Diacif

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DIACIF (DIACIF)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 1000 mg.

Forma farmaceutica.

Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina da quasi bianca a giallo-bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone.

Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare dei batteri legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito di uno o più meccanismi:

• Idrólisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi a spettro esteso, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente espressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi.
• Ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone.
• Impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
• Pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità

I valori limite per la concentrazione inibitoria minima sono stati stabiliti dal Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST):

a. la conclusione sulla sensibilità è stata tratta in base alla sensibilità alla cefoxitina;

b. la conclusione sulla sensibilità è stata tratta in base alla sensibilità alla penicillina;

c. raramente si riscontrano isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori limite di sensibilità. In caso di rilevazione, si raccomanda di effettuare un test di ripetizione e, in caso di conferma, inviare il campione al laboratorio di riferimento;

d. i valori limite si riferiscono alla dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a dosi elevate di almeno 2 g × 1

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillina sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillina sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi inizialmente resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobi

Clostridium difficile

Altri:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza >50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo di ceftriaxone è circa la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La concentrazione massima plasmatica dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di Diacif è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2-3 ore dall’applicazione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici massimi medi sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni rilevanti sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale, e secreto prostatico. Un aumento dell’8-15% della concentrazione plasmatica massima media (Cmax) è stato osservato con somministrazioni ripetute; lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione nei singoli tessuti

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime nel liquido cerebrospinaziale vengono raggiunte circa 4-6 ore dopo l’iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è attesa la sua presenza in piccole concentrazioni nel latte materno (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10-22 ml/min. Il clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% della ceftriaxone viene escreto inalterato dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, e il 40-50% inalterato attraverso la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

In pazienti con disfunzione renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di disfunzione renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con disfunzione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio del clearance renale. Ciò si verifica anche a causa dell’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina l’aumento paradossale osservato del clearance totale del farmaco, con un aumento parallelo del volume di distribuzione rispetto al clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente da 2 a 3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di vita. La frazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella dei neonati o degli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, e diminuiscono meno che proporzionalmente rispetto alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche e pertanto si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè, %T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diacif deve essere utilizzato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Diacif può essere utilizzato per:

• il trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• il trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)) negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito dell'intervento chirurgico;
• il trattamento di pazienti con neutropenia in cui si sviluppi febbre con sospetto di infezione batterica;
• il trattamento di pazienti con batteriemia sviluppatasi in seguito a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Diacif deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro dei batteri potenzialmente coinvolti non sia coperto dal suo spettro d'azione (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Si devono prendere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftazidima o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Il ceftazidima è controindicato:

Nei neonati prematuri di età ≤ 41 settimane di età gestazionale corretta (età gestazionale + età postnatale)*

Nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*
• che necessitano (o si prevede che necessiteranno) di somministrazione endovenosa di farmaci a base di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico di ceftazidima (vedi sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Effetti indesiderati»).

* Negli studi in vitro si è dimostrato che il ceftazidima può dislocare la bilirubina dal legame con l'albumina del siero, con conseguente possibile rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftazidima, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all'uso della lidocaina qualora venga utilizzata come solvente (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»). Vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftazidima contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il prodotto Diacif nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati di sale calcico di ceftazidima mescolando il ceftazidima con soluzioni contenenti calcio all'interno dello stesso sistema di infusione. Il ceftazidima non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi contenenti calcio per infusione prolungata, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, in pazienti diversi dai neonati, il ceftazidima e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in sequenza, uno dopo l'altro, a condizione che il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che nei neonati esiste un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale calcico di ceftazidima (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni», «Proprietà farmacodinamiche», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L'associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l'effetto dell'antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di aggiustare adeguatamente la dose dell'antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftazidima (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Uno studio in vitro ha mostrato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftazidima. L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftazidima e farmaci orali contenenti calcio né interazioni tra ceftazidima somministrato per via intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per somministrazione endovenosa o orale).

Nei pazienti che assumono ceftazidima, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Il ceftazidima, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine mediante metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftazidima, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato utilizzando metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di alte dosi di ceftazidima e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l'eliminazione del ceftazidima.

Caratteristiche d'impiego.

Reazioni di ipersensibilità.

Come per tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono inoltre progredire fino al sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può portare all'infarto miocardico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di Diacif deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a Diacif, ad altre cefalosporine o ad altri agenti beta-lattamici. Diacif deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati segnalati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica); tuttavia, la frequenza di tali eventi non è nota (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con medicinali contenenti calcio.

In neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e tramite sistemi di infusione endovenosa differenti. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati registrati casi confermati di precipitazione intravasale, eccetto nei neonati ai quali sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri medicinali a base di calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Nell'uso di ceftriaxone in pazienti di qualsiasi età, il farmaco non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a qualsiasi soluzione per infusione endovenosa contenente calcio, anche se somministrato tramite sistemi di infusione diversi o in sedi diverse. Tuttavia, nei pazienti di età pari o superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci vengano somministrati tramite sistemi di infusione diversi in sedi corporee differenti oppure che il sistema di infusione venga sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica salina tra una somministrazione e l'altra, al fine di prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale medico può considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di formazione di precipitati. Se l'uso di Diacif in pazienti che necessitano di nutrizione continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e Diacif possono essere somministrate contemporaneamente, purché tramite sistemi di infusione separati e in sedi diverse. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere temporaneamente interrotta durante l'infusione di Diacif, e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia del medicinale Diacif nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Posologia e modo di somministrazione». Studi hanno dimostrato che il ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Diacif è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica mediata da immunomediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immunomediata in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa la preparazione Diacif (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con ceftriaxone.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia in un paziente, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e si deve interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non ne sia stata stabilita l'etiologia.

Trattamento prolungato.

Durante un trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/sovracrescita di microrganismi non sensibili.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, in seguito all'impiego di quasi tutti gli agenti antibiotici, inclusa la ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve valutare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri antibiotici, possono verificarsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante l'uso del medicinale Diacif, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Diacif può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Diacif, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati mediante metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio.

Ogni grammo di Diacif contiene 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

La ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto per l'uso come monoterapia nel trattamento di determinati tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). In caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospettati vi sono microrganismi resistenti alla ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso della lidocaina.

Se come solvente viene utilizzata soluzione di lidocaina, Diacif può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione del farmaco, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone. Sono state osservate ombre ecografiche nel colecisti, inizialmente interpretate erroneamente come calcoli biliari; la frequenza di tali eventi aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico, e il medico deve decidere se interrompere il trattamento, valutando il rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con Diacif (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie precedenti prolungate, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di Diacif possa rappresentare un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso.

Encefalopatia.

Sono stati riportati casi di encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un'encefalopatia legata all'uso di ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato psichico, mioclono, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e dei rifiuti da medicinali scaduti:
È necessario ridurre al minimo il rilascio del farmaco nell'ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, si deve utilizzare un'apposita «sistema di raccolta rifiuti» se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

La ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, Diacif può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

La ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui lattanti allattati al seno. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dal trattamento con ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono emerse evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari complessi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

La dose del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Le dosi riportate di seguito sono quelle generalmente raccomandate per queste indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, deve essere utilizzata la dose più alta all'interno del range raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg).

* In caso di batteriemia documentata, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si dovrebbe prendere in considerazione l'infusione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Può essere utilizzata una dose intramuscolare singola di 1-2 g di Diacif.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, Diacif può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1-2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

Le dosi raccomandate comunemente sono di 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno nel caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III))

2 g una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (<50 kg)

Nei bambini con peso pari o superiore a 50 kg devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

** Nel caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, nei lattanti e nei bambini da 15 giorni fino a 12 anni (<50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Diacif alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del bambino sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, Diacif può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

50-80 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono di 75-100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme (fase II precoce e fase III tardiva)

50-80 mg/kg una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di età

Diacif è controindicato nei neonati pretermine con età post-menstruale inferiore a 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno del range raccomandato.

Non superare la dose giornaliera massima di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari:

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Diacif alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

20-50 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In considerazione delle raccomandazioni generali per la terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve essere proseguito per 48-72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale ed epatica adeguata, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati negli studi sui pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione "Farmacocinetica").

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone, a meno che non vi sia insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min), nel qual caso la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato attraverso la dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione della funzione epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzione renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Diacif può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non iniettare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere sezione "Controindicazioni"). Per informazioni dettagliate, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

L'uso della lidocaina richiede preliminarmente un test di sensibilità individuale al farmaco.

Somministrazione endovenosa

Diacif può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata superiore ai 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere sezioni "Controindicazioni" e "Avvertenze particolari"). La somministrazione intramuscolare deve essere considerata solo quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone (vedere sezione "Controindicazioni").

Non devono essere utilizzati solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone può anche verificarsi mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all'interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere sezioni "Controindicazioni", "Avvertenze particolari" e "Incompatibilità").

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato 30-90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Bambini.

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione "Modalità di somministrazione e posologia".

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi o la dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati con l’uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza degli effetti indesiderati associati al ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Gli eventi sono classificati per frequenza come segue:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100, < 1/10);

non comune (≥ 1/1.000, < 1/100);

raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000);

frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni fungine degli organi genitali; raro – colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a – superinfezioni^b.

Sistema emolinfopoietico: comune – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota^a – anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Sistema cardiaco: frequenza non nota – sindrome di Kounis.

Sistema immunitario: frequenza non nota^a – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b.

Sistema nervoso: non comune – cefalea, capogiri; raro – encefalopatia; frequenza non nota^a – convulsioni.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: frequenza non nota^a – vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: raro – broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comune – diarrea^b, feci molli; non comune – nausea, vomito; frequenza non nota^a – pancreatite^b, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota^a – precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare, epatite^c, epatite colestasica^b,c.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee; non comune – prurito; raro – orticaria; frequenza non nota^a – sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Rene e apparato urinario: raro – ematuria, glucosuria; frequenza non nota^a – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comune – flebite, dolore nel sito di iniezione, malessere; raro – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comune – aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota^a – risultati falsamente positivi del test di Coombs^b, risultati falsamente positivi del test per galattosemia^b, risultati falsamente positivi dei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-marketing. Poiché le informazioni su questi effetti sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza e pertanto vengono classificati come di frequenza non nota.

^b vedere sezione «Precauzioni per l’uso».

^c Generalmente di carattere reversibile alla sospensione del ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l’uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Precipitati del sale di calcio del ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari ma gravi effetti indesiderati, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato per via endovenosa ceftriaxone in associazione con farmaci contenenti calcio. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nei polmoni e nei reni. Il rischio elevato di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al tempo di emivita del ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedere sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, soprattutto in bambini di età superiore ai 3 anni, trattati con dosi giornaliere elevate del farmaco (ad es. ≥ 80 mg/kg/die) o dosi totali superiori a 10 grammi, e con ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto di liquidi o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria, e scompaiono generalmente alla sospensione del ceftriaxone (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La formazione di precipitati sembra essere inferiore con somministrazione lenta (20-30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati scompaiono generalmente alla sospensione del ceftriaxone (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura ambiente e per non più di 24 ore a temperatura di 2-8 °C.

Incompatibilità.

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia». Il ceftriaxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i soluti per nutrizione parenterale totale (vedere sezioni «Modalità e posologia», «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Confezione.

1,0 g di polvere in flaconcini di vetro chiusi con tappo di gomma e capsula di alluminio a pressione con tappo a flip-off che garantisce il controllo della prima apertura.

1 flaconcino con foglietto illustrativo in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

MYLAN LABORATORIES LIMITED – Cephalosporin Block

Indirizzo del produttore e sede operativa.

n. 152/6, 154/11 e 154/16, Doresanipalya, Bilekahalli, Begur Hobli, Bannerghatta Road, Bangalore, IN - 560 076, India

No. 152/6, 154/11 & 154/16, Doresanipalya, Bilekahalli, Begur Hobli, Bannerghatta Road, Bangalore, IN-560076, India

Titolo di responsabilità.

M.BIOTECH LIMITED

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom