultados de los análisis de laboratorio observadas en ensayos clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener fuera del alcance de los niños. No congelar.

Información detallada sobre la conservación.

El medicamento debe administrarse inmediatamente tras abrir el envase. Cualquier cantidad no utilizada de la solución para perfusión debe eliminarse.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable del periodo y condiciones de conservación durante su uso; generalmente, la conservación no debe exceder las 24 horas a una temperatura entre 2 y 8 °C, excepto cuando la reconstitución se realice bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Incompatibilidades.

No se han descrito características especiales de incompatibilidad del medicamento. No mezclar el medicamento con otros productos en el mismo recipiente, salvo que se indique lo contrario en la sección «Instrucciones para uso y dosis».

Envase. 50 ml o 100 ml de solución en frascos, con 1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Fareva Amboise / Fareva Amboise.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Francia /
Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.