Diflucan®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DIFLUCAN® (DIFLUCAN®)

Composición:

Principio activo: fluconazol / fluconazole;

1 cápsula contiene 50 mg o 100 mg de fluconazol;

Excipientes: lactosa monohidrato; almidón de maíz; laurilsulfato sódico; estearato de magnesio; dióxido de silicio coloidal anhidro.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales:

50 mg – cápsulas duras opacas de gelatina (tamaño de cápsula nº 4), que contienen polvo blanco, con tapa de color azul verdoso claro y cuerpo blanco, con el logotipo de Pfizer y la inscripción FLU-50 impresos en tinta negra.

100 mg – cápsulas duras opacas de gelatina (tamaño de cápsula nº 2), que contienen polvo blanco, con tapa azul y cuerpo blanco, con el logotipo de Pfizer y la inscripción FLU-100 impresos en tinta negra.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos de uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

Fluconazol es un agente antimicótico de la clase de los triazoles. Su mecanismo principal de acción es la inhibición de la 14-alfa-lanosterol demetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antimicótica de fluconazol. Fluconazol es más selectivo frente a las enzimas fúngicas del citocromo P450 que frente a los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol en dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. La administración de fluconazol en dosis de 200–400 mg al día no produce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

Fluconazol muestra in vitro actividad antimicótica frente a especies clínicamente relevantes de Candida (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una sensibilidad reducida a fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes a fluconazol. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico según EUCAST (ECOFF) para fluconazol frente a C. guilliermondii son más altos que frente a C. albicans.

Además, fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a hongos endémicos filamentosos como Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

Según estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. De acuerdo con estudios clínicos, existe una relación lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). Asimismo, existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de candidiasis oral y, en menor medida, en candidemia. De forma similar, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta concentración inhibitoria mínima frente a fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia a los antimicóticos azoles. Fluconazol muestra una alta concentración inhibitoria mínima frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En especies de Candida habitualmente sensibles, el mecanismo más frecuente de resistencia implica enzimas diana de los azoles responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de efllux del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito superinfecciones por Candida spp. causadas por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son resistentes (por ejemplo, C. krusei, C. auris) a fluconazol. Para el tratamiento de estas infecciones deben emplearse antimicóticos alternativos. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o nuevas (C. auris).

Puntos de corte de EUCAST (Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos).

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para fluconazol frente a microorganismos del género Candida (Documento explicativo adjunto de EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3; Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos, Agentes antimicóticos, Tablas de puntos de corte para la interpretación de la CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020). Estos puntos de corte se han dividido en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente por información farmacocinética/farmacodinámica y no dependientes de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados frecuentemente con infecciones en humanos. Dichos puntos de corte se indican a continuación.

Antifúngico	Puntos de corte específicos por especie, S ≤ / R > en mg/l						Puntos de corte no específicos por especie,a S ≤ / R > en mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazol	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = sensible;
R = resistente;
a – puntos de corte no relacionados con especies específicas, determinados principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución específica por especie según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos en los que no existen puntos de corte específicos por especie;
-- no se recomienda realizar estudios de sensibilidad, ya que esta especie no es un objetivo terapéutico;
* Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. La CMI frente a C. glabrata debe considerarse resistente cuando supera 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para evitar la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible con condiciones de exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible con condiciones de exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a un aumento en la exposición al fármaco mediante ajuste del régimen posológico o por concentraciones elevadas en el foco de infección.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la ingestión en ayunas. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en estado de equilibrio al cuarto o quinto día de tratamiento con dosificación diaria repetida. El 90 % de la concentración en estado de equilibrio se alcanza al segundo día de tratamiento si se administra en el primer día una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles en saliva y esputo son similares a las concentraciones plasmáticas del fármaco. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y aún era de 5,8 µg/g a los 7 días tras finalizar el tratamiento. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; a los 7 días tras la administración de la siguiente dosis, la concentración aún era de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol fue detectable en muestras de uñas hasta 6 meses tras finalizar el tratamiento.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina sin cambios. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. El aclaramiento del fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El prolongado periodo de semivida plasmática permite la administración única del fármaco en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante las 48 horas posteriores a la administración de una dosis única de 150 mg de Diflucan fueron evaluadas en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximadamente del 98 % de la observada en plasma materno. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración media máxima en leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (considerando un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración media máxima en leche (0,39 mg/kg/día), representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas de edad) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes en el tratamiento del candidiasis mucocutáneo.

Pacientes pediátricos.

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de dosis múltiples y 1 estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2-8 mg/kg de fluconazol en niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semivida plasmática varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un periodo de semivida plasmática más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al periodo de semivida plasmática tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses de edad. El volumen de distribución en este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al inicio del tratamiento fue de 24 horas (rango: 9-36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (rango: 750-1100 g). El protocolo del estudio se completó en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semivida fue de 74 horas (44-185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30-131) el séptimo día y a 47 horas (27-68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173-385) el primer día, aumentó a 490 (292-734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167-566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070-1470) el primer día, aumentó a 1184 (510-2130) el séptimo día y a 1328 (1040-1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada.

Un estudio farmacocinético se realizó con 22 pacientes (de 65 años o más) que recibieron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes recibieron diuréticos concomitantemente. La Cmáx fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración. El AUC medio fue de 76,4±20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmáx y el AUC. Asimismo, el aclaramiento de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado sin cambios en orina (0-24 horas, 22 %) y el aclaramiento renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron inferiores a los de voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diflucan® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (ver sección «Farmacodinámica»):

• meningitis criptocócica (ver sección «Precauciones de uso»);
• coccidioidomicosis (ver sección «Precauciones de uso»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y de las mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis asociada al uso de prótesis dentales) cuando la higiene bucal o el tratamiento tópico no son eficaces;
• candidiasis vaginal aguda o recurrente cuando el tratamiento tópico no es adecuado;
• balanitis candidiásica cuando el tratamiento tópico no es adecuado;
• dermatomycosis, incluyendo tiña de los pies, dermatofitosis de la piel lisa, tiña inguinal, tiña versicolor y candidiasis cutánea, cuando está indicado el tratamiento sistémico;
• onicomicosis dermatofítica cuando el uso de otros medicamentos no es adecuado.

Diflucan® está indicado para la prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• reducción de la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año);
• prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con neoplasias hematológicas malignas que reciben quimioterapia o pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Diflucan® está indicado en niños para el tratamiento de candidiasis de mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la prevención de infecciones candidiásicas en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla (ver sección «Precauciones de uso»).

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños son capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

El tratamiento con Diflucan® puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento indicados en la sección «Composición».
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según resultados de estudios de interacción con administración múltiple).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que son metabolizados por la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicado el uso combinado de fluconazol con los siguientes medicamentos.

Cisaprida: Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: Debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. En un estudio, con una dosis de fluconazol de 200 mg/día, no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que el uso de fluconazol a dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando ambos medicamentos se administran simultáneamente. La combinación de fluconazol a dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: La administración combinada de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento del astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina: La administración combinada de fluconazol con pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: La administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. El uso combinado de estos medicamentos está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos.

Halofantrina: El fluconazol puede provocar un aumento de la concentración de halofantrina en plasma debido a la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Se debe evitar la combinación de estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración combinada de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: La administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración combinada de fluconazol con los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

• Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción han demostrado que la administración oral de fluconazol junto con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol.

Rifampicina: La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó el período de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética, la administración múltiple concomitante de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

• Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoenzimas 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas o documentadas descritas a continuación, existe un riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otras sustancias que son metabolizadas por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben usarse con precaución, y los pacientes deben ser observados cuidadosamente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días después de su administración debido a su largo período de semivida (ver sección «Contraindicaciones»).

Abrocitinib: El fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumentó la exposición a la fracción activa del abrocitinib en un 155 %. Al administrar concomitantemente con fluconazol, debe ajustarse la dosis de abrocitinib según las instrucciones para uso médico del abrocitinib.

Alfentanilo: Durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 µg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg en voluntarios sanos, se observó un aumento del doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amitriptilina, nortriptilina: El fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: La administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados inmunocompetentes e inmunodeprimidos mostró los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes: Como con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragias (hematomas, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina al administrar concomitantemente fluconazol y warfarina. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina por CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandionas. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: La administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida del midazolam en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y 0,25 mg de triazolam por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida del triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos del triazolam. Si a un paciente en tratamiento con fluconazol debe administrarse benzodiazepinas, la dosis de estas últimas debe reducirse y debe establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del nivel sérico de carbamazepina en un 30 %. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) son metabolizados por la enzima CYP3A4. El fluconazol potencialmente puede aumentar la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso respecto al desarrollo de reacciones adversas.

Celecoxib: Con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), el Cmax y el AUC del celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de la bilirrubina y la creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: Se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación del fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa: La administración combinada de fluconazol con inhibidores de la HMG-CoA-reductasa que son metabolizados por CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA-reductasa que son metabolizados por CYP2C9 (fluvastatina (disminución del metabolismo hepático de la estatina)), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar estos medicamentos simultáneamente, debe observarse cuidadosamente al paciente por la aparición de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y monitorear el nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, o si se diagnostica o sospecha miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA-reductasa. Puede ser necesaria la reducción de la dosis de los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de las estatinas.

Ibrutinib: Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan la concentración plasmática de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no puede evitarse la combinación de medicamentos, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (2 cápsulas) con el fin de continuar el tratamiento y asegurar un monitoreo clínico continuo.

Ivacaftor (como monoterapia o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica): La administración concomitante de ivacaftor, un regulador de la conductancia transmembrana en fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición al ivacaftor en 3 veces y la exposición al hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Es necesario reducir la dosis de ivacaftor (como monoterapia o en combinación), según lo indicado en las instrucciones para uso médico del ivacaftor (como monoterapia o en combinación).

Olaparib: Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración de everolimus en suero debido a la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: El fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus: El fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces con su administración oral debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: El fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda monitorear continuamente la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona: Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, pueden aumentar la concentración de lurasidona en plasma. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe reducirse la dosis de lurasidona, según lo indicado en las instrucciones para uso médico de lurasidona.

Metadona: El fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): Con la administración concomitante con fluconazol, el Cmax y el AUC del flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes con solo flurbiprofeno. De manera similar, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), el Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores con solo ibuprofeno racémico.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que son metabolizados por CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y efectos tóxicos relacionados con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína: El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y del Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe monitorearse la concentración de fenitoína en suero para evitar la aparición de efectos tóxicos.

Prednisona: Se ha notificado un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol mientras recibía prednisona. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y prednisona durante un período prolongado para prevenir la insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina: El fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al usar esta combinación de medicamentos debe considerarse la posibilidad de síntomas de toxicidad por rifabutina.

Sacquinavir: El fluconazol aumenta el AUC y el Cmax de sacquinavir en aproximadamente un 50 % y 55 %, respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo de sacquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y sacquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de sacquinavir.

Derivados de las sulfonilureas: Con la administración concomitante, el fluconazol prolonga el período de semivida de los derivados orales de las sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) cuando se administran a voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de los derivados de las sulfonilureas cuando se administren concomitantemente con fluconazol.

Teofilina: En un estudio de interacción con placebo, la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de toxicidad por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse si aparecen signos de toxicidad.

Tofacitinib: El efecto del tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 y potente inhibición de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Tolvaptán: La exposición a tolvaptán aumentó significativamente (200 % del AUC, 80 % del Cmax) cuando tolvaptán, sustrato de CYP3A4, se administró concomitantemente con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4, aumentando así significativamente el riesgo de reacciones adversas, incluyendo diuresis excesiva, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de prescripción concomitante, debe reducirse la dosis de tolvaptán según las indicaciones en las instrucciones para uso médico y debe evaluarse regularmente al paciente por cualquier reacción adversa relacionada con tolvaptán.

Alcaloides de vinca: Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol, probablemente por inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce a efectos neurotóxicos.

Vitamina A: Se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión del fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): La administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos del sexo masculino provocó un aumento promedio del Cmax y del AUCτ de voriconazol del 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y del 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe observarse la aparición de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: El fluconazol aumenta el Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina en aproximadamente un 45 % con su administración oral. El período de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe observarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos por la aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: En un estudio cruzado abierto aleatorizado con tres brazos que incluyó a 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única a dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: Se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de fluconazol de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de aplicación.

Dermafitomicosis. De acuerdo con los resultados del estudio de fluconazol en el tratamiento de la dermatomicosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia, y el índice general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, Diflucan® no debe utilizarse para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No hay suficiente evidencia de la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis profundas endémicas. No hay suficiente evidencia de la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque es raro. La insuficiencia suprarrenal asociada al tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se asoció con el uso de fluconazol, no se observó una dependencia clara de la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el tratamiento con fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con el alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). El alargamiento del intervalo QT debido a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse como resultado de la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes con el uso de Diflucan®. Estos informes correspondieron a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipocalemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes.

Diflucan® debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. La administración concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que son metabolizados por la enzima CYP3A4 del citocromo P450 está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS). Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición al desarrollo de reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento con el medicamento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, se debe observar cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones bullosas o eritema multiforme, el tratamiento con fluconazol debe interrumpirse.

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente Diflucan® y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que son metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terfenadina. Se debe observar cuidadosamente al paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg por día (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Candidiasis. Los estudios han demostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida, distintas de C. albicans. A menudo son naturalmente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir una terapia antifúngica alternativa tras un tratamiento fallido. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriben este medicamento tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Una cápsula de Diflucan® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), por lo que el medicamento puede considerarse prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semividas), antes de concebir (véase la sección «Farmacocinética»).

En caso de tratamientos prolongados, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron tratamiento con fluconazol en una dosis acumulada ≤ 150 mg durante el primer trimestre muestran ausencia de aumento del riesgo general de malformaciones fetales. En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, equivalente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC 95 %: 1,05–1,58) para una dosis oral de fluconazol de 150 mg y de 1,98 (IC 95 %: 1,23–3,17) para dosis de fluconazol superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales realizados con varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre reveló un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en los recién nacidos de 1,8 a 2 veces en comparación con los recién nacidos cuyas madres no recibieron fluconazol y/o usaron azoles tópicos.

En informes de casos se describen malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, curvatura del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido un vínculo causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No deben administrarse dosis habituales ni cursos cortos de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, excepto en casos de extrema necesidad.

No deben administrarse dosis altas ni cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, excepto para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (véase la sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas de fluconazol. Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre de usar Diflucan® y cualquier efecto adverso potencial de Diflucan® o de la enfermedad materna subyacente para el niño lactante.

Fertilidad

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular otros mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Diflucan® sobre la capacidad para conducir vehículos o manipular otros mecanismos.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones (véase la sección «Reacciones adversas») durante el uso de Diflucan®. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manipular otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

La dosis de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección fúngica. En la mayoría de los casos de candidiasis vaginal, es suficiente una administración única del medicamento.

Si es necesario el uso repetido del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuarse hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso.

Diflucan® se administra, según la forma farmacéutica, por vía oral (cápsulas) o por vía intravenosa mediante infusión (solución para infusión). La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria al cambiar la vía de administración de oral a intravenosa o viceversa.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis por criptococo: la dosis de carga es de 400 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser de al menos 6–8 semanas. En infecciones potencialmente mortales, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de la meningitis por criptococo en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg una vez al día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis.

• La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, según el estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas.

• La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras obtener por primera vez resultados negativos en el hemocultivo y la desaparición de los signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de membranas mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: la dosis de carga es de 200–400 mg el primer día; la dosis de mantenimiento es de 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: la dosis de carga es de 200–400 mg el primer día; la dosis de mantenimiento es de 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y de las membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o la inmunosupresión.

Prevención de la recurrencia de candidiasis de membranas mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada.

• La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición prevista de la neutropenia y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos supere 1000/mm³.

Candidiasis genitales.

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis por Candida: la dosis recomendada es de 150 mg en dosis única.
• Tratamiento y prevención de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más episodios al año): la dosis recomendada es de 150 mg una vez cada 3 días. En total, deben administrarse 3 dosis (día 1, día 4 y día 7). Después de esto, debe administrarse una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez por semana durante 6 meses.

Dermitomicosis.

• Tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, infecciones cutáneas por Candida: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2–4 semanas. El tratamiento de la tiña de los pies puede prolongarse hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300–400 mg una vez por semana durante 1–3 semanas o 50 mg al día durante 2–4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana. El tratamiento debe continuarse hasta que la uña infectada sea reemplazada por una uña sana. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se necesitan 3–6 meses y 6–12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depender de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (ver «Pacientes con insuficiencia renal» más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

Diflucan se elimina del organismo principalmente por la orina sin cambios. No es necesario ajustar la dosis de fluconazol tras una administración única. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, cuando se requiere administración repetida del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, según la indicación. A continuación, la dosis diaria (según la indicación) debe ajustarse según la tabla siguiente:

Depuración de la creatinina (ml/min)	Porcentaje de la dosis recomendada
> 50	100 %
≤ 50 (sin hemodiálisis)	50 %
Hemodiálisis	100 % después de cada sesión de hemodiálisis

Los pacientes sometidos a hemodiálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada tras cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice la diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según el aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg.

Al igual que en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica. Diflucan® se administra una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se describe en la sección «Pacientes con insuficiencia renal».

La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

Niños a partir de 12 años.

En función del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis (la de adultos o la pediátrica) es la más adecuada para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg una vez al día en niños produce una exposición sistémica comparable.

La eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas. La información disponible hasta la fecha se encuentra en la sección «Reacciones adversas». Si existe una necesidad urgente de utilizar el medicamento en adolescentes (de 12 a 17 años), deben aplicarse las dosis habituales para adultos.

Niños de 5 a 11 años.

Candidiasis de mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día; dosis de mantenimiento: 3 mg/kg/día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.

Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: dosis del medicamento de 6-12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: dosis del medicamento de 6 mg/kg una vez al día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

Prevención de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: dosis del medicamento de 3-12 mg/kg una vez al día, dependiendo de la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Niños.

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol; simultáneamente se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte, y, si es necesario, realizar lavado gástrico.

El fluconazol se excreta principalmente por la orina; la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100), rara (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Debido al sistema hematológico y al sistema linfático.

Poco frecuente: anemia.
Rara: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Debido al sistema inmunitario.

Rara: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Poco frecuente: disminución del apetito.
Rara: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipokalemia.

Alteraciones psiquiátricas.

Poco frecuente: insomnio, somnolencia.

Debido al sistema nervioso.

Frecuente: cefalea.
Poco frecuente: convulsiones, parestesia, vértigo, alteración del gusto.
Rara: temblor.

Debido al oído y al aparato vestibular.

Poco frecuente: vértigo.

Debido al corazón.

Rara: taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido al aparato gastrointestinal.

Frecuente: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.
Poco frecuente: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Alteraciones hepatobiliares.

Frecuente: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de fosfatasa alcalina (ver sección «Precauciones de uso»).
Poco frecuente: colestasis, ictericia, aumento de los niveles de bilirrubina (ver sección «Precauciones de uso»).
Rara: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido a la piel y al tejido subcutáneo.

Frecuente: erupción cutánea (ver sección «Precauciones de uso»).
Poco frecuente: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, prurito, sudoración excesiva (ver sección «Precauciones de uso»).
Rara: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, hinchazón facial, alopecia (ver sección «Precauciones de uso»).
Frecuencia no conocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS).

Debido al sistema musculoesquelético y al tejido conjuntivo.

Poco frecuente: mialgia.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración.

Poco frecuente: fatiga aumentada, malestar general, astenia, fiebre.

En niños.

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio observadas en estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Cápsulas de 50 mg: 7 cápsulas en blíster, 1 blíster por envase de cartón.
Cápsulas de 100 mg: 10 cápsulas en blíster, 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Fareva Amboise / Fareva Amboise.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Francia /
Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.