Diflucan®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DIFLUCAN® (DIFLUCAN®)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene 50 mg o 100 mg di fluconazolo;

eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; laurilsolfato sodico; magnesio stearato; biossido di silicio colloidale anidro.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

50 mg – capsule rigide opache in gelatina (dimensione capsula n.4), contenenti polvere bianca, con cappuccio di colore bianco-turchese-bluastro e corpo bianco, con logo Pfizer e scritta FLU-50 stampati in inchiostro nero.

100 mg – capsule rigide opache in gelatina (dimensione capsula n.2), contenenti polvere bianca, con cappuccio blu e corpo bianco, con logo Pfizer e scritta FLU-100 stampati in inchiostro nero.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il suo meccanismo d'azione primario consiste nell'inibizione del 14-alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo mostra in vitro attività antimicotica nei confronti di specie clinicamente comuni di Candida (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. Le concentrazioni minime inibenti e la soglia epidemiologica secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelle per C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo mostra in vitro attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi miceti endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibente (MIC) e l'efficacia nei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione minima inibente al fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'elevata concentrazione minima inibente nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che riduce l'efficacia in vivo e nell'uso clinico.

Nei ceppi di solito sensibili di Candida, il meccanismo di resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azolici, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensatorie.

Sono stati riportati casi di sovrainfezioni da Candida spp. causate da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti (ad esempio, C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di queste infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione EUCAST (Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici).

Sulla base dell'analisi di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti di microrganismi del genere Candida (Documento esplicativo allegato EUCAST per fluconazolo (2020) – versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibente, e punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. I seguenti sono i punti di interruzione indicati.

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di interruzione non associati a un particolare tipo, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

-- non è raccomandato il test di sensibilità, poiché questo tipo non è un obiettivo della terapia farmacologica;

* Tutti i valori di C. glabrata nella categoria I. Le MIC contro C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata solo per evitare la classificazione errata di ceppi I come ceppi S. I – sensibile in caso di esposizione aumentata: il microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in caso di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie a un'esposizione al farmaco aumentata mediante aggiustamento della posologia o concentrazione del farmaco nel sito di infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica di picco viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall'assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta al 4°-5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame alle proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili a quelli nel plasma. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% di quelli nel plasma.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva ancora di 5,8 µg/g a 7 giorni dalla fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; a 7 giorni dalla somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo viene metabolizzato in misura trascurabile. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata invariata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente la somministrazione unica del farmaco nel trattamento della candidosi vaginale, nonché la somministrazione settimanale in altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, questa categoria di pazienti richiede una riduzione della dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e in misura minore mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di Diflucan in uno studio farmacocinetico su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente interrotto l'allattamento. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella plasmatica materna. A 5,2 ore dalla somministrazione della dose, la concentrazione media di picco nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media di picco nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per neonati nel trattamento della candidosi delle mucose.

Bambini.

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi su somministrazione singola, 2 studi su somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l'AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo medio di dimezzamento plasmatico del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento più lungo, di circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia di età era di circa 950 ml/kg.

L'esperienza con l'uso di fluconazolo in neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un'età gestazionale di circa 28 settimane. L'età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo medio di dimezzamento era di 74 ore (44–185) il primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L'area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) il primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) il primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione di fluconazolo. L'AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. Il tempo medio di dimezzamento era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L'assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo di età erano inferiori rispetto ai valori osservati in volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diflucan® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da Cryptococcus (vedere la sezione «Avvertenze speciali»);
• coccidioidomicosi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, inclusa la candidosi orofaringea e la candidosi esofagea, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi cronica atrofica orale (candidosi causata dall’uso di protesi dentarie) quando l’igiene orale o la terapia locale non sono efficaci;
• candidosi vaginale, acuta o recidivante, quando la terapia locale non è indicata;
• balanite da Candida, quando la terapia locale non è indicata;
• dermatofitosi, inclusa la micosi dei piedi, la micosi della cute liscia, la dermatofitosi inguinale, la pitiriasi versicolor e le infezioni da Candida della pelle, quando è indicata una terapia sistemica;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l’uso di altri farmaci non è indicato.

Diflucan® è indicato per la profilassi delle seguenti condizioni negli adulti:

• prevenzione della recidiva della meningite da Cryptococcus nei pazienti ad alto rischio di svilupparla;
• prevenzione della recidiva della candidosi orofaringea o esofagea nei pazienti con HIV ad alto rischio di svilupparla;
• riduzione della frequenza delle recidive della candidosi vaginale (4 o più episodi all’anno);
• profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio, pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Diflucan® è indicato nei bambini per il trattamento della candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da Cryptococcus e per la profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti immunocompromessi. Il farmaco può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da Cryptococcus nei bambini ad alto rischio di svilupparla (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Il farmaco in forma di capsule può essere utilizzato in questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, cosa che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

Il trattamento con Diflucan® può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta disponibili i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguatamente modificata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a qualsiasi eccipiente del farmaco elencato nella sezione «Composizione».
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (in base ai risultati degli studi sull’interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un significativo aumento dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache indotte dal prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che l’assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Quando si assume fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno contemporaneamente alla terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. L’aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo conseguente a ciò può causare prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell’intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L’uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l’uso combinato di questi medicinali (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell’intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all’amiodarone, specialmente in caso di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

• Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull’interazione hanno dimostrato che l’assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all’assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, agli antiacidi o all’irradiazione totale corporea per il trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell’AUC del 25% e una riduzione del 20% del tempo di emivita del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si deve considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico del fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

• Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzimi 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate, descritte di seguito, esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere utilizzate con cautela; è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa del suo lungo tempo di emivita (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l’esposizione alla componente attiva dell’abrocitinib del 155%. Quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata in base al foglio illustrativo dell’abrocitinib.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil alla dose di 20 µg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto dell’amitriptilina e della nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati immunocompromessi ha mostrato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con altri antifungini azolici, durante la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina. Durante la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l’assunzione orale di midazolam ha causato un significativo aumento della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e del tempo di emivita del midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L’assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e del tempo di emivita del triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Durante la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e una prolungata durata degli effetti del triazolam. Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste il rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica agli antagonisti del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), Cmax e AUC di celecoxib sono aumentati rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio su volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina)), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). In caso di necessità di somministrazione concomitante di questi farmaci, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e un monitoraggio del livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, la somministrazione degli inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotta. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose degli inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi, come indicato nel foglio illustrativo delle statine.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per continuare il trattamento e garantire un costante monitoraggio clinico.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante di ivacaftor, un regolatore della conduttanza transmembrana nel fibrocistico (CFTR), ha aumentato l’esposizione all’ivacaftor di 3 volte e l’esposizione all’idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessaria una riduzione della dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nel foglio illustrativo dell’ivacaftor (come monoterapia o in combinazione).

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l’assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg/giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus: sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con l’assunzione orale, inibendo il metabolismo del tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II durante l’assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta, come indicato nel foglio illustrativo della lurasidone.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di fluconazolo, Cmax e AUC di flurbiprofene sono aumentati rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), Cmax e AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentati rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo ibuprofene racemico.

Sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l’AUC24 della fenitoina del 75% e Cmin del 128%. Durante la somministrazione concomitante di questi farmaci è necessario monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso di insufficienza surrenale acuta in un paziente dopo trapianto epatico in trattamento con prednisone, sviluppatasi dopo l’interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando a un accelerato metabolismo del prednisone. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenale dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, causando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Nell’uso di tale combinazione di farmaci si deve considerare la comparsa di sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l’enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga il tempo di emivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: in uno studio placebo-controllato sull’interazione tra farmaci, l’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina ad alte dosi o che hanno un rischio aumentato di sviluppare effetti tossici da teofillina per altre ragioni, deve essere istituito un monitoraggio per la comparsa di segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata alla comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l’effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di farmaci che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando somministrato in combinazione con questi farmaci.

Tolvaptan: l’esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200% AUC, 80% Cmax) quando tolvaptan, substrato del CYP3A4, viene somministrato contemporaneamente al fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, aumentando significativamente il rischio di effetti indesiderati, in particolare un marcato aumento della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta in conformità con le istruzioni nel foglio illustrativo e lo stato del paziente deve essere regolarmente controllato per la comparsa di eventuali effetti indesiderati associati a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo, probabilmente inibendo il CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato un caso di effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo; tale effetto è scomparso dopo l’interruzione del fluconazolo. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati sul SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) a 8 volontari sani di sesso maschile ha causato un aumento medio di Cmax e AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Con la somministrazione di voriconazolo dopo fluconazolo, si deve osservare lo sviluppo di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta Cmax e AUC di zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, dovuto a una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con l’assunzione orale. Il tempo di emivita di zidovudina è stato anche prolungato di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono tale combinazione di farmaci, si deve osservare lo sviluppo di effetti indesiderati associati all’assunzione di zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto randomizzato a tre bracci incrociato, che ha coinvolto 18 volontari sani, è stato valutato l’effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con l’assunzione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influenzare l’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche d'uso.

Dermitofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera la griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, Diflucan® non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo per il trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica, e lo stesso potrebbe verificarsi con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del farmaco, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta da fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere attentamente monitorati per la comparsa di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri farmaci (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsades de pointes) con l'uso di Diflucan®. Questi casi riguardavano pazienti con gravi malattie e con una combinazione di diversi fattori di rischio, come malattie strutturali cardiache, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca progressiva hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Diflucan® deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni cutanee. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono stati riportati casi di reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS). I pazienti con AIDS sono più predisposti allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante il trattamento con molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, il trattamento deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente Diflucan® e medicinali con un margine terapeutico stretto, metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Candidosi. Studi hanno dimostrato un aumento della diffusione di infezioni causate da altri tipi di Candida, diversi da C. albicans. Spesso questi sono naturalmente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere un'alternativa terapeutica antifungina dopo un trattamento fallito. Pertanto, ai medici che prescrivono il farmaco si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Una capsula di Diflucan® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg); pertanto, il medicinale può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, si deve attendere il periodo di eliminazione del fluconazolo, che è di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite), prima di concepire (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nei trattamenti prolungati, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati relativi a migliaia di donne in gravidanza trattate con fluconazolo a dosi cumulative ≤ 150 mg nel primo trimestre mostrano l'assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne trattate con dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno usato azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne trattate con dosi cumulative > 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (IC 95%: 1,05–1,58) per una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (IC 95%: 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, un metanalisi di 5 studi osservazionali condotti su migliaia di donne in gravidanza che hanno assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non hanno assunto fluconazolo e/o hanno usato azoli topici.

In casi segnalati sono state descritte malformazioni congenite in neonati di madri che hanno assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi sono brachicefalia, displasia delle orecchie, eccessivo aumento della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i trattamenti brevi non devono essere usati durante la gravidanza, se non strettamente necessario.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i trattamenti prolungati non devono essere usati durante la gravidanza, tranne che per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento può proseguire dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. Non è raccomandato allattare durante trattamenti ripetuti con fluconazolo o con dosi elevate di fluconazolo. Si deve valutare il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, nonché la necessità clinica della madre di assumere Diflucan® e qualsiasi effetto indesiderato potenziale di Diflucan® o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

Fertilità

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità nei ratti maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Diflucan® sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di capogiri o convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati») durante il trattamento con Diflucan®. In caso di comparsa di tali sintomi, non si raccomanda di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina. Nella maggior parte dei casi di candidosi vaginale, è sufficiente una singola somministrazione del medicinale.

Se necessario, nel caso di somministrazioni ripetute del medicinale, il trattamento delle infezioni deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e laboratoristici di attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripristino dell'attività del processo infettivo.

Diflucan® viene somministrato, a seconda della forma farmaceutica, per via orale (capsule) o per via endovenosa mediante infusione (soluzione per infusione). La modalità di somministrazione del medicinale dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del medicinale quando si passa da una somministrazione orale a una endovenosa o viceversa.

Le capsule devono essere inghiottite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. Nelle infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio: dose raccomandata di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi.

• Dose raccomandata: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare della meningite, può essere appropriato un dosaggio di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive.

• Dose di carico: 800 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento per la candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo dell'emocoltura e la scomparsa dei segni e sintomi di candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della compromissione immunitaria.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg 3 volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunodeficienza.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata.

• Dose raccomandata: 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e proseguito per 7 giorni dopo il ritorno del numero di neutrofili a oltre 1000/mm³.

Candidosi genitali.

• Candidosi vaginale acuta, balanite da candida: dose raccomandata di 150 mg in dose singola.
• Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali ricorrenti (4 o più episodi all'anno): dose raccomandata di 150 mg una volta ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (giorno 1, giorno 4 e giorno 7). Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Micosi cutanee.

• Tigna dei piedi, micosi della pelle liscia, tigna inguinale, infezioni da candida della pelle: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana oppure 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2–4 settimane. Il trattamento della tigna dei piedi può durare fino a 6 settimane.
• Pitiriasi versicolor: dose raccomandata di 300–400 mg una volta alla settimana per 1–3 settimane oppure 50 mg al giorno per 2–4 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve proseguire fino a quando l'unghia infetta sarà sostituita da un'unghia sana. Per la ricrescita delle unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi è generalmente necessario rispettivamente 3–6 mesi e 6–12 mesi. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie nei pazienti può variare e dipendere dall'età. Dopo un trattamento efficace di infezioni croniche prolungate, talvolta la forma dell'unghia rimane alterata.

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi "Pazienti con insufficienza renale" di seguito).

Pazienti con insufficienza renale.

Diflucan viene eliminato principalmente attraverso le urine in forma invariata. In caso di somministrazione singola, non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo. Nei pazienti (inclusi i bambini) con compromissione della funzionalità renale, in caso di somministrazioni ripetute, nel primo giorno di trattamento deve essere somministrata una dose iniziale di 50–400 mg a seconda dell'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata secondo la tabella seguente:

I pazienti sottoposti a emodialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate (vedere i paragrafi «Proprietà farmacodinamiche» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Diflucan® viene somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del farmaco nei bambini con compromissione renale è riportato nella sezione «Pazienti con insufficienza renale».

La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico dovrà valutare quale dose (adulta o pediatrica) sia più appropriata per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini la clearance del fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti. L'uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg una volta al giorno nei bambini determina un'esposizione sistemica comparabile.

L'efficacia e la sicurezza del farmaco nel trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni disponibili attualmente sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati». Se vi è necessità urgente di utilizzare il farmaco negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono applicare le dosi abituali per adulti.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni.

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/giorno, dose di mantenimento di 3 mg/kg/giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da criptococco: la dose del farmaco è di 6–12 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio: la dose del farmaco è di 6 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.

Prevenzione delle candidosi nei pazienti con immunodeficienza: la dose del farmaco è di 3–12 mg/kg una volta al giorno, in base all'intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per adulti).

Bambini.

Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, il che generalmente è possibile a partire dai 5 anni di età (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con fluconazolo; in tali casi sono state osservate allucinazioni e comportamento paranoico.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico.

Il fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine; una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del farmaco. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

È stata riportata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS) in seguito al trattamento con fluconazolo (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Non comune: riduzione dell'appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici.

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto.

Non comune: vertigine.

Dal sistema cardiaco.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, allungamento dell'intervallo QT (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non comune: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari.

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non comune: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzioni cutanee (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non comune: dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, prurito, iperidrosi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema del viso, alopecia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Non comune: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non comune: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Nei bambini.

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e le alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono sovrapponibili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato in conformità con i requisiti previsti dalla normativa locale.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Capsule da 50 mg: 7 capsule in un blister, 1 blister in un imballaggio di cartone.

Capsule da 100 mg: 10 capsule in un blister, 1 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Fareva Amboise / Fareva Amboise.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Francia /
Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.